HU229371B1 - Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof - Google Patents

Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU229371B1
HU229371B1 HU0300867A HUP0300867A HU229371B1 HU 229371 B1 HU229371 B1 HU 229371B1 HU 0300867 A HU0300867 A HU 0300867A HU P0300867 A HUP0300867 A HU P0300867A HU 229371 B1 HU229371 B1 HU 229371B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
alkyl
pyrazole
compound
treatment
Prior art date
Application number
HU0300867A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk Hogenkamp
Phong Nguyen
Ji Yang
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of HUP0300867A2 publication Critical patent/HUP0300867A2/hu
Publication of HUP0300867A3 publication Critical patent/HUP0300867A3/hu
Publication of HU229371B1 publication Critical patent/HU229371B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány teráleíe ? .>
A találmány szakmai kőre az orvosi kémia. Specifikusán a találmány az otb >
-helyettesített pirazol», iriazel-, és teírazolvegyöietekre vonatkozik, ős arra a felismerésre, hogy ezek a vegyőletek göresellenes aktivitásőak és gátolják a nátrium (N a *) - c s at o r n á k a t.
A találmány háttere
Számos terápiásán hatékony gyógyszer - beleértve a helyi érzéstelen hőket, pl. a iidokaiat és bapivakaint; az aatiarritmiás szereket, mint pl. a propafenon és az amieáaroae; és a görcsellenes szereket, mist pl. a lamotrigin, a festőin és a karbaxnazepin - közös hatásmeehanizmassal hír a Na*»csatorna gátlása vagy módosítása által (Catterall W.A., Trends Fharm&eoi, Sei., !§§?, «: S7-Ó5 oldalak). Az otébbl vegyáletek valameanyies a Na*-ienok gyors beáramlását befolyásolják.
Az utóbbi időben egyéb Na*-csatoraa gátlószerek, mint pl. a 8WÓ19CŐ9 és a lífartztn is aeoroprotektívnak bizonyait globális és lokális isémía állatkísérletekben és jelenleg kilóikéi vizsgálati fázisban vannak (öraham és mts,, J. P’áomeeoi. &p. ráér., 1994, 269: S54-859. oldalak; ás Brown és tnts., </. PAormoeel,,
1995, 115: 1425-1432. oldalak).
A Na'-ssaierns gátlószerek neuroprotektiv aktivitása az isémla alatti extraeollölárls glataminkoncontrácíó csökkentésén kérésztől érvényesői, ezen exeitotíkus amínosav nenrotranszmittor leadásának gátlása által. Vizsgálatok azt Igazolták, hogy a gintamínro«eptor-antagonistákté.i eltérően a Na*-esatorna gát» lészerek megelőzik az emlős fefeérállomány hipoaiás károsodását (Stys ás mts,, 1, Mentesei., 1992, 12: 439-43.9, oldalak), Utóbbi ötlött előnyösek lehetnek bizonyos
97327-717? TF/SM χ»οο tipesá strsko vagy idegi károsodás kezelésében, ahol a fehérállomány-pályák károsodása a ddsstó,
A Na*-«s»tem gáilószerek klinikai alkalmazásának egy másik pékiája a rilnzel., amely az ABS betegek bizonyos alcsoportjában meghoaszabbitotta a tálélést (Beasim éa mis., New Bogi. 5. Med., 1994, 3W: 585-591, oldalak), és ezt a gyógyszert az FDA jóváhagyta az At-S kezelésére. Ezen kivik a fest említett klinikai használaton kivik a karbsmazeplnt, a liáokalnt és a fentoint alkalomszerűen használják nenropátiás fájdalom « pl. trigeminus nenraigia, diebeteszas neoropátia és az idegkárosodás egyéb formái (Tayiot és Meldrum, Trends. Pharmaeol. Sei„ 1995, lé: 3Ó9-31Ó, oldalak) - kezelésére; a karbamazepint éa a lamotrigiat alkalmazzák még a mániás-depresszió kezelésére is (Desicott és mts., L Clis.
Fsychiatry, 1994, 55: 79-79, oldalak). Ezen kívöl a krónikus fájdalom és a tínnitasz közötti számos hasonlóságra alapozva (Mollet A.R.> Am. 5. Otot, 19-97, 18: 577-5SS. oldalak; Tonndorf, .1. Near. Rés., 1987, 3S: 271-275. oldalak) azt javasolták, hegy a tínnitaszt a krónikás fájdalomérzet egyik formájának kell tekinteni (Simpson T 7. és Davies S< W,< Tip., 1999, 29: 12-18. oldalak). Utóbbinak megfelelően a lignokain és & karbamazepin hatékony volt a tisnhusz kezelésében (Majomdar B. és mis,, Clin, Otoiaryngot, 1983, k: 175-iád. oldalak; Uonaldson i,< Laryagol. Otoi., 1981,, 95: 947-951. oldalak).
Bizonyítottan legalább ot-hat specifikus neurotozío-kötóhely létezik a feszdltségérzékeay Na*-esaloraáa {Catterall 59,.A. Science, 1988, 242: 59-91, oldalak). A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a terápiásán hatékony aatiatitmiás, göresellenes gyógyszerek és helyi érzésieleaiték - melyek hatását a Képcsatorna közvetíti - hatását az utóbbi lenesatorna intraeellolárls oldalával való kölcsönhatás és a nenrotoxio-2 teoeptorheilyel való kölcsönhatás alleszterikus gátlása közvetíti { Catterall W.A., Aon, Rcv. Fharmacol, Tozieel, 1989, lö: 15-43. oldalak).
Coeeo Μ, T. > Maccioni Α.» Flnotitailo A. (fermase Ed, Sei., 1SŐS, 4(1; 272« -244, oldalak) az (A) általános képlettel leírható két vegyöletet ismertetik, amelyekben az R jelentése H vagy Bt.
Az egyéb arilhelyettesítstt heterociklusos vegyítetek gombaellenes aktivitásiak (Stefansicfe ö. és mts„ Areh. Fbarm. (Weinbeim Ger<) II9&, 323: 273-28Ő. oldalak'). Utóbbi vegyáletek leírását ax A) melléklet tartalmaxxa.
Az (l)általásos képleté vegyületeket sódig még nem alkalmazták emlősökben a Na*-osatorna gátlására érzékeny betegségek kezelésében.
A találmány összefoglalása
A jeles találmány tárgyát az a felismerés képezi, begy az (!) általános képletö arilkelyettesitett plrazol-, tmazei-, és tetrazoívegyíletek gátolják a oétriom <Na*)« -ssaíoreákat,
A találmány ezen kivi! vonatkozik egy emlősben a nátrinm*esatorna gátlására érzékeny betegség kezelésére - melyben az adott csatorna tál zott aktivitása észlelhető - az alábbiakban ismertetendő (t> általános képleté vegyiét hatékony menny 1« ségének adagolása által.
A találmány további tárgyát képezi az (1) általános képlető vegyietek emlősben való alkalmazása a globális és lokális lsémia okozta ídogsejtvesataség kezeiésére, megelőzésére vagy mérséklésére; az akat és krónikás, valamint a nenropátiás fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy mérséklésére; górcsők és nearoóegeoeratlv állapotok kezelésére, megelőzésére vagy mérséklésére; a máaiás-depressxiő kezelésére, megelőzésére vagy mérséklésére; helyi érzéstelenítőkéat, antiaritmiás gyógyszerként velő használatra, illetve a tinnhasz kezelésére,
A jelen találmány egy további vonatkozásában az (1) általános képleté vegyilötök nátrinm-csatorna gátlószerként való alkalmazására vonatkozik.
A jelen találmány ezen kívül vonatkozik még az (I) általános képletü vegyíleteknek a globális és hskális Isémia okozta idegkárosodás kezelésében történő al* *«*» χ» Χ* ** *> « X * φφ * ι χ * * * ** # χ· * *'** Λίί ψφφ ·*Λ4* »*·*«
-4~ kalmazásrs, a uearodegeneraiív állapotok - például az amiotrófiás IsurálMklerézis. (ALS) - kezelésére vagy megelőzésére, a tinnliusz kezelésében történő alkalmazásra, antidepresszánsként, illetve helyi érzésteienltőként, antiarltmiás és gűreseíleaea gyógyszerként, a dlabeteszes neuropátia kezelésében vagy mogelózénében tdrtésó alkalmazásra, valamint az akut és krónikus fájdalom éa a migrén kezelésében történé alkalmazásra,
A találmány agy további tárgyát képezik olyan gyógyászati készítmények, amelyek hasznosak lehetnek a nátrium-csatorna gátlására érzékeny betegségek kezelésére, melyekben egy (I) általános képleté vegyület hatékony mennyisége van jelen egy vagy több gyógyászatiig elfogadható bordozónyaggal vagy hígítóval együtt.
A jelen találmányban szereplő vegyöletek közűi számosat eddig még nem ismertettek. Ezért a találmány áj (1) általános képleté arllbelyettesltett pirazol», írlazol és tetrazol vegyietekre is vonatkozik,
A találmány további megvalósítási formáit és «lényeit az alábbiakban ismertetjük, melyek részben egyértelműen következnek a leírásból vagy megismerhetöek a találmány gyakorlati megvalésltáaa során. A találmány további megvalósítási formáit és előnyeit az egyes összetevők és kombinációk révén érhetjük «1, melyeket konkrétan az- igénypontokban világosítunk meg,
A kővetkezőkben az áltsKínos és részletes leírás egyaránt csak példaként és szemléltetésként szolgái és a találmányt nem szűkíti.
A találmány részletes leírása
A jeles találmány abból a felismerésből származik, begy az (i) általános képleté arllbelyettesltett pirazoR, iflszol és tetrazol vegyűletek gátolják a nátrlumioa-csatornákat. Bzen felfedezés tükrében az (1) általános képletű vegyűieiek alkalmasak n nátriamlon-csatornák gátlására érzékeny betegségek kezelésében.
X 0 <í X
K ί X * *
A jelen találmány szempontjábál hasznosítható vegyölaiek az 0) általános képkís glraxelok, triazolok és letmokk, vagy szók gyógyászatilag elfogadható sói elóvegySletei vagy szétváljál, ahol a képletben
X jek&tése 0 vagy S;
Hat jelentése az (s), (A), (Ili) és <iv) általános képleté csoportok kösnl választott, ahöl
R; jeientáse a következő csoportból választott; hidrogénatom, €5.s aikilesoport és $0sKj§;
Rj és R? jelentése egymástól fdggetienál a következő csoportból választott; hidrogénatom, C?.« alkil-, €s.« alkexi-» amino(C}.«)alkil-, alkiltio- 4a aminek a r b o a I1 - e s o p o rí;
R$, &*> R? és &s jelentése egymástól függetlenül a következő csoportból választott: hidrogénatom, halogénatem, bshs(C5.s}slkrt-; Cv% alkil-» hldroxi(Cív ^)alkll-» ami.ao<C}..«}aÍkíl-> karboxl<€u0alklí-, alkoxi{€í.Oálkil-» sitté», amino·» Cs..s acllamioo-» amid-» bidroxii-, tini-» soiíexi-, Cs.« alkosd-» karbozll-, karbonilaotido- ás 0;.« alklltlolesoport;
Uh jeientáse smino- vagy Cj,« atkllesoport.
A találmány tárgya az 0) általános kápletó vegyidet alkalmazása globális ás fokálls isehámlát kévető idegsorvadás kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; fájdalmak» Ide ártva az akut ás krónikus fájdalom és searopátiás fájdalom kezelázáré, megelőzésére vagy enyhítésére; görcsök ás nenrodegeneratív állapotok kezelésére, megelózásére vagy enyhítésére; mániákaa depresszió kezelésére, megeldzásáré vagy enyhítésére; árzésteianliők ás antlerriíhmiás szerek szolgáltatására, továbbá tinniinsz kexelásáre,
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a fenti (!) általános káplető vegyületek a következő kikötésekkel· <· .<·* *4* -S <
* * * * * * * <· **♦ Ó* **«* * * ex <
♦ ο ο * «ί * » **»# **φ *
I) amennyiben Hét jelentése (Η) általános képletö csoport és X jelentése Ö, skkor to<? jelentése alkilcsoporttól eltétö.
Az R.s~Rs csoportok mindegyike egy olyan hidrogénatom helyén éli, amely stnégy jelen van az arilgyörübes, amelyhez ax R csoport kapcsolódik.
Előnyösen Rj, &*, R? és R$ jese&fését egymástól függetlenül s kővetkező csoportból választjuk: hidrogénatom, halogénatom (előnyösen fluor- vagy klőratom), halogéssMtos alkil)-, C5..& alkil-, bldroxl(C{.s alkil)-, am.ino(€{.,6 alkil)-, karboxi{€j.§ alkil)-, alkoxiCCj.g alkil)-, nltro-, amino-, CM steilsmitus-, amid-, hidrofil-, fiöl-, C}.é söllííxi-, C5.<; alkoxl-, karboxil-, karboallastldo és €>.«, al'kiitiolcsoport.
Ax (1) általános képlet alá tartozó előnyős vegyöletek egyik csoportját képezik, azok, amelyekben R$ jelentése C(O)RS8 vagy SÖsR5SS, ahol R58 jelentése s fentiekben megadott, és még előnyösebben amino- vagy Cs.8 aikilcsopert. A vegyaietek ezen csoportjában X jelentése még előnyösebben ö vagy S, legelőnyösebben ö.
Ezen a csoporton belől különösen. előnyösek azok a yegyöletek, amelyekben R$ és egyformán hidrogénatom; Rj és Rj jelentése egyformán hidrogénatom; és· R? és Rs a következő csoportbői választott: hidrogénatom, haiogénatom, b8logéa{Cs-«, alkil)-, €},« alkil-, hldroxi<Cb.« alkil)-» »ain«(Cbj alkil)-, karhoxi<€v« slRU)-, stiköxi(C;.s alkil)-, öltre-, ami.no-, C{.« acliamino-, amid-, hlároxil-, líol, Cj,8 aciloxi-, C?.« alkoxl-, karboxil-, kafbo-nilamldo- és Ct„s alkíltlolesoport.
Az előnyös vegyöletek agy másik csofíóftját képezik azok az (1) általános képlelő vegyöletek vagy gyógyászatiig elfogadható sőik elővegyhletel és szolvátjal, sskei a képlelhess
X jelentése O vsgy S, előnyösen ö;
Hét jelentése ax (i), (ii), (Ili) vagy (iv) általános képletö csoport, előnyösen (1) vagy (iis) általános képletö csoport;
*'·** »4 *>>,· * <· *φ φ * * * οφφ φ
Rs jeÍ88Sés« C(O)R}§, vagy SÖ2R,8> ah«l &is jelentése amino», vagy CrC« alkil», előnyösebben amlnoesoport- Rj jeietstése előnyösen C(Ö)Rj», ahol Rs§ jelen» tése amino» vagy C}.$ alkilesoport;
R2 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C$A« alkilesoport, ahol R2 és Rj előnyösen hidrogénatom;
Rj és R«jelentése a fentiekbe» megadott és előnyösen hidrogénatom; és
R'? és R« jelentése egymássá! függetlenül a küveíkezá esoporthál választott: hidrogénatom, kalogénatom, ha.logén(Cs^ alki!}», C5.« alkil», bidroxi(C}.« alkil)-, aml»o(C}.§ alkil)», karboxi(Cj.« alkil)-, aikoxi(CSA« 811:11)-, nitro», amino», C$A« sciiami.00», amid», kidroxil», tlol··, CÍA* aeiloxi-, €$„* alkoxi-, karboxii», karbonilamídö- és C)A« alkiltiolesoport,
Koriátoxási szándék nélkül említjük, hogy a jelen találmányban előnyösen alkalmaahatjnk a következő vegyületeket:
-{4»(4»nitrofsae.xl)feölíhlH»Cl,2,4}triaxöh „(4 »(4»fi norfenox 1 }fen 11 j»3 -meri Ipiraxol;
- mell 1»1 -<4- fenox 1 fsait >ρ Írástól;
»<4-feaoxifeall)»1 H-pírazeM-karboxamid;
I»(4 » fe η ο x i £e η i 1) ♦ IΗ - p 1 r a x o 1 - 3 » k a r b ο x a m s d; l»[4»<4»niiröfenöxi}fenil.HH[l,2,4]tria£ol»3-karbóxamid; és i. (4 - (4 - id 4 r - 2 - fi u o r fe η ο x i) fe n i 1 ] -1Η - p s r a z ο 1 - 3 - k a r b ο x a m 1 d >
Az előnyös vegyületek egy másik ssoportját képezik a következők: i»(4»(4» »flaorfenoxi)fenilj*S»metilplraxols 1 -(4-fenoxifenil)-lH»plraxoi»4»karboxamid és 4» »(4-flnorfenoxi)feailpirazot
Célszerű ariiesoportok a Cí.h ariiesoportok, különösen a Cs-ss arilosoport. Tipűstss €$.}.< ariiesoportokts példaként említjük a következőket; teotl-, ssaftsi·', feaantril», antraeii-j Isdesssl··, axnlenii», bifenil·, bifesdlsnii és flnoressiesoponok.
* > Φ X **· . * * X
CélsssrS cikioaikilesöpörtök a C;?.* cíkloalkiicsoport, Tipikus cikioalkílcsoportokra példaként említjük a kővetkezőket: eiklopropil-, eiklobotil-, eíklopentU-, cifclohexii- és eikioheptilcsoport,
A ‘'heteroaríl kifejezés alatt olyan 5-14 gyürűatomos csoportokat értünk, me iyekben 6, !Ö vagy 14 π elektron oszlik meg a gyűrűkben, es szénatomokat unalmasnak 1, 2 vagy 3 oxigén nitrogén vagy kén heteroatommaí együtt [a heíeroanlcsoportokra a példák a következők: tíenil-, benzo[bjtienil-, nafto(2,3-hj'tienii~, tiantreníí-» i'oril-, henzofnrii-, plranil-, izofeenzofuranil-, benzoxazoníl-. kromeni.1-, xantfeeníl-, fenoxatisníi-, 2H-pirrolll-, pírrolll-, imidazolll-, pirazolil-, piridil-, pirazioil», pirimiálnll-» piridazin.il-, índolizínil-, izoindolil-, 3H-indo.Hi-, indolii-, indazolil-, purníil-, 4H-kinolizini!-, izokinolil-, kínölii-, ftaiaztni!-, nsftiridiníl-, kinazoiinil-, eínsoünil-, pteridinil-, 4aH-karbazolíl-» karbazoiii-, S-karböIkHl-, fenantridinil-» akrídinil-» perimídinil-, fenantrolinil-, fenazinil-, tisKíslíl-, izotlazolil-, fenotiazúníl-, izoxazoiil-, fnrazinil- és fenoxazíniiesoportj.
Célszerű baiogénatomként említjük a fluor-, kiér-, brőm- és jődatomot.
Célszerű alkilcsoportok felélelik az egyenes láncé és az elágazó láncé 1 -10 alkilcsoportokat, előnyösen a C5.s alkilcsoportokat. A tipikus Ct.i8 alkiiesoportokra példák a következők: metil·, étil», propi!-, izopropil-, fenti!·»» szek-feutil-, terc«fentil~, 3-penti!-, feexíl- és oktilesoport, Ide értendő továbbá egy olyan trunetilénesopori is, amely egy találmány szerinti vegyület benzolgyűröjének két szomszédos pozíciójára van szubsztituáiva.
Célszerű alkenilcsoportok a Cj.á aikíniiesoportok, előnyösen a G2.< alkenilcsoportok, Tipikus C2.4 alkenilesoportokra példaként említjük a következőket: elaslí-, propesil-s Ízopropenil-, botenil- és szek-butenii-csoport.
Célszerű aikíniiesoportok a Cj.§ aikíoílcsoporíok, előnyösen a C>.^ aikinilcsöportok. Tipikus €>,, alkinilesopőrtokía példaként említjük a következőket: etls.il-, propinil-, fentinil- és 2-b«tinii-csoport
* .»0 0V ** #0 0 0 * 0 0 * * * * 0 0 * * * * * 0Í 0
0 0 0 000 0 0 00 0.xV
- 9~
A célszerű aralkílcsoportok felölelik a fém említett olyan Ci.se alkllcsoperíokat, melyek bármely fenti említett C$v<4 árucsoporttal szubsztituált. Célszerűként említjük a benzil-, fenetll- és naftllmetllcsoportokat.
A célszerű arllalkenílcsoportok felölelik azon fent említett Cs.4 alkenílcsoportokat, melyek bármely fent említett Cs.u árucsoporttal szabsxíiínált&k,
A célszerű arílalklntlcsoportok felölelik azon fent említett C:J,4 alklnllcsoportokat, melyek bármely fent említett C«.h árucsoporttal sznbsztitoáltak. Célszerűként említjük a fenti etinil- és a fenllproplnll-csoportokat
A célszerű heteroaralkll-csoportok felölelik azon fent említett C5„u alkilcsoportokat, melyek bármely feni említett heteroarsl-csoporttaí szufesztituáftak.
A célszerű beíeroarilalkenií-csoportok felölelik azon fent említett Cj.4 alkenílcsoportokat, melyek bármely fent smliíéíí beteroarll-csoporttal sxubsztltaáltak.
A célszerű feeteroanlalklnil-esoportok felölelik azon fent említett C2.4 aíkínileseperteket, melyek bármely fent említett beteroaríl-csoporttal szöbsztítuáltak.
A célszerű cíkloaíkil'alkíl-csoportők felölelik azon fent említett C{.s§ alkilcsoportokat, mélyek bármely fent említett clkloalkílcsoporttal szabszthuáltak.
A célszerű balogénalkll-csoportok felölelik azon fent említett alkilcsoportokat, melyek egy vagy több fluor-, kiér-, bróm- vagy jééatommal szöbsztítuáltak, példáéi fteormetíl-, dlfluorme-tll-, Irífluormetíl-, pentafuoretll-,
1,1 -difluoretil és tríklórmeíilcsoport.
A célszerű hiűroxialkil-csoportok felölelik azon fent említett €j.>s alkilcsoportokat, melyek híároxilcsoporttal szöbsztítuáltak, például híároxlmetil·, Mároxietil·, hldroxlpropíl· és hiílrssibötíksíspori.
- WA célszetd alkoxlesöpertek felölelik a lent említett Cwg elkllesepnrttal s s a fe s z ti t n á h o x 1 g é n a t o m okát.
A célszerű alkUtlocsepertök felölelik s feni említett Cmj alkllesepertekkal s.nibsxiitoált kénatemnkst,
A sélszerö aetlamlneesepertek elyen esepertek,. amelyben egy Cj„$ aeilesepert (aíkanellesepört) egy amlneesepart altregéaatemjáhez kapeselödík, például aeetsmláe-, psOpíooamido-, Butsneílamide-, pentasoHamlde-, bexannl iamláe-, továbbá (atOszabs.atha.ált)(Cj,.s szsibszOtoáh)aor!-ssopottok,
A. eélszerö acllezlcaepertnkban egy C{.« aet lesepert (alkaneííesepert) egy exicaeperthöz (-0-) kapeselöálk» példán! aeetexl·, prepíenllexl-, betanellexl», peataneilexl-, bexanöilexl- és Basenló.
A *Betere«íklus* kifejezés - ax Itteni alkalmazásban - egy telheti vagy rész* legese» telítetlen 3-7 tagö mennelklnses vagy 7-1Ö tagé. bieikíeses gyirSrendszert jelent, amely szénatnmekat és az ex Igán»., nlttegén» ás kénatem közöl egymásáéi függetlenül választett 1-4 Betereatemet tartalmaz, ahel a nltregén és kén Betereatemek adott esetben nxldáltak, a nitrogén adott esetben lehet kvaternerlzált, továbbá lehet bármely elyan bíeiklnses győrS* amelyben egy fest említett hetemelklnsna győri egy benzoigyirővel kondenzált, és ahol a Betetoelklnaos győri a szénatomon vagy a nhmgénatoman sznbsztltnált lehet, amennyiben az Így kapott vegyület stabil.. He» korlátozá példaként említjük a kivetkezőket: ptrrolldin, ptperaxia, morfolln, imldazelin, plraaolldln, benxeáiazepln és hasöntők,
A eélszerő hetemelkloalkH-esoportok felölelik azon lent említett €{..§ alkllesopertokat, melyek bármely fent említett hetereelklases «soporttaí szubsxtltnálíak.
A eélszerő alkllamlno- és dlalkilnmlno-esopottok az és csoportok, ahol Ro és RÍS jelentése C<.te alkllesoport.
Aa amlnekarbenll-esopott -C(Ö)NHj «söpört,
X * >* X * * X * ««XX*«« «
- Η CálsaerS slkdsrussííksrfesisd-cseportok ezek a karhenlleseportok, melyek ~ -NHRS§ ,ss -RRjs&jj. csoporttal szalxothuáítak, ahol és M5Í jelentése a fentiekbea meghatározott C;.is slkHcsöperL
A eólszeré atkittioesoportök azon fent említett Cs..iö aikitesoportek, melyek -SH esoporttal szabszthaáltak.
A célaxerá alkiíszulfiuíí-oaeportok felölelik azon fent ealít«« €{„s<> alkilcsaporteket, melyek szulfinileseportial (-SÖ-) sxabsztitoéltak,
A célszerű alkilaxaifeail-esoportok felölelik azon fest említett Cjms elkilesoportokat, melyek szuífoailsseperiiat (-S0J-) szabsztltaáitak.
A karbameilozí-eseport a «0»€<ö)-NHj csoport.
A karhoxlissoport a -CÖOH ssepert.
Áz azidecsegort ax ·Ν$ csoport.
Az uteidoesegori oaeport.
Áz smiaeesoport *NH2 csoport.
Az amidcseport egy -NHC{0>- kápletó szerves gyök, amely egy fuakeiós csoport,
A jele» találmány magába feghljs a fest ismertetett. vegytiletek összes gyógy ássatilag elfogadható sóját. A gyógyászatit ag elfogadható sók felölelik a követkesókét (anélksi, kegy igéayönket azokra korlátoznánk): fémsők, mist például nátrium- ., kálium-, cáziumsó ás hasonlók.; alkátlfSldfámsók,. adat például káleium-, magnáziumsó ás hasonlók; szerves aminsók, mint például trietilemínsó, piridiusó. pikeliaső, etanolamlnsó, trietanoiamlu-só, dieiklehexíiamia»sé> Ν,ΧΓ•vdiheaxlletitéadiamia-só ás haseaiók; szervetlen savak sói, mint például hldrogéaktorid» kldrogénbremid, szulfát^ foszfát ás hasonlók; szerves savak sód sísbt például formiát-, aeetát-, triflaoracetát-, maiéit-, tartarátsók és hasonlók; szaífoaátok, mint például metánsxoifoaái-, benxciszuifeoát-, p-toí«olszoifsnálaók 'S χ' £ .«&· * xx?a χχ χ * * φ > * *♦*« χχχ χ<· « φ χ <
rt ϊ χ * χ * .<χχ« **3ί * és Imonlők; aminosavsők, mint például arginát-, aszparaginát-, glutamátsők és hasonlók.
Az ismertetett vegyöieteknek lehetnek 1« vivő metaboíikus termékei. ilyen termékek származhatnak az adagolt vegyöíet oxidációjából, redukciójából, hidrolíziséből, amldálásáből, észtereződéséből és hasonidkbéí, elsősorban enzimatikas eljárások eredményeképpen. Az Ilyen termékeket olyan eljárással állíthatják elő, hogy e találmány szerinti vegyületet egy emlőssel elegendő ideig tértjük kapcsolatbán ahhoz, hogy a metabolikns termék képződjék. Az ilyen termékeket ágy azeno«ltjuk, hogy előállítjuk a vegyőlet radleeimkéxett származékát, annak detektálható dózisát parenterálísan adagoljuk egy emlősbe, mint például patkányba, egérbe, tengeri malacba, majomba vagy emberbe, engcdjők hogy a mctabollxmus megfelelő kiéig lejátszódjék, majd a konverziós terméket izoláljuk vizeletből, vérből vagy más biológiai mintából.
Az ismerteteti vegyőletek lehetnek izetópjelzettek, amelyekben egy vagy több atomot eltérő atomtömegé vagy tömegszámú atommal helyettesítőnk. Az ismertetett vegyietekbe beépíthető izotópokra példák a kővetkezők: hidrogén, szén, nitrogén, oxigén, foszfor, fíuor és klór, mint példáéi M, *H, u C, UC> l8O, s?Öt nP, **P, UF és S*C1,
Számos ismertetett vegyöíet egy vagy több asximmetriés centrumot tartalmaz, és igy előfordulnak enantiomerként, diasztereomerkéni és más szte.reolxom.er formákban, A jelen találmány szintén magába foglalja a raoém keverékeket, annak rezelváli formált, igy nz egyes enantiomereket, amelyeket szakember számára ismert módszerekkel választunk el. Amennyiben ax ismertetett vagyaiét olefínes kettős kötést tartalmaz, vagy- más geometriai aszimmetria centrumot, skkor, amennyiben másképp nem jelöijők, ez felöleli mind ax B mind a B geometriai izomereket, Szintén a találmány tárgyához tartoznak a Untomét formák is.
«·
A jeUíi leírásban a “sztereoizomer általáaos kifejezés felöleli ss egyes moSeknlák összes olvas izomer) ét, amelyekben az atomok térbeli orientáltsága eltérő, Ss g fogalom felöleli az eoaotiomerekeí és szón vegyületek izomerjeit is. amelyek egynái több királís középpontot tartalmaznak, ás így «gymásssk aem tükörkép! m e g fe 1 e 1 ö I ( d i a s z fe re o m erek).
A királis központ* kifejezés alatt agy olyan szénatomot értünk, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik.
Az ^enantiomer* kifejezés olyan molekulákra slkalmazhatő, amelyek nem hozhatők fedésbe tükörképükkel, ezért optikailag aktívak ás elforgatják a polarizált fény síkját, ahol az egyik tskörkép az egyik irányba, míg a másik az ellentétes Irányba forgat.
A “récém* kifejezés elett az enaotiomerek egyenlő arányban vett keverékét ártják, amely ennélfogva optikailag inaktív.
A rezolválás* kifejezés alatt olyast elválasztást vagy tőményltést vagy elkülönítést érttok, amellyel egy molekula egy vagy több enantlomer formáját külön ítjak el.
Az euantiome? felesleg* kifejezés alatt azt értjük, begy a kérdéses keverékben az egyik eaaatlomer nagyobb konoentráeióban vau jelen, mint az ö tükörkép! n>eg fele lője.
Az (I) általános képleíü vegyületek a nátrium <öia*)-«satöraák gát lőszerei, ezért számos náíriomloü-beáramiás által közvetített betegség és állapéi kezelésében haaználhatőek. lízésrí e találmány a kővetkező betegségekben észlelhető idegsejtvesztoség kezelésének, megelőzésének vagy enyhítésének módszerére vonatkozik: síroké, globális és fókái Is isémla, központi idegrendszeri (CÍAb) sérülés, hipogllkémle, sebészeti és geríaeveiől sérülési ezen kívül a találmány aearodegeneratlv betegségek kezelésének és enyhítésének módszerére vonatkozik, ilyenek az Alzbeimer-betegség, az astdotrórtás laterálszklerőzis, a Parkinsoa<·
XX *
X «*Χ
XX
XXX »«'
XX XX * Α Φ
X X X
XX ΦΦ χχ
XX * * XX betegség; továbbá egyéb betegségek kez«U$4sek és enyhítésének módszerére vonatkozik, Ilyenek példáéi a szorongás, görcsök, giaukóma, a migrén típusú fejfájás és az izomtónus fokozódás. Az (i) általános képielő vegyietek hasznosak lehetnek még tlnaítnsz-elleaes gyógyszerekként, a. depresszió mániás fázisának kezelésére, helyi érzéstelcnltókkéni, antiarítmiás gyógyszerként. Illetve a fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére, beleértve a sebészeti, a krónikás ás neuropátlás fájdalmakat.
Valamennyi esetben & kezelés megköveteli, hogy a rászoruld élőlénynek a találmány szerinti «átriumcsaterna-gátlőszer vagy annak gyógyászatiig elfogadható adja hatékony mennyiségét adagoljak.
A találmány az eldzóekben meghatározott (0 általános képleté vegyűletek alkalmazására is irányai a nátrium-csatornák gátlására érzékeny betegségekben szenvedd élölécy kezelésében,
A találmány szerinti vegyöleteket szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk old.
Az <1) általános képletó pirazolok előállítását az 1. és 2. reakeióvázlatok ismertetik. A bórsava» kapcsolást a követkézé helyen Űriek szerinti eljárással végezték: Lám, Y. S. és társai, Tetrahedron Lett, 3P: 2Ó41-2P44 <lPPg),
Az (0 általános képletü trlazolokat a 3. reakcióvázlatbas leírtak szerint állítjuk elő, a kereskedelemből beszerezhető e-CM^-írlazoi-l-iljfesoit (Laneaster S y athes Is)· fe Ih aszná 1 va,
Az <0 általános képleté vegyűletek Ή és UC atomokkal radioaktív»» jeUcii formái alkalmazhatók a nátrinm-esatornán való kötőhelyük meghatározás» céljából, kélákul a vegyűletek izotóppal jelzett formáinak egyik alkalmazása a specifikus receptorkötés jellemzése. Az Izotóppal jelz.ett vegyűletek további alkalmazása a szerkezet-aktivitás kapcsolatok vizsgálata az állatkísérletek lehetséges alternstivá» xs«; »» . « „ ** í « <· t 6 , , (í 5 * *» » » *
Λ 4 Ά « 4 4 A AAAx>l *«» «X SMí «, »s SJS *♦»
- 1 5 ~ jaként. A receptorvizsgálatban az (?) általános képiéül vegyület izotópos formáját rögzített koncentrációban használjuk, míg növekedő koncentrációban a kompetíciós vizsgálatok során.
Az (?) általános képietfi vegyületek triciummal jelzett formájának előállításakor az izotópot a vegyületbe bevihetjük például. a tricínmmal végzett katalitikus dehalogenizációval. Ebben a módszerben az (i) általános képletű vegyület megfelelő módos balogén-heiyettesltett előalakját reagáltalak trieium-gázzal megfelelő katalizátor - például Pd/C - jelenlétében, egy bázissal együtt vagy anélkül, A triciummal jelzett vegyületek előállításának egyéb módszereinek leírását megtalálhatjuk Filer könyvében: „Isoiopes in the Physical and Biomedioal Sciences, (Vök !,}» kábeled Compoauds (Part Á), Chapter ő.”. A l*€-vel jelzett vegyületek. előállításakor a kilndulóanyagok uC-$zénatomot tartalmaznak,
A jeles találmány szerinti vegyöleteket elektrofiziolőgiai mérésekkel megvizsgálhatjuk a nátrium-csatornát blokkoló akti vitásak vonatkozásában disszociált bíppokampusx idegsejtekea, A vegyieteknek az idegsejt feszültségfüggő aátriumcsatornájához való kötődését patkány eiőagyból készített membránok és [3H]STX-B h as zná la t á v al v i zs gól hatj nk.
A nátrium-csatornák nagy mérető transzmembrán fehérjék, melyek számos szövetben expresszálődhak. A fesz&ltségérzékeny csatornákhoz tartoznak és számos ingerelhető sejtfélében -- ide értve az izom», ideg- és szívizomsejteket - az akciós potenciállal kapcsolatos depolarizáció következtében létrejövő gyors Na*» permeabilí tás fokozódás kialakulásáért felelősek,
A jeles találmány egyik vonatkozása a fentiekben ismertetett vegyületek hatásmechanizmusának specifikus P4a*-o;saí<sma gátlőszerkést való felismerése. Ezen mechanizmus felismerésén alapul a vegyületek feltételezett alkalmazása a fokálís vagy globális isémis okozta idegscjtveszteség, illetve nenroáegenerafiv betegségek - beleértve az ALS a szorongás és epilepszia kezelése vagy megelőzése, A ve»t
- 16» gyilietek várhatóan hatékonyak lesznek még a senrepáüás, & sebészeti, és a krőnlkas fájdalom és a tinnhnsz kezelésébeo, megelőzésében vagy enyhítésében. Mxeo kívtU s vegyietek hatékonyak lehetnek otég aeti-arilmiás és érzéstelenítő gyógyszerekként, valamint a depresszió mániás fázisát kezelő készítményként.
A jeles találmány az (1) általános képleté vegyietekre Irányai, melyek a feszőltségéraékeny nátriam-ssatorna gátlószerel, A találmány szerinti előnyös nátrinm-esatorna gátíószerek 1CS» értéke kb. 1Ő8 pbt vagy kevesebb az alábbiakban Ismertetendő elektrofízíelőgiai. vizsgálatban; még előnyösebben a vegyietek !C$S értéke lö μΜ vagy kevesebb, és legelőnyösebben pedig I μΜ vagy kevesebb. A találmány helyettesített heteroaril vegyieteit Na*~csatorna gátlőaktlvhások vonatkozásában a kővetkező elektroflzlolőglal és kötési vizsgálatokban tesztelhetjük,
ElektroUziolőglai mérések .$í?/í'*'ifískéss'íí'ip,' helyben bontok létre e Na*-«satorna rttlLA-izoformáját stabilén expresszálő HBK-283 (NalIA-Ö2) sejtvonalat. A sejteket szokványos mód» szerekkel tenyésztettük, melyet korábban már Ismertettünk (Verdoom T.A, és mis., Neuron, íböö, 4: 81Ö-§2Ü. oldalak). Az eiekírofizlológla eéljábél a sejteket polil>»iizins«j előzetesen bevont 35 »«-#s Cehemre petriesészékha (BIOCOAT,
Beektoa Öiekinsen) szélesztettük kb, lö* sejt/edény sürösséggel, az összefüggő tenyészetekből való üjraOltás napján. Tapasztalataink szerint a sejtek 2*3 nappal a leoltás arán váltak & vizsgálatra alkalmassá.
,4 /oző//zégérzéáe«y áüT-dzoateá po#eá-áte»p mérése.' ép sejtek feszültségklamp méréseit szokványos peteb-klemp teehnikákkal végezték <1-Iamlil és mis., Pfloegers Arcb,, 1 ök 1, 381: S5-IŐ8, oldalak) egy Anopatch 288A erősítővel (Azon lostrnments. Festet City, CA). A mérőkamrát folyamatosan átáraesoliaiiok a külső oldattal (1 3Ö mM NaCl, 5,4 »M KC1, Í,Ü mbl CaCi3, I mM MgCh, lö mM Hepos, 18 mM glukóz, pH 7,4 NaOH-val beállítva, ozmeialitása kb. 32Ő mmoi/kg), kb, 1 mi/perc sebességgel. A méröpipettákat kihúztok a vastagfalő kapillárisből (WFÍ, £ « X « . * * Ő * V ΐ * **· #£·»
Η ί
X *’ ί ,ΧΫ
Sarasota, FI) és lángfcezeltük. A pipetta ellenállása IM Mü közötti volt, feltöltve a belső olámei (jbM): Bö CjF, 30 NsCl, 2 MgCiU, 19 8ŐTA, 10 HepéS, pH ?,4-r« álHíva CsOH-val, ozmolalitás kb, 310 mmol/kg, A gyógyszereket és a köztes kimosásokat lineárisan kapcsolt áramoltatéesöveken (Dnsmmesá Míerooaps, 2 pL> 94 mm bosszúság) keresztül adagoltok, A vegyieteket ólmetil-sznlfoxidban (ObfSO) oMva 3ő mM-os törzsoláatot készítettünk» melyet ezt követően hígítottak külső oldattal a végső 0,1-100 pM konsentréeié elérésére. A DMSO a legmagasabb (1%) konoeatréciőban is esek ige» kis mértékben gátolja a Ka'-áram .«egységét. A« áramot szobahőmérséklete» mérjük (22-25 *€}, megszűrjük 3 kHz-en egy aktív 8 pólusú öesseiszűrővel (Fergneney f>evieea, Rsverbíií» MA), digitálisa» átalakítják HM 5 ps-ként és eltároljak egy Oigldata 1200 analőg/dlgítális átalakítóval, Pclampő/Clampez program segítségével (Axon íaatrameats), A sorozatok reziazteneiéját .szükség eseté» tipikusa» kb. 75%-al mérsékeljék.
A vegyületek Ra'-esatorna gátié aktivitás mértékének és kinetikájának megállapítása eéljábéi az I. ábra szerinti feszültség-impulzus protokollt használjak. Az ábrán alkalmazott jelölések jeiestése a következő: A: IV-gőrbék; C; egyensúlyi állapot inaktiválás; »: ismételt ingerlés kinetikája; 0: a kötés időbeli lefolyása.
Az áram-feszöltség kepeso latokat (IV-gőrbék), A-protokoll» használjuk annak a feszültségnek a megállapítására, melynél a maximális befelé irányaié Na'-áramot mérhetjük. Ezt kővetően ezt a feszültséget alkalmazzak a kísérlet folyamén tesztelő feszültségként, Vs. Az egyensúlyi állapot inaktlváelős (vagy elérhetőségi) görbét (€-protoknííj használjak annak a feszültségnek a. kiszámítására, melynél a Na’· «átérnék eaaknem teljes (>« 99%) inaktiválása iótrejIM ez a feazültségéríék, V. alkalmas az impulzus előtti kosáieinnáiás eéljéra a kísérlet folyamán. A Aprotekoíl jelzi, begy a csatorna ioilyes gyorsan éli helyre a hiperpolarizálő feszültség okozta inaktiválásból. Fz teszi számunkra lehetővé, hogy megállapítsak a hiperpolarizáelós rés időtartamát, melyet a vegyieteknek az leek.íiviit Ka'* * X * χ χ *φ φ * Ψφ. * * ♦ * ♦ ♦ »'·*** «X* * « Οφφ csatornákhoz való kötési kintóikájántó mérésekor használunk <l>»protokoli), Normál körülmények között s csatornák normalizálódása gyors (>“ 9Ő% visszatérés sz első 5-id ms alatt), Hs egy gyógyszer jelentősen késlelteti a normalizálódást folyamatot, tókor lehetséges lesz (D-protokoll) pontosan megmérnünk a gáílészer ínaktiváh Na*-esatornákhoz való kötési kinetikáját, na egyensúlyi állapot affinitásával egyőtt <ks.és Ks). A fo értékének megítélésekor a csúcsáram ismételt mérései során - változó impulzus eióUf időtartammal ♦ észlelt csökkenését sz Im-polaos előtti időtartam főggvényéhen ábrázoltak, ás as időállandót (t) egy tsonoexponenciális illesztéssel számítjuk. Az 1 Zs-t as antagonista koneentráeiő függvényében ábrázoljak, amely lehetővé teszi az antagonista makroszkópikus kötési sebességének kiszámítását. A értékének kiszámításakor n részleges gátlás 1 görbéket - melyet az egyensályí állapotban mért frakc ionéit válaszokból mérünk - egy logisztikáé egyenlettel Illesztjük:
2, egyenlet: Wim»»” H0 -r-((»8tngeaistnl/Kj)?) ahol ik«»u#o ö maximális NaMrnm az antagonista nélkül, az (antagonistaj a gyógyszer koncentrációja, a K< a maximális gátlás 5ő%-át kiválté antagonista koncentráció és a p pedig a meredekség! faktor.
In vltre hőtésvízsgálat
A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy befolyásolni tndják n hV-essterua l-es vagy s 3~es kötőhelyét, a következő mádon határozhatjuk meg, melyek teljes ismertetését megtalálhatjuk Y.&sashi (1, Siói. Chem, Hőd, 2Ól·: ŐH90152. oldalak) és Creveling (Mól. Phramaeoh, W3, 23: 3SÖ-35á, oldalak) cikkeiben, Patkány elhagy membránokat használtunk a NaAesaieraa fehérjék forrásaként. A kötési vizsgálatot I3ő uM kolin-kloridbaa végezzük 3? °C-on, dó percig Inkohálva, (*H>«saxitoaíat és (Híj-batrachoioxint alkalmazva Izotőpvegyületkéot az l~es és a 2-es kötőhely számára,.
fő vivő /Wmaáo/dgís φφ
* * * # φ Φ *'»*» ♦ * φ φ φφφ φφ φφφφφφφ
- 19 A jelen UUáiísásy szerinti vegyületeket vizsgálhatjuk az ín v/vo göreseflenes aktivitás szempontjából tv,, p.o. vagy kp, injekció adásával számos görcsellenes tesztet használva egérben, beleértve a maximum elektresekk görcs tesztel (MES).
A maximális elektrosokk görcsöket hhn, í 5-20 íesttömegü NSA egerekben, és 20ő~ 225 g testtömegü Mm Sprague-Dawley patkányokban árammal (egér: 59 mA, óO lmpalzus/sec, 9>S msec ímpulzusszélesség, 1 másodperc Időtartam, egyenáram; patkány: 29 mÁ, Í2S impulzus/see, 0,§ msec Ímpulzusszélesség, 2 másodperc időtartam, egyenáram) váltjuk ki, egy Vgo Basile ECT készülékkel (Módéi 7401), As egerek mozgását korlátozzuk a kát laze bőrének megragadása állal, és a sóoldattal bevont szaruhártya elektródokat lazán felhelyezzük a két szarubártya felszínére. A patkányok szabadon mozoghatnak a vizsgálóasztalon és fülre csipeszeit elektródákat használtunk. Az áram alkalmazása után az állatokat 30 másodpercig megfigyeljük a hátsó láb eztenzor izomzatának tónusos rángása észlelésére. A tónusos göres meghatározása·: a hátsó láb több, mint §0 fokos kinyójtása a test síkjához képest.
Az eredményeket quantal módszerrel számítjuk,
A vegyületek fájdalomellenes aktivitását a formaün-modellben vizsgálhatjuk, Eanskaar S., Fasmer Ö,B. és Hoíe K. (í. Neeroscí. M'ethods, 1PŐS, 14: Ö0-2Ó, oldalak) közleményében leírtak szerint. Valamennyi kísérletben hím Svriss Webster N1H egereket <20-30 g, Marian, San Diego, CA) használtunk, aotelyek a kísérlet napján nem kapnak óieisnet, Az egereket pleziüvegbe helyezzük legalább 1 óráig a környezethez való adaptáció miatt. Az alkalmazkóéási periódus után az egereket megtsérjük és vagy az adott vegyületet i.p., vagy p,e, adagoljuk, vagy a megfelelő térfogaté hordozóanyagot kapják <10% Tween 40), 15 perccel az i.p. ós 30 perccel a p. os dózis után az egerek formaiín Injekciót <20 pb 5%>os formaldehid oldat sóoldatban) kapnak a jobb hátsó láb talpának hátsó oldalára. Az egereket áthelyezzük a plexiüvegekhe és megfigyeljük azt az időt, melyet az állatok az injekciózott talp ^válogatásával vagy hsrapdálásával töltenek. Az utóbbi periódusokat a tormalsn tnΦ X * φ Φ φ » φ
20V w «S . ... ' ν Φ V Φ X φ φ *Χ£ ΦΦ φφφφ ΦΦ» χχ φφφ * jekciét követő 1 órában 5 percenként feijegyezzök. A vizsgálatokat vak elrendezésben végezzök a fénycikios folyamán, A formaiinváíasz korai fázisában a nyalógatást/harapdálást 0-5 pere, míg a késői fázist 15-50 perc között mérjük. Aj oldószerrel és a vizsgálati gyógyszerrel kezeit csoportok közötti különbséget egymintás varianciaanalízisei vizsgáljak (AHOVA), a F értékét o 0,05 szint esetén tekintjük szignifikánsnak. A vegyüleíek gátolják a formaiin kiváltott talp nyaiogatás aktivitását mind az akut, mind a második fázisban, ezért hatékonynak tekinthetjük őket ez akut és krónikus fájdalom kezelésére,
A vegyöletek aktivitását vizsgálhatják a krónikus fájdalom (tapintási fájdalomcsökkentö és táiérzékenység-ellenes aktivitás) kezelésében a Chung-szeriati perifériás nearopátiáa modellben, 200-225 g testtömegö kim Sprague-Dawíey patkányokat baiotánnal (1-3 %, ?ö% levegő és 303» oxigén keverékében) elaltatjuk, az altatás shtll a testhőmérsékletüket egy melegítötakatóval szabályozzuk. Az LS és Lé szintjén a hát középvonalában egy 2 cm-es vágást készítünk és a paravertebrálís izomcsoportokat mindkét oldalon félrehúzzuk, Feltárjuk az L5 és Lő gerincvelői idegeket, ízöiáljok. és szorosan átkötjük egy 6-0 selyemfonallal. Az elleneldaíi L5 és Lé gerincvelői idegeket ál-operácló útján csak feltárjuk, negatív kontrollként.
TepMídal β/ΖοΛη/η: a patkányokat egy drótháfós fenekű, megemelt vizsgálati ketrecbe helyezzük és az állatokat 5-10 percig alkalmazkodni hagyjuk. Az állatok hátsó lábának talpához egy sorozat Semmes-Weinsteln szálat érintünk azok visszaházási-kőszőbének meghatározására. Az első szól nyomótömege 9.1 mg (logaritmikus értéke 0,96} és öt alkalommal alkalmazzak annak megállapítására, hogy kiválte egy visszahúzás! választ. Ha az állat egy visazahüzási reakcióval válaszol, okkor a sorozatban a következő legkönnyebb íoo&Ht alkalmazzuk öt alkalommal; a folyamatot ssláíg ismételjük a könnyebb fonalakkal, amíg a válasz elmarad és feljegyezzük a legkönnyebb, még választ adó fonalat, Ha az állat nem reagál visszaházási válasszal a kezdeti 9,1 mg-os fonal esetén, akkor egy fokozott tömegűt alkui21 , * X» Φ ο «Ο «<. ψ * ** ν * .»* _♦* # > ♦♦♦\> ,:λ\> X maznak a válasz kiváltásáig, melyet feljegyzünk. Valamennyi állatban az egyes időpontokban három mérést végzünk az átlagos visszahúzást küszöb meghatározására. A vizsgálatokat a gyógyszer adagolása előtt, majd azt követően 1, 2, 4, ős 24 Órával végezzük. A tapintási allediniát és a mechanikus túlérzékenységi teszteket

Claims (16)

  1. e gy 1 d ej ü I e g fo i y t a tj u k.
    áéaehaw/ksí rá/éreéáenység; a patkányokat egy dróthálós fenekű, megemelt vizsgálati ketrecbe helyezzük és az állatokat 5-10 percig alkalmazkodni hagyjuk. A hátsó láb talpához egy enyhén tompa tüt: őrintünk, amely a bőr bemélyedését okozza, annak átszúrása nélkül, A kontroll talpak megazárása tipikusan egy gyors víszszaházást eredményez, amely túl rövid ahhoz, hogy egy stopperórával mérni tudjuk, ezért önkényesen 0,5 másodperces visszahúzást időt jelölünk ki. Az operáit oldalon a neurnpttás állat talpán a tompa tűre egy túlzott visszahúzást válasz jön létre. A tíz másodperces visszahúzást Időt tekintjük a maximális határnak.. A visszahúzás! időket az állatok mindkét talpán, minden egyes időpontban három alkalommal mórjak, 5 perces regenerálódás! periódussal elválasztva az alkalmazásokat. Három mérést végzünk egy átlagos visszahúzást idó kiszámítására valamennyi időpontban. A tapintási aíiodinlát és a mechanikus túlérzékenységi teszteket egyidejűleg folytatják.
    A vegyületek neuroprotektiv aktivitását vizsgálhatjuk, lokális és globális iséssss «láss patkányokban és kutyákban a Búéban és mts, (Stroke, 1993, Suppl.: 148-152. oldalak), Sheardown és mts- (Eur. 3. Pharmacol,, 1993, 23Ó: 347-353. oldalak) és Oraham és mts. (3. Pharmacol. Exp. Therap., 1999, 27Ő: 1-4, oldalak) közleményeiben leírt módszerek szerint.
    A vegyületek neuroprotektiv aktivitását vizsgálhatjuk traumáé gerincvelői sérülést kővetően a W'ratb'all és mts. (Exp. Neuroiogy, 1999, 137: 119- 12ó. oldalak), és l'wasakt és mts. (3. Neuro. $ci,, 1995, 134: 21-25, oldalak) közleményeiben ismertetett módszerek szerint.
    » X * χ χ ♦ * * « **φφ
    X χ- χ χ
    A találmány oltalmi 'körébe tartozó készítmények közé tartoznak mindazok, melyek a találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségét tartalmazzák a kívánt eél elérésére. Bár az egyéni szükségletek változóak, az egyes Összetevők hatékony mennyisége optimális tartományainak meghatározása hozzátartozik a szakember tudásanyagához. Tipikusan a vegyületeket adagolhatjuk emlősöknek - beleértve az embert is ♦ szájon át 8»8Ö2Í~§8 mg/kg dózisban, vagy adhatjuk azok gyógyászatilag elfogadható sóit ekvivalens mennyiségben - naponta, a testtömegre vonatkoztatva az adott emlősnek az epilepszia, nearodegeneratív betegségek kezelésére, őrzésíelenítókéat, antisrltmiás, fájdalomcsillapító gyógyszerként, illetve a mániásdepresszió kezelésére. Az íntramnszkniáris injekció esetén a dózis általában feie az orálisan adottnak.
    •A vegyületeket intravénás ujekéió formájában adhatjuk 8,825«lő tng/kg dózisban az idegaejtveazíeség megelőzésére vagy kezelésére globális és fokális isémiában, agyi és gerincvelői sérülésben, hipoxíáhan, hípoglikémiában, státnsz epileptifcaazban és sebészeti műtétek során.
    Az egységnyi orális dózisban a vegyölet 0,81-58 mg, előnyösen pedig 8,1-íö mg mennyiségé, melyet lehet naponta egyszer vagy több alkalommal adagolni, egy vagy több tablettában, amely a vegyöletet vagy aannk szolvátját kb. 0,1-18, előnyösebben pedig 8,25-SŐ mg mennyiségben tartalmazza.
    A vegyölet adagolható nyersanyag formájában, ezen kívül azonban a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények részel Is lehetnek, gyógyászatiing elfogadható hordozóanyagokkal - melyek segédanyagokat és adalékanyagokat tartalmaznak melyek elősegítik a vegyáleíeknek gyógyászati készítményekben való feldolgozását. Előnyösen a készítmények 8,81%-ö§éé, előnyösen pedig 8,25%75% aktív hatóanyago<ka)í tartalmaznak a segédanyagokkal agyőit, Utóbbi készítmények közé tartoznak különösen azok, melyeket orálisan adagolhatnak, így az
    0 0 «0 *
    V
    00«
    0 «·
    000X 00
    0 0
    X « 0
    0 X 0 0
    00 0000 000
    0 0 Φ
    0 0«
    0 0 S0«0
    0 0 *0 00 előnyös adagolási formák a tabletták, drazsék és kapszulák; a rektálísan adagolható formák, mint a köpök; és megfelelő oldatok injekciók vagy tabletták céljára,
    A jelen találmány szintén felöleli a találmány szerinti vsgyáietek gyógyászatííag elfogadható nem-toxíkns sóit Savaddlclós sókat képezhetünk, ha a találmány szerinti adott heteroarll vegyőlet oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható nem-toxikas sav oldatával, ilyenek lehetnek a következők: sósav, famárs&v, maleinsav, borostyánkősav, eoetsav, oitromsav, borkősav, szénsav, foszforsav, oxálsav, diklőreeetsav és hasonlók. Bázikus sókat képezhetitek, ha a tsiáimány szerinti adott heteroarll vegyit!»! oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus bázis oldatával, slyznek lehetnek a kővetkezők: uátriumhiároxid, kálinm-hidroxid, kolln-hldrexid, nátrium-karbonát ás hasonlók,
    A találmány szériát! gyógyászati készítményeket bármely olyan állatnak adagolhatjuk, melyeknek a találmány szerinti vsgyöietek előnyős hatásáak lehetnek. Legtöbb esetben ezek emiÖsöks például az ember, azonban a találmány nem korlátozódik rájuk,
    A jelen találmány szerinti készítményeket bármely áton adagolhatják, melyek elérik kitűzött «Íjukat, Például a készítményeket adhatjuk parenterális, szohkutáa, intravénás, intramuszknláris, intraperiteaeális, transzdermálls vagy bnkkálls áton. Bgy másik vagy egyidejű adagolási mód szájon át történik, A. dózis főgg a reálpiens koráiéi, általános éilspotétéí és testtömegétől, az egyidejá esetleges egyéb kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől,
    A jelen ialálsnáőy szerinti készítmények előállítása Ismert módszerekkel történik, például szokványos keveréssel, granuláiással, drazsékészítéssel, feloldással vagy iiöíiilxöiéssd. így az orális célé gyógyászat! készítményt megkaphatjuk, ha az aktív vegyieteket kombináljuk szilárd segédanyagokkal, adott esetben ledarálhatjuk a keveréket, majd feldolgozzuk a granulált keveréket, kívánt esetben vagy * X szükség esetén megfelelő adalékanyagok hozzáadásával tabletták vagy drazsémag előállítása céljából,
    A megfelelő segédanyagok közé tartoznak tipikusan a töltőanyagok» pt a szénhidrátok, például a iaktóz vagy szukrőz, mannh, vagy szerbit, cellulóz készítmények és/vagy kalcium-foszfátok» például a trikaiclum-feszfát vagy a kaleiumhidrogén-foszfát; ide tartoznak a kötőanyagok» pokláéi a keméayltőpaszta» amely pl. kukorica-, gabona-» rizs-, hurgosyakeméayltő-aiapü, a zselatin, a tragakaet, a metilcellulóz» a hidrozipropll-metiieellulóz, a nátrium-karboximetilcellulóz, és/vagy a poiivioíl-pirrelidon. Kívánt esetben hozzáadhatunk szétesést fokozó anyagokat, például a fest említett keményítőket és a karhozlmetil-koményítöket, keresztkötésö polivisil-pirrolldost, sgart vagy alglssavat vagy azok sóit, mint a aátrium-alglnáí. Az adalékanyagok elsősorban folyékonyságot szabályozó anyagok és kenőanyagok» példán! a sziiieiam-dloxld, a tálkám» a sztearinsav vagy sőt, pl. a magnézlum-sztesrát vagy a kaklnm-sztearát és/vagy a polletllén-gllkot A drazsémagokat ellátjuk megfelelő bovonóanyagokkal» melyek szükség szerint ellenállnak a gyemersavoak. Utóbb! célra koncentrált szénhldrátoldatokat használhatnak, ®β· lyek tetszés szerint tartalmazhatnak gamiarahlkumot» telkemet, poilvinilpírról időst, polietilen-glikolt és vagy titán-dloxidot, lakk oldatokat és megfelelő szerves oldószereket vagy oldószerkeveékaket,
    A gyomorsavnak ellenálló bevonatok előállítása «áljából megfelelő cellulóz készítmények oldatát - pl, az acetílec.íiu.léz-flaiátet vagy hldrozipropilmetíleellulőz-ftalátot - használhatnak, A tabletta-, vagy drazsébevonatokhoz hozzáadhatunk festékanyagokat vagy pigmenteket, például azonosítás miatt vagy az aktív vegyölet dózískomblsáelók jellemzésére.
    Az egyéb szájon át alkalmazható gyógyászati készítmények közé tartoznak a zselatinból készült oyomósáiló kapszulák, illetve lágyzselatinhól és egy rugalmasságfokozóbő! pl, glicerin vagy szóróit - készült lezárt kapszulák, A uyomásáiló *φ.<ί ** Φ * φ Φ X X * X ν Φ * Φ χ· Φ .* χ ♦♦ ψφφφ φφφ * * ·> X* S φ > φ φ φ 4«Η ♦ ♦·♦ φ kapszulák az aktív vegyületeket tartalmazhatják granulátum formájában, melyet összekeverhetünk töltőanyagokkal, például laktózzsl, kötőanyagokkal, pl, keményítőkkel, és/vagy kenőanyagokkal, pl. t a lkammal vagy msgnézium-sztaaráttal és tetszés szerint stabillzálósaerekkei. A .lágy kapszulákban az aktív vegyületeket előnyösen megfelelő folyadékban - pl. zsíros olajokban vagy folyékony paraffinban feloldjak vagy onsxpendáljak. Ezen kívül hozzáadhatunk stahliizálót is,
    A rektáilsen alkalmazható készítmények közé tartoznak példán! a hágok, melyekben egy vagy több aktív vegyülni ás egy kápalapanyag kombinációja található. A megfelelő küpaiapanyagok közé tartoznak például a természetes vagy szintetikus triglleerldek vagy paraffin szénhidrogének, Ezen kívül használhatunk zselatin végbélkőpokat is, melyek aktív vegyületek és egy alapanyag komblnáeiójából állnak. A lehetséges alapanyagok kézé tartoznak péidáal a folyékony triglleerldek, a p ο H e 111 e a - g 11 k ο 1 o k v agy p a r a ffin- s a én h 1 ár o g é » e k.
    A megfelelő paresterálls formaláelók kózé tartoznak az aktív vegyületek vizoldékony formáinak vizes oldatai, például vlzoldékoay sál és bázlkus oldatai. Ezen kívül az aktív vegyáletek szuszpeuzlólt, mint megfelelő olajos Injekciókat adagolhatjuk. A megfelelő lipofil oldószerek vagy hordozóanyagok közé tartoznak a zsíros olajok, pl, a szezámolaj, vagy szintetikus xaírsavészietek, pl. az etll-oleát vagy tríglleerid vagy polletilés-gilkel-áŐŐ (a vegyületek oldódnak FEO-dÖŐ-bau),
    A vizes Injekciós szuszponzlók tarttalmazhataak vlszkozltásfokozőkat, illetve tartalmazhatnak még nátrinm-karboximetllcellnlőzt, szorhltot és/vagy dextránt. Tetszés szerint s szusapeuzlók stabillzáiőkat la tartalmazhatnak.
    A további pédák szemléltető jellegűek - korlátozások nélkül - a jelen találmány módszerei és készítményei szempontjából, Egyéb megfelelő módosítások és a klinikai terápiában szokásosan alkalmazott körülmények és paraméterek adaptációi ♦ melyek nyilvánvalóak a szakmában jártas szakemberek számára - a találmány szellemisége és oltalmi köre alá tartoznak.
    -26t. s4-.(4 ,-U íj® sx í )£«b iipő-metiiplrazel a ) 4 -< 4 - FI aorfe aes I) ?e a i I h t d r azin-h I d re k 1 o r Id
    Finoman elporltott 4--íhuto'4MutóKsáhWsMw (2,88 g, 8,Ü9 romol) 10 ml vízben készült szosxpenziőjátJeges vizes fürdőben lehűtjük és 15 ml tömény MCI-okietoi csepegtetünk hozzá adagoló tölcséren át. A kapott keveréket zsetonos jeges fürdőben «5 *C-ra kötjük, majd nátriam-nitrit (kristályos; 8.,714 g, 18,3 mmoi) 0 ml hideg vízben készült oldatát csepegtetjük a reakc léé légyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -S és O eC között maradjon. SnClsx2HsO <ő,éő g> 28,5 mmol) 20 ml tömény HCI-oldatban készült oldatát -20 *€*οο a reakelőkeverék részleteivel kezel· jük őgy, hogy a hőmérséklet. -18 *C alatt maradjon. Azonnal egy szürke csapadék képződik. A kapott keveréket -20 *C«en 00 perces át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítják és hideg etll-alkoholhU mossuk (2x10 ml). A kapott 2„3ő g nyers hidraziot tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben,
    b) l~H“(d“Fl«orfesos.l>feailj-3-m«tilp1re®el
    A hidraziot ($08 mg, 2,0$ mmoi) 5,5 ml 1:1 aráayő etll-alkobol/viz elegyöea készült szusz-penzióját 388 pl (222 mg, 2,03 mmol) 00 %»os aeetllacetaldehid-dimetiiecetáiisi kezeljük, majd a kapott keveréket egy láegpisztssliysi 2 percig melegítjük. A reakcíóelegyet engedjük szobahőmérsékletre hűlni, majd hexánnal extrabáljuk <4x. 10 ml), Az egyesített szerves rétegeket NaCl-oldattal mossuk, szárítják (NajhCl·) és töményitjdk, A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva (sziiiisagéh 18 %-os EtOAe/hexán) 134 mg (29%) cint szerinti vegyületet kapnak fehér szilárd anyag formái ábzn.
    Op<: §0-21 *C.
    'H-MMk (CDCh): S 2,74 <s, Ití), 2,59 (d, 2H, J»M tíz), 7,8Ő-Ő,8S <m, őtí),
    6,23 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
    φ* <
    * * Φ χ Φ φ * * * * *0 Φ Φ φ * Φ ΦΦ Φ φ φ ΦΦΦιήΑ φφφ «φ *φφφ **«. ’*£*
  2. 2, péida í-(4-Fesoxí feníí)-! H-pirazoi-3-karbexsmíd és í-(4~fe«os:ifeail)-SH- p i r a z ss 1 - S - k a r b o x ss m I d
    a) 3«£texikarbenn-l-{4-fencxlfenit)-iH-pirazei és S~etoxikarboaII-1-{4~fesoxifeníi)~ÍH-piraxeI
    4-Penoxifenllbőrsav (1,70 g, ?sSS mmol), etíi-3-pi.raxoíkarbexiUt (0,55 g, 3,92 mmoi), réz(H)-acetát (hl g, 5,89 mmol) és 4 A-ős moiekalaszha (porított és használat előtt 2 érén ét 200 “C-on hevített) 30 ml vízmentes THF-ben készült sznszpenzíőjához δ,δ ml pirídint adagolunk. A reakcióeíegyet szabad levegőn és szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át, majd szőrjük és a szürletet szárazra pároljuk, A nyers terméket fiash kromatográfiásan tisztítjuk eiuensként 15%-es EtOAc/bexán elegyet alkalmazva. így kapjuk az 5-etoxikarbonii-l-(4-fenoxifenii>-IH-pírazoit (8.^0,6, 55 mg, 4,6%) és 3-etoxikarbonil-i-(4«fenoxifenii)-l H-pirazolt (Rf~:Os5, 135 mg, Iö,3%),
    b) 1-(4-FenoxS feni l)“ÍH-pirazo!-3-karboxa mid
  3. 3-£loxikarboniM-(4-feoöxífeail)«Hí-pirazői (130 mg, 0,39 mmoi) 5 ml metii-aikoholos 3N ammóniaoldatban készült oldatét szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva még nem teljes a reakció, és az oldatot egy lezárt esőbe visszük, amit egész éjszakán át 70 *C-on hevítjük, A reak· eióelegyet tömény síjük és preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eiuensként 50 %-os EtÖAc/hexán elegyet alkalmazva. így kapjuk az l-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazoi-3-karboxamldot (Rf“Ö,2ő, SÓ mg, 52%).
    Op.; 105-167 SC.
    h-I-NMR (3O0 MHz, DMSO-ás) Ó: 8,50 (d, 3-2,7 Hz, Hí, pifazol), 7,92 (4, >9,0 Hz, 2H, fenii), 7,71 (széles, Hí, NH2), 7,43 (m, 2.H, fenoxi), 7,39 (széles, 1H, NH2), 7,18 (m, Hí, fenoxi), 7,17 (d, >9,0 Hz, 2H, fenii), 7,07 (m, 2H, fenoxi), 6,37 (d, 3-2,7 Hz, 1H, pirazol).
    X .«ί X*V
    28Fenti eljárás ««rinl eljárva, s:< S-etexiksrbenü-1-(4-fenexÍfenil)-1 R^plrazulbél <50 mg, ö,ld mmei) kiindulva kapjuk, az l-('4-fenöxifenH)-lH*pirazel-5-karbezamidet (25 mg, 55%).
    Op,; 142-144 *0.
    !H~HMR (300 MHz, DMS0-dé) §: 3,03 (széles s, 1H, MH2), 7,70 (d, >1,8 Hz, ÍR, ph-sO). 7,54 (széles s, 1H. NHS), 7,42 (m, 2H, OO), 7,34 (d, 3-9,0 Hz,
    2H, fenti), 7,20 (m, 1H, fenezi), 7,00 (m, 211, fenuxi), 7,00 (d, 5-9,0 Hz, 2H, fenti), 0,90 (d, >1,8 Hz, IR, pírazcl).
    L· j4-< 9 ~ ΗI1 r u ?« a » z 1) (e a II f«1H 41,2, 4 h r 1 a a a 1 l-Flucr-ö-ultrebenzei <0,17 ml, 1,0 mrsui), 4-<( 1,2,4]triaxcí-1 -ll>feaei <0,20 g, 1,58 mmöl) és kállnm-karbenét (1,09 g, 12,2 mmel) DMF-ben készöit keverékét egész éjszakén ét refiuxáltatjnk. A reakeiéelegyet szebahömérsékletre festjük, majd víz és etii-aeetát között megeazlást egyensúlyba visszük. A vizes rétegeket etil-acetáttal extrabáljnk, Az egyesített szerves rétegeket vizes uétriam-hidrexíd-eldatta! (2N) és vízzel (kétszer) messuk, náíriem-sznífái felett szárítjuk, szárjük ás csökkentett nyemésen bepáreijuk; igy egy sárga szilárd anyagét kapunk. Oszlapkrematögréfiás tisztítással (sxilikagél; 1:1 bexán/etii-scetát) és klöreíerm/hexáu elegyből átkrlstályesitva 105 mg (37%j cím szerinti vegyöietet kapnak sárga szilárd anyag farmijában.
    Op.: 131-132 *C.
    *8« (CDCb): δ 8,55 (s, IH), 8,25 (d, >9 Hz, 2H), 8,12 (a, ÍR), 7,75 (d, MHz, 2H>, 7,24 (d, 3-0 Hz, 2H), 7,88 <d, 5-9 Hz, 2H>,
    A találmány vagyáleteiaek görcseilenes aktivitása
    A jelen találmány szerinti vegyületek ezen képességét, begy gátelni tudják a maximális elektresekk-kiváltetta görcsöket (MBS), a keréhbískbau mér íelrtsk szerint határezhatjuk meg.
    < «Λ»·»·». χχ ** *♦·**' * * * ♦
    Λ jelen találmány egyik vegyiMctct szájon ás adagoljuk egereknek 3Ö perccel a tesztvizsgálat előtt. A vegyület védelmet syéjt a MES ellen, az EDSS értéke (az állatok 50%-ba» vádelmet add dózis) előnyösen kevesebb, mint 10 mg/kg«
    Az I-(4-fenoxifenii)-1tí-pirazol-3-karboxatnid gőresellenes aktivitási (MES) i.v. EÖso-értéke egérben 0,7 mg/kg, Az 1-(4-(4-nitrofenozijfenilj” 1H(it2,4}triazoi gőresellenes aktivtásl (MES) p.os EDj^-értéke ő,ő mg/kg. Az l-(4fenoxifeníl)-I H-pirazol«5*karboxamid gőresellenes aktivitási (MES) i.v. EDsr értéke 10,0 mg/kg.
    A találmány szerinti vegyOletek nátrium-csatorna gáiláaktivitása A találmány szerinti vegyOleteket a fentiekben ismertetett elektrofizíológiai ás kötési tesztekben vizsgáltuk, ás a feszöitség-kapazott nátriamáramok dózisföggö gátlását hoztuk létre, melyet a Na*-esatorna rBílA-izoformáját stabilan expresszáíő HEK.‘2O3 sejtekben mértünk. Az előnyös vegyületek Na*«áramot gátló hatása nagy mértékben érzékeny az alapfeszültségre, amely azt jelzi, begy a vegyületek a feszültségérzékeny Nav-esatornákboz kötődnek azok Inaktív állapotábns, és csak gyenge aktivitással bírnak a Na-csat©rnák nyugvó állapotával szentben (Ragsdale és mis., Mól. Fbarmacot, 1991, 40: 75Ő-7S5. oldalak; Kan és Bea», Mól.
    Pbarmaeol., 1994, 4g; 716-725. oldalak). Az előnyös vegyületek látszólagos gátló ótsszoeiásiós állandója (Ká) az inaktív Na*-csatorna vonatkozásában kevesebb, mist 400 sM. Az l-<4-fenoxifenil)« I Η-ptrazoM''karboxamido.i vizsgáltuk a Na*~ csatorna rBIlA-izoformáján, és a K; értókií 0,35 uM volt.
    * * * <ί ❖ φ ί * V ψ φφφφ
    Szabβda Ι m i igény pontok
    I, (Ϊ) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatíiag elfogadható sót vagy szolvátjai, ahol a képletben
    X jelentése O vagy S;
    Hét jelentése az (1), (ii), (isi) és (tv) általános képleté csoportok közül választott, ahol
    R$ jelentése a következő csoportból választott: hidrogénatom, alkilcsoport, C(O)RSŰ és Sö^Rie;
    Rj és Rs jelentése egymástól függetlenül a következő csoportból választott: hidrogénatom, C?„$ alkil-, C5.« alkoxi-, amino{C{^alkíl)-, C}.$ alkiltio- és a m 1 η o k a r b ο s 11. - c s ο ρ o r t;
    R«, Rs> Rj és R$ jelentése egymástól függetlenül a kővetkező csoportból választott: hidrogénatom, halogénatom, .halogén(C}.salkll)-, Cj..« alkil-, hidroxl(CSA« slkil)-, amiao(€{.« alkil)-, karbozl(Cj„s alkil)-, alkoxl(C}.«. alkil)·-, nitro-, amino-, Cs.« acilamino-, amid-, hidroxil-, tiol-, C{,« aciloxi-, C;.„s alkoxi-, karboxil-, karbonilamido- és alkiltiocsoport;
    Rio jelentése amino- vagy C}.« alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy
    t) amennyiben Hét jelentése (Ή) általános képletö csoport és X jelentése 0, akkor Kijelentése alkilcsoporttól eltérő,
    2< Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése C(O)Rto vagy SOjRjs3. A 2, igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol
    R< és R« jelentése hidrogénatom;
    Rí és Rj jelentése hidrogénatom.
    * «·«·♦» X* χχ X « •31 ·
  4. 4. A 3. Igénypont szerinti vegyűletek közöl azok, ahol Hét jelentése (i) általános képleté csoport.
    3. A 3, igénypont szerinti, vegyűletek közöl azok, ahol Hét jelentése (11) áitaiános képleté csoport.
  5. 6. A 3. igénypont szerinti vegyűletek. közöl azok, ahol Hét jelentése (Ili) általános képletü csoport, #, A 3. igénypont szemű vegyűletek közöl azok, ahol Hét jelentése (tv) általános képletö csoport,
  6. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlető vegyűletek, azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, ahol a képletben
    X jelentése O vagy S;
    Hét jelentése az (1), (ti), (Iíí) vagy (Ív) általános képlető csoportok közöl választott, ahol
    Rj jelentése €<0)8.5$, ahol Kijelentése atniaoesopori;
    Rj és R? jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom vagy €5.« alkilcsoport; R,s, K$, R? és R$ jelentése egymástól függetlenül a kővetkező csoportból választón: hidrogénatom, halogénatom, balogén(Ct-$aikil)“, €s.$ alkil··, hidroxi(€j.$ alkil)-, amino(C}.« alkil)-, karboxiCCi-^. alkil)-, alkoxi{C3.$ alkil}-, nitro-, amino-, €;.$ aeilamino-, amid-, hldroxll-, tiol-, €$„«. aeiloxi-, Cs.s alkoxi-, karboxii-, karhonilamido- és G5.« alkiltiocsoport.
  7. 9. A 8. igénypont szemű vegyűletek kősói azok, ahol Rj és Rj jelentése hidrogénatom.
  8. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyűletek közöl azok, ahol R$ ás R$ jelentése hidrogénatom.
  9. 11. Az előző igénypontok bármelyike szemű vegyület, ahol X jelentése 0«
  10. 12. Az L igénypont szerinti vegyűletek 'közűi a következők:
    I -(ó -(4- f 1 o«rofeηox i) len 1I j -3 -meti 1 pira zol:
    1 -(4-fenozifen ί I}- i H-pirazol-3 -karboxamid;
    1 - ( 4 - fe a ο x I f e n i I.) -iH - p í r a z o 1 - 5 - k a r b ο x a m i d;
    1-(4-(4-8 Ítrofenoxi)fenil]- 1 H-[l ,2,4jtriazoi; vagy gyógyászatiig elfogadható sóik.
  11. 13. Gyógyászati készítmény, amely 1-12. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatiig elfogadható hordózóvai vagy hígítószerrei együtt.
  12. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállításában, amely nátrium-csatorna gátiásására reagáló betegség kezelésében alkalmazható emlősben,
  13. 15. Áz 1-12. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállításában, amely globális és fokális isémia okozta idegkárosodás kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; aearodegeneratív állapotok kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; tianitusz vagy fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; mániákus depresszió kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; helyi érzéstelenítésre; vagy aritmia vagy görcs kezelésére szolgái.
    lő. Á IS. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére szolgái, ahol a fájdalom nenropátiás, sebészeti vagy krónikás fájdalom.
  14. 17. Áz 1-12. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállításában, amely roham enyhítésére vagy megelőzésére szolgál emlősben.
  15. 18. Az 1-12. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület nátrium-csatorna gátiásására reagáló betegség kezelésében való alkalmazásra.
    1Ü, Áz 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület globális és fokális isémia okozta idegkárosodás kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; neurodegenerativ állapotok kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; tinnitusz vagy fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére; mániákus depresszió ke«« * * Síi »: t Μ» zslésére, megelőzésére vagy enyhítésére; helyi érzéstelenítésre; vagy arítmla vagy görcs kezelésében való alkalmazásra,
    2Ő. Egy í§. Igénypont szerinti vegyület, ahol vegyület fájdalom kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére veid alkalmazásra szolgál, és az említett fájdalom nenropátlés, sebészeti vagy krénlkns fájdalom,
  16. 21, Az 1-12, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület roham enyhítésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra emlősben.
HU0300867A 2000-03-24 2001-03-22 Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof HU229371B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2001/008972 WO2001072714A2 (en) 2000-03-24 2001-03-22 Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300867A2 HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
HUP0300867A3 HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
HU229371B1 true HU229371B1 (en) 2013-11-28

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300867A HU229371B1 (en) 2000-03-24 2001-03-22 Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (hu)
EP (1) EP1292577B1 (hu)
JP (2) JP5132861B2 (hu)
KR (1) KR100776934B1 (hu)
CN (1) CN1321112C (hu)
AU (2) AU4589701A (hu)
BR (1) BR0108819A (hu)
CA (1) CA2400778C (hu)
CZ (1) CZ303632B6 (hu)
ES (1) ES2398093T3 (hu)
HK (2) HK1056164B (hu)
HU (1) HU229371B1 (hu)
IL (2) IL151418A0 (hu)
MX (1) MXPA02009279A (hu)
NO (1) NO324054B1 (hu)
NZ (1) NZ520875A (hu)
PL (1) PL214230B1 (hu)
RU (1) RU2276141C9 (hu)
UA (1) UA75883C2 (hu)
WO (1) WO2001072714A2 (hu)
ZA (1) ZA200206534B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000411A (es) * 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US6833371B2 (en) * 2001-11-01 2004-12-21 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
US7229993B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-12 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
MXPA05000812A (es) * 2002-07-31 2005-04-19 Euro Celtique Sa Bencimidazoles aril sustituidos y su uso como bloqueadores del canal de sodio.
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
DE602004031667D1 (de) * 2003-11-10 2011-04-14 Merck & Co Inc Substituierte trialzole als blocker des natriumkanals
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
PE20120374A1 (es) * 2009-05-07 2012-05-13 Gruenenthal Chemie Fenilureas y fenilamidas como ligandos del receptor de vanilloides
JP2013530180A (ja) * 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
AR083339A1 (es) 2010-10-05 2013-02-21 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores de los canales de sodio
CA2822789A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
DK2753606T3 (en) 2011-09-02 2017-10-02 Purdue Pharma Lp PYRIMIDINES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9181185B2 (en) 2011-10-31 2015-11-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
AU2014224310B2 (en) 2013-03-04 2017-02-09 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
CA2939549C (en) 2013-03-15 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
CA2934473C (en) 2013-12-23 2019-08-20 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US9902726B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
CN106103422B (zh) 2014-02-12 2020-09-18 普渡制药公司 异喹啉衍生物及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
WO2015192053A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
BR112017017619A2 (pt) 2015-02-19 2018-05-08 Purdue Pharma Lp métodos e composições para diminuir esvaziamento gástrico
US11352367B2 (en) 2018-04-06 2022-06-07 Taro Pharmaceuticals Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
WO2021016594A1 (en) * 2019-07-24 2021-01-28 Oregon Health & Science University Second generation inhibitors of mitochondrial permeability transition pore with improved plasma stability

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) * 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) * 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) * 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
BR9814643A (pt) * 1997-11-14 2000-10-03 Searle & Co Inibidor de metaloprotease de ácido sulfona hidroxâmico aromático
US6506747B1 (en) 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AR023171A1 (es) 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
NO324054B1 (no) 2007-08-06
NO20024426L (no) 2002-09-16
HK1056164B (zh) 2013-06-21
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
CA2400778C (en) 2011-05-03
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
PL360534A1 (en) 2004-09-06
US20020006947A1 (en) 2002-01-17
AU4589701A (en) 2001-10-08
IL151418A0 (en) 2003-04-10
KR100776934B1 (ko) 2007-11-27
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
CN1321112C (zh) 2007-06-13
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
NZ520875A (en) 2005-04-29
PL214230B1 (pl) 2013-07-31
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
CN1422257A (zh) 2003-06-04
ZA200206534B (en) 2003-08-15
US7078426B2 (en) 2006-07-18
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
US6919363B2 (en) 2005-07-19
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
CZ303632B6 (cs) 2013-01-23
UA75883C2 (en) 2006-06-15
IL151418A (en) 2008-11-03
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
BR0108819A (pt) 2002-12-10
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229371B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
US7202279B1 (en) Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
ES2217406T3 (es) 2,3-benzodiazepin-4-onas sustituidas y su uso.
CN103168033A (zh) 作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物
JP2002540155A (ja) アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロール、ならびにそれらの使用
JP5128959B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
JP2008543897A (ja) 置換されたピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ｋｖ１．５カリウムチャネル遮断薬としてのそれらの使用並びにそれらを含む医薬製剤
JP2007536319A5 (hu)
TW201240662A (en) Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
KR101556318B1 (ko) 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
FR3066761A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
WO2021046183A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
JP2003300875A (ja) インターロイキン１２抑制剤
EP2681209B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
MXPA00007585A (es) Semicarbazidas substituidas y el uso de las mismas.
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
WO2017210408A1 (en) Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
TW201741316A (zh) 四氫異喹啉衍生物
US5863917A (en) Quinoxaline derivatives useful in therapy
JP5301441B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
JP7497400B2 (ja) Ｇｐｒ６のテトラヒドロピリドピラジンモジュレーター
JP5121018B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
EP0792879B1 (en) Process for preparing 3-[2-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazole dihydrochloride 3.5 hydrate
JPWO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤
EP1327630A1 (en) New derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees