ES2217406T3 - 2,3-benzodiazepin-4-onas sustituidas y su uso. - Google Patents
2,3-benzodiazepin-4-onas sustituidas y su uso.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo; o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un carbociclilo o heterociclilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, COR, CO2R y CONRxRy, donde R, Rx y Ry son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo; o Rx y Ry se toman conjuntamente para formar un carbociclilo o heterociclilo; R4 es arilo sustituido o no sustituido, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico o un grupo heteroarilo.
Description
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas y su uso.
Campo de la
invención
Esta invención se refiere al campo de la química
médica. En particular, la invención se refiere a nuevas
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas. Estos análogos son antagonistas de receptores
ionotrópicos del ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA). Algunos de estos análogos son moduladores positivos de
receptores de AMPA. La invención se refiere también al uso de estas
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas para el tratamiento del daño neuronal que sigue a una
isquemia global y focal, para el tratamiento o prevención de
afecciones neurodegenerativas, como anticonvulsivos y como
potenciadores cognitivos y para el tratamiento de la esquizofrenia y
el dolor. La invención se refiere también al proceso de preparación
de
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas.
Técnica anterior
relacionada
Los receptores de aminoácidos excitadores se
clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan
directamente a la apertura de canales de cationes en la membrana
celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo
de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se
definen por las acciones de despolarización de los agonistas
selectivos N-metil-aspartato (NMDA),
ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA) y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general es el receptor
de aminoácidos excitadores "metabotrópico" asociado a proteína
G o a segundos mensajeros. Este segundo tipo, cuando se activa por
los agonistas quiscualato, ibotenato o ácido
trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico,
conduce a una mayor hidrólisis de fosfoinosítido en la célula
postsináptica. Los dos tipos de receptores parecen mediar no sólo
las conexiones sinápticas normales durante el desarrollo, sino
también cambios en la eficacia de la transmisión sináptica a lo
largo de toda la vida. Véase Schoepp, Bockaert, y Sladeczek,
Trends Pharm. Sci. 11: 508 (1990); McDonald y Johnson,
Brain Res. Rev. 15: 41 (1990). La estimulación excesiva o
inapropiada de receptores de aminoácidos excitadores ocasiona daños
o una pérdida de células neuronales por medio de un mecanismo
conocido como excitotoxicidad. Las consecuencias médicas de tal
degeneración neuronal hacen que la remisión de estos procesos
neurológicos degenerativos sea un importante objetivo terapéutico.
Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.284.957.
Los antagonistas del receptor de AMPA se
consideran útiles en el tratamiento, prevención y mejora de varios
trastornos neurológicos que se deben a una sobreestimulación por los
aminoácidos excitadores. Éstos incluyen trastornos neurológicos
agudos tales como envenenamiento por ácido domoico; isquemia
cerebral, isquemia global relacionada con paro cardíaco; apoplejía;
traumatismo de la médula espinal; hipoxia; anoxia; envenenamiento
por monóxido de carbono, manganeso o cianuro; hipoglucemia;
traumatismo mecánico en el sistema nervioso, ataques epilépticos; y
trastornos neurológicos crónicos tales como la enfermedad de
Huntington, lesión neuronal relacionada con el VIH y el SIDA,
demencia asociada con el SIDA, síndrome de dolor neuropático,
atrofia olivopontocerebral, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, anormalidades mitocondriales, enfermedad de
Alzheimer, encefalopatía hepática, síndrome de Tourette,
esquizofrenia y adicción a drogas (véase Lipton y Rosenberg, N.
Engl. J. Med. 330: 613-622 (1994)).
Es de esperar que los moduladores positivos de
los receptores de AMPA sean útiles para el tratamiento o mejora de
varios trastornos neurológicos crónicos, tales como esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer y malnutrición y maldesarrollo neuronal
(Thomas, R.J., J. Am. Geriatr. Soc. 43:
1279-1289 (1995)). Se ha demostrado que el modulador
positivo del receptor de AMPA BDP,
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidina,
y sus derivados potencian la memoria (Staubli et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. 91: 777-778 (1994)). Se ha demostrado
que el modulador positivo de AMPA BDP-29 atenúa la
cantidad de levantamientos estereotípicos observados en ratas
después de la inyección de metanfetamina, lo que sugiere que los
moduladores del receptor de AMPA podrían ser útiles para el
tratamiento de la esquizofrenia (Larson et al., Brain Res.
738, 353-356 (1996)).
Ciertos estudios recientes han demostrado que los
antagonistas del receptor de AMPA son neuroprotectores en modelos de
isquemia focal y global. Se ha notificado que el antagonista
competitivo del receptor de AMPA NBQX
(2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]quinoxalina)
es eficaz para prevenir lesiones isquémicas globales y focales.
Véase Sheardown et al., Science 247: 571
(1990); Buchan et al., Neuroreport 2: 473 (1991);
Lepeillet et al., Brain Res. 571: 115 (1992). Se ha
demostrado que el antagonista no competitivo del receptor de AMPA
GKYI 52466, clorhidrato de
(1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina)
es un agente neuroprotector eficaz en modelos de isquemia global en
ratas. Véase Lapeillet et al., Brain Res. 571: 115
(1992). También se ha demostrado que GYKI 52466 es un anticonvulsivo
eficaz. Véase DeSarro et al., Eur. J. Pharmacol. 294:
411 (1995). Estos estudios sugieren claramente que la degeneración
neuronal retrasada en la isquemia cerebral implica una
excitotoxicidad de glutamato mediada al menos en parte por la
activación del receptor de AMPA. Por lo tanto, es de esperar que los
antagonistas del receptor de AMPA resulten útiles como agentes
neuroprotectores y mejoren el resultado neurológico de la isquemia
cerebral en animales. Véase la Patente de Estados
Unidos
Nº 5.284.957.
Nº 5.284.957.
Anderson et al., J. Am. Chem. Soc. 117:
12358-12359 (1995) informaron sobre la síntesis de
5-H-2,3-benzodiazepina
(LY300164) que se muestra a continuación. Se dice que el compuesto
es un antagonista no competitivo de receptores de AMPA con actividad
anticonvulsiva.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.614.740
describe 2,3-benzodiazepinas con fórmula
general:
en la que cada uno de R y R_{1} representa
hidrógeno, cloro, alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}, R_{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, cada uno de R_{3} y R_{4} denota
alquilo C_{1-4} o, combinados, denotan metileno.
Se dice que estos compuestos poseen efectos valiosos sobre el
sistema nervioso central y en particular ejercen propiedades
antiagresivas, ansiolíticas, potenciación de narcosis y
soporíferas.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.835.152
describe la preparación de 2,3-benzodiazepina:
Se dice que este compuesto posee actividad
estimuladora del SNC.
La solicitud de patente EP 0492485 describe
2,3-benzodiazepinas con la siguiente fórmula:
en la que R representa un grupo acilo alifático
con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo
metoxi, ciano, aminocarboxilo, alquilamino
C_{1-4}, di(alquil
C_{1-4})amino, pirrolidino, ftalimido o
fenilo, o con uno o más halógenos, o R es un benzoílo,
ciclopropanocarbonilo, alquilcarbamoílo con 1 a 5 átomos de carbono
o fenilcarbamoílo, o R está ausente cuando existe un doble enlace
entre los átomos N(3) y C(4); R_{1} es hidrógeno o
está ausente cuando existe un doble enlace entre los átomos
N(3) y C(4); R_{2} es un grupo alquilo
C_{1-3} o R_{1} y R_{2} juntos representan un
grupo metileno y no hay ningún doble enlace entre los átomos
N(3) y C(4); R_{3} es hidrógeno o un grupo acilo
alifático C_{1-4}; R_{4} es hidrógeno, un grupo
acilo alifático C_{1-6} sustituido opcionalmente
con un grupo metoxi, ciano, carboxi, amino, alquilamino
C_{1-4}, di(alquil
C_{1-4})amino, pirrolidino, ftalimido o
fenilo o con uno o más halógenos; así como un grupo benzoílo,
palmitoílo, ciclopropanocarbonilo, alquilcarbamoílo
C_{1-5} o fenilcarbamoílo. Se dice que estos
compuestos poseen efectos valiosos sobre el sistema nervioso
central, particularmente una acción relajante muscular,
anticonvulsiva y
neuroprotectora.
Sarro et al., Eur. J. Pharmacol., 294:
411-422 (1995) describe las siguientes
2,3-benzodiazepinas (a-d)
Se dice que estos compuestos son agentes
anticonvulsivos en ratones DBA/2.
Los documentos
FR-A-2085645 y
FR-A-2104998 se refieren a derivados
de
2,3-benzodiazepin-4-ona
y a su uso en tranquilizantes.
Esta invención se refiere a
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas representadas por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de las mismas,
donde:
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo
o tioalquilo; o R_{1} y R_{2} se toman conjuntamente para formar
un carbociclo o heterociclo;
R_{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo
heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo,
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, COR, CO_{2}R y
CONR_{x}R_{y}, donde R, R_{x} y R_{y} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o
aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman conjuntamente para formar
un carbociclilo o heterociclilo;
R_{4} es arilo sustituido o no sustituido,
arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico o un
grupo heteroarilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino,
ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi,
carbonilamido o alquiltiol;
R_{7} y R_{8} se toman conjuntamente para
formar un carbociclo o heterociclo, por ejemplo, -OCH_{2}O,
-(CH_{2})_{3}-,
\hbox{-(CH _{2} ) _{4} -}, -OCH_{2}CH_{2}O-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-,
N(Me)-C(O)-O- y
-N=C-C=N-, donde R es como se ha definido
anteriormente; y
n es 0 ó 1.
La invención también se refiere al descubrimiento
de que las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas representadas por la Fórmula I son antagonistas de los
receptores de AMPA. Por lo tanto, la invención se refiere a un
método de tratamiento, prevención o reducción de la pérdida de
neuronas asociada con la apoplejía, isquemia global y focal,
traumatismo del SNC, hipoglucemia y cirugía, traumatismo de la
médula espinal, lesiones neuronales asociadas con un paro cardiaco;
así como de tratamiento o mejora de enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y
síndrome de Down; de tratamiento, prevención o mejora de las
consecuencias adversas de la sobreestimulación de los aminoácidos
excitadores; de tratamiento o mejora de la ansiedad, esquizofrenia,
convulsiones, dolor crónico, migrañas, espasmos musculares e
inducción de anestesia; así como de tratamiento o mejora del
glaucoma y de prevención de la tolerancia a opiáceos, que comprende
administrar a un animal que necesite tal tratamiento una cantidad
eficaz de los antagonistas del receptor de AMPA de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los
mismos.
La invención además se refiere al descubrimiento
de que ciertas
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas representadas por la Fórmula I son moduladores positivos
del receptor de AMPA. Por lo tanto, estos compuestos pueden usarse
para tratar o mejorar las consecuencias adversas de una
hipoestimulación de los aminoácidos excitadores, como potenciadores
cognitivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral
amiotrófica, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson
y el síndrome de Down, para tratar o mejorar la malnutrición y el
maldesarrollo neuronal, así como para el tratamiento de la
esquizofrenia, mediante la administración a un animal que necesite
tal tratamiento de una cantidad eficaz de los moduladores del
receptor de AMPA de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos.
La invención también se refiere a un método para
la preparación del compuesto de fórmula I, que comprende las etapas
de:
(a) hacer reaccionar, en presencia de un
catalizador, un compuesto de Fórmula II
donde el catalizador puede ser un ácido de Lewis
tal como SnCl_{4} o P_{2}O_{5}, y R es alquilo inferior, tal
como Me o Et, y R_{1}-R_{2} y
R_{5}-R_{8} son como se han definido previamente
en la Fórmula I, con un compuesto de Fórmula
III
\newpage
en la que X es OH o un halógeno tal como Cl, y
R_{4} es como se ha definido previamente en la Fórmula I, para
producir un compuesto de Fórmula IV
en la que R_{1}-R_{2},
R_{4}-R_{8} y R son como se han definido
previamente en las Fórmulas I y II;
y
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV
con H_{2}NHNR_{3}, donde R_{3} es como se ha definido
previamente, para producir el compuesto de Fórmula I;
en la que R_{1}-R_{8} son
como se han definido previamente, n = 0,
y
(c) cuando R_{3} es hidrógeno, hacer reaccionar
un compuesto de Fórmula I con XR_{3}, donde X es un grupo saliente
tal como I, Br o Cl, en presencia de una base, tal como NaH o
K_{2}CO_{3}, para producir un compuesto de Fórmula I en la que
R_{3} no es hidrógeno.
(d) cuando n = 0, hacer reaccionar un compuesto
de Fórmula I con H_{2}O_{2} o un perácido tal como ácido
m-cloroperbenzoico, para producir un compuesto de
fórmula I en la que n = 1.
Las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se representan por la Fórmula I definida previamente.
Generalmente, son estructuras preferidas de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas aquellas en las que R_{4} es arilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido. Específicamente, las estructuras
preferidas de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se representan por las Fórmulas V-IX. En
particular, una realización preferida se representa por la Fórmula
V:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de la misma, en la que R_{1}-R_{6} y
n son como se han definido previamente con respecto a la Fórmula
I.
Otra realización preferida de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se representa por la Fórmula VI:
\newpage
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de las mismas, donde R_{1}-R_{6} y n
son como se han definido previamente con respecto a la Fórmula
I.
Otra realización preferida de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se representa por la Fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de las mismas, donde R_{1}-R_{6} y n
son como se han definido previamente con respecto a la Fórmula
I.
Otra realización preferida de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se representa por la Fórmula VIII:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de las mismas, donde R_{1}-R_{3},
R_{5}-R_{6} y n son como se han definido
previamente con respecto a la Fórmula I;
y
R_{9}-R_{13} son
independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo
condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo
heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido,
hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o
alquiltiol; o R_{10} y R_{11} se toman conjuntamente para formar
un carbociclo o heterociclo, incluyendo -OCH_{2}O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-, o
-N=C-C=N-, donde R es como se ha definido con
respecto a la Fórmula I.
Con respecto a las fórmulas anteriores:
Los grupos arilo C_{6-14}
típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo,
indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
Los grupos carbocíclicos típicos incluyen grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Los grupos halo típicos incluyen flúor, cloro,
bromo y yodo.
Los grupos alquilo C_{1-10}
típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo,
hexilo y octilo. También se contempla un grupo trimetileno
sustituido en dos posiciones contiguas en el anillo de benceno de
los compuestos de la invención.
Los grupos alquenilo C_{2-4}
típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y
sec-butenilo.
Los grupos alquinilo C_{2-4}
típicos incluyen grupos etinilo, propinilo,
1-butinilo y 2-butinilo.
Los grupos arilalquilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
arilo C_{6-14} mencionados anteriormente.
Los grupos arilalquenilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquenilo C_{2-4}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
arilo C_{6-14} mencionados anteriormente.
Los grupos arilalquinilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquinilo C_{2-4}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
arilo C_{6-14} mencionados anteriormente.
Los grupos carbocicloalquilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
carbocíclicos mencionados anteriormente.
Los grupos haloalquilo típicos incluyen grupos
alquilo C_{1-10} sustituidos con uno o más átomos
de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-difluoroetilo y triclorometilo.
Los grupos hidroxialquilo típicos incluyen grupos
alquilo C_{1-10} sustituidos con hidroxi, por
ejemplo, grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e
hidroxibutilo.
Los grupos alcoxi típicos incluyen oxígeno
sustituido con uno de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente.
Los grupos alquiltio típicos incluyen azufre
sustituido con uno de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente.
Los grupos acilamino típicos incluyen cualquier
acil(alcanoílo) C_{1-6} sustituido en el
nitrógeno, por ejemplo, grupos acetamido, propionamido,
butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido así como grupos acilo
C_{2-6} sustituidos con arilo sustituido.
Los grupos aciloxi típicos incluyen cualquier
grupo aciloxi C_{1-6}, por ejemplo, acetoxi,
propioniloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y
similares.
Los grupos heterocíclicos típicos incluyen grupos
tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo,
pirrolidinilo, imidazolindinilo, imidazolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo,
pirazolidinilo y pirazolinilo.
Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
heterocíclicos mencionados anteriormente.
Los grupos heteroarilo típicos incluyen uno
cualquiera de los siguientes, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo, halo o hidroxi: tienilo,
benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,
fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo,
5aH-carbozolilo, carbozolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo,
1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona,
7-aminoisocoumarina,
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
1,2-benzoisoxazol-3-ilo,
4-nitrobenzofurazano, bencimidazolilo,
2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo.
Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un
anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido,
por ejemplo, un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido
de pirimidinilo y similares.
Los grupos heteroalquilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquilo C_{1-10}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
heteroarilo mencionados anteriormente.
Los grupos heteroarilalquenilo típicos incluyen
cualquiera de los grupos alquenilo C_{2-4}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
heteroarilo mencionados anteriormente.
Los grupos heteroarilalquinilo incluyen
cualquiera de los grupos alquinilo C_{2-4}
mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos
heteroarilo mencionados anteriormente.
Los grupos amino típicos incluyen -NH_{2},
-NHR_{14} y -NR_{14}R_{15}, en los que R_{14} y R_{15} son
grupos alquilo C_{1-10} como se han definido
anteriormente.
Los grupos carbonilamido típicos son grupos
carbonilo sustituidos con grupos -NH_{2}, -NHR_{14} y
-NR_{14}R_{15}, como se han definido anteriormente.
Cuando el grupo es un grupo amidino o guanidino,
uno cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido
independientemente con hidrógeno, grupos alquilo o grupos.
Los sustituyentes opcionales de los grupos arilo,
aralquilo, ariloxi, ariltioxi, aroílo, heterociclilo, heterocicloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo y cicloalcoxi mencionados
anteriormente incluyen uno cualquiera de los grupos típicos halo,
haloalquilo, arilo, arilo condensado, heterociclilo, heteroarilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo,
arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido, hidroxi, tiol,
aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol
mencionados anteriormente.
Los compuestos ejemplares preferidos de fórmula I
incluyen, sin limitación:
7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4
(4H)-ona,
7,8-etilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-fenilciclopenta[h]-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-metilaminocarbonil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-6-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-9-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-isopropilaminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metilfenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metoxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(3-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-hidroxifenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-metilfenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-5-metil-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-2-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-acetamidofenil)-7,8-metilenodioxi-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-azidofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-metilaminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-cicloheptil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(3-hexil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-3-(2-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclohexil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclopentil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-isopropil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(2-butil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
y
7,8-metilenodioxi-3-(3-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir como isómeros ópticos y la invención
incluye tanto las mezclas racémicas de dichos isómeros ópticos como
los enantiómeros individuales que se pueden separar de acuerdo con
métodos bien conocidos por los especialistas habituales en la
técnica.
Los ejemplos de sales de adición
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos
orgánicos e inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato,
fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato,
mandelato y oxalato.
Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres o
amidas de fórmula I en la que R_{3} es hidroxialquilo o
aminoalquilo, por medio de la reacción de dichos compuestos con
anhídrido, tal como anhídrido succínico.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto como se ha descrito en este documento en la fabricación de
un medicamento para tratar trastornos que responden al bloqueo de
los receptores de AMPA en animales que padecen dichos trastornos.
Las realizaciones particulares preferidas de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas para uso en el método de esta invención se representan
por la Fórmula I definida anteriormente, siendo R_{3},
preferiblemente, hidrógeno, COR, CO_{2}R y CONR_{x}R_{y},
donde R, R_{x} y R_{y} son como se han definido anteriormente
con respecto a la Fórmula I.
Los compuestos ilustrativos preferidos que se
pueden emplear en este método de la invención incluyen, sin
limitación:
7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4
(4H)-ona,
7,8-etilendioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-fenilciclopenta[h]-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-metilaminocarbonil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-6-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-9-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metilfenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metoxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(3-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-hidroxifenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-metilfenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-5-metil-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-2-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-acetamidofenil)-7,8-metilenodioxi-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-azidofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-metilaminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto como se describe en este documento en la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos que responden a la modulación
positiva de los receptores de AMPA en animales que padecen dichos
trastornos. Las realizaciones particulares preferidas de las
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas para uso en el método de esta invención se representan
por la Fórmula I definida anteriormente, siendo R_{3},
preferiblemente, un grupo alquilo C_{3-10},
arilalquilo, heteroarilalquilo o carbociclilo, un grupo
carbocicloalquilo, un grupo heterociclilo y un grupo
heterocicloalquilo. Los compuestos ilustrativos preferidos que se
pueden emplear en este método de la invención incluyen, sin
limitación:
3-cicloheptil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(3-hexil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-3-(2-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclohexil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclopentil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-isopropil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(2-butil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
y
7,8-metilenodioxi-3-(3-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar usando métodos bien conocidos para los especialistas en la
técnica, o por los nuevos métodos de esta invención. En los Esquemas
I y II se ilustran reacciones ilustrativas. Los materiales de
partida empleados en los Esquemas I y II se pueden adquirir
fácilmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
Esquema
I
\newpage
Esquema
II
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto descrito en este documento en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la pérdida
neuronal relacionada con la apoplejía, isquemia, traumatismo del
SNC, hipoglucemia o cirugía; o para tratar o mejorar una enfermedad
neurodegenerativa seleccionada entre el grupo compuesto por la
enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down; o para
tratar, prevenir o mejorar las consecuencias adversas de la
sobreestimulación de los aminoácidos excitadores; o para tratar o
mejorar la ansiedad, psicosis, convulsiones, dolor crónico, migraña,
glaucoma, incontinencia urinaria o para inducir anestesia; potenciar
la cognición; o tratar o mejorar la esquizofrenia, o el uso de un
compuesto como se ha descrito en este documento en la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la
isquemia global y la degeneración neuronal.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto que tiene la fórmula mostrada en la Fórmula I en la
fabricación de una composición farmacéutica para tratar o mejorar
las consecuencias adversas de la hipoestimulación de los aminoácidos
excitadores; potenciar la cognición; tratar o mejorar la
malnutrición y el maldesarrollo neuronal; tratar enfermedades
neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson y síndrome de Down, o para tratar o mejorar la
esquizofrenia, siendo R_{1} y R_{2} de la Fórmula I
independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo
condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo
heteroarilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo,
arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo o tioalquilo; o R_{1} y R_{2} se
toman conjuntamente para formar un carbociclo o heterociclo;
R_{3} es alquilo, haloalquilo, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, alquenilo, alquinilo,
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo;
R_{4} es arilo sustituido o no sustituido,
arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico o un
grupo heteroarilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino,
ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi,
carbonilamido o alquiltiol;
R_{7} y R_{8} se toman conjuntamente para
formar un carbociclo o heterociclo seleccionado entre -OCH_{2}O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-;
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-,
-N(Me)-C(O)-O-; y
-N=C-C=N-.
A continuación se analizan los usos con más
detalle.
Las nuevas
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas se evaluaron por ensayos electrofisiológicos en oocitos
de Xenopus que expresaban ARN poli(A)^{+}
cerebral completo de rata (véase Keana et al., J. Med.
Chem. 38: 4367-4379 (1995)) o en neuronas
corticales de rata cultivadas (véase Woodward et al. Mol.
Pharmacol. 47 568-581 (1995)) con respecto a la
actividad del receptor de AMPA. Los compuestos que son útiles para
tratar o prevenir las consecuencias adversas de la apoplejía,
hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, epilepsia o
psicosis, o que incluyen analgesia, inhibirán las corrientes a
través de las membranas de los oocitos que expresan receptores de
AMPA. Sin embargo, si el compuesto potencia las corrientes a través
de la membrana del oocito, entonces se espera que el compuesto sea
útil para potenciar la cognición o para tratar la esquizofrenia o
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Parkinson.
Los compuestos de la presente invención son
activos en el tratamiento, prevención o mejora de la pérdida
neuronal, enfermedades neurodegenerativas y dolor crónico, son
activos como anticonvulsivos e inducen anestesia. También son útiles
para tratar o mejorar la epilepsia y la psicosis.
Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden
tratar o mejorar con los compuestos de la presente invención
incluyen las seleccionadas entre el grupo compuesto por la
enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down.
Los compuestos de la presente invención
encuentran utilidad particular en el tratamiento de la isquemia
global y focal o en la prevención de la pérdida neuronal asociada
con múltiples apoplejías que produce demencia. Los compuestos de la
presente invención se pueden administrar después de que un paciente
haya sufrido un paro cardíaco, para mejorar la isquemia relacionada
con el daño neuronal que se puede producir debido al paro cardíaco y
otras causas de isquemia global.
Los compuestos de la invención encuentran
utilidad particular en el tratamiento, prevención o mejora de las
consecuencias neurológicas adversas de una operación quirúrgica. Por
ejemplo, la cirugía de bypass coronaria requiere el uso de máquinas
de corazón-pulmón que tienden a introducir burbujas
de aire en el sistema circulatorio que pueden alojarse en el
cerebro. La presencia de tales burbujas de aire priva al tejido
neuronal de oxígeno, produciendo anoxia e isquemia. La
administración pre- o posquirúrgica de los compuestos de la presente
invención tratará o prevendrá la isquemia resultante. En una
realización preferida, los compuestos de la invención se administran
a pacientes sometidos a una cirugía de bypass cardiopulmonar o a una
endarterectomía carotídea quirúrgica.
Los compuestos de la presente invención también
encuentran utilidad en el tratamiento, prevención o mejora del dolor
crónico. Tal dolor crónico puede ser el resultado de una cirugía,
traumatismos, dolor de cabeza, artritis, dolor de cáncer terminal o
enfermedades degenerativas. Los compuestos de la presente invención
también encuentran utilidad particular en el tratamiento del dolor
fantasma que resulta de la amputación de una extremidad. Además del
tratamiento del dolor, también se espera que los compuestos de la
invención sean útiles para tratar espasmos musculares y para inducir
anestesia, anestesia general o local, por ejemplo, durante una
operación quirúrgica.
Se puede ensayar la actividad anticonvulsiva
in vivo de los compuestos de la presente invención después de
in-
yección iv o ip usando varios ensayos con anticonvulsivos en ratones (modelo de ataque audiogénico en ratones DBA-2, ataques inducidos por pentilentetrazol en ratones, ensayo de ataque por electroshock máximo (MES)).
yección iv o ip usando varios ensayos con anticonvulsivos en ratones (modelo de ataque audiogénico en ratones DBA-2, ataques inducidos por pentilentetrazol en ratones, ensayo de ataque por electroshock máximo (MES)).
Se puede ensayar la actividad neuroprotectora de
los compuestos después de la isquemia focal y global producida en
ratas o jerbos de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan
et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993))
y Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:
347-353 (1993)) y Graham et al. (J.
Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996)).
Se puede ensayar la actividad neuroprotectora de
los compuestos después de una lesión traumática de médula espinal de
acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et al.
(Exp. Neurology 137: 119-126 (1996)) e
Iwasaki et al. (J. Neuro Sci. 134:
21-25 (1995)).
Los compuestos también se pueden ensayar en
ensayos de discriminación de fármacos en ratas entrenadas para
distinguir PCP de solución salina. Es de esperar que la mayoría de
los compuestos de la presente invención no generalicen frente a PCP
a cualquier dosis. Además, también es de esperar que ninguno de los
compuestos produzca una excitación conductual en ensayos de
actividad locomotora en el ratón.
Ciertos niveles elevados de glutamato se han
relacionado con el glaucoma. Además, se ha descrito que el
tratamiento del glaucoma, particularmente la protección de células
ganglionares de la retina, se puede conseguir administrando a un
paciente un compuesto capaz de reducir la excitotoxicidad inducida
por glutamato en una concentración eficaz para reducir la
excitotoxicidad. Véase el documento WO 94/13275. De esta manera, los
compuestos de la presente invención, de los que se espera que crucen
la barrera sangre-retina, también se espera que sean
útiles en el tratamiento o mejora del glaucoma. Preferiblemente, la
invención se refiere al tratamiento de pacientes que tienen glaucoma
primario de ángulo abierto, glaucoma crónico de ángulo cerrado,
pseudoexfoliación u otros tipos de glaucoma o hipertensión ocular.
Preferiblemente, el compuesto se administra durante un periodo
prolongado (por ejemplo, al menos seis meses y preferiblemente al
menos un año), independientemente de los cambios de la presión
intraocular del paciente durante el período de administración.
Los antagonistas del receptor de AMPA también son
útiles para tratar la retinitis inducida por CMV, particularmente en
combinación con agentes antivirales. El CMV afecta a la capa de
células ganglionares, lo cual puede tener como resultado altas
concentraciones de glutamato. De esta manera, los antagonistas del
receptor de glutamato podrían bloquear la retinitis bloqueando la
toxicidad de los niveles elevados de glutamato.
Los compuestos de la presente invención muestran
una potente actividad in vivo después de la inyección
intraperitoneal, lo que sugiere que estos compuestos pueden
atravesar la barrera hematoencefálica y están biodisponibles
sistémicamente.
De esta manera, la presente invención se refiere
a
2,3-benzodiazepin-4-onas
sustituidas que se unen preferiblemente a receptores de AMPA. De
acuerdo con la presente invención, los compuestos que se unen
preferiblemente a receptores de AMPA presentan una Cl_{50} de
aproximadamente 100 \muM o menor en el ensayo electrofisiológico.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención presentan
una Cl_{50} de 10 \muM o menor. Más preferiblemente, los
compuestos de la presente invención presentan una Cl_{50} de
aproximadamente 1,0 \muM o menor.
La eficacia de los antagonistas de AMPA para
inhibir la neurotoxicidad del glutamato en un sistema de cultivo de
células neuronales de corteza cerebral de rata se puede determinar
de acuerdo con Choi, W., J. Neuroscience 7: 357 (1987).
La actividad anticonvulsiva de los antagonistas
de AMPA se puede evaluar en el ensayo de Ataque inducido por
Electroshock Máximo (MES). Los ataques se inducen aplicando
corriente (50 mA, 60 pulsos/s, anchura del pulso de 0,8 s, duración
1 s,.c.) a través de electrodos corneanos recubiertos de solución
salina usando un dispositivo Ugo Basile ECT (Modelo 7801). Los
ratones se sujetaron apretando la piel suelta de su superficie
dorsal, los electrodos se mantuvieron ligeramente contra las dos
córneas, después se aplicó corriente y se observó a los ratones
durante un período de hasta 30 s para determinar la aparición de una
respuesta extensora tónica de las patas traseras. Un ataque tónico
se define como una extensión de la pata trasera mayor de 90 grados
con respecto al plano del cuerpo. Los resultados se tratan en grupos
de cinco.
La eficacia anticonvulsiva de los antagonistas de
AMPA también se puede evaluar en el ensayo de ataque inducido por
pentilentetrazol (PTZ) de acuerdo con el documento WO 94/00124.
Se sabe que los receptores de AMPA están
implicados de manera crítica en el desarrollo del dolor persistente
que sigue a una lesión en nervios y tejidos. Los efectos de los
antagonistas del receptor de AMPA de la presente invención sobre el
dolor se pueden evaluar de acuerdo con el documento WO 94/00124.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar dolores de cabeza, en particular migrañas.
Durante el ataque de migraña, una perturbación sensorial con cambios
especiales del flujo hematoencefálico dará como resultado la
aparición de auras de migraña características. Como estos fenómenos
únicos se han replicado en experimentos con animales con depresión
cortical extendida (CSD) de Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol.
7:359-390 (1994), se considera que la CSD es un
fenómeno importante en la patofisiología de migraña con aura (Tepley
et al.,En: Biomagnetism, eds. S. Williamson, L. Kaufmann,
pág. 327-330, Plenum Press, Nueva York (1990)). La
CSD está relacionada con la propagación (2\sim6 mm/s) de cambios
transitorios en la actividad eléctrica relacionados con el fallo de
la homeostasis de iones en el cerebro, la salida de aminoácidos
excitadores de las neuronas y el aumento del metabolismo energético
(Lauritzen M., Acta Neurol. Scan. 6 (Suppl. 113):
4-40 (1987). Se ha demostrado que el inicio de CSD
en una diversidad de animales incluyendo seres humanos implica la
liberación de glutamato (Curtis et al., Nature
191:1010-1011 (1961); y Lauritzen et al.,
Brain Res. 475:317-327 (1988)). Los antagonistas
de AMPA serán terapéuticamente útiles para la migraña debido a sus
pequeños efectos secundarios esperados, a su capacidad para
atravesar la barrera hematoencefálica y a su biodisponibilidad
sistémica.
Se puede determinar la actividad ansiolítica de
cualquier compuesto particular descrito en este documento usando
cualquier modelo animal reconocido para la ansiedad. Un modelo
preferido se describe en Jones, B.J. et al., Br. J.
Pharmacol. 93: 985-993 (1988).
Las composiciones dentro del alcance de esta
invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos
de la presente invención están contenidos en una cantidad que es
eficaz para conseguir el fin deseado. Aunque las necesidades
individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de
cantidades eficaces de cada componente es competencia de los
especialistas en la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden
administrar a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, por vía oral, a
una dosis diaria de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de
la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de peso corporal
del mamífero que se está tratando por trastornos de psicosis o
ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada,
trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico y trastornos de estrés postraumático.
Preferiblemente, se administran de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg/kg por vía oral para tratar o prevenir dichos
trastornos. Para inyección intramuscular, la dosis es generalmente
aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, para el
tratamiento o prevención de la ansiedad, una dosis intramuscular
adecuada sería de aproximadamente 0,0025 a aproximadamente 15 mg/kg
y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg.
En el tratamiento o prevención de pérdida
neuronal en isquemia global y focal, traumatismo cerebral y de la
médula espinal, hipoxia, hipoglucemia, estado epiléptico y cirugía,
el compuesto se puede administrar por inyección intravenosa a una
dosis de 0,025 a 10 mg/kg. Para el tratamiento del daño neuronal
asociado al SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Huntington y síndrome de Down, o para el
tratamiento de una enfermedad en la que la patofisiología del
trastorno implica hiperactividad de los aminoácidos excitadores (por
ejemplo, convulsiones) o neurotoxicidad relacionada con el receptor
de AMPA - canal iónico, las composiciones farmacéuticas de la
invención pueden comprender los compuestos de la presente invención
a un nivel de dosificación unitaria de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o una cantidad
equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en
un régimen de 1-4 veces al día. Cuando se usan para
tratar el dolor crónico, para inducir anestesia, o para tratar o
prevenir el glaucoma, migraña, espasmos musculares o incontinencia
urinaria, los compuestos de la invención se pueden administrar a un
nivel de dosificación unitaria de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o una cantidad
equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en
un régimen de 1-4 veces al día. Por supuesto, se
entiende que el nivel exacto de tratamiento dependerá del historial
del animal, por ejemplo, del ser humano que se esté tratando. El
nivel preciso de tratamiento puede determinarse por un especialista
habitual en la técnica sin experimentación indebida.
La dosis oral unitaria puede comprender de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis
unitaria se puede administrar una o más veces al día en forma de uno
o más comprimidos, conteniendo cada uno de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0,25 a 50 mg
del compuesto o sus solvatos.
Además de la administración del compuesto como un
producto químico de partida, los compuestos de la invención se
pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que
contiene vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que
comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento
de los compuestos en preparaciones que se pueden usar
farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones,
particularmente las preparaciones que se pueden administrar por vía
oral y que se pueden usar para el tipo de administración preferido,
tales como comprimidos, grageas y cápsulas, y también preparaciones
que se pueden administrar por vía rectal, tales como supositorios,
así como soluciones adecuadas para administración por inyección o
por vía oral, contienen de aproximadamente 0,01 a 99 por ciento,
preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 75 por ciento de uno o más
compuestos activos, junto con el excipiente.
Dentro del alcance de la presente invención
también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables no
tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de
adición de ácidos se forman mezclando una solución del antagonista
de AMPA particular o de un modulador positivo de la presente
invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente
aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido dicloroacético, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y
similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del
antagonista de AMPA particular o del modulador positivo de la
presente invención con una solución de una base no tóxica
farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los
efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Los más
destacados entre dichos animales son los mamíferos, por ejemplo,
seres humanos, aunque no se pretende que la invención se limite a
los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar por cualquier medio que consiga el
fin deseado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía
parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
transdérmica o bucal. Como alternativa, o al mismo tiempo, la
administración se puede realizar por vía oral. La dosificación
administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, clase
de tratamiento simultáneo, si lo hubiera, frecuencia de tratamiento
y naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se fabrican de una manera conocida, por ejemplo, por medio
de procesos convencionales de mezcla, granulación, preparación de
grageas, disolución o liofilización. De esta manera, las
preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener
combinando los compuestos activos con excipientes sólidos,
opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos, después de añadir los agentes auxiliares adecuados, si
se desea o si es necesario, para obtener núcleos de comprimidos o
grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular,
cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos,
por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como
aglutinantes tales como pasta de almidón usando, por ejemplo,
almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de
patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes
disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente y
también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o
ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Son
auxiliares, sobre todo, agentes de regulación de la fluidez y
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del
mismo, tales como estearato de magnesio o estearato cálcico y/o
polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con
recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Para este fin, se pueden usar soluciones de
sacárido concentradas, que pueden contener opcionalmente goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de
disolventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a
los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa
adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos
a los recubrimientos de los comprimidos o grageas, por ejemplo, para
identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de
compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden
usar por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de gelatina,
así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un
plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas enchufables
pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que se
pueden mezclar con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales
como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de
magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas,
los compuestos activos preferiblemente se disuelven o se suspenden
en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida.
Además, se pueden añadir estabilizantes.
Las preparaciones farmacéuticas posibles que se
pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que
constan de una combinación de uno o más de los compuestos activos
con una base de supositorio. Son bases de supositorio adecuadas, por
ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos
parafínicos. Además, también es posible usar cápsulas rectales de
gelatina que constan de una combinación de los compuestos activos
con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo,
triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos
parafínicos.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en
forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones
alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los
compuestos activos en forma de suspensiones oleosas apropiadas para
inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen
aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos
grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o
polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en
PEG-400). Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener
también estabilizantes.
La caracterización de antagonistas de receptores
de AMPA no competitivos in vitro ha sido difícil debido a la
falta de fármacos que sean ligandos selectivos. De esta manera, los
ligandos de AMPA de la presente invención se pueden usar para
caracterizar los receptores de AMPA y su distribución. Los
antagonistas y los moduladores positivos de AMPA particularmente
preferidos de la presente invención que se pueden usar para este fin
son derivados radiomarcados isotópicamente, por ejemplo, en los que
uno o más de los átomos se han reemplazado por ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C o ^{18}F. Como alternativa, se puede emplear un grupo
fluorescente Y. Los ejemplos de tales grupos incluyen
4-nitrobenzofurano.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, aunque
no limitantes, del método y composiciones de la presente invención.
Dentro del espíritu y alcance de la invención se incluyen otras
modificaciones y adaptaciones adecuadas de la diversidad de
condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la terapia
clínica y que son obvias para los especialistas en la técnica.
A una solución de ácido
3,4-metilenodioxifenilacético (4,2 g, 23 mmol) en
metanol (50 ml) se el añadió ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado. El metanol se
retiró al vacío. El residuo se extrajo con 1:1 de hexano/EtOAc (2 x
100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, NaHCO_{3}
saturado y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de
un aceite (3,9 g, 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
6,78-6,72 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,54
(s, 2H).
A una solución de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (150 mg,
0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió SnCl_{4}
(solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}; 1,5 ml, 1,5 mmol) a 0ºC.
Después, se añadió cloruro de benzoílo (130 \mul, 1,1 mmol). La
mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente. Después de 24 h, la mezcla se añadió a una solución
saturada de NaHCO_{3} (30 ml), se diluyó con 1:1 de hexano/EtOAc
(60 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío y el residuo
resultante se separó por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de
hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título (110 mg, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,78-7,45 (m, 5H), 6,88 (s,
1H), 6,84 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (319 mg,
1,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), SnCl_{4} (solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}; 3,5 ml, 3,5 mmol) y cloruro de
4-toluoílo (260 \mul, 1,97 mmol) en forma de un
sólido oleoso (90 mg, 18%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,69 (d, 2H,
J = 8,0), 7,24 (d, 2H, J = 8,0), 6,88 (s, 1H), 6,83
(s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (244 mg,
1,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), SnCl_{4} (solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}; 2,5 ml, 2,5 mmol) y cloruro de
4-anisoílo (220 \mul, 1,62 mmol) en forma de un
sólido blanco (110 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,78 (d, 2H,
J = 8,6), 6,93 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 (s, 1H), 6,83
(s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (340 mg,
1,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), SnCl_{4} (solución 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}; 3,5 ml, 3,5 mmol) y cloruro de
4-fluorobenzoílo (270 \mul, 2,28 mmol) en forma de
un sólido (350 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,81 (m, 2H), 7,13
(m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,79 (s, 2H),
3,61 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (336 mg,
1,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), SnCl_{4} (solución 1,0 M
en CH_{2}Cl_{2}; 2,8 ml, 2,8 mmol) y cloruro de
2-furoílo (200 \mul, 1,92 mmol) en forma de un
sólido (120 mg, rendimiento de 52% a una conversión de 46%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 7,68 (s a, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J
= 3,5), 6,83 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,64
(s, 3H).
A una solución de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (5,4 g, 28
mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (100 ml) se le añadieron ácido
4-nitrobenzoico (7,2 g, 4,3 mmol) y P_{2}O_{5}
(18 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La mezcla
se calentó a reflujo durante 28 h, se enfrió a temperatura ambiente
y después se le añadió lentamente agua fría. La mezcla resultante se
neutralizó cuidadosamente con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo
con 1:1 de hexano/EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se separó por
cromatografía (3:1 de hexano/EtOAc) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (4,7 g, 14 mmol, 50%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 8,32 (d, 2H, J = 8,5), 7,92 (d, 2H, J
= 8,5), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,63
(s, 3H).
Una solución de
2-benzoil-4,5-metilenodioxifenilacetato
de metilo (110 mg, 0,37 mmol) e hidrazina hidrato (30 \mul, 0,53
mmol) en etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 días. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se separó por
cromatografía para producir el compuesto del título (30 mg, 0,11
mmol, 29%), p.f. 182-184ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
8,59 (s, 1H), 7,60-7,41 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,63
(s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,46 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{12}N_{2}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 67,48; H,
4,42; N, 9,84. Encontrado: C, 67,25; H, 4,21; N, 9,88.
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(4-metilbenzoil)fenilacetato
de metilo (90 mg, 0,29 mmol), hidrazina hidrato (50 \mul, 0,88
mmol) y ácido acético (40 \mul) en etanol (10 ml), p.f.
222-224ºC.^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,36 (s, 1H),
7,48 (d, 2H, J = 8,0), 7,23 (d, 2H, J = 8,0), 6,82 (s,
1H), 6,64 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{3}: C, 69,38; H,
4,79; N, 9,52. Encontrado: C, 69,14; H, 4,80; N, 9,30.
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(4-metoxibenzoil)fenilacetato
de metilo (102 mg, 0,31 mmol) e hidrazina hidrato (30 \mul, 0,53
mmol) en 1-propanol (8 ml), p.f.
194-196ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,48 (s, 1H),
7,55 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s,
1H), 6,66 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,44 (s, 2H).
Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 65,80; H,
4,55; N, 9,03. Encontrado: C, 65,56; H, 4,57; N, 8,72.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(4-fluorobenzoil)-4,5-metilenodioxifenilacetato
de metilo (350 mg, 1,11 mmol), hidrazina hidrato (180 \mul, 3,18
mmol) y ácido acético (50 \mul) en etanol (10 ml), p.f.
205-207ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1H),
7,59 (dd, 2H, J = 8,5, J = 5,5), 7,11 (dd, 2H,
J = 8,5, J = 8,5), 6,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,04
(s, 2H), 3,45 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{11}FN_{2}O_{3}\cdot0,125 H_{2}O: C, 63,94; H,
3,77; N, 9,32. Encontrado: C, 63,83; H, 3,58; N, 9,03.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(2-furoil)-4,5-metilenodioxifenilacetato
de metilo (120 mg, 0,42 mmol), hidrazina hidrato (70 \mul, 1,2
mmol) y ácido acético (50 \mul) en etanol (20 ml) en forma de un
sólido amarillo claro (37 mg, 33%), p.f.: 234-236ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,50 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,00 (s, 1H),
6,82 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,44 (s,
2H). Análisis calculado para C_{14}H_{10}N_{2}O_{4}: C,
62,22; H, 3,73; N, 10,37. Encontrado: C, 62,07; H, 3,63; N,
10,11.
Una solución de
4,5-metilenodioxi-2-(4-nitrobenzoil)fenilacetato
de metilo (90 mg, 0,26 mmol), hidrazina hidrato (50 \mul, 0,88
mmol) y ácido acético (40 \mul) en etanol (15 ml) se calentó a
reflujo durante 4 días. Precipitó un sólido amarillo de la solución.
Después de enfriar, el disolvente se retiró mediante una pipeta y el
sólido se lavó con EtOAc (dos veces) y hexano y se secó al vacío
para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 47%), p.f.:
293-295ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 11,2 (s, 1H), 8,31 (d, 2H, J =
8,8), 7,79 (d, 2H, J = 8,8), 7,13 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,12
(s, 2H), 3,45 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{11}N_{3}O_{5}: C, 59,08; H, 3,41; N, 12,92.
Encontrado: C, 59,05; H, 3,43; N, 2,83.
A una suspensión de
7,8-metilenodioxi-1-(4-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(167 mg, 0,51 mmol) en etanol (8 ml) se le añadieron Ni Raney (430
mg), hidrazina hidrato (200 \mul, 3,5 mmol) y HCl 2 N (150 \mul,
0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h.
El Ni sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró al
vacío y el residuo resultante se separó por cromatografía (1:4 de
hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (110 mg, 0,37 mmol, 73%), p.f.:
242-244ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,32 (s, 1H),
7,41 (d, 2H, J = 8,5), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d,
2H, J = 8,5), 6,02 (s, 2H), 3,94 (s a, 2H), 3,42 (s, 2H).
Análisis calculado para
C_{16}H_{13}N_{3}O_{3}\cdot0,25H_{2}O: C, 64,10; H,
4,54; N, 14,02. Encontrado: C, 64,32; H, 4,37; N, 13,48.
A una solución de
7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(130 mg, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron
trietilamina (1 ml), DMAP (5 mg) e isocianato de metilo (60 mg) y la
mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h. Después, la mezcla de reacción
se vertió en un embudo de decantación que contenía agua (50 ml) y el
producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía (1:1
de acetato de etilo/hexano) dio como resultado el producto en forma
de un sólido blanco (92 mg, 59%), p.f. 180-182,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,60 (s a, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,46 (m, 3H),
6,88 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,03 (s a, 1H), 3,54 (s,
1H), 3,54 (s, 1H), 2,93 (s, 1,5H), 2,92 (s, 1,5H).
Método
a
A una solución de
7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(50 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron Mel (0,1 ml) y
K_{2}CO_{3} (200 mg) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h. El
K_{2}CO_{3} se retiró por filtración. Después, el disolvente se
retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía para dar
el producto en forma de un sólido blanco (42 mg, 80%), p.f.
168-172ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,62, (m, 2H),
7,43 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,03 (s a, 2H), 3,44 (s,
3H), 3,43 (m a, 2H).
Método
b
Una mezcla de
2-benzoil-4,5-metilenodioxifenilacetato
de metilo (300 mg) y metilhidrazina (0,2 ml) en
2-metoxietanol (5 ml) se calentó a reflujo durante
87 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y el
disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía para dar el producto, que se purificó de nuevo por
recristalización.
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un sólido,
rendimiento de 92%, p.f. 150-152ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,03 (s a, 2H), 3,90 (m a,
2H), 3,52 (m a, 1H), 3,30 (m a, 1H), 1,24 (t, J = 7,1,
3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un sólido
blanco, rendimiento de 90%, p.f. 167-168ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,65 (s,
1H), 6,04 (s a, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,91 (septuplete, J =
6,6, 1H), 3,53 (d a, J = 11,6, 1H), 3,24 (d a, J =
11,6, 1H), 1,49 (s a, 1,5H), 1,48 (s a, 1,5H), 1,14 (s a, 1,5H),
1,13 (s a, 1,5H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método b, en forma de un sólido
blanco, rendimiento de 17%, p.f. 156-161ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 7,59 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s,
1H), 4,10 (m a, 2H), 3,93 (s a, 2H), 3,50 (m a, 2H), 3,00 (s a,
1H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un sólido
blanco, rendimiento de 95%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,53 (m, 2H),
7,23 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,04 (s a, 1H), 5,99 (s a,
1H), 4,89 (septuplete, J = 6,7, 1H), 3,51 (d a, J =
12,1, 1H), 3,22 (d a, J = 12,1, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,48 (s a,
1,5H), 1,47 (s a, 1,5H), 1,13 (s a, 1,5H), 1,11 (s a, 1,5H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un sólido
blanco, rendimiento de 73%, p.f. 140-143ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 7,64 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (s,
1H), 6,05 (s a, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,70 (m a, 1H), 3,54 (d a,
J = 11,8, 1H), 3,26 (d a, J = 11,8, 1H), 2,10 (s a,
0,5H), 1,75 (s a, 0,5H), 1,05 (m, 1H), 1,48 (s a, 1H), 1,46 (s a,
1H), 1,10 (m a, 1H), 0,97 (m a, 1H), 0,57 (m a, 2H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un sólido
blanco, p.f. 145-147ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
7,64 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,05 (s a,
1H), 6,02 (s a, 1H), 4,55 (septuplete, J = 4,9, 1H), 3,56 (d
a, J = 12,6, 1H), 3,29 (d a, J = 12,6, 1H), 2,10 (m a,
1H), 1,75 (m a, 1H), 1,51 (m a, 2H), 0,98 (s a, 3H), 0,51 (s a,
3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (59%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 173-175ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 828 (d, J = 8,7, 2H), 7,82 (d, J = 8,7,
2H), 6,89 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,06 (s a, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,60
(m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,05 (m a, 1H), 1,75 (m a, 1H), 1,51 (m a,
2H), 0,98 (s a, 3H), 0,51 (s a, 3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (89%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 95-97ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,03 (s a, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m,
1H), 164 (quintuplete, J = 7,1, 2H), 1,29 (quintuplete, 2H),
1,22 (m, 2H), 0,84 (t, J = 6,9, 3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (90%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 138-140ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,64 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H),
6,05 (s a, 1H), 6,03 (s a, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m,
1H), 2,15-0,70 (m, 10H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (86%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 134-137ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,50-7,21 (m, 10H), 6,88 (s, 1H), 6,56
(s, 1H), 6,04 (s a, 2H), 5,33 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,60 (m, 1H),
3,40 (m, 1H).
A una solución de
7,8-metilenodioxi-1-(4-nitrofenil)-3-(3-pentil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(48 mg, 0,123 mmol) en etanol (10 ml) se le añadieron hidrazina
hidrato (0,5 ml), 3 gotas de HCl conc. y una cantidad en exceso de
Ni Raney y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. Después, el Ni Raney se retiró por decantación. El
producto bruto obtenido por la retirada del disolvente se purificó
por cromatografía ultrarrápida (1:1 de hex:EtOAc) para dar el
producto (42 mg, 94%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,46 (d, J =
8,3, 2H), 6,69 (d, J = 8,3, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (s,
1H),6,04 (s a, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,49 (septuplete, J =
4,9, 1H), 3,92 (s a, 2H), 3,50 (d, J = 16,3, 1H), 3,29 (d,
J = 16,3, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 0,98
(t, J = 7,2, 3H), 0,48 (t, J = 7,2, 3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (69%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 135-143ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,64 (s, 1H),
6,03 (s a, 1H), 6,00 (s a, 1H), 5,12 (quintuplete, J = 7,5,
1H), 3,53 (d, J = 12,6, 1H), 3,24 (d, J = 12,6, 1H),
2,22-1,45 (m, 8H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (85%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 135-143ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,64 (s, 1H),
6,03 (s a, 1H), 6,00 (s a, 1H), 5,12 (quintuplete, J = 7,5,
1H), 3,53 (d, J = 12,6, 1H), 3,24 (d, J = 12,6, 1H),
2,20-1,60 (m, 14H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (85%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 166-169ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,04 (s a, 1H), 6,00 (s a, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,53 (m, 1H),
2,30-1,40 (m, 12H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (40%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 195-197ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,04 (s a, 1H), 6,00 (s a, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,53 (d, J =
12,6, 1H), 3,24 (d, J = 12,6, 1H), 2,15-1,20
(m, 10H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (34%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 153-157ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (s, 1H),
6,04 (s a, 2H), 4,05 (m a, 1H), 3,57-3,29 (m a, 3H),
1,80-0,75 (m, 10H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (85%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 129-132ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,04 (s a, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m a, 1H), 3,54 (d, J =
12,7, 1H), 3,27 (d, J = 12,7, 1H), 2,20-2,45
(m, 12H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (75%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 115-118ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,50 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4,
2H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,02
(s a, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (m,
2H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (79%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco, p.f. 130-132ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,03 (s a, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,8, 2H), 2,28 (s,
6H).
La base libre,
1-fenil-7,8-metilenodioxi-3-(2-dietilaminoetil)-2,3-benzodiazepin-4(3H)-ona,
se preparó usando el mismo método que en el Ejemplo 16, método a. El
compuesto del título se obtuvo por tratamiento de la base libre con
ácido clorhídrico conc. en etanol. ^{1}H RMN (D_{2}O) 7,65 (m,
2H), 7,55 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,08 (s a, 2H), 4,50
(m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 4H), 3,14 (m,
4H), 1,25-1,05 (m, 6H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método (83%) que en el Ejemplo 16, método a, en forma de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 3H),
6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,03 (s a, 2H),
4,20-3,85 (m, 2H), 3,61-3,25 (m,
2H), 2,61 (t, J = 6,8, 2H), 2,44 (s a, 4H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 16, método a, rendimiento de 61%,
p.f. >200ºC.
A una solución de
7,8-metilenodioxi-3-(4-nitrofenil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(15 mg, 0,037 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron HCl (conc., 2
gotas), hidrazina hidrato (0,3 ml) y Ni Raney (exceso) y la reacción
se agitó durante 40 min. El exceso de Ni Raney se retiró por
filtración y el producto puro (9 mg, 66%) se obtuvo por
cromatografía ultrarrápida (acetona al 12,5% en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,60 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,20 (d,
J = 8,6, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,6, 2H),
6,68 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,80-3,45
(m, 4H).
A una solución de LDA en THF (60 ml) se le añadió
3,4-metilenodioxi-fenilacetato de
metilo (2 g, 10,3 mmol) a -78ºC y la solución se calentó a -15ºC
durante 45 min. Se añadió Mel (4,39 g, 30,9 mmol) y la reacción se
calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de
reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía
NH_{4}Cl (80 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto obtenido por la
retirada del disolvente se purificó por cromatografía ultrarrápida
para dar el producto en forma de un sólido incoloro (1,36 g, 63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,75 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 3,67 (s, 3H),
3,66 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,4, 3H).
A una solución de
2-(3,4-metilenodioxifenil)propionato de
metilo (1,04 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se le
añadió SnCl_{4} (solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 9 ml, 9 mmol).
Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro de benzoílo
(1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla obtenida se calentó a
25ºC durante 20 h con agitación. La mezcla de reacción se vertió en
un embudo de decantación que contenía una solución de
Na_{2}CO_{3} (sat., 50 ml) y un poco de hielo. La capa orgánica
se separó y la acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml).
Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaHCO_{3}
(sat., 40 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto puro (360 mg, 23%) se obtuvo por
cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,80-7,45 (m, 5H), 6,96 (s,
1H), 6,79 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,47
(d, J = 7,4, 3H).
Una mezcla de
2-(2-benzoil-4,5-metilenodioxifenil)propionato
de metilo, hidrazina hidrato (0,45 ml) y
2-metoxietanol (6 ml) se calentó a reflujo durante
20 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:Hex = 1:1,5) para
producir el producto en forma de un sólido blanco (62 mg, 18%), p.f.
206-209ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1H),
7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,05 (s,
1H), 6,00 (s, 1H), 3,29 (c, J = 6,7, 1H), 1,62 (d, J =
6,7, 3H).
A una solución de
7,8-metilenodioxi-3-metil-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(30 mg, 0,102
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió MCPBA (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:Hex = 3:7) para producir el producto puro en forma de un sólido blanco (10 mg, 33%), p.f. 194-197ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,71 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,77 (d, J = 13,7, 1H), 3,59 (d, J = 13,7, 1H), 3,37 (s, 3H).
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió MCPBA (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:Hex = 3:7) para producir el producto puro en forma de un sólido blanco (10 mg, 33%), p.f. 194-197ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,71 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,77 (d, J = 13,7, 1H), 3,59 (d, J = 13,7, 1H), 3,37 (s, 3H).
A una mezcla de
2-(3,4-metilenodioxifenil)propionato de
metilo (1,0 g, 4,8 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (1,6
g, 9,6 mmol) y 1,2-dicloroetano (35 ml) se le añadió
P_{2}O_{5} (4 g) y la mezcla obtenida se calentó a reflujo
durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se
neutralizó a pH = 7-8 con una solución de
NaHCO_{3}. Se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. El
producto (211 mg, 12,3%) se obtuvo por purificación cromatográfica
(EtOAc:
Hex = 1:4). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,31 (d, J = 8,7, 2H), 7,94 (d, J = 8,7, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7,1, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,1, 3H).
Hex = 1:4). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,31 (d, J = 8,7, 2H), 7,94 (d, J = 8,7, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,15 (c, J = 7,1, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,1, 3H).
Una mezcla de
2-(2-(4-nitrobenzoil)-4,5-metilenodioxifenil)propionato
de metilo (211 mg, 0,59 mmol), hidrazina hidrato (0,15 ml, 2,4 mmol)
y 2-metoxietanol (6 ml) se calentó a reflujo durante
72 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se
purificó por cromatografía para producir
7,8-metilenodioxi-5-metil-1-(4-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
que se trató con una cantidad en exceso de hidrazina y Ni Raney
durante 1h. Después, la reacción se dejó sedimentar y la fase
líquida se decantó. Después, el disolvente se retiró y el residuo
obtenido se purificó por cromatografía (acetona al 10% en
CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto (5 mg). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,44 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,7, 2H), 6,86 (s,
1H), 6,68 (d, J = 8,7, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,00
(s, 1H), 4,83 (a, 2H), 3,29 (c, J = 6,8, 1H), 1,59 (d,
J = 6,8, 3H).
El compuesto del título se preparó usando el
mismo método que en el Ejemplo 15, rendimiento de 53%, p.f.
298-300ºC.
A una mezcla de
2-(3,4-metilenodioxifenil)propionato de
metilo (1 g, 4,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml)
se le añadieron ácido piperonílico (1,6 g, 9,6 mmol) y
P_{2}O_{5} (4 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h y
después se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y el producto
se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). El producto puro se obtuvo por
cromatografía ultrarrápida (453 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
7,37 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (d,
J = 8,0, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,95
(c, J = 7,1, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,1,
3H).
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 42, rendimiento: 10%.
El intermedio
3-cianometil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
se obtuvo de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, método a. Este compuesto inestable se redujo para dar el compuesto del título, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27, rendimiento de 71%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,61 (m, 2H),7,42 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,03 (s a, 2H), 3,95 (m a, 2H), 3,40 (m a, 2H), 2,97 (m a, 2H), 1,4 (a, 2H).
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, método a. Este compuesto inestable se redujo para dar el compuesto del título, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 27, rendimiento de 71%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,61 (m, 2H),7,42 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,03 (s a, 2H), 3,95 (m a, 2H), 3,40 (m a, 2H), 2,97 (m a, 2H), 1,4 (a, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(110 mg, 0,373 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió
2-yodopropano (290 \mul, 2,91 mmol). La mezcla se
agitó a 65ºC durante dos días, se diluyó con EtOAc (45 ml), se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir el
compuesto del título en forma de un sólido castaño (60 mg, 0,18
mmol, 48%), p.f.: 144-146ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,20 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5, 2H), 6,81 (s,
1H), 6,74 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,5, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,80
(s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 1,24 (d, J = 6,0,
6H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (368 mg,
1,89 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (8 ml), ácido
3-nitrobenzoico (393 mg, 2,35 mmol) y P_{2}O_{5}
(3,2 g) en forma de un aceite amarillo (500 mg, 1,46 mmol, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,8, 1H),
8,13 (d, J = 7,8, 1H), 7,68 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (s,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (1,6 g, 8,0
mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (50 ml), ácido
3-metoxi-4-nitrobenzoico
(1,8 g, 9,3 mmol) y P_{2}O_{5} (4 g) en forma de un sólido
amarillo claro (1,2 g, 3,2 mmol, 40%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,84
(d, J = 8,2, 1H), 7,54 (d, J = 1,4, 1H), 7,32 (dd,
J = 8,2, 1,4, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,00 (s, 3H),
3,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (2,1 g, 11
mmol) en ClCH_{2}
CH_{2}Cl (70 ml), ácido 3-metil-4-nitrobenzoico (3,7 g, 20 mmol) y P_{2}O_{5} (6 g) en forma de un sólido oleoso (1,4 g, 3,9 mmol, 35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,99 (d, J = 8,2, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
CH_{2}Cl (70 ml), ácido 3-metil-4-nitrobenzoico (3,7 g, 20 mmol) y P_{2}O_{5} (6 g) en forma de un sólido oleoso (1,4 g, 3,9 mmol, 35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,99 (d, J = 8,2, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3,4-metilenodioxifenilacetato de metilo (12,5 g,
64,4 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (150 ml), ácido
2-cloro-4-nitrobenzoico
(25,0 g, 124 mmol) y P_{2}O_{5} (37 g) en forma de un sólido
amarillo (11 g, 29 mmol, 45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,15 (s,
1H), 8,14 (d, J = 8,4, 1H), 7,58 (d, J = 8,4, 1H),
6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,73 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(3-nitrobenzoil)fenilacetato
de metilo (500 mg, 1,46 mmol), hidrazina hidrato (350 \mul, 6,20
mmol) y ácido acético (50 \mul) en etanol (15 ml) en forma de un
sólido amarillo (30 mg, 0,092 mmol, 6%), p.f.:
251-253ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,52 (s, 1H),
8,46 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2, 1H), 7,99 (d, J = 8,2,
1H), 7,62 (t, J = 8,2, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,06
(s, 2H), 3,49 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{11}N_{3}O_{5}: C, 59,08; H, 3,41; N, 12,92.
Encontrado: C, 58,95; H, 3,29; N, 12,15.
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)fenilacetato
de metilo (1,2 g, 3,2 mmol) e hidrazina hidrato (0,6 ml, 11 mmol) en
etanol (15 ml) en forma de un sólido amarillo (0,53 g, 1,5 mmol,
47%), p.f.: 267-269ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,60
(s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5, 1H), 7,49 (d, J = 1,5, 1H),
7,13 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,06
(s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,48 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{17}H_{13}N_{3}O_{6}: C, 57,47; H, 3,69; N, 11,83.
Encontrado: C, 57,07; H, 3,42; N, 12,01.
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(3-metil-4-nitrobenzoil)fenilacetato
de metilo (1,4 g, 3,9 mmol) en hidrazina hidrato (1,0 ml, 18 mmol)
en etanol (25 ml) en forma de un sólido amarillo (0,65 g, 1,9 mmol,
49%), p.f.: 275-277ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,65
(s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d,
J = 8,5, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,48
(s, 2H), 2,64 (s, 3H). Análisis calculado para
C_{17}H_{13}N_{3}O_{5}: C, 60,18; H, 3,86; N, 12,38.
Encontrado: C, 60,22; H, 3,83; N, 12,28.
El compuesto del título se preparó a partir de
4,5-metilenodioxi-2-(2-cloro-4-nitrobenzoil)fenilacetato
de metilo (11 g, 29 mmol) e hidrazina hidrato (5,0 ml, 88 mmol) en
etanol (60 ml) en forma de un sólido amarillo (1,4 g, 3,9 mmol,
13%), p.f.: 202-204ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,64
(s, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,2,
1H), 6,84 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,59 (s, 2H).
Análisis calculado para
C_{16}H_{10}N_{3}O_{5}\cdot(1/2)H_{2}O: C,
52,12; H, 3,01; N, 11,40. Encontrado: C, 52,50; H, 3,36; N,
10,35.
A una suspensión de
7,8-metilenodioxi-1-(3-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(20 mg, 0,061 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron Ni Raney (54
mg), hidrazina hidrato (40 \mul, 0,71 mmol) y HCl 2 N (60 \mul,
0,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
El Ni sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró al
vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía (10:1 de
CHCl_{3}/EtOH) para producir el compuesto del título en forma de
un sólido castaño (6 mg, 33%), p.f.: 118-122ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,33 (s, 1H), 7,22-7,17 (m,
1H), 6,94 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,81 (s, 1H),
6,79-6,75 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,74
(s a, 2H), 3,44 (s, 2H).
A una solución de
7,8-metilenodioxi-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(136 mg, 0,387 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió etanol (3 ml),
agua (4 ml), Pd al 5%/C (33 mg) y HCO_{2}NH_{4} (240 mg, 3,81
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El
catalizador se retiró por filtración. El filtrado se concentró al
vacío y el residuo resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo claro (98 mg, 0,31 mmol, 80%), p.f.:
147-150ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,32 (s, 1H),
7,24 (d, J = 1,9, 1H), 6,87 (dd, J = 1,9, 8,0, 1H),
6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,90 (s,
3H), 3,43 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{17}H_{15}N_{3}O_{4}\cdot(3/8)H_{2}O: C,
61,49; H, 4,78; N, 12,65. Encontrado: C, 61,33; H, 4,39; N,
12,54.
A una suspensión de
7,8-metilenodioxi-1-(3-metil-4-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(147 mg, 0,433 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron agua (2,5 ml),
Pd al 5%/C (42 mg) y HCO_{2}NH_{4} (320 mg, 5,07 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador
se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y
después al residuo se le añadió agua (25 ml). El sólido resultante
se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
claro (65 mg, 0,21 mmol, 49%), p.f.: 164-166ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,23 (s, 1H), 7,35-7,22 (m,
2H), 6,82 (s, 1H), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,03 (s, 2H),
3,87 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,19 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O: C, 62,38; H, 5,23; N,
12,84. Encontrado: C, 62,50; H, 5,19; N, 12,86.
A una suspensión de
7,8-metilenodioxi-1-(2-cloro-4-nitrofenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(1,4 g, 3,9 mmol) en 1:1:1 de etanol/acetona/agua (45 ml) se le
añadieron Pd al 5%/C (106 mg) y HCO_{2}NH_{4} (2,5 g, 40 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadieron
15 ml de etanol a la mezcla, que después se agitó a temperatura
ambiente durante tres días. El catalizador se retiró por filtración.
El filtrado se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (1:4 de
hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo claro (0,27 g, 0,82 mmol, 21%), p.f.:
238-240ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,34 (s, 1H),
7,41 (d, J = 8,6, 1H), 6,81 (s, 1H),
6,69-6,67 (m, 3H), 6,02 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,42
(s, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(118 mg, 0,400 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NCS (51 mg, 0,38
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se
diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía (1:1 de hexano:EtOAc) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido castaño (60 mg, 0,18 mmol, 45%), p.f.:
256-258ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,50 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d,
J = 8,3, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,42
(s, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(116 mg, 0,393 mmol) en 4:1 de MeCN/DMF (5 ml) se le añadió NCS (101
mg, 0,756 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
h, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía (1:1 de hexano:EtOAc) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido castaño (50 mg, 0,14
mmol, 35%), p.f.: 149-151ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,57 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,67 (s, 1H),
6,05 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-3,5-dihidro-7,8-metilenodioxi-4H-2,3-benzodiazepin-4-ona
(20 mg, 0,068 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió NBS (27 mg, 0,15
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se
diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir el compuesto
del título en forma de un sólido castaño (14 mg, 0,031 mmol, 46%),
p.f.: 162-165ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,32 (s,
1H), 7,66 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,83
(s, 2H), 3,41 (s, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(114 mg, 0,386 mmol) en CF_{3}CO_{2}H (3 ml) se le añadió
NaNO_{2} (66 mg, 0,96 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 0,5 h y después se añadió NaN_{3} (296 mg, 3,95 mmol). La
mezcla se agitó adicionalmente a 0ºC durante 0,5 h, se diluyó con
EtOAc (20 ml), se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (110 mg, 0,342
mmol, 89%), p.f.: 158-160ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,45 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 2H), 7,07 (d,
J = 8,4, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,45
(s, 2H).
A una suspensión de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(90 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron
Ac_{2}O (0,30 ml, 3,2 mmol) y Et_{3}N (0,60 ml, 4,3 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con agua, NaOH 2
N, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg, 0,21 mmol,
70%), p.f.: 177-180ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,34
(s, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,27 (s, 1H), 6,83 (S, 1H), 6,64 (s, 1H),
6,03 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{3}O_{4}\cdot(1/2)H_{2}O: C,
62,42; H, 4,66; N, 12,13. Encontrado: C, 62,60; H, 4,62; N,
11,57.
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(119 mg, 0,403 mmol) en ácido acético (2 ml) se le añadió NaOCN (38
mg, 0,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con EtOAc (80 ml), se
lavó con NaOH 2 N, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para
producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (40
mg, 0,12 mmol, 30%), p.f.: 238-241ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 10,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,47 (d, J
= 8,7, 2H), 7,40 (d, J = 8,7, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,61 (s,
1H), 6,10 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 3,33 (s, 2H).
A una solución de
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona
(127 mg, 0,430 mmol) en ácido acético (2 ml) se le añadió NaSCN (103
mg, 1,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 95ºC
durante 5 h, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua, NaOH 2
N, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (10 mg, 0,028
mmol, 7%), p.f.: 236-238ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 10,88 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,52 (d, J
= 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,62 (s,
1H), 6,10 (s, 2H), 3,30 (s, 2H).
En la Tabla 1 se muestra la potencia de
antagonismo o modulación positiva para los compuestos de los
Ejemplos 9, 14, 15, 18, 21, 22, 25, 30, 31, 33, 45, 48, 56, 61, 62 y
63 descritos anteriormente en receptores de AMPA expresados en
oocitos y su actividad anticonvulsiva contra un electroshock
máximo.
Se determinó la capacidad de los agonistas o
moduladores positivos del receptor de AMPA para inhibir o potenciar
la corriente inducida por AMPA en oocitos que expresaban el receptor
de AMPA neuronal, usando procedimientos descritos con detalle en
Keana et al., J. Med. Chem. 38: 4367-4379
(1995). Los compuestos de los ejemplos 14, 61 y 62 son antagonistas
del receptor de AMPA con una potencia de 3, 1 y 4 \muM
respectivamente, y son activos como anticonvulsivos en el
experimento de MES. Los compuestos de los ejemplos 22, 30 y 31 son
moduladores positivos del receptor de AMPA. Producen una
potenciación de la corriente de AMPA de 200% a una concentración de
11, 10 y 11 \muM, respectivamente.
Habiendo descrito esta invención con detalle, los
especialistas habituales en la técnica entenderán que la misma se
puede realizar en un intervalo amplio y equivalente de condiciones,
formulaciones y otros parámetros sin afectar al alcance de la
invención o a cualquier realización de la misma. Todas las patentes,
solicitudes de patente y publicaciones citadas en este documento se
incorporan en su totalidad en este documento como referencia.
Claims (28)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del mismo,
donde:
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo
o tioalquilo; o R_{1} y R_{2} se toman conjuntamente para formar
un carbociclilo o heterociclilo;
R_{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo
heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo,
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, COR, CO_{2}R y
CONR_{x}R_{y}, donde R, R_{x} y R_{y} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o
aminoalquilo; o R_{x} y R_{y} se toman conjuntamente para formar
un carbociclilo o heterociclilo;
R_{4} es arilo sustituido o no sustituido,
arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico o un
grupo heteroarilo;
R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino,
ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi,
carbonilamido o alquiltiol;
a menos que se indique otra cosa, alquilo
representa alquilo C_{1-10}; haloalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo; arilo,
incluyendo arilo condensado, representa arilo
C_{6-14}; carbociclilo o carbociclo representa un
grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo; heterociclilo o heterociclo representa un grupo
tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo,
pirrolidinilo, imidazolindinilo, imidazolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo,
pirazolidinilo o pirazolinilo; heteroarilo representa tienilo
sustituido o no sustituido, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,
fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo,
5aH-carbozolilo, carbozolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo,
1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona,
7-aminoisocoumarina,
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
1,2-benzoisoxazol-3-ilo,
4-nitrobenzofurazano, bencimidazolilo,
2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo;
alquenilo representa alquenilo C_{2-4}; alquinilo
representa alquinilo C_{2-4}; arilalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; arilalquenilo
representa un grupo alquenilo C_{2-4} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; arilalquinilo
representa un grupo alquinilo C_{2-4} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; heteroarilalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente;
heteroarilalquenilo representa un grupo alquenilo
C_{2-4} sustituido con un grupo heteroarilo como
se ha definido anteriormente; heteroarilalquinilo representa un
grupo alquinilo C_{2-4} sustituido con un grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente; carbocicloalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo carbocíclico como se ha definido anteriormente;
heterocicloalquilo representa un grupo alquilo
C_{1-10} sustituido con un grupo heterociclilo
como se ha definido anteriormente; hidroxialquilo representa un
grupo alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi;
aminoalquilo representa -NHR_{14} o -NR_{14}R_{15}, y R_{14}
y R_{15} son grupos alquilo C_{1-10}; tioalquilo
representa azufre sustituido con un grupo alquilo
C_{1-10}; acilamido representa un acilo
C_{1-6} sustituido en el nitrógeno, o un grupo
acilo C_{2-6} sustituido con arilo sustituido;
aciloxi representa oxígeno sustituido con un grupo aciloxi
C_{1-6}; alcoxi representa un grupo alquilo
C_{1-10}; carbonilamido representa un grupo
carbonilo sustituido con -NH_{2}, -NHR_{14} o
-NR_{14}R_{15};
R_{7} y R_{8} se toman conjuntamente para
formar un carbociclilo o heterociclilo, por ejemplo, -OCH_{2}O,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}-,
N(Me)-C(O)-O- y
-N=C-C=N-; y n es 0 ó 1.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo
o tioalquilo; y
R_{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, arilo condensado, un grupo carbocíclico, un grupo
heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquenilo, alquinilo,
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, COR, CO_{2}R y
CONR_{x}R_{y}, donde R, R_{x} y R_{y} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo o
aminoalquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente forman
-OCH_{2}O-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o con la reivindicación 2, en el que R_{7} y R_{8} tomados
conjuntamente forman
-N(Me)-C(O)-O-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{4} es arilo o heteroarilo sustituido o no
sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{3} es hidrógeno, COR, CO_{2}R o
CONR_{x}R_{y}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{3} es alquilo C_{3-10},
arilalquilo, heteroarilalquilo, un grupo carbocíclico,
carbocicloalquilo, un grupo heterocíclico o un grupo
heterocicloalquilo, donde arilalquilo representa un grupo alquilo
C_{1-10} sustituido con un grupo arilo
C_{6-14}; heteroarilalquilo representa un grupo
alquilo C_{1-10} sustituido con un grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente; un grupo carbocíclico
representa un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo; carbocicloalquilo representa un grupo
alquilo C_{1-10} sustituido con un grupo
carbocíclico como se ha definido anteriormente; un grupo
heterocíclico representa tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo,
piperizinilo, pirrolidinilo, imidazolindinilo, imidazolinilo,
indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo,
isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo o pirazolinilo; y un grupo
heterocicloalquilo representa un grupo alquilo
C_{1-10} sustituido con un grupo heterociclilo
como se ha definido anteriormente.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionándose dicho compuesto entre el grupo compuesto por:
7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4
(4H)-ona,
7,8-etilendioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-fenilciclopenta[h]-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-metilaminocarbonil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-6-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-9-cloro-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-isopropilaminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metilfenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(4-metoxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(3-aminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-hidroxifenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-metilfenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-3-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-aminofenil)-5-metil-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-amino-2-clorofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-1-(3,4-metilenodioxifenil)-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-acetamidofenil)-7,8-metilenodioxi-5-metil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-azidofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
1-(4-metilaminofenil)-7,8-metilenodioxi-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-cicloheptil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(3-hexil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-3-(2-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclohexil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclopentil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-isopropil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(2-butil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
y
7,8-metilenodioxi-3-(3-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona.
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del
mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula VI:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del
mismo.
\newpage
11. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del
mismo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula VIII:
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del mismo donde R_{1}-R_{3},
R_{5}-R_{6} y n son como se han definido
previamente con respecto a la Fórmula I;
y
R_{9}-R_{13} son
independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo
condensado, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo
heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo,
heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamido,
hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o
alquiltiol;
donde a menos que se indique otra cosa, alquilo
representa alquilo C_{1-10}; haloalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo; arilo,
incluyendo arilo condensado, representa arilo
C_{6-14}; carbociclilo o carbociclo representa un
grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo; heterociclilo o heterociclo representa un grupo
tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo,
pirrolidinilo, imidazolindinilo, imidazolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo,
pirazolidinilo o pirazolinilo; heteroarilo representa tienilo
sustituido o no sustituido, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,
fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo,
5aH-carbozolilo, carbozolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo,
1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona,
7-aminoisocoumarina,
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
1,2-benzoisoxazol-3-ilo,
4-nitrobenzofurazano, bencimidazolilo,
2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo;
alquenilo representa alquenilo C_{2-4}; alquinilo
representa alquinilo C_{2-4}; arilalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; arilalquenilo
representa un grupo alquenilo C_{2-4} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; arilalquinilo
representa un grupo alquinilo C_{2-4} sustituido
con un grupo arilo C_{6-14}; heteroarilalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente;
heteroarilalquenilo representa un grupo alquenilo
C_{2-4} sustituido con un grupo heteroarilo como
se ha definido anteriormente; heteroarilalquinilo representa un
grupo alquinilo C_{2-4} sustituido con un grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente; carbocicloalquilo
representa un grupo alquilo C_{1-10} sustituido
con un grupo carbocíclico como se ha definido anteriormente;
heterocicloalquilo representa un grupo alquilo
C_{1-10} sustituido con un grupo heterociclilo
como se ha definido anteriormente; hidroxialquilo representa un
grupo alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi;
aminoalquilo representa -NHR_{14} o -NR_{14}R_{15}, y R_{14}
y R_{15} son grupos alquilo C_{1-10}; tioalquilo
representa azufre sustituido con un grupo alquilo
C_{1-10}; acilamido representa un acilo
C_{1-6} sustituido en el nitrógeno, o un grupo
acilo C_{2-6} sustituido con arilo sustituido;
aciloxi representa oxígeno sustituido con un grupo aciloxi
C_{1-6}; alcoxi representa un grupo alquilo
C_{1-10}; carbonilamido representa un grupo
carbonilo sustituido con -NH_{2}, -NHR_{14} o
-NR_{14}R_{15}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que R_{10} y R_{11} se toman conjuntamente para formar
un carbociclilo o heterociclilo, donde carbociclilo representa un
grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo y heterociclilo representa tetrahidrofuranilo,
piranilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo,
imidazolindinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo,
quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo
o pirazolinilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente son
-OCH_{2}O, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}- o
-N=C-C=N-.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente son
N(Me)-C(O)-O-.
16. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la
pérdida neuronal asociada con la apoplejía, isquemia, traumatismo
del SNC, hipoglucemia o cirugía; o para tratar o mejorar una
enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre el grupo compuesto
por la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de
Down; o para tratar, prevenir o mejorar las consecuencias adversas
de la sobreestimulación de los aminoácidos excitadores; o para
tratar o mejorar la ansiedad, psicosis, convulsiones, dolor crónico,
migrañas, glaucoma, incontinencia urinaria o para inducir anestesia;
o potenciar la cognición; o tratar o mejorar la esquizofrenia.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la isquemia
global y la degeneración neuronal.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el que dicha degeneración neuronal es un resultado de la
esclerosis lateral amiotrófica.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la
esquizofrenia.
21. El uso de un compuesto de Fórmula I como se
ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable o profármaco del mismo en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar o mejorar las consecuencias
adversas de la hipoestimulación de los aminoácidos excitadores;
potenciar la cognición; tratar o mejorar la malnutrición y el
maldesarrollo neuronal; tratar enfermedades neurodegenerativas
incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Hungtinton, enfermedad de Parkinson y
síndrome de Down, o tratar o mejorar la esquizofrenia.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
donde
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo condensado, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo,
alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo
o tioalquilo.
23. El uso de la reivindicación 21, en el que
R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente son -OCH_{2}O,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}N(R)CH_{2}-,
-CH_{2}N(R)CH_{2}CH_{2}- o
-N=C-C=N-.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente son
-N(Me)-C(O)-O-.
25. Un uso de acuerdo con la reivindicación 21,
seleccionándose dicho compuesto entre el grupo compuesto por:
3-cicloheptil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(3-hexil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
7,8-metilenodioxi-3-(2-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclohexil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-ciclopentil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-isopropil-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
3-(2-butil)-7,8-metilenodioxi-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona,
y
7,8-metilenodioxi-3-(3-pentil)-1-fenil-3,5-dihidro-2,3-benzodiazepin-4(4H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de los mismos.
26. Un método para la preparación del compuesto
de la reivindicación 1 o una sal o farmacéuticamente aceptable o
profármaco del mismo, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar, en presencia de un
catalizador, un compuesto de Fórmula II
donde R es alquilo inferior y
R_{1}-R_{2} y R_{5}-R_{8}
son como se han definido previamente en la Fórmula I, con un
compuesto de Fórmula
III
en la que X es OH o halógeno y R_{4} es como se
ha definido previamente en la Fórmula I, para producir un compuesto
de Fórmula
IV
en la que R_{1}-R_{2},
R_{4}-R_{8} y R son como se han definido
previamente en la Fórmula I;
y
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV
con H_{2}NHNR_{3}, donde R_{3} es como se ha definido
previamente en la Fórmula I, para producir el compuesto de Fórmula I
en la que n = 0, y
(c) cuando R_{3} es hidrógeno, hacer reaccionar
un compuesto de Fórmula I con XR_{3}, donde X es un grupo
saliente, en presencia de una base, para producir un compuesto de
Fórmula I; y
(d) cuando n = o, hacer reaccionar un compuesto
de Fórmula I con H_{2}O_{2} o un perácido, para producir un
compuesto de fórmula I en la que n = 1.
27. El método de la reivindicación 26, en el que
el catalizador es un ácido de Lewis, preferiblemente SnCl_{4} o
P_{2}O_{5}.
28. El método de la reivindicación 26 o
reivindicación 27, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{7} y R_{8} son como se han definido en cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8.
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