JP2018509397A5

JP2018509397A5 -

Info

Publication number: JP2018509397A5
Application number: JP2017543916A
Authority: JP
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2036-02-19

Claims

有効量のナトリウムチャネル遮断薬を含む、胃排出を減少させるための医薬組成物であって、
対象が、急速な胃排出、早期の急速な胃排出、後期の急速な胃排出、体重増加、増加した食物摂取、代謝性症候群、肥満、真性糖尿病（１型及び２型）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、片頭痛発作、食後の血糖値上昇、神経損傷、ゾリンジャー・エリソン症候群、周期性嘔吐症候群、短腸症候群、胃適応性弛緩異常（ｉｍｐａｉｒｅｄｇａｓｔｒｉｃａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）、ルーワイ胃バイパス術（ＲＹＧＢ）における嚢排出、及び機能性消化不良からなる群から選択される適応症に関して治療される、前記医薬組成物。
前記対象が、筋痙攣、疼痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、紅潮、意識朦朧、急速または不規則な心拍、膨満感、眩暈、疲労、集中困難、不安症、拒食症、体重増加、栄養不良、息切れ、低血圧、脱力感、低下した食物摂取、増加した食物摂取、及び低血糖からなる群から選択される症状に関して治療される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記対象が、急速な胃排出に関して予防的に治療される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記対象が、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、または月１回、前記ナトリウムチャネル遮断薬を投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記対象が、投与後の胃酸性の増加を呈する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｗ¹、Ｗ²、またはＷ³のうちの２つが、Ｎであり、残りの１つが、ＣＲ³であり、式中、Ｒ³が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａ¹が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−（ＣＲ^7aＲ^7b）_m−、−ＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁹−、及び−ＮＲ⁹ＳＯ₂−からなる群から選択され、
各Ｒ^7a及びＲ^7bが、独立して、水素、ハロ、及びアルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ^7a及びＲ^7bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、ｍが、０、１、２、または３であり、Ｒ⁸及びＲ⁹が、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａ²が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＡ²が、不在であり、
Ｅが、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ¹Ｒ²からなる群から選択され、式中、Ｒ¹が、水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ²が、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ¹及びＲ²が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｚが、−ＮＲ⁵−及び−Ｏ−からなる群から選択され、式中、Ｒ⁵が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁴が、
ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
各Ｒ^10a、Ｒ^10b、Ｒ^10c、及びＲ^10dが、独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ^10a及びＲ^10bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
ｒ及びｓが、独立して、１、２、または３であり、
Ｒ¹¹が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ^1aＲ^2aからなる群から選択され、
Ｒ^1aが、水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^2aが、水素及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^1a及びＲ^2aが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ¹²が、水素、任意に置換されたアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ¹及びＲ²が、独立して、水素、（Ｃ₁〜₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜₆）アルキルであるか、またはＲ¹及びＲ²が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換３員、４員、５員、もしくは６員飽和環を形成し得、
ｑが、１または２であり、
Ｒ³及びＲ⁴が、水素であるか、またはｑが１であるとき、Ｒ³及びＲ⁴が、相互接続する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し得、
Ｘが、炭素または窒素であり、
ｎが、０、１、または２であり、存在するとき、各Ｒ⁵が、独立して、（Ｃ₁〜₃）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ₁〜₃）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₃）アルコキシ、及び（Ｃ₁〜₃）ハロアルコキシからなる一覧から選択され、
Ｒ⁶もしくはＲ⁷のいずれかが、−Ｏ−Ｒ⁸もしくは−ＯＣＨ₂Ｒ⁸であり、Ｒ⁶もしくはＲ⁷の他方が、水素であるか、または上記に定義されるとおりのＲ⁵であり、式中、Ｒ⁸が、フェニル環、または５員もしくは６員芳香族複素環式環（独立して、１つ以上の窒素、硫黄、もしくは酸素原子を含有する）のいずれかであり、前記フェニル環または前記複素環式環のいずれかが、（Ｃ₁〜₃）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ₁〜₃）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₃）アルコキシ、及び（Ｃ₁〜₃）ハロアルコキシからなる一覧から独立して選択される１つ以上の基によって任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１〜５及び８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｚが、Ｈｅｔ²であり、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル、［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、及び［ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、かつ／またはＨｅｔ²が、環窒素原子上で、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、及び（Ｃ₃〜₈）シクロアルキルで任意に置換されるが、但し、Ｚが、テトラゾリルでないことを条件とし、
Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、及びＹ⁴が、各々独立して、ＣＨ、ＣＲ¹、またはＮであるが、但し、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、及びＹ⁴のうちの２つ以下がＮであることを条件とし、
各Ｒ¹が、独立して、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜₄）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂からなる群から選択され、
各Ｒ²が、独立して、水素、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、もしくは（Ｃ₃〜₆）シクロアルキルであるか、または窒素が、２つのＲ²基であって、各々が独立して、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、もしくはヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキルから選択される基で置換されるか、またはそれらが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４員〜６員環を形成し得、そのように形成された場合、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルで任意に置換されてもよく、
Ｂが、フェニルまたはＨｅｔ²であり、Ｂが、Ｈｅｔ²である場合、環炭素原子においてオキシリンカーに結合され、かつ任意に、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、シアノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、アミノ、（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、［ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂、（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル、及び［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換され、ならびに／または
Ｈｅｔ²が、環窒素原子上で、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、［ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂からなる群から選択される置換基で任意に置換され、
Ｘが、不在であるか、または−Ｏ−、メチレン、エチレン、メチレン−Ｏ−、または−Ｏ−メチレンから選択され、
Ｃが、（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル、Ｈｅｔ¹、フェニル、またはＨｅｔ²から選択され、各々が、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、Ｎ（Ｒ²）₂、（Ｒ²）₂Ｎ（Ｃ₁〜₄）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ²−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ₂−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂、［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₃〜₈）シクロアルコキシ、（Ｃ₃〜₈）シクロアルキルアミノ、［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、｛［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ｝（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル］（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、及びＤ（下記に定義される）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ならびに／または
Ｈｅｔ²が、環窒素原子上で、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、［ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂、及びＤ（下記に定義される）からなる群から選択される置換基で任意に置換されるが、但し、Ｃが、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−³Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルでないことを条件とし、
Ｄが、フェニル、ベンジル、（Ｃ₃〜₈）シクロアルキル、またはＨｅｔ¹であり、各々が、炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁〜₄）アルキル、［（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜₄）アルキル、［ジ（Ｃ₁〜₄）アルキルアミノ］（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−ＣＨ₂−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ¹が、−ＮＲ³−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）_p−から選択される１個または２個または３個の環員を含む、３員〜８員の飽和または部分的不飽和単環式複素環式基であり、
Ｒ³が、ＸもしくはＣへの結合点であるか、
または、Ｒ³が、水素、（Ｃ₁〜₄）アルキル、ハロ（Ｃ₁〜₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、（Ｃ₁〜₄）アルコキシ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜₄）アルキル、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ₁〜₄）アルキル）₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²）₂、及び（Ｃ₃〜₈）シクロアルキルからなる群から選択されるかのいずれかであり、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｈｅｔ²が、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、及び１個もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む、５員もしくは６員の芳香族複素環式基、または
その互変異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１〜５及び１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、式ＩＶの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘ及びＹが、水素またはハロゲン原子を表し、
Ｒ¹及びＲ²が、水素、またはアルキルラジカルもしくは
直接または酸素原子を介して互いに結合され得る複数のアルキルラジカルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１〜５及び１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
有効量のナトリウムチャネル遮断薬を含む、対象の体重減少を増加させるための医薬組成物。
前記対象が、代謝性症候群、肥満、または増加した食物摂取及び増加した体重増加からなる群から選択される症状に関して治療される、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記組成物が、錠剤、糖衣錠、カプセル、経口液体調製物、直腸坐薬、膣内製剤、注射液、経皮製剤、鼻腔内製剤、または経粘膜製剤に製剤化される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療上有効な量の第２の治療薬をさらに含み、前記第２の治療薬及び前記ナトリウムチャネル遮断薬が、同じ病態または異なる病態を治療する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。