JP2018509397A - 胃排出の減少方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)R1及びR2が、水素、またはアルキルラジカルを表し、
b)アルキルラジカルが、直接または酸素原子を介して互いに結合され得る。
本明細書に開示される化合物は、任意の他の成分が存在しない原化学物質の形態で哺乳動物に投与され得る。化合物はまた、好適な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有する薬学的組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。かかる担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
材料
全ての化合物は、遊離塩基同等物として、経口的に0.5% MC中、5mL/kg(ラット)または2mL/kg(サル)の量、または遊離塩基同等物として、皮下的に25%ヒドロキシ−βシクロデキストラン(HPBCD)中、2mL/kgの量、もしくは静脈内的に1mL/kgの量のいずれかを投与した。電気生理学の場合、化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)ストックを、浴液中の後次連続希釈によって調製した。DMSOの最終濃度は、0.3%を超えず、この濃度自体は、Nav電流にいかなる影響も及ぼさなかった。テトロドロキシンを蒸留水中に希釈し、連続希釈液中にDMSOを添加して、溶液の浸透圧を試験化合物と一致させた。
使用した細胞株は、ヒトNav1.5細胞株(チャイニーズハムスター卵巣バックグラウンドにおいてホストされた)及びヒトNav1.7細胞株(ヒト胚腎臓−293細胞バックグラウンドにおいてホストされた)であった。電気生理学の場合、細胞を、ポリ−D−リシンで予めコーティングした35mm培養皿上の標準ダルベッコ改変イーグル培養培地中に播種し、5% CO2培養器内で、37℃で培養した。電気生理学的記録は、播種のおよそ12〜48時間後に培養した細胞から行った。
実験の日に、35mm皿を倒立顕微鏡の台に置き、新鮮な細胞外溶液で連続的に灌流させた。多チャネル重力駆動型微小灌流システムを使用して、評価される細胞に化合物を直接適用した。このシステムは、モーター付き水平転移器に接続されたガラスピペットの線形配列で構成された。この微小灌流システムの外側は、対象の細胞からおよそ100μmに位置付けられた。Axopatch−200B振幅器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)、1322A A/D変換器(Molecular Devices)、及びpClampソフトウエア(v.8、Molecular Devices)を使用し、全細胞構成において、電圧固定下でナトリウム電流を記録した。ホウケイ酸ガラスピペットは、ピペット液で充填されたとき、1.5〜3.0MOhmの抵抗値を有していた。直列抵抗(<5MOhm)を、75〜80%補償した。シグナルを10〜50kHzでサンプリングし、低域を5〜10kHzでフィルタリングした。最大電流の振幅が1nAを下回った場合(内在性Nav電流による著しい汚染を避けるため)、もしくは漏電流の変化に起因して安定したベースラインが達成できなくなった場合、または直列抵抗が<5MOhmに最適化できなくなった場合、もしくは長期間にわたって不安定である場合に記録を終了した。ナトリウム電流は、特定の保持電圧から2〜10msの期間に反復試験パルスを使用して誘発した。試験パルスの振幅を、細胞ベースで決定し、最大電流振幅を生成するように選択した。試験パルスは、10〜20秒毎に送達した。状態依存的遮断薬(化合物A及び化合物C)に対するNavチャネル阻害の親和性を評価するために、2つの保持電圧プロトコルを使用した。最初に、細胞を、非常に負の膜電圧(−110〜−130mV)で保持し、全ての定常不活性化を除去し、全てのチャネルは静止状態であった。静止ブロックは、通常は脆弱であり、3μM以上の濃度での化合物の適用を必要とする(Ilyin et al.(2005).″V102862(Co 102862):a potent,broad−spectrum state−dependent blocker of mammalian voltage−gated sodium channels.″Br J Pharmacol 144(6):801−812、Ilyin et al.(2006)″Pharmacology of 2−[4−(4−chloro−2−fluorophenoxy)phenyl]−pyrimidine−4−carboxamide:a potent,broad−spectrum state−dependent sodium channel blocker for treating pain states.″J Pharmacol Exp Ther 318(3):1083−1093)。化合物の可溶度が、複数の化合物濃度の使用を制限する場合、静止ブロックの親和性は、Hill等式に従い、単一高濃度による部分的阻害から推定した(Leuwer et al.(2004)″An improved model for the binding of lidocaine and structurally related local anaesthetics to fast−inactivated voltage−operated sodium channels,showing evidence of cooperativity.″Br J Pharmacol 141(1):47−54、Benjamin et al.(2006).″State−dependent compound inhibition of Nav1.2 sodium channels using the FLIPR Vm dye:on−target and off−target effects of diverse pharmacological agents.″J Biomol Screen 11(1):29−39)。
Kr=(FR/(1−FR))*[test]、
IC50=1/(h/Kr)+(1−h)/Ki)、
式中、hは、化合物の不在下で静止状態のチャネルの部分である。
体重220〜270gの雄のSprague−Dawleyラット(Harlan,IN,USA)を使用した。ラットは、食物及び水に自由にアクセスし、コーンコブ敷料上で、人工照明下で(12時間)午前7時〜午後7時の間、21±3℃の制御周囲温度及び30〜80%の相対湿度で維持した。ラットを用いる全ての実験は、1群当たり4〜10の群番号を使用した(追加の詳細については、レジェンドを参照されたい)。動物をランダムにグループに割り当て、薬物治療の知識なしに評価した。迷走神経切除した動物を、Charles River(Wilmington,MA)から獲得し、迷走神経切除の15日後に使用した。
ラット
化合物A(0.5〜100mg/kg)は、経口的、皮下的、または静脈内的のいずれかで投与したが、カルバマゼピン(化合物B)及び化合物Cは、経口的に投与した(30mg/kg)。0、1、3、5、8、及び24時間に尾静脈から血液を採取し、試料調製を前述のように行った(Sullivan et al.(2007).″Pharmacological characterization of the muscarinic agonist(3R,4R)−3−(3−hexylsulfanyl−pyrazin−2−yloxy)−1−aza−bicyclo[2.2.1]heptane(WAY−132983)in in vitro and in vivo models of chronic pain.″J Pharmacol Exp Ther 322(3):1294−1304)。血液をヘパリンナトリウム中に採取し、14000rpmで10分間、4℃での遠心分離後に血漿を得た。一定分量の試料(50μL)を、タンパク質沈殿によって抽出し、150μLのアセトニトリル(100ng/mLのワルファリンを内部標準として含有する)を添加した。皮下投与後に得られた試料を、ドライ血斑カード(詳細)の上に染み付け、室温で乾燥させて、3mmパンチをメタノール/ギ酸中に抽出し、正圧下で蒸発させて再構成した。両方の場合において、混合物を2分間振り動かし、3500rpmで5分間遠心分離した後、100μLの上澄を移し、100μLの水に添加して、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(PE Sciex API4000)によって、462.1〜417(化合物A)、462.1〜417(カルバマゼピン)、462.1〜417(化合物C)のm/z移行、及び0.5ng/mLの定量限界で評価した。
化合物A(10〜100mg/kg)を、カニクイザルに経口的に投与し、用量投与前、及び用量投与後0.5、1、3、5、8、及び24時間の目標時点に血液標本を収集した。大腿静脈を介して、三カリウムエチレンジアミン四酢酸(K3EDTA)を抗凝固剤として含有する管に血液を採取した。全血を遠心分離して血漿を入手し(9000Xg、10分間、4℃)、ラベルを付けた管に移して−80℃で保管した。血漿較正標準、ブランク、及び研究試料を、タンパク質沈殿によって処理した。50μL分量に、150μLの10ng/mL内部標準溶液及び150μLのアセトニトリルを添加した。正圧を使用して混合物を溶出し、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析によって、462〜417のm/z移行で分析した。面積応答比、及び較正標準の濃度及びピーク面積応答比から構成された回帰線を使用して、化合物A濃度を計算した。初期分析において最高の較正標準より高い化合物A濃度をもたらした試料を希釈し、別個の実行で再分析した。50μL分量の試料を使用して血漿から抽出される、血漿方法の定量下限(LLOQ)は、およそ0.5ng/mLであり、定量上限(ULOQ)は、およそ1000ng/mLである。
小腸通過は、炭食餌の経口投与を伴う既知の方法に基づいて測定した(Gmerek et al.(1986).″Independent central and peripheral mediation of morphine−induced inhibition of gastrointestinal transit in rats.″J Pharmacol Exp Ther 236(1):8−13)。ラットを18時間絶食させ、水は自由摂取とした。活性炭、小麦粉、及び水を1:2:7.5の比で含有する炭スラリーの経口投与前に(10mL/kg経口)、試験化合物またはビヒクルを投与した。炭スラリーを受けた1時間後に、ラットをCO2窒息によって安楽死させた。胃及び消化管を各動物から切除した。全胃重量を記録し、小腸の長さ(cm)(胃から盲腸まで)及び炭の先端までの距離(cm)を測定した。小腸通過データは、移動した距離のパーセンテージとして表す(すなわち、小腸通過%=(炭の移動距離)/(小腸の全長(胃から盲腸まで)×100)。前治療の時間は、薬物動態データ(図示せず)に基づいて決定し、以下のとおりであった。化合物A 60分、化合物C 60分、カルバマゼピン60分。以前の経験に基づいて、30分の前治療時間でモルヒネを投与した。
試験食餌の胃排出は、既知の方法を修正して決定した(Martinez et al.(1998).″Central CRF inhibits gastric emptying of a nutrient solid meal in rats:the role of CRF2 receptors.″Am J Physiol 274(5 Pt 1):G965−970)。ラットを一晩(16〜18時間)絶食させ、水は自由摂取とした。翌朝、化合物を投与し、予め計量した食物が自由に入手可能であり、水を摂取できる状態で2時間、動物を敷料のないケージに個々に収容した。次いで、水及び食物を除去し、残りの食物を再計量した。摂取された食餌の胃排出を、4時間後に評価した。動物を、CO2吸入によって安楽死させた後、開胸術を行った。腹腔を開き、幽門及び噴門をクランプで留め、胃を除去した。切除した胃を計量し、次いで大湾に沿って開き、水道水で洗浄して軽く乾燥させ、再計量した。胃内の食物の量(グラム)を、胃の総重量+その内容物と、内容物を除去した後の胃の重量との差に基づいて推定した。摂取された食餌(食物摂取)を、2時間の期間の最後に、給餌前と後の重量差によって決定した。4時間実験の間の胃排出は、以下のように表される。
胃排出=[1−(胃内容物/食物摂取)]×100。
胃分泌及び酸性度は、絶食した動物における直接測定によって評価した(Melo et al.(2006).″Effect of acid secretion blockade on acute gastric mucosal lesions induced by Tityus serrulatus scorpion toxin in anaesthetized rats.″Toxicon 48(5):543−549)。ラットを24時間、ワイヤインサート上、敷料なしで絶食させ、水は自由摂取とした。翌日、全てのラットに、0.5% MC(5mL/kg)を経口投与してすべての残留胃内容物を除去し、試験化合物またはビヒクルを投与した。動物を3時間にわたって水分欠乏させ、イソフルラン(O2中5%)で麻酔し、開腹術を行った後、幽門及び噴門を堅く結紮した。結紮後に胃を除去し、ラットを頭切除術によって速やかに安楽死させた。胃を大湾に沿って開き、胃液をエッペンドルフ管に収集して遠心分離した(10×1000gで5分)。表示棒の上に直接胃液を分注することによって、pHを決定した(Whatman,Panpeha Plus,pH0〜14)。データは、平均体積及び平均pHとして表す。
結果の分析データは、平均±SEMとして示す。IC50値は、Graph−Pad Prism(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)を使用して決定した。薬物動態パラメータは、WinNonlin Professional 4.1(Pharsight,Mountain View,CA,USA)を使用して、非コンパートメントアプローチによって計算した。統計的優位性は、一元配置(消化管通過、胃排出、及び胃分泌)、二元配置分散分析(体重)、またはスチューデント独立t検定(迷走神経切除した動物)を、ボンフェローニ後検査(消化管通過、体重、及び胃分泌)またはダネット複数比較後検査(胃排出)と共に使用し、GraphPad Prismを使用して未変換データ上で決定し、群間比較(ビヒクルに対する全ての治療)を報告した。後次の最小有意差分析によって、有意な効果をさらに分析した。有意性のレベルは、P<0.05に設定した。
経口投与後の胃排出に対する化合物Aの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重229〜264g、1試験群当たり4匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kgの化合物Aを、0.5% MCもしくはカプリオール:ソルトール:ポリエチレングリコール(CSP)ビヒクルと共に、または0.5%MCもしくはCSPビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。胃排出データを、一元配置分散分析によって、ボンフェローニ多重比較試験をして分析した。適切なビヒクルと比較して、***P<0.001。データは、平均+平均の標準誤差(S.E.M.)として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。胃重量データを、一元配置分散分析によって、ボンフェローニ多重比較試験を使用して分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.05及び**P<0.01。データは、平均+S.E.M.として表す。
皮下及び経口投与後の胃排出に対する化合物Aの効果
雄のCD1マウス(各々体重30〜36g、1試験群当たり6匹のマウス)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、マウスに、3mg/kgの化合物Aを、25% HPBCDビヒクルと共に、25% HPBCDを単独で皮下投与し、100mg/kgの化合物Aを、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与した。次いで、マウスを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。マウスを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。独立t検定を使用してデータを分析し(*P<0.05及び***P<0.001)、平均+S.E.M.として表した。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取)×100)。100mg/kg群からの1匹のマウスは、食物を全く消費せず、平均から2標準偏差を超えていたため、分析から除外した。
胃排出、食物摂取、及び全体重に対する化合物Aの反復投与の効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重240〜283g、及び1試験群当たり5〜6匹のラット)に、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgの化合物Aを、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で、1日1回、5日間にわたって経口投与し、次いで一晩絶食させた。次いで、6日目に再度ラットに投与し、個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.05。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
皮下投与後の胃排出に対するカルバマゼピンの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重235〜268g、及び1試験群当たり4〜6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kgのカルバマゼピン(化合物B)を、25% HPBCDビヒクルと共に、または25% HPBCDビヒクルを単独で皮下投与した。一部の試験動物は、投与されなかった(すなわち、ナイーブ)。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、***P<0.001。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
化合物Aは、等しい投与量で、化合物Bより優れた胃排出阻害能力を示した。
経口投与後の胃排出に対するカルバマゼピンの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重238〜274g、1試験群当たり6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、30mg/kg、100mg/kg、または300mg/kgのカルバマゼピン(化合物B)を、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.05及び***P<0.001。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
実施例4と実施例5との比較は、等しい投与量の化合物Bが、0.5% MCビヒクルと共に経口投与された場合、25% HPBCDビヒクルを皮下投与した場合よりも胃阻害のパーセントに関して、数値的により強力であることを示す。不均等な曝露は、様々な投与経路から生じ得るが、本明細書に示されるように、経口投与は、皮下投与より強力でなく、その逆はないと予想される。
それにもかかわらず、化合物Aは、化合物Bと比較した場合(同様の投与量、投与経路、及び同様のビヒクルにもかかわらず)、より優れた胃排出阻害能力を維持していた。
経口投与及び皮下投与後の胃排出に対する化合物Cの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重235〜276g、及び1試験群当たり4〜6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、10mg/kg、30mg/kg、もしくは100mg/kgの化合物Cを、0.5% MCビヒクルと共に、もしくは0.5% MCビヒクルを単独で経口投与するか、または10mg/kg、30mg/kg、もしくは100mg/kgの化合物Cを、25% HPBCDビヒクルと共に、もしくは25% HPBCDビヒクルを単独で皮下投与し、経口投与と皮下投与との間の曝露は不均等であった。一部の試験動物は、投与されなかった(すなわち、ナイーブ)。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用して、各ビヒクルに関して独立してデータを分析した。*P<0.05。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
図6A〜6Cは、100mg/kgの化合物Cの経口投与が、ナイーブ動物またはビヒクル単独を投与した動物と比較して、胃排出のパーセンテージを阻害し、胃重量を増加し、食物摂取を低減することを示す。より低い投与量の化合物C(例えば、10mg/kg及び30mg/kgの投与量)の経口投与は、食物摂取を低減したが(図6C)、胃排出のパーセンテージまたは胃重量には影響しなかった。
比較して、試験した全ての投与量の化合物Cの皮下投与は、ナイーブ動物またはビヒクル単独を投与した動物と比較して、胃重量及び食物摂取を減少させた。しかしながら、化合物Cの皮下投与は、本明細書において投与した投与量で、胃排出のパーセンテージを阻害しなかった(図6A、10mg/kg)。
化合物A、B、及びCの比較は、等しい投与量及び等しい投与経路(例えば、0.5% MCビヒクルを経口投与、または25% HPBCDビヒクルを皮下投与)で、化合物Cが、より低い投与量で胃排出の阻害に関して最も能力が低いことを示す。
経口投与用量拡張後の胃排出に対する化合物Cの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重239〜276g、及び1試験群当たり6〜13匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、または300mg/kgの化合物Cを、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.05及び***P<0.001。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。データを、2つの研究から複合する。
腹腔内投与後の胃排出に対する化合物Dの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重239〜273g、1試験群当たり6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kgの化合物Dを、25% HPBCDビヒクルと共に、または25% HPBCDビヒクルを単独で腹腔内投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.01。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
化合物Dは、同様の投与量、投与経路、及びビヒクルで、化合物B及びCより優れた胃排出阻害能力を示した。化合物Aの、0.5% MCビヒクルとの経口投与は、より低い投与量(例えば、10mg/kg及び30mg/kg)で優れた胃排出阻害能力を有するが、この観察は、100mg/kgにおいて逆転する。化合物Aの、CSPビヒクルとの皮下投与は、試験した全ての投与量にわたって、25% HPBCD中の化合物Dと比較して、より優れた胃排出阻害能力を維持する。
ナトリウムチャネルの遮断は、胃排出を低減し、胃重量を増加させる
実施例1、5、及び7の結果は、どれだけの摂取された食餌が、4時間後に胃に残っているかを決定することによって、胃排出に対するNavチャネル遮断の効果を試験した。ビヒクルで治療した動物において、摂取された食物重量のおよそ50%が、胃に残っていた(及び50%が排出された)。3つのNav遮断薬全ては、胃排出の用量依存的かつ統計的に有意な減少をもたらし、それにより、より高いパーセントの摂取された食餌が胃に残るようになった(図1A、5A、及び7A)。各例において、用量及び曝露の増加に伴い、効果は、試験した最高用量で、胃排出が0未満(負の数)である点まで増加し、胃内容物の重量が、摂取された食餌の重量を超えたことを示す。これは、胃からの増加した胃分泌及び/または摂取した水の残余量(恐らくは摂取された食物と複合される)に起因する可能性がある。
胃分泌に対する化合物Aの効果
化合物Aにより誘導された胃排出の阻害に対するアテノロール前治療の効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重226〜254g、1試験群当たり6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。ラットに、10mg/kgのアテノロールを、0.5 MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与し、次いで、3mg/kgの化合物Aを、25% HPBCDビヒクルと共に、または25% HPBCDビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。ビヒクル+ビヒクルの組み合わせと比較して、*P<0.05及び**P<0.01。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
化合物Aにより誘導された胃排出に対するテラゾシン前治療の効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重218〜263g、1試験群当たり8匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。ラットに、30mg/kgテラゾシンを、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与した。30分後、ラットに、3mg/kg化合物Aを、25% HPBCDビヒクルと共に、または25% HPBCDビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、***P<0.001。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
化合物Aにより誘導された胃排出の阻害に対する迷走神経切除の効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重205〜323g、及び1試験群当たり8〜10匹のラット)、及びナイーブラット(Harlan、各々多重242〜284g、及び1試験群当たり7匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、100mg/kgの化合物Aを、0.5% MCビヒクルと共に、または0.5% MCビヒクルを単独で経口投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。分散分析を使用して、群間の統計的差異は認められなかった。独立t検定を使用する分析は、****P<0.0001を示す。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
実施例13及びその対応する図面は、迷走神経切除が、化合物Aと一緒になって、胃排出の阻害に対する数値的に付加的な効果を有するが、統計的に有意な効果ではないことを示す。食物摂取は、化合物Aの投与時に、迷走神経切除した対象及びナイーブ対象の両方において阻害される(図12C)。
皮下投与後の胃排出に対するテトロドロキシンの効果
雄のSprague−Dawleyラット(各々体重300〜354g、1試験群当たり6匹のラット)を、一晩(19時間)絶食させた。次いで、ラットに、3μmg/kg、6μg/kg、または10μg/kgのテトロドロキシン(TTX)を、無菌水ビヒクルと共に、または無菌水ビヒクルを単独で皮下投与した。次いで、ラットを個々の敷料のないケージに入れ、予め計量された食物及び水は、2時間にわたって自由摂取とした。次いで、食物及び水を除去し、食物を再計量した。次いで、ラットを安楽死させ、胃及び胃内容物を分析することによって、胃排出を4時間後に評価した。一元配置分散分析に続いて、ダネット多重比較試験を使用してデータを分析した。適切なビヒクルと比較して、*P<0.05。データは、平均+S.E.M.として表す。4時間後の胃排出%=(1−(胃内容物/食物摂取))×100。
図13A〜13Cは、実施例14からのラットにおける、胃排出のパーセント、胃重量、及び食物摂取のそれぞれに対するTTXの皮下投与の効果を示す。
実施例14及びその対応する図面は、TTXが、ビヒクル単独を投与した試験動物と比較して、胃排出を阻害し(図13A、10μg/kg)、食物摂取を低減する(図13C)ことを示す。
機序研究
消化管機能に対する化合物の作用の機序を調査するために、3つのアプローチを用いた。1)既知のアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとの組み合わせ、2)迷走神経切除によってもたらされるものに効果が付加されるかどうかを決定する、及び3)予防的Nav遮断薬TTXの効果を決定する。
消化管通過に対するナトリウムチャネル遮断薬の効果
炭食餌アッセイを使用して、消化管通過に対するNavチャネル遮断薬の効果を調べた(図14)。このアッセイにおいて、ビヒクルの投与後の炭食餌の先端は、小腸の全長の約75%に到達する。化合物A、B、またはCに関して、統計的に有意な消化管通過の減少は観察されなかったが、化合物Bカルバマゼピンに関して減少傾向が見られた(図14C)。対照的に、正の対照、モルヒネ(10mg/kg、皮下)は、消化管通過を35%未満まで著しく減少させた(図14A、14C、及び14E、黒色の列)。
ナトリウムチャネルの遮断は、H+/K+ ATPase(プロトンポンプ)を介して媒介されない胃分泌を増加させる
胃分泌の増加は、胃排出の減少をもたらし得る(Hunt 1983)。これを考慮して、実施例17は、化合物Aが、胃分泌及びpHに対する効果を有していたかどうか、及び有している場合、この効果が、プロトンポンプ阻害剤を使用して逆転され得るかどうかを評価した(図15)。この実施例は、10mg/kgの化合物Aの皮下投与後3時間の胃分泌の量及びpHを測定した。動物は、この時間の間水分欠乏させた。
ナトリウムチャネル遮断薬の消化管効果は、前胃を有する種に固有でない
実施例18は、Nav遮断薬の上記の効果が、ラット及びマウス等の前胃を有する動物に制限されるかどうかを調査した。そのようなものとして、薬物動態及び観察研究を、カニクイザルにおいて行った(図16)。投与後24時間に至るまで10、50、及び100mg/kgの単一経口用量に続いて、化合物Aの血漿濃度を測定した(図16A、B、及びC)。ラットにおけるPK研究と同様に、血漿濃度は、全ての用量で測定可能であった。血漿レベルは、およそ線形様式で、用量の増加に伴って増加した。血漿濃度はまた、時間と共に増加し、10mg/kg投与量の場合は8時間、50mg/kg及び100mg/kg投与量においては24時間に至るまで増加し続けた。
Claims (45)
- 胃排出の減少方法であって、
胃排出を減少させるために、有効量のナトリウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記対象が、急速な胃排出、早期の急速な胃排出、後期の急速な胃排出、体重増加、増加した食物摂取、代謝性症候群、肥満、真性糖尿病(1型及び2型)、強皮症(sclerodoma)、片頭痛発作、食後の血糖値上昇、神経損傷、ゾリンジャー・エリソン症候群、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、胃適応性弛緩異常(impaired gastric accommodation)、ルーワイ胃バイパス術(RYGB)における嚢排出、及び機能性消化不良からなる群から選択される適応症に関して治療される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、筋痙攣、疼痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、紅潮、意識朦朧、急速または不規則な心拍、膨満感、眩暈、疲労、集中困難、不安症、拒食症、体重増加、栄養不良、息切れ、低血圧、脱力感、低下した食物摂取、増加した食物摂取、及び低血糖からなる群から選択される症状に関して治療される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記対象が、胃手術、食道手術、胃切除、胃腸吻合、迷走神経切離、胃底皺襞形成、食道切除、胃バイパス術、または肥満外科手術を受けたことがある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、急速な胃排出に関して予防的に治療される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、舌下、頬側、歯肉、直腸、皮下、経肺、及び局所からなる群から選択される経路から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、皮下である、請求項6に記載の方法。
- 前記投与が、経口である、請求項6に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、錠剤、トローチ、舐剤、粉末、顆粒、硬質または軟質カプセル、微粒子、口腔錠、経皮パッチ、液体、溶液、懸濁液、及び坐薬からなる群から選択される投薬形態に含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投薬形態が、約0.01mg〜約1,000mgの前記ナトリウムチャネル遮断薬、約0.1mg〜約750mgの前記ナトリウムチャネル遮断薬、または約1mg〜約500mgの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、約週1回、または約月1回である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、第2の活性剤を投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、オクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩、酢酸オクトレオチド、コレスチラミンまたはその薬学的に許容される塩、プロトンポンプ阻害剤、抗糖尿病薬、アカルボースまたはその薬学的に許容される塩、及びソマトスタチンの作用を模倣する薬剤からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記対象が、投与後の胃酸性の増加を呈する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、4−N置換ピリミジンアミド化合物である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式Iの化合物、
式中、W1、W2、またはW3のうちの2つが、Nであり、残りの1つが、CR3であり、式中、R3が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、
A1が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、及びアラルキルからなる群から選択され、
Xが、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−(CR7aR7b)m−、−NR8−、−SO2NR9−、及び−NR9SO2−からなる群から選択され、
各R7a及びR7bが、独立して、水素、ハロ、及びアルキルからなる群から選択されるか、または各R7a及びR7bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜8員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは3員〜8員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、mが、0、1、2、または3であり、R8及びR9が、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、A2が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはA2が、不在であり、
Eが、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR1R2からなる群から選択され、式中、R1が、水素、アルキル、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(シアノ)アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、R2が、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、またはR1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Zが、−NR5−及び−O−からなる群から選択され、式中、R5が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R4が、
R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
各R10a、R10b、R10c、及びR10dが、独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(シアノ)アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはR10a及びR10bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜8員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは3員〜8員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
r及びsが、独立して、1、2、または3であり、
R11が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR1aR2aからなる群から選択され、
R1aが、水素、アルキル、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(シアノ)アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、
R2aが、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R1a及びR2aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜8員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
R12が、水素、任意に置換されたアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(カルボキシアミド)アルキル、(シアノ)アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式IIの化合物、
式中、
R1及びR2が、独立して、水素、(C1〜6)アルキルもしくは(C3〜6)シクロアルキル(C1〜6)アルキルであるか、またはR1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換3員、4員、5員、もしくは6員飽和環を形成し得、
qが、1または2であり、
R3及びR4が、水素であるか、またはqが1であるとき、R3及びR4が、相互接続する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し得、
Xが、炭素または窒素であり、
nが、0、1、または2であり、存在するとき、各R5が、独立して、(C1〜3)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜3)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、及び(C1〜3)ハロアルコキシからなる一覧から選択され、
R6もしくはR7のいずれかが、−O−R8もしくは−OCH2R8であり、R6もしくはR7の他方が、水素であるか、または上記に定義されるとおりのR5であり、式中、R8が、フェニル環、または5員もしくは6員芳香族複素環式環(独立して、1つ以上の窒素、硫黄、もしくは酸素原子を含有する)のいずれかであり、前記フェニル環または前記複素環式環のいずれかが、(C1〜3)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1〜3)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、及び(C1〜3)ハロアルコキシからなる一覧から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式IIIの化合物、
式中、
Zが、Het2であり、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、ハロ(C1〜4)アルコキシ、(C3〜8)シクロアルキル、[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルキル−S−、アミノ、(C1〜4)アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜4)アルキル、[(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、及び[ジ(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、かつ/またはHet2が、環窒素原子上で、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、及び(C3〜8)シクロアルキルで任意に置換されるが、但し、Zが、テトラゾリルでないことを条件とし、
Y1、Y2、Y3、及びY4が、各々独立して、CH、CR1、またはNであるが、但し、Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの2つ以下がNであることを条件とし、
各R1が、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、ハロ(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、−C(O)H、−C(O)(C1〜4)アルキル、及び−C(O)N(R2)2からなる群から選択され、
各R2が、独立して、水素、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、もしくは(C3〜6)シクロアルキルであるか、または窒素が、2つのR2基であって、各々が独立して、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、もしくはヒドロキシ(C1〜4)アルキルから選択される基で置換されるか、またはそれらが、それらが結合するN原子と一緒になって、4員〜6員環を形成し得、そのように形成された場合、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルで任意に置換されてもよく、
Bが、フェニルまたはHet2であり、Bが、Het2である場合、環炭素原子においてオキシリンカーに結合され、かつ任意に、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、ハロ(C1〜4)アルコキシ、シアノ(C1〜4)アルキル、アミノ、(C1〜4)アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜4)アルキル、[(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、[ジ(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)−N(R2)2、−CH2−C(O)R2、−CH2−C(O)OR2、−CH2−OC(O)R2、−CH2−C(O)−N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、(C3〜8)シクロアルキル、及び[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換され、ならびに/または
Het2が、環窒素原子上で、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、[(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、[ジ(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、−CH2−C(O)R2、−CH2−C(O)OR2、−CH2−C(O)−N(R2)2、S(O)2R2、及びS(O)2N(R2)2からなる群から選択される置換基で任意に置換され、
Xが、不在であるか、または−O−、メチレン、エチレン、メチレン−O−、または−O−メチレンから選択され、
Cが、(C3〜8)シクロアルキル、Het1、フェニル、またはHet2から選択され、各々が、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、ハロ(C1〜4)アルコキシ、N(R2)2、(R2)2N(C1〜4)アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ(C1〜4)アルキル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)−N(R2)2、−CH2−C(O)R2、−CH2−C(O)OR2、−CH2−OC(O)R2、−CH2−C(O)−N(R2)2、S(O)2R2、S(O)2N(R2)2、[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルキル、(C3〜8)シクロアルコキシ、(C3〜8)シクロアルキルアミノ、[(C3〜8)シクロアルキルアミノ](C1〜4)アルキル、[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルキルアミノ、{[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルキルアミノ}(C1〜4)アルキル、[(C3〜8)シクロアルキル](C1〜4)アルコキシ、及びD(下記に定義される)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、ならびに/または
Het2が、環窒素原子上で、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、[(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、[ジ(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−CH2−C(O)R2、−CH2−C(O)OR2、−CH2−C(O)−N(R2)2、S(O)2R2、及びS(O)2N(R2)2、及びD(下記に定義される)からなる群から選択される置換基で任意に置換されるが、但し、Cが、3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イルでないことを条件とし、
Dが、フェニル、ベンジル、(C3〜8)シクロアルキル、またはHet1であり、各々が、炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルキル、ハロ(C1〜4)アルキル、(C1〜4)アルコキシ、ハロ(C1〜4)アルコキシ、アミノ、(C1〜4)アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、アミノ(C1〜4)アルキル、[(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜4)アルキル、[ジ(C1〜4)アルキルアミノ](C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−OC(O)R2、−C(O)−N(R2)2、−CH2−C(O)R2、−CH2−C(O)OR2、−CH2−OC(O)R2、−CH2−C(O)−N(R2)2、S(O)2R2、及びS(O)2N(R2)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Het1が、−NR3−、−O−、−C(O)−、及び−S(O)p−から選択される1個または2個または3個の環員を含む、3員〜8員の飽和または部分的不飽和単環式複素環式基であり、
R3が、XもしくはCへの結合点であるか、
pが、0、1、または2であり、
Het2が、(a)1〜4個の窒素原子、(b)1個の酸素原子もしくは1個の硫黄原子、または(c)1個の酸素原子もしくは1個の硫黄原子、及び1個もしくは2個の窒素原子のいずれかを含む、5員もしくは6員の芳香族複素環式基、または
その互変異性体、あるいは式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式IVの化合物、
式中、X及びYが、水素またはハロゲン原子を表し、
R1及びR2が、水素、またはアルキルラジカルもしくは
直接または酸素原子を介して互いに結合され得る複数のアルキルラジカルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
- 体重管理方法であって、
体重減少を増加させるために、有効量のナトリウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記対象が、代謝性症候群、肥満、または増加した食物摂取及び増加した体重増加からなる群から選択される症状に関して治療される、請求項24に記載の方法。
- 胃排出を治療するための治療上有効な量のナトリウムチャネル遮断薬を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、薬学的組成物の調製方法。
- 前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 胃排出を治療するための治療上有効な量のナトリウムチャネル遮断薬と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤からなる群から選択される、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、錠剤、糖衣錠、カプセル、経口液体調製物、直腸坐薬、膣内製剤、注射液、経皮製剤、鼻腔内製剤、または経粘膜製剤に製剤化される、請求項28または29に記載の薬学的組成物。
- 治療上有効な量の第2の治療薬をさらに含む、請求項28〜30のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 約0.25重量%〜約75重量%のナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 約0.25重量%〜約75重量%の活性化合物を含み、前記活性化合物が、ナトリウムチャネル遮断薬及び第2の治療薬を含む、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、相加的に、または相乗的に作用する、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療薬及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、同じ病態または異なる病態を治療する、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の活性剤及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、単一組成物として同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の活性剤及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、別個の組成物として同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の投与の前または後に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Cox−II阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癌剤、依存性障害の治療薬、パーキンソン病及びパーキンソン症候群の治療薬、不安症の治療薬、癲癇の治療薬、発作の治療薬、脳卒中の治療薬、掻痒状態の治療薬、精神病の治療薬、ALSの治療薬、認知障害の治療薬、片頭痛の治療薬、嘔吐の治療薬、運動異常症の治療薬、もしくは抑鬱の治療薬、またはこれらの混合物である、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Cox−II阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癌剤、依存性障害の治療薬、パーキンソン病及びパーキンソン症候群の治療薬、不安症の治療薬、癲癇の治療薬、発作の治療薬、脳卒中の治療薬、掻痒状態の治療薬、精神病の治療薬、ALSの治療薬、認知障害の治療薬、片頭痛の治療薬、嘔吐の治療薬、運動異常症の治療薬、もしくは抑鬱の治療薬、またはこれらの混合物である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤賦形剤が、充填剤、セルロース調製物、リン酸カルシウム、結合剤、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/もしくはポリビニルピロリドン、ならびに/または1つ以上の崩壊剤を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記充填剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールからなる群から選択される、糖類を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記リン酸カルシウムが、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記結合剤が、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、及びジャガイモデンプンからなる群から選択される、デンプンペーストを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記1つ以上の崩壊剤が、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、及びジャガイモデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸またはその塩、及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
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