CN107613965A - 用于减少胃排空的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
在某些实施方案中公开一种减少胃排空的方法,其包括向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。
Description
技术领域
本发明涉及用于减少受试者的胃排空的方法和组合物。
背景技术
快速胃排空通常发生在全部食物被充分消化之前,食物过快进入小肠中时。存在两种一般形式的快速胃排空:早发性和迟发性。早发性快速胃排空通常在进餐之后约10至30分钟发生,此时大量食物进入小肠,接着流入水。迟发性快速胃排空通常在进餐之后约2至3小时发生,此时糖类快速运动进入肠道中,从而使产生的胰岛素的量增加以及使血糖水平降低至可能的低血糖的程度。
快速胃排空常见于患有影响胃储存食物的能力的病状的患者中。已经受胃绕道手术或用于移除一部分或大部分胃的手术的人员可能显现快速胃排空,因为在这些类型的手术之后,食物更可能过快穿过胃进入肠道中。患有影响胃储存和排空食物的能力的病状(诸如对胃肠道的神经损伤)的患者也易于快速胃排空。
存在多种与快速胃排空相关的症状。这些症状包括恶心、呕吐、腹部疼痛、痉挛、腹泻、肿胀、出汗、虚弱、眩晕、潮红、快速或不规律心跳、低血糖以及其它影响。在快速胃排空患者之中,约75%表现为早发性快速胃排空,而约25%表现为迟发性快速胃排空,并且一些患者可两者都患有。
快速胃排空患者在治疗病状方面经常没有求助手段。治疗方案通常包括改变膳食习惯,减少流体摄取,以及躺卧。尽管有药物和手术可用,但仍然需要向罹患快速胃排空的患者提供具有较少副作用的更可行治疗解决方案。
本文引用的所有文件都据此出于所有目的以引用的方式并入本文。
发明内容
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种减少受试者的胃排空的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的快速胃排空的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的早发性快速胃排空的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的迟发性快速胃排空的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的代谢综合征(例如肥胖症)的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗已经受胃手术(例如胃绕道手术)的患者的胃病症的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的增重,诱导其减肥,或控制其体重管理的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种通过减少饥饿感来治疗有此需要的患者的食物摄取增加的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种增加或延长有此需要的患者的饱腹感的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种治疗有此需要的患者的糖尿病(例如1型或2型)的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种用于治疗适应症的方法,所述适应症选自由以下组成的组:快速胃排空、早发性快速胃排空、迟发性快速胃排空、增重、食物摄取增加、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(1型和2型)、硬皮病、偏头痛发作、餐后血糖升高、神经损伤、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、与胃排空相关联的社交负担、周期性呕吐综合征、短肠综合征、胃适应性舒张(gastric accommodation)受损、在胆肠吻合术胃绕道(Roux-en-Y Gastric Bypass)(RYGB)情况下的囊排空以及功能性消化不良。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种用于通过治疗受损的胃适应性舒张来增加胃适应性舒张的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种用于通过控制与胃排空相关的血压下降来应对与胃减弱(gastric falls)相关联的社交负担的方法。
本发明的某些实施方案的目标在于提供一种用于本文公开的治疗方法的药物组合物及其制造方法。
以上目标和其它目标中的一者或多者由本发明所满足,在某些实施方案中,本发明涉及一种减少胃排空的方法,其包括:向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以降低或减缓胃排空的速率。在某些实施方案中,钠通道阻断剂属于一类化合物,诸如4-N取代嘧啶。
在某些实施方案中,本发明涉及一种减少胃排空的方法,其包括向有此需要的患者给药式I的钠通道阻断剂:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中变量如本文所公开。
在某些实施方案中,本发明涉及一种减少胃排空的方法,其包括向有此需要的患者给药式II的钠通道阻断剂。
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中变量如本文所公开。
在某些实施方案中,本发明涉及一种减少胃排空的方法,其包括向有此需要的患者给药式III的钠通道阻断剂:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中变量如本文所公开。
在某些实施方案中,本发明涉及一种减少胃排空的方法,其包括向有此需要的患者给药式IV的钠通道阻断剂:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,其中变量如本文所公开。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子(即C1-12烷基)或指定的碳原子数目(即诸如甲基的C1烷基、诸如乙基的C2烷基、诸如丙基或异丙基的C3烷基等)的直链或支链脂肪族烃。在一个实施方案中,烷基选自直链C1-10烷基。在另一实施方案中,烷基选自支链C1-10烷基。在另一实施方案中,烷基选自直链C1-6烷基。在另一实施方案中,烷基选自支链C1-6烷基。在另一实施方案中,烷基选自直链C1-4烷基。在另一实施方案中,烷基选自支链C1-4烷基。在另一实施方案中,烷基选自直链或支链C2-4烷基。非限制性示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”指如上定义的未被取代的烷基或被1个、2个或3个取代基取代的烷基,所述取代基独立地选自:硝基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、环烷基等。在一个实施方案中,任选取代的烷基被2个取代基取代。在另一实施方案中,任选取代的烷基被1个取代基取代。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有1至3个环,具有3至12个碳原子(即C3-12环烷基)或指定的碳数目的饱和和部分不饱和(含有1个或2个双键)环状脂肪族烃。在一个实施方案中,环烷基具有2个环。在一个实施方案中,环烷基具有1个环。在另一实施方案中,环烷基选自C3-8环烷基。在另一实施方案中,环烷基选自C3-6环烷基。非限制性示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷、金刚烷基、环己烯基等。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”指如上定义的未被取代的环烷基或被1个、2个或3个取代基取代的环烷基,所述取代基独立地选自:卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中,任选取代的环烷基被2个取代基取代。在另一实施方案中,任选取代的环烷基被1个取代基取代。非限制性示例性任选取代的环烷基包括:
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中,烷基被1个、2个或3个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中,卤代烷基选自C1-4卤代烷基。非限制性示例性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个,例如1个、2个或3个羟基取代的烷基。在一个实施方案中,羟基烷基是单羟基烷基,即被1个羟基取代。在另一实施方案中,羟基烷基是二羟基烷基,即被2个羟基取代。在另一实施方案中,羟基烷基选自C1-4羟基烷基。非限制性示例性羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基,诸如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指被至少一个任选取代的环烷基取代的烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基包括:
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基(环烷基)烷基”是指被至少一个羟基取代的(环烷基)烷基。羟基可以在任何可利用的位置处。非限制性示例性羟基(环烷基)烷基包括:
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烯基。在一个实施方案中,烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一实施方案中,烷氧基选自连接于末端氧原子的C1-4烷基,例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基硫基”是指被任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中,烷基硫基选自C1-4烷基硫基。非限制性示例性烷基硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊基氧基甲基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1至10个碳原子和至少2个杂原子(可以相同或不同,选自O、N或S)的稳定直链或支链烃基团,其中:1)氮原子和硫原子可以任选地被氧化;和/或2)氮原子可以任选地被季铵化。杂原子可被放置在杂烷基的任何内部位置处或在杂烷基连接于分子的其余部分所处的位置处。在一个实施方案中,杂烷基含有2个氧原子。非限制性示例性杂烷基包括-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2和-NHCH2CH2N(H)CH3。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指连接于末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳族环系(即C6-14芳基)。非限制性示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊环基、联苯、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中,芳基选自苯基或萘基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“任选取代的芳基”意指如上定义的未被取代的芳基或被1至5个取代基取代的芳基,所述取代基独立地选自以下:卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基。在一个实施方案中,任选取代的芳基是任选取代的苯基。在一个实施方案中,任选取代的苯基具有4个取代基。在另一实施方案中,任选取代的苯基具有3个取代基。在另一实施方案中,任选取代的苯基具有2个取代基。在另一实施方案中,任选取代的苯基具有1个取代基。非限制性示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基,3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基意图包括具有稠合任选取代的环烷基和稠合任选取代的杂环的基团。实例包括:
出于本发明的目的,术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即C5-14杂芳基)和1、2、3或4个杂原子的单环和双环芳族环系,所述杂原子独立地选自氧、氮和硫。在一个实施方案中,杂芳基具有3个杂原子。在另一实施方案中,杂芳基具有2个杂原子。在另一实施方案中,杂芳基具有1个杂原子。在一个实施方案中,杂芳基是C5杂芳基。在另一实施方案中,杂芳基是C6杂芳基。非限制性示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁酮基(benzooxazonyl)、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中,杂芳基选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也意图包括可能的N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”指如上定义的未被取代的杂芳基或被1至4个取代基(例如1个或2个取代基)取代的杂芳基,所述取代基独立地选自:卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中,任选取代的杂芳基具有1个取代基。在一个实施方案中,任选取代的杂芳基是任选取代的吡啶基,即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子都可以被取代。在另一实施方案中,任选取代的杂芳基是任选取代的吲哚。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclo)”是指含有1个、2个或3个环和至少1个杂原子的饱和和部分不饱和(例如含有1个或2个双键)的环状基团,所述环具有3至14个环成员(即3至14元杂环)。各杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或可以被季铵化的氮原子组成的组。术语“杂环”意图包括环状脲基(诸如2-咪唑烷酮)以及环状酰胺基团,诸如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺。术语“杂环”也意图包括具有稠合任选取代的芳基的基团,例如吲哚啉基。在一个实施方案中,杂环基团选自含有1个环和1个或2个氧和/或氮原子的5或6元环状基团。杂环可以任选地通过碳或氮原子来连接至分子的其余部分。非限制性示例性杂环基团包括2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和吲哚啉基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“任选取代的杂环”意指如上定义的未被取代的杂环或被1至4个取代基取代的的杂环,所述取代基独立地选自:卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基等。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子上,并且可以形成螺环。非限制性示例性任选取代的杂环基团包括:
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基氨基”是指-NHR15,其中R15是烷基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基氨基”是指-NR16aR16b,其中R16a和R16b各自独立地是烷基,或R16a和R16b一起形成3至8元任选取代的杂环。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基氨基”是指-NHR17,其中R17是羟基烷基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基氨基”是指-NR19aR19b,其中R19a是任选取代的环烷基,并且R19b是氢或烷基。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性示例性氨基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷基氨基)烷基”是指被烷基氨基取代的烷基。一非限制性示例性(烷基氨基)烷基是–CH2CH2N(H)CH3。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(二烷基氨基)烷基”是指被二烷基氨基取代的烷基。一非限制性示例性(二烷基氨基)烷基是-CH2CH2N(CH3)2。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指被一个或多个氰基(例如-CN)取代的烷基。非限制性示例性(氰基)烷基包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CH2CN。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰胺基”是指式-C(=O)NR24aR24b基团,其中R24a和R24b各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,或R24a和R24b连同它们所连接的氮一起形成3至8元杂环基团。在一个实施方案中,R24a和R24b各自独立地是氢或任选取代的烷基。非限制性示例性甲酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2和CON(H)Ph。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(甲酰胺基)烷基”是指具有甲酰胺基的烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)烷基包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任何以上提及的任选取代的烷基取代的磺酰基(即-SO2-)。一非限制性示例性烷基磺酰基是-SO2CH3。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指被-COOH取代的任何以上提及的烷基。一非限制性示例性羧基烷基是-CH2CO2H。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”是指被1个、2个或3个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中,芳烷基是被1个任选取代的芳基取代的C1-4烷基。非限制性示例性芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环)烷基”是指被1个、2个或3个任选取代的杂环基团取代的烷基。在一个实施方案中,(杂环)烷基是被1个任选取代的杂环基团取代的(C1-4)烷基。非限制性示例性(杂环)烷基包括:
出于本发明的目的,单独或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指被1个、2个或3个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中,(杂芳基)烷基是被1个任选取代的杂芳基取代的(C1-4)烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括:
本发明涵盖任何公开的化合物的前药。如本文所用,前药被视为在体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。一般来说,所述前药将是本文公开的化合物的功能性衍生物,其将例如由于被代谢而可在体内易于转化。用于选择和制备适合前药衍生物的常规程序描述于,例如,前药的设计,H.Bundgaard编,爱思唯尔(1985):“药物和酶靶向,A部分”(Design of Prodrugs,H.Bundgaarded.,Elsevier(1985);“Drug and Enzyme Targeting,Part A,”);K.Widder等编,第112卷,酶学方法,学术出版社(1985)(K.Widder etal.eds.,Vol.112in Methods in Enzymology,Academic Press(1985);Bundgaard,“前药的设计与应用”,在药物设计与发展教科书的第5章(第113-191页),P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编,哈伍德学术出版社(1991)(Bundgaard,“Design and Application ofProdrugs,”Chapter 5(pp.131-191)in A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard eds.,Harwood Academic Publishers(1991));Bundgaard等,进阶药物递送修订版.8:1-38(1992)(Bundgaard etal.,Adv.Drug DeliveryRevs.8:1-38(1992));Bundgaard等,J.药剂科学77:285(1988)(Bundgaard etal.,J.Pharmaceut.Sci.77:285(1988));以及Kakeya等,化学.医药.布尔32:692(1984)(Kakeyaetal.,Chem.Pharm.Bull.32:692(1984))中。前药的非限制性实例包括具有羟基烷基或氨基烷基作为取代基的本文公开的化合物的酯或酰胺,并且这些可以通过使所述母体化合物与酐(诸如丁二酸酐)反应来制备。
本发明涵盖通过将具有不同原子质量或质量数的原子替换一个或多个原子来同位素标记(即放射性标记)的任何本文公开的化合物。可以并入公开的化合物中的的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,诸如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。同位素标记的化合物可以通过本领域中已知的方法来制备。
本发明涵盖本文公开的3H、11C或14C放射性标记的化合物以及任何所述化合物由于它们能够结合至钠通道而作为放射性配体的用途。举例来说,本发明的标记化合物的一种用途是表征特定受体结合。标记化合物的另一用途是替代动物测试用于评估结构-活性关系。举例来说,受体测定可在固定浓度的标记化合物下以及在递增浓度的测试化合物下以竞争测定进行。举例来说,可以通过,例如用氚进行催化脱卤,将氚引入特定化合物中来制备氚化化合物。这个制备可以包括在适合催化剂(例如Pd/C)存在下,在存在或不存在碱下,使适合的卤素取代的前体与氚气反应。用于制备氚化化合物的其它适合方法可以见于Filer,物理和生物医学科学中的同位素,第1卷,标记化合物(A部分),第6章(1987)中(Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol 1,LabeledCompounds(Part A),Chapter 6(1987))。14C标记的化合物可以通过采用具有14C碳的起始物质来制备。
一些本文公开的化合物可含有一个或多个不对称中心,因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本发明意图涵盖使用所有所述可能形式以及它们的外消旋和拆分形式(resolved forms)及其混合物。单独的对映异构体可以鉴于本发明,根据本领域中已知的方法来分离。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时,并且除非另外指定,否则它们意图包括E几何异构体与Z几何异构体两者。本发明也意图涵盖所有互变异构体。
如本文所用,术语“立体异构体”是针对单独的分子的仅在它们的原子在空间中的定向方面不同的所有异构体的通用术语。这包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的不是彼此的镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”是指4个不同基团与其连接的碳原子。
术语“对映异构体(enantiomer)”和“对映体(enantiomeric)”是指不能叠加在它的镜像上,因此具有光学活性的分子,其中对映异构体使偏振光平面在一个方向上旋转,并且它的镜像化合物使偏振光平面在相反方向上旋转。
术语“外消旋”是指相等部分的对映异构体的混合物,并且所述混合物是不旋光的。
术语“拆分(resolution)”是指分离或浓缩或消减分子的两种对映异构形式中的一种。
术语“一(a)”和“”一(an)是指一个(种)或多个(种)。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意图涵盖出于改善或治愈的目的向受试者给药本发明的化合物,包括抢先治疗和姑息治疗。在一个实施方案中,术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意图涵盖出于改善或治愈的目的向受试者给药本发明的化合物。
如本文所使用的与测量量关联的术语“约”是指那个测量量的正常变化,如由进行测量以及履行与测量目标和测量设备的精度相称的谨慎程度的熟练技术人员所预期。
本发明涵盖本文公开的化合物的盐的制备和用途,包括无毒药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐(addition salts)的实例包括无机和有机酸加成盐和碱性盐。药学上可接受的盐包括,但不限于金属盐诸如钠盐、钾盐、铯盐等;碱土金属诸如钙盐、镁盐等;有机胺盐诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苯甲基乙二胺盐等;无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等;有机酸盐诸如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、杏仁酸盐、乙酸酯、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等;磺酸盐诸如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等;以及氨基酸盐诸如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等。
酸加成盐可通过将特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸的溶液混合来形成,所述无毒酸是,诸如盐酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱性盐可通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱的溶液混合来形成,所述无毒碱是,诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。
本发明涵盖用于本发明中的化合物的溶剂合物的制备和用途。溶剂合物通常不显著改变化合物的生理活性或毒性,因此可充当药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂合物”是本发明的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶合,诸如像二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物,其中溶剂分子与本发明的化合物的比率分别是约2∶1、约1∶1或约1∶2。这个物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合,包括氢键合。在某些情况下,溶剂合物可以是分离的,诸如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。因此,“溶剂合物”涵盖溶液相溶剂合物与可分离溶剂合物两者。本文公开的化合物可以作为溶合形式与药学上可接受的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇等)一起存在,并且意图是本发明包括这些化合物的溶合形式与未溶合形式两者。一种类型的溶剂合物是水合物。“水合物”涉及特定子组的溶剂合物,其中溶剂分子是水。溶剂合物通常可以充当药理学等效物。溶剂合物的制备在本领域中是已知的。参见例如M.Cairaetal,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004),其描述了氟康唑(fluconazole)与乙酸乙酯以及与水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备在E.C.van Tonderet al,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.603-604(2001)中有描述。制备溶剂合物的一典型非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本文公开的化合物溶解于所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中,接着以足以形成晶体的速率冷却溶液,以及通过已知方法(例如过滤)来分离晶体。可以采用分析技术(诸如红外光谱法)来确认溶剂合物的晶体中存在溶剂。
附图说明
图1A-1C分别是根据实施例1,在给药化合物A之后,给药对测试动物的胃排空百分比和胃重量的影响的图示描绘。
图2A-2C分别是根据实施例2,在皮下给药化合物A之后,给药对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图3A-3D分别是根据实施例3,重复口服给药化合物A对胃排空百分比、食物摄取、在整个实验持续时间期间的体重变化百分比以及总体重变化的影响的图示描绘。
图4A-4C分别是根据实施例4,皮下给药化合物B与25%羟基-β环糊精(HPBCD)媒介物对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图5A-5C分别是根据实施例5,口服给药化合物B与0.5%MC媒介物对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图6A-6C分别是根据实施例6,化合物C的给药类型、媒介物和剂量对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图7A-7C分别是根据实施例7,口服给药化合物C与0.5%MC媒介物对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图8A-8C分别是根据实施例8,腹膜内给药化合物D与25%HPBCD媒介物对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图9A-9B分别是根据实施例10,口服给药0.5%MC之后,皮下给药化合物A与25%HPBCD媒介物对测试动物的胃液分泌体积和胃液分泌pH的影响的图示描绘。
图10A-10C分别是根据实施例11,0.5%MC媒介物、25%HPBCD、阿替洛尔和化合物A的各种给药组合对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图11A-11C分别是根据实施例12,0.5%MC媒介物、25%HPBCD、特拉唑嗪(Terazosin)和化合物A的各种给药组合对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图12A-12C分别是根据实施例13,用化合物A在切断迷走神经的测试动物和首次接触实验(naive test)的测试动物中给药对胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图13A-13C分别是根据实施例14,皮下给药河豚毒素(TTX)与无菌水媒介物对测试动物的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响的图示描绘。
图14A-14F是实施例16的结果的图示描绘。
图15A-15B是实施例17的结果的图示描绘。
图16A-16C是实施例18的结果的图示描绘。
具体实施方式
对于罹患异常胃排空者而言,异常胃排空可为疼痛性微恙。因此,重要的是提供有效治疗。在一些实施方案中,本发明公开一种减少胃排空的方法,其包括向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。
在一些实施方案中,本发明公开一种通过给药有效量的钠通道阻断剂(诸如4-N取代嘧啶酰胺化合物)(包括其任何药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)来治疗胃排空的方法。
所治疗的胃排空的类型可为早发性快速胃排空、迟发性快速胃排空或两者。该方法也可用于其中受试者被针对胃排空进行防治性治疗的一些实施方案中。在本发明的其它实施方案中,可针对代谢综合征或肥胖症来治疗受试者。
在一些实施方案中,该方法可用于治疗患有1型糖尿病、2型糖尿病、硬皮病或偏头痛发作的受试者的胃排空。在一些实施方案中,方法可控制餐后血糖升高,这是一种在糖尿病患者中观察到的症状。在一些实施方案中,该方法可控制血压下降,这是一种与胃排空相关的症状。在一些实施方案中,该方法可控制周期性呕吐综合征、短肠综合征和/或在胆肠吻合术胃绕道(RYGB)情况下的囊排空。
在一些实施方案中,在给药钠通道阻断剂或其任何药学上可接受的盐、溶剂合物或前药之后,该方法可展现胃酸性增加。
在其它实施方案中,该方法可用于治疗受试者的症状,包括但不限于痉挛、疼痛、腹部疼痛、恶心、呕吐、腹泻、出汗、潮红、头晕、快速或不规律心跳、肿胀、眩晕、疲劳、专注困难、焦虑、畏食、增重、营养不良、呼吸短促、低血压、虚弱、食物摄取减少、食物摄取增加或低血糖。在一些实施方案中,该方法可用于诱导减重或协助体重管理。
在某些实施方案中,受试者可以已经先前经受胃手术、食道手术、胃切除术、胃肠吻合术、迷走神经切断术、胃底折叠术、食管切除术、胃绕道或减肥手术。在其它实施方案中,该方法可以在受试者患有神经损伤、佐林格-埃利森综合征、糖尿病、硬皮病、偏头痛发作、餐后血糖升高、与胃排空相关联的社交负担、周期性呕吐综合征、短肠综合征、胃适应性舒张受损或功能性消化不良时使用。在一些实施方案中,本发明公开一种使用有效量的钠通道阻断剂(诸如4-N取代嘧啶酰胺化合物)(包括其任何药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)以增加减重来进行体重管理的方法。在其它实施方案中,体重管理的方法可以在受试者被针对代谢综合征或肥胖症进行治疗时和/或在受试者被针对诸如食物摄取增加或增重增加的症状进行治疗时使用。
在某些实施方案中,钠通道阻断剂的给药途径可为但不限于口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、经粘膜、舌下、经颊、经齿龈、经直肠、皮下、经肺或经表面(topical)。在一些实施方案中,给药可为皮下给药。在其它实施方案中,给药可为口服。
在某些实施方案中,钠通道阻断剂的剂型可以为但不限于片剂、糖锭剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、硬质或软质胶囊剂、微粒剂、经颊片剂、经颊条带、经皮贴片、液体、溶液、混悬剂或栓剂。
在一些实施方案中,剂型可含有约0.01mg至约1,000mg钠通道阻断剂。在其它实施方案中,剂型可含有约0.1mg至约750mg或约1mg至约500mg钠通道阻断剂。
在某些实施方案中,钠通道阻断剂剂量的给药是每日一次。在其它实施方案中,钠阻断剂剂量的给药可为每日两次,每日三次,每日四次,约每周一次,或约每月一次。在一个实施方案中,将钠通道阻断剂配制成持续至少1、2、3、4、5、6或7天有效的经皮贴片。
钠通道阻断剂可以与至少一种额外活性剂一起给药。额外活性成分可为但不限于奥曲肽(octreotide)或其药学上可接受的盐(诸如乙酸奥曲肽)、消胆胺(cholestyramine)或其药学上可接受的盐、质子泵抑制剂、抗糖尿病剂(阿卡波糖或其药学上可接受的盐)和/或模拟生长激素抑制素的作用的活性剂。
在一些实施方案中,本发明涉及一种制备药物组合物的方法,其包括将用以治疗、最小化或预防胃排空(例如快速胃排空)的治疗有效量的钠通道阻断剂与药学上可接受的载体掺混。
在其它实施方案中,本发明公开包含用以治疗胃排空的治疗有效量的钠通道阻断剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中,本发明涉及钠通道阻断剂在制造用以治疗、最小化或预防胃排空(例如快速胃排空)的药剂中的用途。
本发明的方法和组合物可利用本领域中已知的任何钠通道阻断剂。举例来说,钠通道阻断剂可为WO2001/68612;WO2001/72714;WO2001/74779;WO2003/008398;WO2003/022285;WO2003076414;WO2004/011439;WO2008053352;WO2011158108;WO2012/007836;WO2012/035421;WO2012/004664;WO2012/046132;WO2012/085650;WO2013/030665;WO2013/064884;WO2013/072758;WO2013/136170;WO2014/016673;WO2014/135955和WO2014/151393中公开的任何化合物。钠通道阻断剂也可为US20140296313;US20100240652;US20100267782和US20090023740中描述的任何化合物。
在一些实施方案中,钠通道阻断剂是含有嘧啶部分或嘧啶酰胺部分的化合物。在某些实施方案中,化合物可为抑制胃排空和提供疼痛缓解的4-N取代嘧啶酰胺。
在一个实施方案中,钠通道阻断剂是式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中:
W1、W2或W3中的两者是N,并且剩余一者是CR3;其中R3选自由以下组成的组:氢;卤基;硝基;氰基;羟基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;卤代烷基;羟基烷基;烷氧基;卤代烷氧基;和烷氧基烷基。
A1选自由以下组成的组:任选取代的芳基;任选取代的杂芳基;任选取代的环烷基;任选取代的杂环;和芳烷基;
X选自由以下组成的组:-O-;-S-;-SO-;-SO2-;-(CR7aR7b)m-;–NR8-;-SO2NR9-;和–NR9SO2-;
各R7a和R7b独立地选自由以下组成的组:氢;卤基;和烷基;或各R7a和R7b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环;m是0、1、2或3;R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组;A2选自由以下组成的组:任选取代的芳基;任选取代的杂芳基;任选取代的杂环;和任选取代的环烷基;或A2不存在;
E选自由以下组成的组:羟基;烷氧基;和-NR1R2;其中R1选自由以下组成的组:氢;烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基;R2选自由氢和烷基组成的组;或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
Z选自由-NR5-和-O-组成的组;其中R5选自由以下组成的组:氢;烷基;羟基烷基;和烷基磺酰基;并且
R4选自由以下组成的组:
羟基烷基;羟基(环烷基)烷基;和(杂环)烷基;或
其中R4和R5连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
各R10a、R10b、R10c和R10d独立地选自由以下组成的组:氢;羟基;任选取代的烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;杂烷基;任选取代的环烷基;任选取代的芳基;任选取代的杂环;和任选取代的杂芳基;或R10a和R10b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环;
r和s独立地是1、2或3;
R11选自由以下组成的组:羟基;烷氧基;和-NR1aR2a;
R1a选自由以下组成的组:氢;烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基;
R2a选自由氢和烷基组成的组;或
R1a和R2a连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
R12选自由以下组成的组:氢;任选取代的烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基。
在一个实施方案中,式I化合物(化合物A)是以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
在一个实施方案中,钠通道阻断剂是式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中
R1和R2独立地是氢、(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基(C1-6)烷基;或R1和R2连同它们所连接的氮一起可以形成未取代的3、4、5或6元饱和环;
q是1或2;
R3和R4是氢;或当q是1时,R3和R4连同互连的原子一起可以形成环丙烷环;
X是碳或氮;
n是0、1或2,其中当存在时,各R5独立地选自由以下组成的列表:(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基;并且
R6或R7是—O—R8或—OCH2R8,其中另外R6或R7是氢或如上文定义的R5;并且其中R8是苯环或5或6元芳族杂环(独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子),其中所述苯环或所述杂环任选被一个或多个独立地选自由以下组成的列表的基团取代:(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基。
在一个实施方案中,式II化合物(化合物C)是以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
在一个实施方案中,钠通道阻断剂是式III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中Z是Het2,任选地在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C3-8)环烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基、(C1-4)烷基-S—、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基和[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基;和/或Het2任选地在环氮原子上被(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基和(C3-8)环烷基取代;前提是Z不是四唑基;
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CH、CR1或N,前提是Y1、Y2、Y3和Y4中的不超过两者是N;
各R1独立地选自由以下组成的组:卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)H、—C(O)(C1-4)烷基和—C(O)N(R2)2;
各R2独立地是氢、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基;或者,当氮被两个R2基团取代时,所述R2基团各自独立地选自(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基,或它们可以连同它们所连接的N原子一起形成4至6元环,当如此形成时,所述环也可以任选地被氢、烷基、卤基、羟基、羟基烷基或卤代烷基取代;
B是苯基或Het2。当B是Het2时,它在环碳原子处连接于氧基接头,并且任选进一步在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-8)环烷基和[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基;和/或
Het2任选地在环氮原子上被选自由以下组成的组的取代基取代:(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2和S(O)2N(R2)2;
X不存在,或选自—O—、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O—或—O-亚甲基;
C选自(C3-8)环烷基、Het1、苯基或Het2,各自任选地在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷基氨基、[(C3-8)环烷基氨基](C1-4)烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基氨基、{[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基氨基}(C1-4)烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷氧基和D(以下定义);和/或
Het2任选地在环氮原子上被选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-C4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2以及S(O)2N(R2)2和D(以下定义);前提是C不是3,5-二氧代-4,5-二氢-3H-[1,2,4]三嗪-2-基;
D是苯基、苯甲基、(C3-8)环烷基或Het1,各自任选地在碳原子上被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-C4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2和S(O)2N(R2)2;
Het1是3至8元饱和或部分不饱和的单环杂环基团,所述单环杂环基团包含1个或2个或3个选自—NR3—、—O—、—C(O)—和—S(O)p—的环成员;
R3是与X或C的连接点以产生
或R3选自由以下组成的组:氢、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)(C1-4)烷基、—C(O)O(C1-4)烷基、—CH2—C(O)O(C1-4)烷基、—CH2—C(O)—N((C1-4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-8)环烷基;
p是0、1或2;并且
Het2是5或6元芳族杂环基团,所述芳族杂环基团包含:(a)1至4个氮原子,(b)1个氧或1个硫原子,或(c)1个氧原子或1个硫原子以及1个或2个氮原子;
或其互变异构体、或式(I)化合物或它的互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物;
在一个实施方案中,式III化合物(化合物D)是以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
在一个实施方案中,钠通道阻断剂是式IV化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
其中X和Y表示氢或卤素原子,
a)并且R1和R2表示氢或烷基;并且
b)烷基可直接或经由氧原子彼此结合。
在一个实施方案中,式IV化合物(化合物B)是以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
药物组合物
可以原始化学物质形式在不存在任何其它组分的情况下向哺乳动物给药本文公开的化合物。化合物也可作为含有与适合药学上可接受的载体组合的的化合物的药物组合物的一部分给药至哺乳动物。这种载体可选自药学上可接受的赋形剂和助剂。
在本发明的范围内的药物组合物包括其中化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施方案中,化合物以有效实现它的预定治疗目的的量存在于组合物中。尽管个体需求可不同,但确定各化合物的有效量的最优范围属于本领域的技能。通常,可以以每天每kg哺乳动物体重约0.0025至约1500mg的剂量,向哺乳动物(例如人)口服给药化合物或等效量的其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以治疗特定病症。在一个实施方案中,给药至哺乳动物的化合物的口服剂量是每kg哺乳动物体重约0.0025至约50mg,或等效量的其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。肌肉注射剂量可以是口服剂量的约一半。
单位口服剂量可包含约0.01mg至约1g的化合物,例如约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约50mg,例如约0.1mg至约10mg的化合物。可每日一次或多次给药单位剂量,例如作为一个或多个片剂或胶囊剂,每个含有约0.01mg至约1g的化合物,或等效量的其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
可向可经受化合物的有益作用的任何动物给药本发明的药物组合物。在这类动物之中,最主要的是哺乳动物,例如人和宠物,但本发明不意图被如此限制。
本发明的药物组合物可通过实现它的预定目的的任何手段来给药。举例来说,给药可通过口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、经直肠、阴道内或经颊途径或通过吸入来实现。给药的剂量和给药途径将视特定受试者的情况(考虑例如接受者的年龄、性别、健康状况和重量)、待治疗的病状或病症、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗频率以及所需效果的性质而变化。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物可口服给药,并且配制成片剂、糖衣丸、胶囊剂或口服液体制剂。在一个实施方案中,口服制剂包括挤出的多颗粒,所述挤出的多颗粒包含化合物。
或者,本发明的药物组合物可直肠给药,并且配制成栓剂。
或者,本发明的药物组合物可通过注射来给药。
或者,本发明的药物组合物可经皮给药。
或者,本发明的药物组合物可通过吸入、鼻内或粘膜给药来给药。
或者,本发明的药物组合物可通过阴道内途径来给药。
本发明的药物组合物可含有约0.01至99wt%,并且优选约0.25至75wt%的活性化合物。
本发明的方法,诸如用于治疗有此需要的动物的胃病症的方法,可进一步包括与来自所述方法的化合物组合向所述动物给药第二治疗剂。在一个实施方案中,以有效量给药其它治疗剂。
其它治疗剂的有效量是本领域技术人员所公知的。然而,确定其它治疗剂的最优有效量范围是完全在熟练技术人员的知识范围内的。
用于本发明中的化合物(即第一治疗剂)和第二治疗剂可以以累加方式或在一个实施方案中以协同方式起作用。或者,第二治疗剂可用于治疗与给药第一治疗剂所针对的病症或病状不同的病症或病状,并且所述病症或病状可以是或可以不是如本文所定义的病状或病症。
在一个实施方案中,本发明化合物通过单一组合物与第二治疗剂同时给药;例如可给药包含有效量的本文公开的化合物与有效量的第二治疗剂两者的单一组合物。本发明进一步提供一种包含本文公开的化合物、第二治疗剂和药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
或者,可同时给药包含有效量的本文公开的化合物的第一药物组合物和包含有效量的第二治疗剂的单独第二药物组合物。
在另一实施方案中,在给药有效量的第二治疗剂之前或之后,给药有效量的本文公开的化合物。在这个实施方案中,当第二治疗剂发挥它的治疗作用时给药本文公开的化合物,或当本文公开的化合物发挥它的治疗作用时给药第二治疗剂以治疗病症或病状。
第二治疗剂可为阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非类固醇消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性病症的药剂、用于治疗帕金森氏病(Parkinson’s disease)和帕金森氏症(parkinsonism)的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗痫性发作的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、或用于治疗抑郁的药剂或其混合物。
有用的阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、安那里丁(anileridine)、苄吗啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、羟甲左吗喃(levorphanol)、左芬吗烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、派替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、麦托朋(metopon)、吗啡(morphine)、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、罂粟碱(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡醇(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、羟考酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、异丙哌替啶(properidine)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、其药学上可接受的盐及其混合物。
在某些实施方案中,阿片类激动剂选自可待因、二氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟二氢吗啡酮、其药学上可接受的盐及其混合物。
有用的非阿片类止痛剂的实例包括非类固醇消炎剂,诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、姆若洛芬(muroprofen)、曲奥洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥匹那克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯沙酸(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)及其药学上可接受的盐及其混合物。其它适合的非阿片类止痛剂的实例包括以下非限制性化学类别的止痛、退热、非类固醇消炎药物:水杨酸衍生物,包括阿司匹林、水杨酸钠(sodium salicylate)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesiumtrisalicylate)、双水杨酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水杨酰水杨酸(salicylsalicylic acid)、硫氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和奥沙拉嗪(olsalazin);对氨基苯酚衍生物,包括乙酰胺酚(acetaminophen)和非那西汀(phenacetin);吲哚和茚乙酸,包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸(etodolac);杂芳基乙酸,包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸(ketorolac);邻氨基苯甲酸(芬那酯(fenamate)),包括甲芬那酸和甲氯芬那酸;烯醇酸,包括昔康(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟芬沙隆(oxyphenthartazone));以及烷酮,包括萘普酮(nabumetone)。对于NSAID的更详细描述,参见Paul A.Insel,应用于痛风治疗的镇痛解热和抗炎药和药物,在古德曼和吉尔曼的疗法药理学基础617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编,第9版,1996)(PaulA.Insel,Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employedin the Treatment of Gout,in Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics 617-57(Perry B.Molinhoffand Raymond W.Ruddoneds.,9th ed.1996))以及Glen R.Hanson,雷明顿中的镇痛、解热和抗炎药物:药学科学与实践,第II卷1196-1221(A.R.Gennaro编第19版,1995)(Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and AntiInflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol.II1196-1221(A.R.Gennaroed.19th ed.1995)),其据此以引用的方式整体并入本文。适合的Cox-II抑制剂和5-脂肪加氧酶抑制剂以及其组合描述于美国专利号6,136,839中,所述专利据此以引用的方式整体并入本文。有用的Cox II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib)。
有用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于阿吡必利(alpiropride)、溴麦角环肽(bromocriptine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角考宁(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角隐亭(ergocryptine)、麦角新碱(ergonovine)、麦角碱(ergot)、麦角胺(ergotamine)、乙酸氟美烯酮(flumedroxoneacetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮舍林(ketanserin)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麦角新碱(methylergonovine)、二甲麦角新碱(methysergide)、美托洛尔(metoprolol)、那拉曲坦(naratriptan)、奥昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔(propranolol)、利培酮(risperidone)、利扎曲坦(rizatriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)及其混合物。
有用的β-肾上腺素能阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他索洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波引洛尔(bopindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、盐酸布替君(butidrine hydrochloride)、丁非洛尔(butofilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维洛尔(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、西他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)、莫普洛尔(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、奈比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔(nifenalol)、尼普洛尔(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、硫氧洛尔(sulfinalol)、他林洛尔(talinolol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)和希苯洛尔(xibenolol)。
有用的抗惊厥剂的实例包括但不限于乙酰苯丁脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛双酮(aloxidone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、贝克拉胺(beclamide)、布拉氨酯(buramate)、溴化钙、卡马西平(carbamazepine)、溴乙桂胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸氧酰胺(decimemide)、地沙双酮(diethadione)、二甲双酮(dimethadione)、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙妥英(ethotoin)、非班酯(felbamate)、氟苯乙砜(fluoresone)、加巴喷丁(gabapentin)、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲巴比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯二乙巴比妥(phenetharbital)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯基甲基巴比妥酸(phenylmethylbarbituricacid)、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、普里米酮(primidone)、普罗加胺(progabide)、溴化钠、茄属植物(solanum)、溴化锶、琥氯苯磺胺(suclofenide)、舒噻嗪(sulthiame)、四氢萘妥英(tetrantoin)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酰胺(valpromide)、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
有用的抗抑郁剂的实例包括但不限于苯萘达林(binedaline)、醋胺苯恶酮(caroxazone)、西酞普兰(citalopram)、(S)-西酞普兰、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、茚达品(indalpine)、盐酸茚氯嗪(indeloxazine hydrocholoride)、奈福泮(nefopam)、诺米芬辛(nomifensine)、奥昔曲坦(oxitriptan)、氧苯哌吲哚(oxypertine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、硫西新(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、苯莫辛(benmoxine)、异丙氯肼(iproclozide)、异丙异烟肼(iproniazid)、异卡波肼(isocarboxazid)、烟肼酰胺(nialamide)、奥他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、可替宁(cotinine)、罗利普林(rolicyprine)、咯利普兰(rolipram)、马普替林(maprotiline)、美曲吲哚(metralindole)、米安舍林(mianserin)、米氮平(mirtazepine)、阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、去甲丙咪嗪(desipramine)、二苯氮卓(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dothiepin)、多虑平(doxepin)、三氟丙嗪(fluacizine)、丙咪嗪(imipramine)、丙咪嗪N-氧化物(imipramine N-oxide)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、美利蒽(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、肟替林(noxiptilin)、奥匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)、奎纽帕明(quinupramine)、噻萘普汀(tianeptine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、苯乃静(benactyzine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、丁醋苯胺(butacetin)、地奥沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依托哌酮(etoperidone)、非巴氨酯(febarbamate)、苯哌甲氧苯(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、费洛克汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、血卟啉(hematoporphyrin)、金丝桃素(hypericin)、左法哌酯(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamine)、米那普仑(milnacipran)、苯哒吗啉(minaprine)、吗氯贝胺(moclobemide)、萘法唑酮(nefazodone)、奥沙氟生(oxaflozane)、吡贝拉林(piberaline)、普罗林坦(prolintane)、吡啶琥醇(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、罗克吲哚(roxindole)、氯化铷、舒必利(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托扎啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、托洛沙酮(toloxatone)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、L-色氨酸、文拉法辛(venlafaxine)、维洛沙嗪(viloxazine)和齐美定(zimeldine)。
有用的抗癌剂的实例包括但不限于阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波霉素(ambomycin)、乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安曲霉素(anthramycin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿替派(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡鲁胺(bicalutamide)、盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)、二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)、比折来新(bizelesin)、硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)、布喹那钠(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放线菌素C(cactinomycin)、二甲睾酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西罗霉素(cirolemycin)和顺铂(cisplatin)。
可用于治疗成瘾性病症的治疗剂包括但不限于美沙酮(methadone)、去甲丙咪嗪(desipramine)、金刚烷胺(amantadine)、费洛克汀(fluoxetine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶或血清素拮抗剂。
可用于治疗帕金森氏病和帕金森氏症的治疗剂的实例包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特(pergolide)、溴麦角环肽(bromocriptine)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)、司来吉兰(selegiline)、金刚烷胺和盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)。
可用于治疗焦虑的治疗剂的实例包括但不限于苯并二氮(benzodiazepine),诸如阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氧异安定(clobazam)、氯硝西泮、氯氮卓(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam);非苯并二氮药剂,诸如丁螺环酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)、替沃吡龙(tiospirone)、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡旦(zolpidem)和扎来普隆(zaleplon);镇定剂,诸如巴比妥酸盐(barbituate),例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)和戊硫代巴比妥(thiopental);以及丙二醇氨基甲酸酯,诸如氨甲丙二酯(meprobamate)和泰巴氨酯(tybamate)。
可用于治疗癫痫或痫性发作的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、普里米酮(primidone)、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺(acetazolamide)和非班酯。
可用于治疗中风的治疗剂的实例包括但不限于抗凝剂诸如肝素(heparin)、分解凝块的药剂诸如链激酶(streptokinase)或组织纤维蛋白溶酶原活化因子(tissueplasminogen activator)、减轻肿胀的药剂诸如甘露糖醇或皮质类固醇、以及乙酰水杨酸。
可用于治疗瘙痒病状的治疗剂的实例包括但不限于纳曲酮(naltrexone);纳美芬(nalmefene);达那唑(danazol);三环剂诸如阿米替林、丙咪嗪和多虑平;抗抑郁剂诸如以下给出的那些;薄荷醇(menthol);樟脑(camphor);苯酚;普拉莫星(pramoxine);辣椒素(capsaicin);焦油;类固醇;以及抗组胺剂。
可用于治疗精神病的治疗剂的实例包括但不限于啡噻嗪(phenothiazine)诸如盐酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、苯磺酸甲砜达嗪(mesoridazine besylate)和盐酸甲硫哒嗪(thoridazine hydrochloride);噻吨(thioxanthene)诸如氯普噻吨(chloroprothixene)和盐酸氨砜噻吨(thiothixene hydrochloride);氯氮平(clozapine);利培酮(risperidone);奥氮平(olanzapine);喹硫平(quetiapine);反丁烯二酸喹硫平(quetiapine fumarate);氟哌啶醇(haloperidol);癸酸氟哌啶醇(haloperidol decanoate);丁二酸洛沙平(loxapine succinate);盐酸吗啉吲酮(molindone hydrochloride);匹莫齐特(pimozide);和齐拉西酮(ziprasidone)。
可用于治疗ALS的治疗剂的实例包括但不限于巴氯芬(baclofen)、神经营养因子(neurotrophic factor)、利鲁唑(riluzole)、替扎尼定(tizanidine)、苯并二氮诸如氯硝西泮(clonazepan)以及丹曲洛林(dantrolene)。
可用于治疗认知障碍的治疗剂的实例包括但不限于用于治疗痴呆的药剂诸如塔克林(tacrine);多奈哌齐(donepezil);布洛芬;抗精神病药物诸如甲硫哒嗪(thioridazine)和氟哌啶醇;以及抗抑郁药物(诸如以下给出的那些)。
可用于治疗偏头痛的治疗剂的实例包括但不限于舒马曲坦;二甲麦角新碱;麦角胺;咖啡因(caffeine);以及β-阻断剂诸如普萘洛尔、维拉帕米和双丙戊酸盐(divalproex)。
可用于治疗呕吐的治疗剂的实例包括但不限于5-HT3受体拮抗剂,诸如昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)和托烷司琼(tropisetron);多巴胺受体拮抗剂,诸如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫乙哌丙嗪(thiethylperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)和多潘立酮(domperidone);糖皮质素,诸如地塞米松(dexamethasone);以及苯并二氮诸如劳拉西泮和阿普唑仑。
可用于治疗运动障碍的治疗剂的实例包括但不限于利血平(reserpine)和丁苯那嗪(tetrabenazine)。
可用于治疗抑郁的治疗剂的实例包括但不限于三环抗抑郁药剂,诸如阿米替林(amitryptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪、马普替林、奈法唑酮(nefazadone)、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、三甲丙咪嗪和文拉法辛;选择性血清素再摄取抑制剂,诸如西酞普兰、(S)-西酞普兰、费洛克汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林(setraline);单胺氧化酶抑制剂,诸如异卡波肼、巴吉林(pargyline)、苯乙肼和反苯环丙胺;以及精神刺激剂,诸如右旋安非他明(dextroamphetamine)和哌甲酯(methylphenidate)。
根据本发明,本发明的药物组合物其已知的方式制造,例如借助于常规混合、粒化、制备糖衣丸、溶解、挤出或冻干过程。因此,供口服使用的药物组合物可通过以下方式来获得:将活性化合物与固体赋形剂组合,任选研磨所得混合物,以及需要或必要时在添加适合助剂之后加工颗粒的混合物,以获得片剂或糖衣丸核心。
适合的赋形剂包括填充剂,诸如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如,磷酸三钙或磷酸氢钙),以及粘合剂,诸如淀粉糊(使用,例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。需要时,可添加一种或多种崩解剂,诸如以上提及的淀粉以及羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,诸如海藻酸钠。
助剂通常是流动调控剂和润滑剂,诸如像二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)以及聚乙二醇。糖衣丸核心具有对胃液具有抗性的适合包衣。出于这个目的,可使用浓缩的糖类溶液,其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生对胃液具有抗性的包衣,可使用诸如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的适合纤维素制剂的溶液。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中,例如以辨别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其它药物制剂的实例包括由明胶制得的推入-配合型胶囊剂或由明胶和塑化剂(诸如甘油或山梨糖醇)制得的软质密封胶囊剂。推入-配合型胶囊剂可含有呈颗粒形式的化合物,其可与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选与稳定剂混合;或含有呈挤出多颗粒形式的化合物。在软质胶囊剂中,活性化合物优选溶解或混悬于适合的液体,诸如脂肪油或液体石蜡中。此外,可添加稳定剂。
用于经直肠给药的可能的药物制剂包括,例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合栓剂基质尤其包括天然的和合成的甘油三酯以及石蜡烃。也有可能使用由活性化合物与基质物质(诸如像液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃)的组合组成的明胶直肠胶囊剂。
适于胃肠外给药的制剂包括呈水溶性形式(诸如像水溶性盐)的活性化合物的水溶液、碱性溶液或酸性溶液。或者,可将活性化合物的混悬剂制备成油性混悬剂。对于诸如混悬剂,合适的亲脂性溶剂或媒介物可以包括脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(诸如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性混悬剂可含有一种或多种用以增加混悬剂的粘度的物质,包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖苷。混悬剂可任选含有稳定剂。
以下实施例说明而非限制本发明的化合物、组合物和方法。通常在临床疗法中遇到,并且根据本发明是本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的适合修改和改编在本发明的精神和范围内。
实施例
材料和方法
材料
所有化合物都于0.5%MC中按照游离碱当量以5mL/kg(大鼠)或2ml/kg(猴)的体积口服给药,或于25%羟基-β环糊精(HPBCD)中按照游离碱当量以2ml/kg的体积皮下给药或以1ml/kg的体积静脉注射。对于电生理学分析,以后继连续稀释来在浴溶液(bathsolution)中制备化合物的二甲亚砜(DMSO)储备物。DMSO的最终浓度不超过0.3%,此本身不对Nav电流具有任何影响。在蒸馏水中稀释河豚毒素(tetrodotoxin);在连续稀释液中添加DMSO以使溶液的克分子渗透压重量浓度与测试的化合物相匹配。
细胞
使用的细胞系是人Nav1.5细胞系(以中国仓鼠卵巢背景为主体)和人Nav1.7细胞系(以人胚肾293细胞背景为主体)。对于电生理学分析,将细胞于标准杜尔贝科改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s modified eagle’s culture media)中接种在用聚D-赖氨酸预涂布的35mm培养皿上,并且在37℃下在5%CO2温育器中温育。在接种之后约12-48小时,根据培养的细胞进行电生理学记录。
电生理学分析
在实验当天,将35mm培养皿放置在倒置显微镜的台面上,并且用新鲜细胞外溶液连续灌注。使用多通道重力驱动微灌注系统将化合物直接施加至所评估的细胞。这个系统由线性阵列的玻璃吸移器组成,所述玻璃吸移器连接于机动化水平传送器。这个微灌注系统的出口位于离目标细胞约100μm处。使用Axopatch-200B放大器(分子设备,森尼维耳,加利福尼亚州)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)、1322AA/D转换器(分子设备)和pClamp软件(v.8;分子设备),以全细胞配置借助电压钳(voltage-clamp)记录钠电流。当用吸移器溶液(pipette solution)填充时,硼硅酸盐玻璃吸移器具有在1.5与3.0MOhm之间的电阻值。对串联电阻(<5MOhm)补偿75–80%。在10-50kHz下对信号取样,并且在5-10kHz下进行低通滤波。如果最大电流的幅值低于1nA(用以避免受内源性Nav电流显著污染),或稳定基线由于漏泄电流变化或如果串联电阻不可被优化成<5MOhm或它随时间不稳定而不可实现,那么终止记录。使用重复测试脉冲,以2与10ms之间的持续时间,由特定保持电压引发钠电流。基于逐个细胞来测定测试脉冲的幅值,并且进行选择以产生最大电流幅值。每10–20秒递送测试脉冲。为评估状态依赖性阻断剂(化合物A和化合物C)的Nav通道抑制的亲和力,使用双保持电压方案。首先,使细胞保持在极其负性的膜电压(-110至-130mV)下,其中所有稳态失活都被移除,并且所有通道都处于静息状态。静息阻断通常是微弱的,并且需要在3μM以及更高的浓度下施加化合物(Ilyinet al.(2005)."V102862(Co 102862):a potent,broad-spectrum state-dependent blocker of mammalian voltage-gated sodiumchannels."Br J Pharmacol 144(6):801-812;Ilyin et al.(2006)"Pharmacology of 2-[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]-pyrimidine-4-carboxamide:a potent,broad-spectrum state-dependent sodium channel blocker for treating pain states."JPharmacol Exp Ther 318(3):1083-1093)。当化合物的溶解性限制使用多个化合物浓度时,根据Hill等式的推导形式,由通过单一高浓度达成的相对抑制来估计静息阻断的亲和力(Leuwer et al.(2004)"An improved model for the binding of lidocaine andstructurally related local anaesthetics to fast-inactivated voltage-operatedsodium channels,showing evidence of cooperativity."Br J Pharmacol 141(1):47-54;Benjamin et al.(2006)."State-dependent compound inhibition of Nav1.2sodiumchannels using the FLIPR Vm dye:on-target and off-target effects of diversepharmacological agents."J Biomol Screen 11(1):29-39)。
Kr=(FR/(1-FR))*[测试],
其中Kr=抑制静息Nav通道的解离常数,FR=相对于在基线期间的最大电流幅值(施加对照溶液),在化合物施加之后的稳态峰值电流幅值分数,并且[测试]=测试化合物的浓度。接着使保持电压去极化至某一部分的Nav通道转变成失活状态所处的更具正性水平,避免大于30%的通道进展成失活状态(h≥0.7)。在这个电压下,由于对失活状态的通道的亲和力较高,所以对Nav电流的抑制的幅度大于在静息情况下。施加单一或多个浓度的化合物以采集部分抑制-浓度曲线,并且在第二保持电压下测量IC50。基于Kr、h和IC50,根据等式计算失活通道的解离常数Ki(Kuo et al.(1994)."Slow binding of phenytoin toinactivated sodium channels in rat hippocampal neurons."Mol Pharmacol 46(4):716-725)。
IC50=1/((h/Kr)+(1–h)/Ki),
其中h是在不存在化合物下处于静息状态的通道的分数。
对于TTX,所有测量都在负性保持电压下进行,因为这个毒素通常不显示状态依赖性Nav通道阻断。对于TTX敏感性亚型(Nav1.7),使用多个浓度的TTX以累积方式来采集各个抑制-浓度曲线,接着使来自3-4个测定的汇合数据平均化,其中数据呈现为平均值。对于TTX不敏感性亚型(Nav1.5),将单一高浓度的TTX(2-3μM)施加于细胞,并且使用修正的Hill等式(参见上文)计算单浓度点IC50(Kr)值。数据也呈现为平均值。
溶液:为记录钠电流,吸移器溶液含有(以mM计):CsF(140),NaCl(10),HEPES(10),EGTA(1);pH 7.3。细胞外溶液(汉克氏平衡盐溶液,英杰公司,卡尔斯巴德,加利福尼亚州)(Hank’s Balanced Salt Solution;Invitrogen,Carlsbad,CA)含有(以mM计):CaCl2(1.26),MgCl2-6H2O(0.493),MgSO4-7H2O(0.407),KCl(5.33),KH2PO4(0.441),NaCl(137.93),Na2HPO4(0.338),葡萄糖(5.56),并且采用10mM HEPES(pH=7.4)补充。
动物
使用体重220–270g的雄性斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley rat)(Harlan,IN,USA)。大鼠随意获取食物和水,并且在受控制的21±3℃环境温度和30–80%相对湿度下,在7:00a.m.与7:00p.m.之间的人工光照(12小时)下,在玉米芯垫料上饲养。所有大鼠实验都使用每组4-10的组数目(对于其它细节,参见图例)。动物被随机分组,并且在不知晓药物治疗的情况下进行评价。切断迷走神经的动物从查尔斯河(Charles River)(Wilmington,MA)获得,并且在迷走神经切断术后15天使用。
在食蟹猴中进行的研究由巴特尔(哥伦布,俄亥俄州)(Battelle(Columbus,Ohio))进行。利用11只猴子(7只雄性和4只雌性),这些猴子先前已被接收、检疫和驯化,并且是首次接触实验的(雌性),或已最少6个月未用于其它研究(雄性)。在用于研究之前,使猴子适应于椅约束(chair restraint)多达2小时。椅约束用于有利于剂量给药(doseadministration)和血液收集。将动物单独地舍饲在不锈钢笼中。每日向猴子提供两次检定膳食,并且其随意获取新鲜水。动物也被补充以新鲜水果和/或新鲜蔬菜。在剂量给药之前,使猴子禁食过夜。
在整个研究持续时间期间,每日两次对所有动物进行垂死性和致死性观察。在剂量给药之前以及在血液收集时,记录所有动物的笼侧临床观察结果。
药物动力学
大鼠
口服、皮下给药或静脉注射化合物A(0.5–100mg/kg),而口服给药(30mg/kg)卡马西平(化合物B)和化合物C。在0、1、3、5、8和24小时从尾部静脉收集血液,并且如先前所述进行样品制备(Sullivan et al.(2007)."Pharmacological characterization of themuscarinic agonist(3R,4R)-3-(3-hexylsulfanyl-pyrazin-2-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.1]heptane(WAY-132983)in in vitro and in vivo models of chronic pain."J Pharmacol Exp Ther 322(3):1294-1304)。将血液收集在肝素钠中,并且在4℃下在14000rpm下离心10分钟之后获得血浆。通过蛋白质沉淀来提取样品的等分试样(50μL),并且添加150μL乙腈(含有100ng/ml华法林(warfarin)作为内部标准物)。将在皮下给药之后获得的样品点样于干血斑卡(细部)上,在室温下干燥,并且在甲醇/甲酸中提取3mm打孔物(punch),在正压下蒸发并复溶。在两种情况下,振荡混合物2分钟,在3500rpm下离心5分钟,此后转移100μL上清液,添加至100μL水中,并且通过液相色谱法/质谱法/质谱法(PE SciexAPI4000),以462.1至417(化合物A)、462.1至417(卡马西平)、462.1至417(化合物C)的m/z跃迁和0.5ng/ml的定量限来进行评价。
猴
向食蟹猴口服给药化合物A(10-100mg/kg),并且在剂量给药之前以及在剂量给药后的0.5、1、3、5、8和24小时的目标时间点收集血液试样。经由股静脉来将血液收集至含有乙二胺四乙酸三钾(K3EDTA)作为抗凝剂的管中。离心全血以获得血浆(在4℃下,9000Xg持续10分钟),将其转移至标注管中并储存在-80℃下。通过蛋白质沉淀来处理血浆校正标准物、空白和研究样品。向50μL等分试样中添加150μL 10ng/mL内部标准物溶液和150μL乙腈。使用正压来洗脱混合物,并且通过液相色谱法/质谱法/质谱法,以462–417的m/z跃迁来分析。使用面积响应比率和由校正标准物的浓度和峰面积响应比率构建的回归线来计算化合物A浓度。将在它们的初始分析中产生的化合物A浓度高于最高校正标准物浓度的样品稀释,并且在单独操作中重分析。血浆方法的定量下限(LLOQ)是约0.5ng/mL,并且定量上限(ULOQ)是约1000ng/mL,此是使用50μL样品等分试样从血浆中提取。
胃肠通过
基于涉及口服给药炭餐(charcoal meal)的已知方法(Gmerek et al.(1986)."Independent central and peripheral mediation of morphine-induced inhibitionof gastrointestinal transit in rats."J Pharmacol Exp Ther 236(1):8-13)来测量小肠通过。在自由获取水的情况下,使大鼠禁食18小时。用测试化合物或媒介物给药,随后口服给药含有1∶2∶7.5比率的活性炭、面粉和水的炭浆液(口服,10ml/kg)。在接受炭浆液之后1小时,通过CO2窒息来使大鼠安乐死。从每只动物切除胃和胃肠道。记录整个胃重量,并且测量小肠的长度(cm)(胃至盲肠)和到炭的前沿的距离(cm)。将小肠通过数据表示为行进距离的百分比(即小肠通过%=(炭行进距离)/(小肠的总长度(胃至盲肠)x 100)。预处理时间基于药物动力学数据(未显示)来确定,并且如下:化合物A,60分钟;化合物C,60分钟;卡马西平,60分钟。基于先前经验,以预处理时间30分钟来给药吗啡。
胃排空
在对已知方法(Martinez et al.(1998)."Central CRF inhibits gastricemptying of a nutrient solid meal in rats:the role of CRF2receptors."Am JPhysiol 274(5 Pt 1):G965-970)进行修改的情况下来测定测试餐食的胃排空。在自由获取水的情况下,使大鼠禁食过夜(16-18小时)。次日早晨,给药化合物,并且将动物单独地舍饲在无垫料笼中2小时,有预称重食物随意可用并且可获取水。接着移除水和食物,并且将剩余食物再称重。4小时后评估摄取餐食的胃排空。通过CO2吸入来使动物安乐死,随后进行胸廓切开术。打开腹腔,钳夹幽门和贲门,并且移除胃。将切除的胃称重,接着沿大弯打开,用自来水冲洗,轻微干燥并再称重。基于胃加上它的内含物的总重量与在移除内含物之后的胃的重量之间的差异来估计胃中食物的量(克)。通过喂食前重量与在2小时时期结束时的喂食后重量之间的差异来测定摄取的餐食(食物摄取)。将在4小时实验期间的胃排空表示为:
胃排空=[1-(胃内含物/食物摄取)]X 100。
胃液分泌
通过在禁食动物的情况下直接测量来评估胃液分泌和酸性(Melo et al.(2006)."Effect of acid secretion blockade on acute gastric mucosal lesionsinduced by Tityus serrulatus scorpion toxin in anaesthetized rats."Toxicon 48(5):543-549)。在自由获取水的情况下,在无垫料的金属丝网插入物上使大鼠禁食24小时。次日,所有大鼠都用0.5%MC(5ml/kg)口服给药以移除任何残余胃内含物,并且给药测试化合物或媒介物。持续3小时禁止动物饮水,用异氟烷(5%于O2中)使其麻醉,并且进行剖腹术,随后紧密结扎幽门和贲门。在结扎之后,移除胃,并且通过断头术来立刻使大鼠安乐死。沿大弯打开胃,并且将胃液收集至微量离心管(Eppendorf tubes)中并离心(在10x 1000g下5分钟)。通过将胃液直接吸移于指示条(Whatman,Panpeha Plus,pH0-14)上来测定pH。将数据表示为平均体积和平均pH。
结果分析
结果分析。将数据显示为平均值±SEM。使用Graph-Pad Prism(GraphPad软件有限公司,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)来确定IC50值。使用WinNonlin Professional 4.1(药物视角,山景城,加利福尼亚州,美国)(Pharsight,Mountain View,CA,USA),通过非区室方法来计算药物动力学参数。利用GraphPad Prism,使用单因素(胃肠通过、胃排空和胃液分泌)、两因素ANOVA(体重)或学生未配对t检验(student’s unpaired t-test)(切断迷走神经的动物)与邦弗伦尼氏事后检验(Bonferonni’s post-test)(胃肠通过、体重和胃液分泌)或邓奈特氏多重比较事后检验(Dunnett’s multiple comparison post-test)(胃排空)一起来确定未转换数据的统计显著性,其中报道了组间比较(所有治疗相对于媒介物)。通过随后最小显著差异分析来进一步分析显著影响。将显著性水平设置在P<0.05下。
实施例1
在口服给药之后化合物A对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在229-264g之间,并且每个测试组4只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠口服给药10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg化合物A与0.5%MC或丙二醇单辛酸酯(Capryol):聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(Solutol):聚乙二醇(CSP)媒介物或者仅0.5%MC或CSP媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。通过单因素ANOVA,使用邦弗伦尼多重比较检验(Bonferroni Multiple Comparisons Test)分析胃排空数据,其中相较于适当媒介物,***P<0.001。将数据表示为平均值+平均值标准误差(S.E.M)。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。通过单因素ANOVA,使用邦弗伦尼多重比较检验分析胃重量数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05且**P<0.01。将数据表示为平均值+S.E.M。
图1A和1B是在口服给药化合物A之后,给药和媒介物类型对测试动物的胃排空百分比和胃重量的影响的图示描绘。
图1A和1B说明增加化合物A的给药对胃排空的抑制增加和胃增重相关联。相较于0.5%MC媒介物,在CSP媒介物的情况下观察到更大胃排空抑制作用和胃增重。
实施例2
在皮下和口服给药之后化合物A对胃排空的影响
使雄性CD1小鼠(每只体重在30-36g之间,并且每个测试组6只小鼠)禁食过夜(19小时)。接着向小鼠皮下给药3mg/kg化合物A与25%HPBCD媒介物、仅25%HPBCD媒介物,口服给药100mg/kg化合物A与0.5%MC媒介物或仅0.5%MC媒介物。接着将小鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。在4小时后通过使小鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。使用未配对t检验来分析数据,其中*P<0.05且***P<.001,并且数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取)x 100)。从分析排除1只来自100mg/kg组的小鼠,因为它未消耗任何食物,并且与平均值具有超过两个标准偏差。
图2A显示化合物A给药对胃排空百分比的影响。口服给药化合物A与0.5%MC媒介物和皮下给药化合物A与25%HPBCD媒介物均抑制胃排空。
图2B和2C分别显示化合物A给药对测试动物的胃重量和食物摄取的影响。对于口服给药的于0.5%MC中的100mg/kg剂量化合物A,观察到胃增重。
实施例3
重复给药化合物A对胃排空、食物摄取和整个体重的影响
用3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg化合物A与0.5%MC媒介物或者用仅0.5%MC媒介物一天一次持续5天对雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在240-283g之间,并且每个测试组5-6只大鼠)口服给药,并且接着使其禁食过夜。接着在第6天再次对大鼠给药并将其放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验(Dunnett's MultipleComparison Test)来分析数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
在一天一次持续6天重复口服给药化合物A之后的胃排空抑制胃排空百分比。剂量依赖性在10mg/kg下停止,此后,未观察到胃排空(图3A)和食物摄取(图3B)的额外减少。对于所有化合物A剂量水平,体重(如在第5天所测量以避免在测定胃排空之前过夜禁食的潜在混乱)都降低。对于30mg/kg剂量,观察到最大体重降低(图3C)。尽管媒介物治疗的动物历经5天增加15.8g,但用30mg/kg化合物A治疗的动物具有6.3g的平均体重减轻(图3D)。以总体重的百分比来表示,媒介物治疗的动物增加5.9%,而化合物A(30mg/kg)治疗的动物减轻2.6%(图3C)。
实施例3显示持续6天重复给药化合物A产生胃排空减少,伴有食物摄取减少和体重降低。
实施例4
在皮下给药之后卡马西平对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在235-268g之间,并且每个测试组4-6只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠皮下给药10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg卡马西平(化合物B)与25%HPBCD媒介物或者仅25%HPBCD媒介物。一些测试动物未被给药(即首次接触实验)。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,***P<0.001。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图4A显示根据实施例4,用化合物B与25%HPBCD媒介物皮下给药对大鼠的胃排空百分比的影响。图4B和4C分别显示在实施例4中用化合物B与25%HPBCD媒介物皮下给药对测试动物的胃重量和食物摄取的影响。图4A说明当相较于首次接触实验的测试动物或仅用媒介物给药的测试动物时,化合物B抑制胃排空百分比。胃排空抑制效能随化合物B剂量增加而增加。食物摄取随化合物B剂量增加而减少(图4C)。相较于对照组,在100mg/kg下观察到胃增重。
在相等剂量下,化合物A比化合物B显示更大的胃排空抑制效能。
实施例5
在口服给药之后卡马西平对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在238-274g之间,并且每个测试组6只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠口服给药30mg/kg、100mg/kg或300mg/kg卡马西平(化合物B)与0.5%MC媒介物或者仅0.5%MC媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05,且***P<0.001。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图5A-5C分别显示根据实施例5,用化合物B与0.5%MC媒介物口服给药对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例5和相应附图说明相较于仅给药媒介物,口服给药卡马西平在测试动物中抑制胃排空,增加胃重量,并且减少食物摄取。化合物B抑制胃排空、增加胃重量以及减少食物摄取的效能具有剂量依赖性。因此,效能随剂量增加而增加。
在实施例4与5之间的比较说明当口服给药相等剂量的化合物B与0.5%MC媒介物时,相比于如果皮下给药化合物B与25%HPBCD媒介物,其就胃抑制百分比而言在数值上更强力。尽管不相等的暴露量可以由不同的给药途径所引起,但将预期到相比于皮下给药,口服给药的强力性较小而非如本文所说明的相反情况。
然而,尽管具有类似的剂量、给药途径和类似的媒介物,但当相较于化合物B时,化合物A仍然具有更大胃排空抑制效能。
实施例6
在口服和皮下给药之后化合物C对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在235-276g之间,并且每个测试组4-6只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠口服给药10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg化合物C与0.5%MC媒介物或者仅0.5%MC媒介物,或皮下给药10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg化合物C与25%HPBCD媒介物或者仅25%HPBCD媒介物,其中在口服给药与皮下给药之间,暴露量不相等。一些测试动物未被给药(即首次接触实验)。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来独立分析各媒介物的数据,其中*P<0.05。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图6A-6C显示根据实施例6,化合物C的给药类型、媒介物和剂量对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
图6A-6C说明相较于首次接触实验的动物或仅给药媒介物的动物,口服给药100mg/kg化合物C抑制胃排空百分比,增加胃重量,并且减少食物摄取。口服给药较低剂量的化合物C(例如10mg/kg和30mg/kg剂量)会减少食物摄取(图6C),但不影响胃排空百分比或胃重量。
相较而言,相较于首次接触实验的动物或仅给药媒介物的动物,皮下给药测试的所有剂量的化合物C都降低胃重量和减少食物摄取。然而,在本文给药的剂量(图6A,10mg/kg)下皮下给药化合物C不抑制胃排空百分比。
在化合物A、B和C之间的比较说明在相等剂量和同等给药途径(诸如:与0.5%MC媒介物一起口服给药或与25%HPBCD媒介物一起皮下给药)下,在较低剂量下,就抑制胃排空而言,化合物C的强力性最小。
实施例7
在增大口服给药剂量之后化合物C对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在239-276g之间,并且每个测试组6-13只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠口服给药10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg或300mg/kg化合物C与0.5%MC媒介物或者仅0.5%MC媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05且***P<0.001。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。合并来自两个研究的数据。
图7A-7C分别显示根据实施例7,口服给药化合物C对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。因为实施例6说明化合物C的效能较低,所以在本实施例中使剂量增大至300mg/kg。
实施例7和它的相应附图显示相较于仅给药媒介物的测试动物,化合物C在测试动物中抑制胃排空(100mg/kg和300mg/kg),减少食物摄取,并且增加胃重量(100mg/kg和300mg/kg)。化合物C的效能随剂量增加而增加。
实施例8
在腹膜内给药之后化合物D对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在239-273g之间,并且每个测试组6只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠腹膜内给药10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg化合物D与25%HPBCD媒介物或者仅25%HPBCD媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,**P<0.01。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图8A-8C显示根据实施例8,腹膜内给药化合物D对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例8和它的相应附图显示相较于仅给药媒介物的测试动物,化合物D在测试动物中抑制胃排空(图8A),减少食物摄取(图8C),并且增加胃重量(图8B,10mg/kg和100mg/kg)。化合物D的效能随剂量增加而增加。
在类似的剂量、给药途径和媒介物下,化合物D比化合物B和C显示更大胃排空抑制效能。在较低剂量(例如10mg/kg和30mg/kg)下,口服给药化合物A与0.5%MC媒介物具有较大的胃排空抑制效能,尽管这个观察结果在100mg/kg下逆转。在所有测试剂量的情况下,相较于在25%HPBCD中的化合物D,皮下给药化合物A与CSP媒介物的都维持了较大的胃排空抑制效能。
实施例9
阻断钠通道会减少胃排空以及增加胃重量
实施例1、5和7的结果通过测定在4小时之后有多少摄取餐食保持在胃中来测试Nav通道阻断对胃排空的影响。在用媒介物治疗的动物中,约50%摄取重量的食物保持在胃中(并且50%已被排空)。全部三种Nav阻断剂都导致胃排空剂量依赖性和统计显著性减少,以致较高百分比的摄取餐食保留在胃中(图1A、5A和7A)。在增加剂量和暴露量的各情况下,影响增加至在最高测试剂量下,胃排空小于0(负数)所处的点,从而指示胃内含物的重量超过摄取餐食的重量;这可能归因于来自胃的胃液分泌增加和/或残余摄取水(可能与摄取食物复合)的重量。
化合物A显示最高体内效能,其中在最低口服测试剂量(10mg/kg)之后,观察到大数值减少(减少至约0%排空)。当皮下给药时,化合物A也产生胃排空减少,然而,注意到相较于口服给药,效能增加3-10倍(图1A)。与在胃肠通过测定中观察的研究结果一致,在这个测定中,所有三种化合物也都产生胃增重(图1B、5B和7B)。
实施例10
化合物A对胃液分泌的影响
在无垫料的金属丝网插入物上使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在254-270g之间,并且每个测试组6只大鼠)禁食过夜(24小时)。首先用0.5%MC媒介物对大鼠口服给药,接着用3mg/kg或10mg/kg化合物A与25%HPBCD媒介物或者用仅25%HPBCD媒介物皮下注射。持续3小时禁止测试的动物饮水,接着用异氟烷进行麻醉,并且紧密结扎幽门和贲门。接着移除胃,并且使大鼠安乐死。从胃移除胃液,并且通过沿大弯切割来收集在微量离心管中并在离心机中离心。通过单因素ANOVA,使用邦弗伦尼多重比较检验分析胃液分泌数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05且**P<0.01。将数据表示为平均值+S.E.M。通过单因素ANOVA,使用邓奈特氏多重比较检验分析PH数据。将数据表示为平均值+S.E.M。
图9A-9B显示根据实施例10,在口服给药0.5%MC之后,皮下给药化合物A与25%HPBCD媒介物对大鼠的胃液分泌体积和pH的影响。胃液分泌体积随化合物A的剂量增加而增加,而pH或酸性保持未受影响。
实施例11
阿替洛尔预治疗对化合物A诱导的胃排空抑制的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在226-254g之间,并且每个测试组6只大鼠)禁食过夜(19小时)。向大鼠口服给药10mg/kg阿替洛尔与0.5%MC媒介物或仅0.5%MC媒介物,接着皮下给药3mg/kg化合物A与25%HPBCD媒介物的或者仅25%HPBCD媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于媒介物+媒介物组合,*P<0.05且**P<0.01。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图10A-10C显示根据实施例11,0.5%MC媒介物、25%HPBCD、阿替洛尔和化合物A的各种给药组合对大鼠中的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例11和它的相应附图显示阿替洛尔β阻断剂不减弱化合物A对胃排空的影响。尽管阿替洛尔和化合物A独立抑制胃排空百分比,但阿替洛尔与化合物A的组合更进一步抑制胃排空百分比(图10A)。化合物A连同阿替洛尔的胃重量和食物摄取与仅化合物A的胃重量和食物摄取类似。
实施例12
特拉唑嗪预治疗对化合物A诱导的胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在218-263g之间,并且每个测试组8只大鼠)禁食过夜(19小时)。向大鼠口服给药30mg/kg特拉唑嗪与0.5%MC媒介物或仅0.5%MC媒介物。半小时后,向大鼠皮下给药3mg/kg化合物A与25%HPBCD媒介物或仅25%HPBCD媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,***P<0.001。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图11A-11C显示根据实施例12,0.5%MC媒介物、25%HPBCD、特拉唑嗪和化合物A的各种给药组合对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例12和它的相应附图显示特拉唑嗪不减弱化合物A对胃排空的影响。尽管化合物A独立抑制胃排空百分比,但特拉唑嗪与化合物A的组合出人意料地更进一步抑制胃排空百分比(图11A)。
化合物A与特拉唑嗪的组合导致食物摄取减少(图11C)。食物摄取减少近似相当于归因于特拉唑嗪的附加食物摄取减少加上归因于化合物A的食物摄取减少。
相较于仅用媒介物给药的大鼠,化合物A与特拉唑嗪的组合导致胃增重,但该组合的胃增重低于仅化合物A展现的增加(图11B)。
实施例13
迷走神经切断术对化合物A诱导的胃排空抑制的影响
使切断迷走神经的雄性斯普拉格-杜勒大鼠(查尔斯河,每只体重在205-323g之间,并且每个测试组8-10只大鼠)和首次接触实验大鼠(Harlan;每只体重在242-284g之间,并且每个测试组7只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着用100mg/kg化合物A与0.5%MC媒介物或仅0.5%MC媒介物对大鼠口服给药。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。使用ANOVA,在各组之间未捕集到统计差异。使用未配对t检验进行的分析显示****P<0.0001。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图12A-12C显示根据实施例13,用化合物A在切断迷走神经的和首次接触实验的测试动物中给药对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例13和它的相应附图显示迷走神经切断术连同化合物A一起对抑制胃排空具有数值累加作用而非统计显著作用。在给药化合物A后,在切断迷走神经的和首次接触实验的受试者两者中食物摄取均被抑制(图12C)。
实施例14
在皮下给药之后河豚毒素对胃排空的影响
使雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每只体重在300-354g之间,并且每个测试组6只大鼠)禁食过夜(19小时)。接着向大鼠皮下给药3μg/kg、6μg/kg或10μg/kg河豚毒素(TTX)与无菌水媒介物或者仅无菌水媒介物。接着将大鼠放置在单独的无垫料笼中,并且允许其随意获取预称重的食物和水2小时。接着移除食物和水,并且将食物再称重。接着在4小时后通过使大鼠安乐死以及分析胃和胃内含物来评估胃排空。依次使用单因素ANOVA和邓奈特氏多重比较检验来分析数据,其中相较于适当媒介物,*P<0.05。将数据表示为平均值+S.E.M。在4小时内的胃排空%=(1-(胃内含物/食物摄取))x 100。
图13A-13C分别显示根据实施例14,皮下给药TTX对大鼠的胃排空百分比、胃重量和食物摄取的影响。
实施例14和它的相应附图显示相较于仅给药媒介物的测试动物,TTX抑制胃排空(图13A,10μg/kg),并且减少食物摄取(图13C)。
实施例15
机理研究
为探究化合物对胃肠功能的作用机理,采用三种方法。1)与已知肾上腺素能受体拮抗剂组合;2)确定作用是否累加至通过迷走神经切断术所产生的作用;以及3)测定原型Nav阻断剂TTX的作用。
在组合研究中,皮下给药化合物A以避免通过口服途径来给药两种化合物的潜在混乱。分别将α1和β2肾上腺素能受体的拮抗剂的特拉唑嗪和阿替洛尔与化合物A同时给药,并且如上所述评估胃排空。
单独的特拉唑嗪和仅阿替洛尔都不对胃排空具有显著影响,并且当与化合物A共同给药时,不对由化合物A产生的胃排空减少产生统计显著影响(图110A和11A)。因此,我们猜测化合物A的作用不经由肾上腺素能受体来介导。
已知迷走神经切断术会抑制胃排空(Sheiner,Quinlanet al.1980),因此我们想要观察化合物A的作用与通过横切迷走神经所产生的胃排空缺陷是否具有累加性。迷走神经切断术产生大幅胃排空减少以及同时胃增重(图12A和B)。当单独给药时,化合物A同样在首次接触实验动物中产生统计显著的胃排空减少和胃增重(图12A和B)。当在迷走神经切断术后向动物给药化合物A时,所引起的对胃排空和胃重量的影响并不统计显著不同于单独的迷走神经切断术(图12A和B)。这些结果表明化合物A经由神经系统来介导它的作用。
最后,为确认涉及Nav通道,我们测试原型Nav阻断剂TTX;这个化合物在以10μg/kg皮下给药时产生统计显著的胃排空减少,所述胃排空减少与通过口服给药30mg/kg化合物A所实现的胃排空减少类似(图13A)。此外,TTX产生剂量依赖性食物摄取减少(图13C)。总之,这些数据表明化合物A经由Nav通道来介导它的作用。
实施例16
钠通道阻断剂对胃肠通过的影响
使用炭餐食试验,考查Nav通道阻断剂对胃肠通过的影响(图14)。在这个试验中,在给药媒介物之后,炭餐食的前沿到达小肠的总长度的约75%。对于化合物A、B或C,未观察到胃肠通过统计显著减少,尽管对于化合物B卡马西平,观察到减少趋势(图14C)。相比之下,阳性对照吗啡(10mg/kg,皮下)显著减少胃肠通过至小于35%(图14A、14C和14E,黑色柱)。
吗啡也使受试者的胃重量从约4.5g(仅媒介物,白色柱)增加至平均超过7g(图14B、14D和14F)。然而,与胃肠通过不同,相较于媒介物治疗的动物,所有三种Nav阻断剂(化合物A、B和C)的确都产生胃重量统计显著增加(图14B、14D和14F)。在本实施例中,在低至30mg/kg的剂量下,卡马西平(化合物B)对胃重量具有最强力影响。相较而言,化合物A和C仅在100mg/kg的剂量水平下对胃重量具有显著影响。
实施例17
阻断钠通道使胃液分泌增加,此不经由H+/K+ATP酶(质子泵)来介导
胃液分泌增加可导致胃排空减少(Hunt 1983)。鉴于此,实施例17评估化合物A是否对胃液分泌和pH具有影响,并且如果是这样的话,那么这个影响是否可使用质子泵抑制剂来逆转(图15)。这个实施例测量在皮下给药10mg/kg化合物A3小时后的胃液分泌体积和pH。在这个时间内禁止动物饮水。
相较于由仅用媒介物给药的受试者获得的数值,单独的化合物A导致胃液分泌和pH的增加(图15A和15B,黑色柱相对于白色柱)。
相较于由仅用媒介物给药的受试者获得的数值,当单独给药时,口服给药30mg/kg兰素拉唑(Lansoprazole)不影响胃液分泌的体积,但如所预期,的确使pH增加(图15A和B,虚线白色柱相对于白色柱)。
当在化合物A之前,共同给药兰素拉唑30分钟时,所引起的对体积和pH的影响并不不同于仅由化合物A所获得的影响(图15A和B)。这些结果证明尽管化合物A使胃液分泌增加以及使pH升高,但这个作用不经由与壁细胞H+/K+ATP酶相互作用来介导。
实施例18
钠通道阻断的胃肠影响不为具有前胃的物种所特有
实施例18探究以上Nav阻断的影响是否限于具有前胃的动物,诸如大鼠和小鼠。因此,在食蟹猴中进行药物动力学研究和观察研究(图16)。在10、50和100mg/kg的单次口服剂量之后,测量化合物A的血浆浓度直至给药后24小时(图16A、B和C)。类似于在大鼠中进行的PK研究,在所有剂量下,血浆浓度都可测量。血浆水平以近似线性方式随剂量增加而增加。血浆浓度也随时间而增加,并且持续增加直至8小时(对于10mg/kg剂量)以及直至24小时(在50mg/kg和100mg/kg剂量的情况下)。
与胃肠系统相关的临床观察结果显示于表3中。在10mg/kg的低剂量下,在3个动物中的2个中观察到腹泻,然而,在这个剂量下,在食物消耗或粪便产生方面,无治疗相关影响可辨别。在2个较高研究剂量(50mg/kg和100mg/kg)下,在4个动物中的2个中观察到腹部扩张和肿胀。在最高测试剂量100mg/kg下,在4个测试动物中的2个中,也注意到食物消耗较低。呈现最高血浆水平(在24小时时超过3000ng/ml)的个别猴展现零食物摄取和零粪便产生直至给药后24小时,并且在给药后至少还有2天继续展现食物摄取减少。这个数据确认在大鼠中定量的Nav阻断影响也至少在定性研究中存在于缺乏前胃的物种,诸如猴中。
Claims (45)
1.一种减少胃排空的方法,其包括:
向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者被针对适应症进行治疗,所述适应症选自由以下组成的组:快速胃排空、早发性快速胃排空、迟发性快速胃排空、增重、食物摄取增加、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(1型和2型)、硬皮病、偏头痛发作、餐后血糖升高、神经损伤、佐林格-埃利森综合征、周期性呕吐综合征、短肠综合征、胃适应性舒张受损、在胆肠吻合术胃绕道(RYGB)情况下的囊排空以及功能性消化不良。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述受试者被针对症状进行治疗,所述症状选自由以下组成的组:痉挛、疼痛、腹部疼痛、恶心、呕吐、腹泻、出汗、潮红、头晕、快速或不规律心跳、肿胀、眩晕、疲劳、专注困难、焦虑、畏食、增重、营养不良、呼吸短促、低血压、虚弱、食物摄取减少、食物摄取增加和低血糖。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述受试者已经受胃手术、食道手术、胃切除术、胃肠吻合术、迷走神经切断术、胃底折叠术、食管切除术、胃绕道或减肥手术。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述受试者被针对快速胃排空进行防治性治疗。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述给药选自从由以下组成的组选择的途径:口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、舌下、经颊、经齿龈、经直肠、皮下、经肺和经表面。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述给药是皮下给药。
8.如权利要求6所述的方法,其中所述给药是口服。
9.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂包含于剂型中,所述剂型选自由以下组成的组:片剂、糖锭剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、硬质或软质胶囊剂、微粒剂、经颊片剂、经皮贴片、液体、溶液、混悬剂和栓剂。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述剂型包含约0.01mg至约1,000mg的所述钠通道阻断剂,约0.1mg至约750mg的所述钠通道阻断剂,或约1mg至约500mg的所述钠通道阻断剂。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述给药是每日一次,每日两次,每日三次,每日四次,约每周一次,或约每月一次。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中向所述受试者给药第二活性剂。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述第二活性剂选自由以下组成的组:奥曲肽或其药学上可接受的盐、乙酸奥曲肽、消胆胺或其药学上可接受的盐、质子泵抑制剂、抗糖尿病剂、阿卡波糖或其药学上可接受的盐,以及模拟生长激素抑制素作用的药剂。
14.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中在所述给药之后,所述受试者展现出胃酸性增加。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是4-N取代的嘧啶酰胺化合物。
16.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是式I化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药,
其中W1、W2或W3中的两者是N,并且剩余一者是CR3;其中R3选自由以下组成的组:氢;卤基;硝基;氰基;羟基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;卤代烷基;羟基烷基;烷氧基;卤代烷氧基;和烷氧基烷基;
A1选自由以下组成的组:任选取代的芳基;任选取代的杂芳基;任选取代的环烷基;任选取代的杂环;和芳烷基;
X选自由以下组成的组:-O-;-S-;-SO-;-SO2-;-(CR7aR7b)m-;–NR8-;-SO2NR9-;和–NR9SO2-;
各R7a和R7b独立地选自由以下组成的组:氢;卤基;和烷基;或各R7a和R7b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环;m是0、1、2或3;R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组;A2选自由以下组成的组:任选取代的芳基;任选取代的杂芳基;任选取代的杂环;和任选取代的环烷基;或A2不存在;
E选自由以下组成的组:羟基;烷氧基;和-NR1R2;其中R1选自由以下组成的组:氢;烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基;R2选自由氢和烷基组成的组;或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
Z选自由-NR5-和-O-组成的组;其中R5选自由以下组成的组:氢;烷基;羟基烷基;和烷基磺酰基;并且
R4选自由以下组成的组:
羟基烷基;羟基(环烷基)烷基;和(杂环)烷基;或
其中R4和R5连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
各R10a、R10b、R10c和R10d独立地选自由以下组成的组:氢;羟基;任选取代的烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;杂烷基;任选取代的环烷基;任选取代的芳基;任选取代的杂环;和任选取代的杂芳基;或R10a和R10b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环;
r和s独立地是1、2或3;
R11选自由以下组成的组:羟基;烷氧基;和-NR1aR2a;
R1a选自由以下组成的组:氢;烷基;芳烷基;(杂环)烷基;(杂芳基)烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基;
R2a选自由氢和烷基组成的组;或
R1a和R2a连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环;
R12选自由以下组成的组:氢;任选取代的烷基;(氨基)烷基;(烷基氨基)烷基;(二烷基氨基)烷基;(甲酰胺基)烷基;(氰基)烷基;烷氧基烷基;羟基烷基;和杂烷基。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
18.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是式II化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药;
其中
R1和R2独立地是氢、(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基(C1-6)烷基;或R1和R2连同它们所连接的氮一起可以形成未取代的3、4、5或6元饱和环;
q是1或2;
R3和R4是氢;或当q是1时,R3和R4连同互连的原子一起可以形成环丙烷环;
X是碳或氮;
n是0、1或2,其中当存在时,各R5独立地选自由以下组成的列表:(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基;并且
R6或R7是—O—R8或—OCH2R8,其中另一R6或R7是氢或如上文定义的R5;并且其中R8是苯环或5或6元芳族杂环(独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子),其中所述苯环或所述杂环任选被一个或多个独立地选自由以下组成的列表的基团取代:(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
20.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是式III化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药;
其中
Z是Het2,任选地在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C3-8)环烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基、(C1-4)烷基-S—、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基和[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基;和/或Het2任选地在环氮原子上被(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基和(C3-8)环烷基取代;前提是Z不是四唑基;
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CH、CR1或N,前提是Y1、Y2、Y3和Y4中的不超过两者是N;
各R1独立地选自由以下组成的组:卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)H、—C(O)(C1-4)烷基和—C(O)N(R2)2;
各R2独立地是氢、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基;或者,当氮被两个R2基团取代时,各自独立地选自(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基,或它们可以连同它们所连接的N原子一起形成4至6元环,当如此形成时,所述环也可以任选地被氢、烷基、卤基、羟基、羟基烷基或卤代烷基取代;
B是苯基或Het2,当B是Het2时,它在环碳原子处连接于氧基接头,并且任选进一步在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3-8)环烷基和[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基;和/或
Het2任选地在环氮原子上被选自由以下组成的组的取代基取代:(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2和S(O)2N(R2)2;
X不存在,或选自—O—、亚甲基、亚乙基、亚甲基-O—或—O-亚甲基;
C选自(C3-8)环烷基、Het1、苯基或Het2,各自任选地在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、N(R2)2、(R2)2N(C1-4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基、(C3-8)环烷氧基、(C3-8)环烷基氨基、[(C3-8)环烷基氨基](C1-4)烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基氨基、{[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基氨基}(C1-4)烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷氧基和D(以下定义);和/或
Het2任选地在环氮原子上被选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-C4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2以及S(O)2N(R2)2和D(以下定义);前提是C不是3,5-二氧代-4,5-二氢-3H-[1,2,4]三嗪-2-基;
D是苯基、苯甲基、(C3-8)环烷基或Het1,各自任选地在碳原子上被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基、[二(C1-4)烷基氨基](C1-C4)烷基、三氟甲基硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、—C(O)R2、—C(O)OR2、—OC(O)R2、—C(O)—N(R2)2、—CH2—C(O)R2、—CH2—C(O)OR2、—CH2—OC(O)R2、—CH2—C(O)—N(R2)2、S(O)2R2和S(O)2N(R2)2;
Het1是3至8元饱和或部分不饱和的单环杂环基团,所述单环杂环基团包含1个或2个或3个选自—NR3—、—O—、—C(O)—和—S(O)p—的环成员;
R3是与X或C的连接点以产生
或R3选自由以下组成的组:氢、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)(C1-4)烷基、—C(O)O(C1-4)烷基、—CH2—C(O)O(C1-4)烷基、—CH2—C(O)—N((C1-4)烷基)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2和(C3-8)环烷基;
p是0、1或2;并且
Het2是5或6元芳族杂环基团,所述芳族杂环基团包含:(a)1至4个氮原子,(b)1个氧或1个硫原子,或(c)1个氧原子或1个硫原子以及1个或2个氮原子;或
其互变异构体、或式(I)化合物或它的互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.如权利要求20所述的治疗方法,其中所述钠通道阻断剂是:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
22.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是式IV化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药;
其中X和Y表示氢或卤素原子,并且
R1和R2表示氢或烷基或
烷基可直接或经由氧原子彼此结合。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述钠通道阻断剂是:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
24.一种体重管理的方法,其包括:
向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以增加减肥。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述受试者被针对代谢综合征、肥胖症或选自由食物摄取增加和增重增加组成的组的症状进行治疗。
26.一种制备药物组合物的方法,其包括将用以治疗胃排空的治疗有效量的钠通道阻断剂与药学上可接受的载体掺混。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述药学上可接受的载体选自由药学上可接受的赋形剂和助剂组成的组。
28.一种药物组合物,其包含用以治疗胃排空的治疗有效量的钠通道阻断剂和药学上可接受的载体。
29.如权利要求28所述的药物组合物,其中所述药学上可接受的载体选自由药学上可接受的赋形剂和助剂组成的组。
30.如权利要求28-29中任一项所述的药物组合物,其中将所述组合物配制成片剂、糖衣丸、胶囊剂、口服液体制剂、直肠栓剂、阴道内制剂、可注射制剂、经皮制剂、鼻内制剂或经粘膜制剂。
31.如权利要求28-30中任一项所述的药物组合物,其进一步包含治疗有效量的第二治疗剂。
32.如权利要求28所述的药物组合物,其包含约0.25至约75wt%钠通道阻断剂。
33.如权利要求31所述的药物组合物,其包含约0.25至约75wt%的活性化合物,其中所述活性化合物包括钠通道阻断剂和第二治疗剂。
34.如权利要求31所述的药物组合物,其中所述第二治疗剂和所述钠通道阻断剂以累加方式或以协同方式起作用。
35.如权利要求31所述的药物组合物,其中所述第二治疗剂和所述钠通道治疗相同病状或不同病状。
36.如权利要求12所述的方法,其中所述第二活性剂和所述钠通道阻断剂作为单一组合物同时给药。
37.如权利要求12所述的方法,其中所述第二活性剂和所述钠通道阻断剂作为单独组合物同时给药。
38.如权利要求12所述的方法,其中所述第二活性剂在给药所述钠通道阻断剂之前或之后给药。
39.如权利要求12所述的方法,其中所述第二活性剂是阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非类固醇消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性病症的药剂、用于治疗帕金森氏病和帕金森氏症的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗痫性发作的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、或用于治疗抑郁的药剂或其混合物。
40.如权利要求31所述的药物组合物,其中所述第二活性剂是阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非类固醇消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性病症的药剂、用于治疗帕金森氏病和帕金森氏症的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗痫性发作的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、或用于治疗抑郁的药剂或其混合物。
41.如权利要求27所述的方法,其中药学上可接受的赋形剂包括填充剂、纤维素制剂、磷酸钙、粘合剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或一种或多种崩解剂。
42.如权利要求41所述的方法,其中所述填充剂包括糖类,所述糖类选自由乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇组成的组。
43.如权利要求41所述的方法,其中所述磷酸钙包括磷酸三钙或磷酸氢钙。
44.如权利要求41所述的方法,其中所述粘合剂包括淀粉糊,所述淀粉糊选自由玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉和马铃薯淀粉组成的组。
45.如权利要求41所述的方法,其中所述一种或多种崩解剂选自由玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉和马铃薯淀粉、羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐以及海藻酸钠组成的组。
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