KR20120031245A

KR20120031245A - 페닐프로피온아미드 화합물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20120031245A
Application number: KR1020127005526A
Authority: KR
Inventors: 샤오밍 쥬
Original assignee: 퍼듀 퍼머 엘피
Priority date: 2006-11-01
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2012-03-30
Also published as: IL198010A0; AU2007315859A1; HK1131922A1; HRP20120624T1; PT2079485E; CN101553256B; EP2079485A2; EP2384768A1; EP2079485B1; IL198010A; DK2079485T3; EA200900615A1; ES2433118T3; EA017471B1; CA2666750C; HK1163545A1; WO2008053352A2; TWI381838B; RS52451B; UA96777C2

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ:

의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물에 관한 것이며, 상기에서, A, B, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 명세서에 기재된 것과 같이 정의된다. 본 발명은 또한 오피오이드 수용체, 특히 μ-오피오이드 수용체의 활성화에 대하여 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 통증 치료에 유용하다.

Description

페닐프로피온아미드 화합물 및 그의 용도{PHENYLPROPIONAMIDE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF}

본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 오피오이드 작용제(opipoid agonists)로서 작용하는 신규 페닐프로피온아미드 화합물에 관한 것이다.

통증은 의학적 충고 및 치료를 찾는 환자들에게 가장 흔한 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증이 일반적으로 자기제한적(self-limited)인데 반하여, 만성 통증은 3개월 이상 지속되어 환자의 성격, 생활방식, 기능적 능력 또는 전체적인 삶의 질의 심각한 변화를 야기할 수 있다(K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F.Plum eds., 20th ed. 1996).

통증은 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날 및 나프록센을 포함하는, 그러나 이에 제한되지는 않는 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic); 또는 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 오피오이드 진통제(opioid analgesic)를 투여함으로써 전통적으로 관리되어왔다.

미국특허 제6,576,650호, 제6,166,039호 및 제5,849,761호(Yaksh) 및 미국특허 제6,573,282호(Yaksh et al.)는 말초적으로 작용하는 항통각과민 아편제(anti-hyperalgesic opiates)로서 이용되는 1,4-치환 피페리딘 유도체를 기재한다.

미국특허 제6,362,203B1호(Mogi et al.)는 말초 진통 작용을 갖는 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 유도체를 기재한다.

캐나다특허공개공보 제949560호(Carron et al.)은 진통제로서 이용되는 피페리딘 유도체를 기재한다.

국제공개공보 WO 02/38185 A2(Dunn et al.)은 항통각과민 아편제로서 이용되는 1,4-치환 피페리딘 화합물을 기재한다.

국제공개공보 WO 01/70689 A1은 오피오이드 δ 수용체 작용제(opioid δ receptor agonists)로서 이용되는 피페리딘 유도체를 기재한다.

전통적인 오피오이드 진통제는 일단 혈액뇌관문(blood-brain barrier; BBB)을 통과하면 그 약리학적 활성을 발휘한다. 그러나 BBB를 통한 통과는 호흡 저하(respiratory depression), 증가된 약물 내성(drug tolerance), 증가된 약물 의존성(drug dependence), 변비(constipation) 및 불필요한 도취감(euphoria)과 같은 바람직하지 않은 중추 신경계(CNS)-매개 부작용을 야기할 수 있다.

통증 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며, 전통적인 치료에 관련된 일 이상의 부작용을 감소 또는 방지하는 신규 약물에 대한 계속적인 요구가 남아 있다.

본 발명의 간단한 요약

본 발명은 후술하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐프로피온아미드 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물의, 오피오이드 수용체의 작용체로서의 용도에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 μ 오피오이드 수용체에 대하여 선택성을 나타낼 것으로 예측된다. 화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 BBB를 용이하게 통과하지 못하므로, 말초에 효과적으로 잔류할 것으로 예측된다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 투여함으로써, 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 앓고 있는 포유류의, 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 투여함으로써, CNS 외부에서(즉, 말초 신경계에서) 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 앓고 있는 포유류의, CNS 외부에서(즉, 말초 신경계에서) 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 것에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 투여함으로써, 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 앓고 있는 포유류의, 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 것에 관한 것이다. 특히 바람직하게는, 오피오이드 수용체의 활성화에 의하여 치료, 예방 또는 개선되는 질병은 만성 통증(chronic pain), 신경병증 통증(neuropathic pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 골관절염에 기인한 통증(pain due to osteoarthritis), 류마티스 관절염에 기인한 통증(pain due to rheumatoid arthritis), 암 통증(cancer pain), 척수 손상에 기인한 통증(pain due to spinal cord injury), 외과적 통증(surgical pain) 또는 급성 통증(acute pain)과 같은 통증, 설사, 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 불안(anxiety), 우울(depression), 스트레스 질병(stress disorders), 예를 들어 알츠하이머 병 및/또는 치매에 기인한 기억 상실과 같은 신경 질병(neurological disorders), 또는 간질(epilepsy)이다. 또한, 본 발명의 화합물은 마취제(anesthetic agents), 신경보호제(neuroprotective agents), 파킨슨병과 같은 신경 질병 치료제(agents to treat neurological disorders), 불안 개선제(anxiolytic agents), 항우울제(anti-depressant agents), 스트레스 질병 치료제, 예를 들어, 알츠하이머병 및/또는 치매에 기인한 기억 상실 치료제, 항간질 또는 항경련제로서 이용될 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 오피오이드 수용체의 활성화에 반응하는 질병의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 일 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(carriers) 또는 부형제(excipients)와 선택적으로 혼합된, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 그러한 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 포유류에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 투여함으로써, 통증(예를 들어, 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 외과적 통증 또는 급성 통증), 또는 설사를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 오피오이드 수용체를 적어도 하나의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 오피오이드 수용체에서 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 포유류의 통증(예를 들어, 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 외과적 통증 또는 급성 통증)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한, 또는 포유류의 설사를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 의약 제조에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 방사성 표지된 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 오피오이드 수용체에 결합하는 방사성 리간드(radioligands)로서 방사성 표지된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 그와 같은 방사성 표지된(예를 들어, ³H, ¹¹C 또는 ¹⁴C-방사성 표지된) 화합물을 이용하여, 본 발명은 오피오이드 수용체에 결합하는 능력에 대하여 후보 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 a) 방사성 표지된 화합물이 수용체에 결합시켜 복합체를 형성하는 조건 하에서, 고정된 농도의 방사성 표지된 화합물을 수용체에 도입하는 단계; b) 복합체를 후보 화합물로 적정하는 단계(titrating); 및 c) 상기 수용체에 대한 후보 화합물의 결합을 결정하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가적인 실시예 및 이점들은 후술하는 발명의 상세한 설명에 부분적으로 설명되며, 발명의 상세한 설명으로부터 나올 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의하여 배울 수 있을 것이다. 본 발명의 실시예 및 이점들은 첨부된 특허청구범위에 특히 지적된 요소 및 조합에 의하여 실현되고 성취될 것이다.

전술한 요약 및 후술하는 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 청구된 본 발명을 제한하지 않음이 이해되어야 한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공하는 것이며, 상기 화합물은 오피오이드 수용체 작용제로서 유용하다. 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물은 μ 오피오이드 수용체를 선택적으로 활성화하므로, μ 오피오이드 수용체의 선택적 활성화에 반응하는 질병의 치료, 예방 또는 개선에 유용할 것으로 예측된다.

따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ:

[화학식 Ⅰ]

로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공하며,

상기에서,

A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R¹은

H 또는 할로이며; 또는

C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -O-C₁ _-6 알킬, -O-C₂ _-6 알케닐, 또는 -O-C_2-6 알키닐이며, 이들은 선택적으로 치환되며; 또는

-NR⁶R⁷ 이며, 여기에서 R⁶ 및 R⁷은 각각 H, 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 선택적으로 치환된 C₂ _-6 알케닐, 및 선택적으로 치환된 C₂ _-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R²는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(=O)C_1-6 알킬, -C(=O)C_2-6 알케닐, -C(=O)C_2-6 알키닐, -S(=O)C_1-6 알킬, -S(=O)C_2-6 알케닐, -S(=O)C_2-6 알키닐, SO₂C₁ _-6 알킬, SO₂C₂ _-6 알케닐, SO₂C₂ _-6 알키닐, -CO₂C₁ _-6 알킬, -CO₂C₂ _-6 알케닐, 또는 -CO₂C₂ _-6 알키닐이며, 이들은 선택적으로 치환되며;

B는 (CH₂)_m이며, 여기에서, m은 0 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이며;

R³ 및 R⁴는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R⁵는 H, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(=O)NHC_1-6 알킬, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 시클로아미노카르보닐이다.

일 실시예에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 바람직한 실시예에서, A는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 트리아졸릴(triazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl) 및 퓨라닐(furanyl)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시예에서, A는 페닐이다.

다른 실시예에서, A는 시클로알킬, 바람직하게는 C₅ _-9 시클로알킬이다. 이러한 고리의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐을 포함한다.

다른 실시예에서, R¹은 H 또는 할로이다.

다른 실시예에서, R¹은 C₁ _-6알킬, C₂ _-6알케닐 또는 C₂ _-6알키닐이다.

다른 실시예에서, R¹은 -NR⁶R⁷이다.

다른 실시예에서, R²는 -C(=O)C_1-6알킬이다. 이러한 치환기의 예는 카르보닐메틸, 카르보닐에틸, 카르보닐프로필, 카르보닐부틸 및 카르보닐펜틸, 카르보닐헥실을 포함한다.

다른 실시예에서, R²는 -C(=O)C_2-6알케닐 또는 -C(=O)C_2-6알키닐이다.

다른 실시예에서, R²는 -S(=O)C_1-6알킬, -S(=O)C_2-6알케닐, -S(=O)C_2-6알키닐, SO₂C_1-6알킬, SO₂C₂ _-6알케닐, 또는 SO₂C₂ _-6알키닐이다.

다른 실시예에서, m은 1, 2 또는 3이다.

본 발명의 유용한 화합물은:

N-(1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-(3,3-diphenylpropyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide);

N-(1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide);

N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-(4-N-페닐프로피온아미도)피페리딘-1-일)부탄아미드(N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-4-(4-N-phenylpropionamido)piperidin-1-yl)butanamide);

N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-(4-oxo-3,3-diphenyl-4-pyrrolidin-1-yl)butyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide);

및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 포함한다.

본문에 이용된, "시클로알킬"은 C₃-C₁₂ 시클로알킬, 바람직하게는 C₅ _-9시클로알킬로부터 선택되는 기를 나타낸다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐을 포함한다.

본문에 이용된, "헤테로시클로알킬"은 탄소 원자들 및 O, N 및/또는 S로 이루어진 군으부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화 3-12원 모노시클릭 고리로부터 선택되는 기를 나타낸다. 헤테로시클릭 고리 시스템의 예는 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 벤조디아제핀 등을 포함한다.

본문에 이용된, "아릴"은 C₆ _-14 아릴, 특히 C₆ _-10 아릴로부터 선택되는 기를 나타낸다. 전형적인 C₆ _-14 아릴은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 페난트릴(phenanthryl), 안트라실(anthracyl), 인데닐(indenyl), 아줄레닐(azulenyl), 비페닐(biphenyl), 비페닐레닐(biphenylenyl) 및 플루오레닐(fluorenyl) 기를 포함한다.

본문에 이용된, "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자; 시클릭 배열(cyclic array)에 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 및 탄소 원자들 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 및/또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예는 티에닐(thienyl), 벤조[b]티에닐(benzo[b]thienyl), 나프타[2,3-b]티에닐(naphtha[2,3-b]thienyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 퓨릴(furyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 피라닐(pyranyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 벤조옥사조닐(benzooxazonyl), 크로메닐(chromenyl), 크산테닐(xanthenyl), 2H-피롤릴(2H-pyrrolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidiny), 피리다지닐(pyridazinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 퓨리닐(purinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 시노올리닐(cinoolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 4aH-카바졸릴(4aH-carbazolyl), 카바졸릴(carbazolyl), β-카르볼리닐(β-carbolinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 페노티아졸릴(phenothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퓨라자닐(furazanyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl)을 포함한다.

본문에 이용된, 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

본문에 이용된, "C₁-C₆ 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 비-시클릭 탄화수소로부터 선택된다. 대표적인 직쇄 -C₁-C₆ 알킬기는 메틸, -에틸, -n-프로필, n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 분지쇄 C₁-C₆ 알킬기는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부닐, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.

본문에 이용된, "C₂-C₆ 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 탄화수소로부터 선택된다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 C₂-C₆ 알케닐기는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐 및 -3-헥세닐을 포함한다.

본문에 이용된, "C₂-C₆ 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 비-시클릭 탄화수소로부터 선택된다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 C₂-C₆ 알키닐기는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐 및 -5-헥시닐을 포함한다.

본문에 이용된, 용어 "아미노" 또는 "아미노기"는 -NH₂를 나타낸다.

유용한 알킬아미노카르보닐기는 N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N-부틸아미노카르보닐, N-펜틸아미노카르보닐, N-헥실아미노카르보닐 및 N-옥틸아미노카르보닐을 포함한다.

유용한 디알킬아미노카르보닐기는 N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N,N-디프로필아미노카르보닐 및 N-에틸-N-메틸아미노카르보닐을 포함한다.

유용한 시클로아미노카르보닐기는 1-아지리디닐카르보닐(1-aziridinylcarbonyl), 1-아제티디닐카르보닐(1-azetidinylcarbonyl), 1-피롤리디닐카르보닐(1-pyrrolidinylcarbonyl), 1-피페리디닐카르보닐(1-piperidinylcarbonyl) 및 N-메틸피페라지닐카르보닐(N-methylpiperiazinylcarbonyl)을 포함한다.

본문에 이용된, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 일 이상의 치환기로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -O-C₁-C₆ 알킬, -O-C₂-C₆ 알케닐, 및 -O-C₂-C₅ 알키닐이 선택적으로 치환된 것으로 나타내진 경우, 그들은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 그들은 할로, 할로(C_1- ₆)알킬, 할로₂(C₁ _-6)알킬, 할로₃(C₁ _-6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₁ _-6알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 아릴(C_1-6)알킬, 아릴(C_2-6)알케닐, 아릴(C_2-6)알키닐, 시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로시클로(C_1-6)알킬, 하이드록실(C_1-6)알킬, 아미노(C_1-6)알킬, 카르복시(C_1-6)알킬, 알콕시(C_1-6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 알킬카르보닐아미노, 하이드록실, 티올, 알킬카르보닐옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C₁ _-6알킬티올로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 바람직한 선택적 치환기는 할로, 할로(C_1-6)알킬, 할로₂(C₁ _-6)알킬, 할로₃(C₁ _-6)알킬, 하이드록실(C_1-6)알킬, 아미노(C_1-6)알킬, 하이드록실, 니트로, C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시 및 아미노를 포함한다. 선택적인 치환기의 바람직한 수는 1, 2 또는 3이다.

본문에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 생체내에서(in vivo) 화학식 Ⅰ의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체(carrier)로 간주된다. 프로드러그의 비제한적 예는 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르를 포함하며, 이는 그러한 화합물을 숙신산 무수물(succinic anhydride)과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본문에 개시된 본 발명은 동위원소 표지된(즉, 방사성 표지된) 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 개시된 화합물에 결합될 수 있는 동위원소의 예는 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl, 바람직하게는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁴C와 같은,수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된(또는 방사성 표지된) 화합물은 기술분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 삼중수소 화합물(tritiated compounds)은 예를 들어, 삼중수소(tritium)에 의한 촉매 탈할로겐화(catalytic dehalogenation)에 의하여, 삼중수소(tritium)를 화학식 Ⅰ의 특정 화합물에 도입함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 염기의 존재 또는 부재하에, 예를 들어, Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 적합하게 할로겐 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구체를 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소 화합물의 다른 적합한 제조방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences , Vol .1, Labled Compounds ( Part A), Chapter 6 (1987)에서 찾을 수 있다. ¹⁴C-표지된 화합물은 ¹⁴C 탄소를 갖는 출발물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 방사성 표지된 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물의, 오피오이드 수용체 상의 결합 자리(binding site)에 대한 방사성 리간드(radioligands)로서의 용도에 관한 것이다. 방사성 표지된 화학식 Ⅰ의 화합물은 시험 또는 후보 화합물의 특정 수용체 결합을 특성화하기 위하여 이용될 수 있다. 이와 같은 방사성 표지된 화합물 결합 분석은 구조-활성 관계(structure-activity relationships)의 평가를 위한 동물 시험에 대한 대안을 제공할 수 있다. 비제한적 실시예에서, 본 발명은 a) 방사성 표지된 화합물을 수용체에 결합시켜 복합체를 형성하는 조건 하에서, 고정된 농도의 방사성 표지된 화합물을 수용체에 도입하는 단계; b) 복합체를 후보 화합물로 적정(titrating)하는 단계; 및 c) 후보 화합물의 상기 수용체에 대한 결합을 결정하는 단계를 포함하는, 오피오이드 수용체에 결합하는 능력에 대하여 후보 화합물을 스크리닝(screening)하는 방법을 제공한다.

본문에 개시된 일부 화합물은 일 이상의 비대칭 중심(asymmetric centers)을 함유할 수 있으며, 광학이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 및 다른 입체이성질체 형태(stereoisomeric forms)를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태들, 및 그들의 라세믹(racemic) 형태 및 분해(resolved) 형태, 및 그 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개별적인 광학이성질체는 본 개시에 의하여 당업자에게 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본문에 개시된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, 그들은 E 및 Z 기하이성질체(geometric isomers)를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변체(tautomers)도 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본문에 이용된, 용어 "입체이성질체"는 공간에서 그들 원자의 배향(orientation)만이 상이한 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반용어이다. 이는 광학이성질체 및 서로 거울 이미지가 아닌 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.

용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 나타낸다.

용어 "광학이성질체" 및 "광학이성질체성"은 그들의 거울 이미지 상에 포개질 수 없는 분자를 나타내며, 따라서, 광학적으로 활성이며, 여기서 광학이성질체는 한 방향으로 편광 빛의 평면을 회전하고 그의 거울상 이미지는 반대 방향으로 편광 빛의 평면을 회전한다.

용어 "라세믹"은 동등 부분의 광학이성질체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 광학적으로 비활성이다.

용어 "분해(resolution)"는 분자의 2개의 광학이성질체 형태의 하나의 분리(separation) 또는 농축(concentration) 또는 소모(depletion)를 나타낸다.

용어 "a" 또는 "an"은 일 이상을 의미한다.

본문에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 염을 포함한다. 일 실시예에서, 본 발명은 개시된 화합물의 임의의 및 모든 비독성의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토 금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기산 염; 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 및 아르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

산 부가염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 옥살란, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기와혼합함으로써 형성될 수 있다.

본문에 개시된 본 발명은 개시된 화합물은 용매화물(slovates)을 포함한다. 용매화물의 하나의 형태는 수화물(hydrate)이다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 현저하게 기여하지 않으며, 그 자체로 약리학적 동등물(equivalents)로서 기능할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 오피오이드 수용체 작용제로서 이용될 수 있으므로, 오피오이드 수용체 활성화에 의하여 매개되는 다수의 질병(diseases) 및 이상(conditions)은 이러한 화합물을 채용함으로써 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 포유류의 통증(예를 들면, 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 외과적 통증 또는 급성 통증), 또는 설사를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 본 발명은 통증의 치료 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 통증의 형태는 만성 통증이다. 다른 실시예에서, 통증의 형태는 만성 신경병증 통증이다. 다른 실시예에서, 통증의 형태는 염증성 통증이다. 다른 실시예에서, 통증의 형태는 외과적 통증이다. 다른 실시에에서, 통증의 형태는 급성 통증이다. 각 경우에, 치료, 예방 또는 개선 방법은 그러한 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 포유류에게, 원하는 결과(즉, 치료, 예방 또는 개선)를 얻는데 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물의 양을 투여하는 것을 필요로 한다. 일 실시예에서, 그러한 화합물의 양은 생체내에서 오피오이드 수용체를 활성화하기 위하여 유효한(effective) 양이다.

만성 통증은 염증성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 골관절염 통증, 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 급성 포진성 및 후포진성 신경통(acute herpetic and post-herpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 작열통(causalgia), 상완 신경총 견열(brachial plexus avulsion), 후두부 신경통(occipital neuralgia), 반사성 교감신경 위축증(reflex sympathetic dystrophy), 섬유조직염(fibromyalgia), 통풍(gout), 환각지 통증(phantom limb pain), 화상 통증, 및 신경병, 신경병증 및 특발성 통증 증후군(idiopathic pain syndromes)의 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

만성 체강 통증(chronic somatic pain)은 일반적으로 신경 포착(nerve entrapment), 외과 수술(surgical procedures), 암 또는 관절염과 같은 조직 손상에 대한 염증성 반응으로부터 기인한다(Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391).

염증 과정(inflammatory process)은 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화되는 일련의 복합적인 생화학적 및 세포적 사건이다(Levine, Inflammatory Pain ; In : Textbook of Pain , Wall and Melzack eds., 3^rd ed., 1994). 염증은 종종 손상된 조직, 또는 외래 물질의 부위에서 발생되며, 조직 회복 및 치유의 과정에 기여한다. 염증의 주요 징후는 홍반(붉음), 열, 부종(팽창), 통증 및 기능 상실을 포함한다. 염증성 통증을 앓는 환자들의 대부분은 계속적으로 통증을 경험하지 않고, 염증을 일으킨 부위가 움직여지거나 만져지는 경우 증강된 통증을 경험한다. 염증성 통증은 골관절염 및 류마티스 관절염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

만성 신경병증 통증은 불명확한 병인을 갖는 이질적 질병이다. 만성 신경병증 통증에서, 통증은 다중 메커니즘에 의하여 조절될 수 있다. 이러한 형태의 통증은 일반적으로 손상으로부터 말초 또는 중추 신경 조직까지 발생한다. 증후군은 척수 손상, 다발성 경화증, 후포진성 신경통, 삼차신경통, 환상통, 작열통 및 반사성 교감신경 위축증과 관련된 통증 및 허리 통증(lower back pain)을 포함한다. 만성 통증은 만성 신경병증 통증 환자가 자연적인 통증, 계속적인 얕은 화상 및/또는 깊은 쑤시는 통증으로 설명될 수 있는 비정상적 통증 감각을 겪는다는 점에서 급성 통증과 상이하다. 상기 통증은 열-, 냉- 및 기계적-통각과민(hyperalgesia)에 의하여, 또는 열-, 냉- 또는 기계적-이질통(allodynia)에 의하여 유발될 수 있다.

만성 신경병증 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의하여 야기될 수 있다. 이는 말초 신경 외상, 포진 바이러스 감염(herpes virus infection), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 작열통, 신경총 건열(plexus avulsion), 신경종(neuroma), 사지 절단(limb amputation) 및 맥관염(vasculitis)으로부터의 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병증 통증은 만성 알코올 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염(human immunodeficiency virus infection), 갑상선 기능 항진증(hypothyroidism), 요독증(uremia) 또는 비타민 결핍으로부터의 신경 손상에 의하여 야기될 수 있다. 뇌졸중(척수 또는 뇌) 및 척수 손상은 신경병증 통증을 유도할 수 있다. 암관련 신경병증 통증은 인접한 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장 압박(tumor growth compression)에 기인한다. 또한, 화학요법치료 및 방사선 치료를 포함하는 암 치료는 신경 손상을 야기할 수 있다. 신경병증 통증은 예를 들어, 당뇨병 환자가 겪는 통증과 같은 신경 손상에 의하여 야기된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

급성 통증은 연속적인 3개월 미만으로 지속되는 임의의 통증이며, 수술, 작은 상처, 접질린 발목, 약한 화상, 또는 물체에 의한 충돌의 결과로서 경험되는 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 오피오이드 수용체를 활성화함으로써, 특히 μ-오피오이드 수용체의 선택적 활성화에 의하여 치료될 수 있는 질병을 앓고 있는 동물에서의, 상기 질병의 치료 방법에 좀더 일반적으로 관한 것이며, 상기 방법은 오피오이드 수용체를 활성화시킬 수 있는, 특히 μ-오피오이드 수용체를 활성화시킬 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 상당량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서의 Ki(후술하는 바와 유사한 시험관내 분석에 의하여 결정됨)가 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki보다 낮은 경우에, μ-오피오이드 수용체의 활성화에 대하여 선택적인 것으로 여겨진다. 일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 5배(5×) 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 10배 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 100배 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 500배 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 1,000배 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서보다 적어도 약 10,000배 높은 δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 Ki를 갖는다.

본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의, 오피오이드 수용체를 활성화시킴으로써 치료될 수 있는 질병을 앓는 동물의 상기 질병을 치료하는 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

화합물의 합성

본 발명의 화합물은 본 개시로부터 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, A는 페닐, R¹은 H, R²는 MeCH₂CO, B는 CH₂, R³ 및 R⁴는 각각 페닐, 및 R⁵는 H, CN, CONMe₂, 또는 CON(CH₂)₄)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 1]

W는 CR³R⁴이며, 각각의 Z는 (C₁-C₄ 알킬)기이다.

화합물의 시험

시험관내 μ-오피오이드 수용체 결합 분석

μ-오피오이드 수용체 결합 분석 과정: μ-오피오이드 수용체에 대한 방사성리간드 용량 치환 결합 분석(Radioligand dose-displacement binding assays)은 최종 부피 500 ㎕의 결합 완충액(binding buffer)(10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4) 중에 5~20 ㎎의 막 단백질/웰(well)을 갖는, 0.2 nM[³H]-디프레노르핀(diprenorphine)(NEN, Boston, Mass)를 이용하였다. 반응은 증가하는 농도의 비표지된 날록손의 부재하에 또는 존재하에 수행되었다. 모든 반응은 실온에서 1~2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트(96-deep well polypropylene plates)에서 수행되었다. 결합 반응은 96-웰 조직 수확기(96-well tissue harvester)(Brandel, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 담가진 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트(96-well Unifilter GF/C filter plates)(Packard, Meriden, Conn.) 상에의 신속 여과(rapid filtration)에 의하여 종료되었으며, 이후 500 ㎕의 찬(ice-cold) 결합 완충액으로 3번 여과 세척을 수행하였다. 필터 플레이트는 이어서 2~3시간 동안 50℃에서 건조되었다. 베타신트 신틸레이션 칵테일(BetaScint scintillation cocktail)(Wallac, Turku, Finland)을 가하고(50 ㎕/웰), 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)를 이용하여 1분/웰 동안 플레이트를 세었다. 데이터를 GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.)의 한 자리 경쟁 곡선 피팅 기능(one-site competition curve fitting functions), 또는 한 자리 경쟁 곡선-피팅을 위한 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석하였다.

μ-오피오이드 수용체 결합 데이터: 일반적으로, Ki 값이 낮을수록 상기 페닐프로피온아미드 화합물이 통증 또는 설사 치료에 좀더 효과적으로 된다. 전형적으로, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 50 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 예시적인 페닐프로피온아미드 화합물인 N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드는 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 19.17의 Ki(nM)를 갖는다.

시험관내 ORL -1 수용체 결합 분석

ORL -1 수용체 결합 분석 과정: 세포를 찬(ice-cold) 저장완충액(hypotonic buffer)(2.5 mM MgCl₂, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 ㎖/10 ㎝ 디쉬)에서 용해한 후, 조직 분쇄기/테플론 막자(tissue grinder/Teflon pestle)로 균질화함으로써, 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체(human opioid receptor-like receptor)(ORL-1)을 발현하는 재조합 HEK-293 세포(Receptor Biology)로부터의 막을 제조하였다. 막을 4℃에서 15분 동안 30,000배(30,000×) g로 원심분리함으로써 수집하였고, 펠렛을 최종 농도 1~3 ㎎/㎖로 저장완충액에서 재현탁하였다. 단백질 농도는 표준대로 소혈청 알부민을 갖는 바이오라드 단백질 분석 시약(BioRad protein assay reagent)을 이용하여 결정하였다. ORL-1 수용체 막의 분취액(aliquot)을 -80℃에서 저장하였다.

방사성리간드 결합 분석(스크리닝 및 용량-치환)은 최종 부피 500 ㎕의 결합 완충액(10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4)에서 10~20 ㎍ 막 단백질을 갖는 0.1 nM [³H]-노시셉틴(nociceptin)(NEN; 87.7 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합이 10 nM 비표지된 노시셉틴(American Peptide Company)의 존재하에 결정되었다. 모든 반응은 실온에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담가진 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트(96-well Unifilter GF/C filter plates (Packard)) 상으로의 급속 여과(rapid filtration)에 의하여 종료되었다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 수확이 수행된 후, 500 ㎕의 찬(ice-cold) 결합 완충액으로 3회 여과 세척(filtration wash)되었다. 이어서 필터 플레이트는 2~3시간 동안 50℃에서 건조되었다. 50 ㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(BetaScint; Wallac)을 가하고, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)를 이용하여 1분/웰 동안 플레이트를 세었다. 스크리닝 및 용량-치환 실험으로부터의 데이터를 각각 마이크로소프트 엑셀 및 GraphPad PRISM™ v. 3.0의 곡선 피팅 기능(curve fitting functions), 또는 한 자리 경쟁 곡선-피팅을 위한 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석하였다.

ORL -1 수용체 결합 데이터: 전형적으로, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 ORL-1 수용체에의 결합에 대하여 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 50 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 상기 페닐프로피온아미드 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.

시험관내 μ-오피오이드 수용체 기능 분석

μ-오피오이드 수용체 기능 분석 과정: [³⁵S]GTPγS 기능 분석(functional assays)이 새로 녹인 μ-수용체 막을 이용하여 수행되었다. 분석 반응은 하기 시약을 얼음 상의 결합 완충액(100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 20 mM HEPES, pH 7.4)(표시된 최종 농도)에 순차적으로 가함으로써 제조되었다: 막 단백질(0.026 ㎎/㎖), 사포닌(10 ㎎/㎖), GDP(3 mM) 및 [³⁵S]GTPγS(0.20 nM; NEN). 제조된 막 용액(190 ㎕/웰)을 디메틸설폭사이드(DMSO)에서 제조된 작용제 DAMGO의 20배 농축된 스톡 용액 10 ㎕을 함유하는 96-얕은 웰(shallow well) 폴리프로필렌 플레이트로 운반하였다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트(96-well Unifilter GF/C filter plates (Packard)) 상으로의 급속 여과(rapid filtration)함으로써 종료되었고, 이후, 찬(ice-cold) 세척 완충액(10 mM NaH₂PO₄, 10 mM Na₂HPO₄, pH 7.4) 200 ㎕으로 3회 여과 세척하였다. 이어서 필터플레이트를 2~3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 신틸레이션 칵테일(BetaScint; Wallac)을 가하고(50 ㎕/웰), 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)를 이용하여 1분/웰 동안 플레이트를 세었다. 데이터를 GraphPad PRISM™ v. 3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능(sigmoidal dose-response curve fitting functions), 또는 비선형, S자형의 용량-반응 곡선-피팅(non-linear, sigmoidal dose-response curve-fitting)을 위한 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석하였다.

μ-오피오이드 수용체 기능 데이터: μ GTP EC₅₀은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 전형적으로 약 5000 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 갖는 페닐프로피온아미드 화합물은 μ-오피오이드 수용체 기능을 자극한다. 일 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1000 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 500 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 200 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 100 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 일 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 60 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 10 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 약 0.1 이하의 μ GTP EC₅₀(nM)을 가질 것이다.

μ GTP Emax %는 표준 μ 작용제(standard μ agonist)인 [D-Ala2,N-메틸-Phe4 Gly-ol5]-엔케팔린(enkephalin)(DAMGO)에 의하여 유도되는 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 일반적으로, μ GTP Emax(%) 값은 통증 또는 설사를 치료 또는 예방하는 화합물의 효능(efficacy)의 척도가 된다. 전형적으로, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 50% 보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 75% 보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 88% 보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 100% 보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다.

시험관내 내 ORL -1 수용체 기능 분석

ORL -1 수용체 [35] GTP γS 결합 분석 과정: 찬(ice-cold) 저장완충액(2.5 mM MgCl₂, 50 mM HEPES, pH 7.4)(10 ㎖/10 ㎝ 디쉬)에서 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/테플론 막자로 균질화함으로써, 인간 오피오이드 수용체-유사(ORL-1)을 발현하는 재조합 HEK-293 세포(Receptor Biology)로부터 막을 제조하였다. 막을 4℃에서 15분 동안 30,000배(30,000×) g로 원심분리함으로써 수집하였고, 펠렛을 최종 농도 1~3 ㎎/㎖로 저장완충액에 재현탁시켰다. 단백질 농도는 표준대로 소 혈청 알부민을 갖는 바이오라드 단백질 분석 시약을 이용하여 결정하였다. ORL-1 수용체 막의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.

기능 결합 분석을 하기와 같이 수행하였다. 최종 농도 0.066 ㎍/㎕ ORL-1 막 단백질, 10 ㎍/㎖ 사포닌, 3 μM GDP 및 0.20 nM [35S]GTPγS를 얼음 상의 결합 완충액(100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 순차적으로 가함으로써 ORL-1 막 용액을 제조하였다. 제조된 막 용액(190 ㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제/노시셉틴(agonist/nociceptin)의 20배 농축 스톡 용액 10 ㎕를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 운반하였다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하는 96-웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트(Packard) 상으로의 급속 여과에 의하여 종료되었고, 이후, 200 ㎕의 찬(ice-cold) 결합 완충액(10 mM NaH₂PO₄, 10 mM Na₂HPO₄, pH 7.4)으로 3회 여과 세척하였다. 50 ㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(BetaScint; Wallac)을 가하고, 팩커드 탑-카운트를 이용하여 1분/웰 동안 플레이트를 세었다. 데이터는 GraphPad PRISM™ v. 3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-피팅을 위한 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.

ORL -1 수용체 기능 데이터: ORL-1 GTP EC₅₀은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 전형적으로 약 5000 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)을 갖는 페닐프로피온아미드 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 자극한다. 일 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 100 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 약 10 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 약 1 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀(nM)를 가질 것이다.

ORL-1 GTP Emax%는 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴에 의하여 유도되는 효과에 대하여 화합물에 의하여 유도되는 최대 효과이다. 전형적으로 본 발명의 페닐프로피온아미드 화합물은 50% 보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 75% 보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 88% 보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 또 다른 실시예에서, 페닐프로피온아미드 화합물은 100% 보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다.

생체 내 약리학

본 발명의 화합물은 포르말린 모델(formalin model)에서의 그들의 항통각 활성(anti-nociceptive activity)에 대하여 시험될 수 있으며, 이는 Hunskaar, S., O.B. Fasmer, and K. Hole, J Neurosci Methods 14: 69-76 (1985)에 기재되어 있다. 수컷 스위스 웹스터(Swiss Webster) NIH 쥐(mice)(20~30 g; Harlan, San Diego, CA)가 모든 실험에 이용될 수 있다. 실험일에는 절식하였다. 환경에 순응하도록 쥐들을 플렉시글라스(plexiglass) 병에 적어도 1 시간 동안 두었다. 환경 순응 시기 후에, 쥐의 무게를 재고, 대상 화합물을 복강(i.p.) 또는 경구(p.o.) 투여하거나, 또는 대조군으로서 적합한 부피의 비히클(10% Tween-80)을 준다. 복강(i.p.) 투약 후 15분에 및 경구(p.o.) 투약 후 30분에, 쥐에게 포르말린(식염수 중의 5% 포름알데하이드 용액 20 ㎕)을 오른쪽 뒷발의 등 표면(dorsal surface)으로 주입한다. 쥐는 플렉시글라스 병으로 운반되고, 주입된 발을 핥거나 무는데 소요되는 시간의 양에 대하여 모니터링한다. 핥고 무는 시간은 포르말린 주입 후 1시간 동안 5분 간격으로 기록된다. 모든 실험은 광 주기(light cycle) 동안 맹검 방식(blinded manner)으로 이루어진다. 포르말린 반응의 초기상(early phase)은 포르말린 주입 후 0~5분 사이에 핥기/물기로서 측정되며, 후기상(late phase)은 포르말린 주입 후 15~50분에서 측정된다. 비히클 및 약물 치료된 그룹 사이의 차이는 일방향 분산분석(ANOVA)에 의하여 분석될 수 있다. 0.05 보다 작은 p값은 현저한 것(significant)으로 간주된다. 화합물은 포르말린-유도된 발-핥기 활성(formalin-induced paw-licking activity)의 초기 및 제2 상을 모두 차단하는 활성을 갖는 경우에 급성 및 만성 통증 치료에 효능이 있는 것으로 간주된다.

화합물은 말초 신경병증의 정 모델(Chung model)을 이용하여 만성 통증을 치료하는 그들의 능력(즉, 항이질통(anti-allodynic) 및 항통각과민(anti-hyperalgesic) 활성)에 대하여 시험될 수 있다(Kim and Chung, Pain 50: 355-363 (1992)). 200~225 g의 무게가 나가는 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 할로탄(halothane)(70% 공기 및 30% 산소의 혼합물에서 1~3%)으로 마취시키고, 항온 담요(homeothermic blanket)를 이용하여 체온을 마취 중에 제어한다. 이후 L5 및 L6 척수 신경에서 2 ㎝ 등 정중선 절제(dorsal midline incision)가 이루어지고, 척추 주위 근육(para-vertebral muscle) 그룹이 양측으로 수축된다. L5 및 L6 척수 신경이 노출되고, 고립되며, 6-0 또는 7-0 실크 봉합사로 꽉 묶여진다. 결찰(ligating)하지 않고, 음의 대조군(nagative control)으로서 대측성(contralateral) L5 및 L6 척수 신경을 노출시키는 모의 수술(sham operation)이 수행된다.

촉각 이질통 ( tactile alludynia ): 촉각 이질통을 평가하기 위하여 유해하지 않은(non-noxious) 기계적 자극에 대한 민감성(sensitivity)이 동물에서 시험될 수 있다. 래트를 와이어 매쉬 플로워를 갖는 높은 시험 우리에 옮기고, 5 내지 10분 동안 순응하도록 두었다. 동물의 회피 역치(withdrawal threshold)를 결정하기 위하여, 일련의 폰 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilaments)가 뒷발 발바닥 표면에 적용된다. 이용된 첫 번째 필라멘트는 9.1 g의 버클링 웨이트(buckling weight)(0.96 로그값)를 가지며, 회피 반응을 유도하는지를 관찰하기 위하여 5번 이하로 적용된다. 동물이 회피 반응을 가지면, 시리즈의 다음으로 가벼운 필라멘트가 반응을 유도할 수 있는지를 결정하기 위하여 5번 이하로 적용될 것이다. 반응이 없을 때까지, 이러한 과정이 후속적인 더 작은 필라멘트로 반복되며, 반응을 유도하는 가장 가벼운 필라멘트의 정체가 기록된다. 동물이 처음 9.1 g 필라멘트로부터 회피 반응을 갖지 않으면, 필라멘트가 반응을 유도할 때까지, 증가하는 중량의 후속적인 필라멘트가 적용되며, 이 필라멘트의 정체가 기록된다. 각 동물에 대하여, 평균 회피 역치 측정을 제공하기 위하여 각 시점에서 3회의 측정이 이루어진다. 시험은 약물 투여 전에, 및 약물 투여 후 1, 2, 4 및 24시간에 수행될 수 있다.

기계적 통각과민 ( Mechanical Hyperalgesia ): 기계적 통각과민을 평가하기 위하여, 유해한(noxious) 기계적 자극에 대한 민감성이 발 압력을 이용하여 측정될 수 있다. 래트에서, 유해한 기계적 자극에 대하여 반응하는, 그램으로 측정된 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds ("PWT"))는 Stein((Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988))에서 기재된 바와 같이, 아날제시미터(analgesymeter)(Model 7200, 이탈리아의 Ugo Basile로부터 시판됨)를 이용하여 결정된다. 래트의 발을 작은 플랫폼에 놓고, 중량(weight)이 최대 250 g까지 등급화된 방식(graded manner)으로 적용된다. 종말점은 발이 완전히 회피되는 중량으로서 취해진다. PWT는 일단 각 시점에서 각 래트에 대하여 결정된다. PWT는 손상된 발에서만, 또는 손상된 발과 손상되지 않은 발 모두에서 측정될 수 있다. 비제한적인 일 실시예에서, 신경 손상 유도된 통증(신경병증 통증)과 관련된 기계적 통각과민은 래트에서 평가될 수 있다. 기준선(baseline) 또는 정상(normal) PWT를 결정하기 위하여, 래트는 수술 전에 시험된다. 래트는 다시 수술 후 2~3주에, 약물 투여 전에, 및 약물 투여 후 상이한 시간(예, 1, 3, 5 및 24시간)에 시험된다. 약물 투여 후 PWT 증가는 시험 화합물이 기계적 통각과민을 감소시킴을 나타낸다.

약학적 조성물

본 발명의 화합물이 임의의 다른 화합물 없이 원료 화학물질(raw chemical)의 형태로 포유류에 투여될 수 있으나, 상기 화합물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것이 바람직하다. 그러한 담체는 약학적으로 허용가능한 부형제(excipients) 및 보조제(auxiliaries)로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 범위 내의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 담체와 결합되는 모든 조성물을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 그의 의도되는 치료학적 목적을 달성하기 위하여 유효한 양으로 조성물 내에 존재한다. 개별적인 요구는 다양할 수 있는 반면에, 각 화합물의 유효량의 최적 범위 결정은 기술분야의 숙련된 기술에 속한다. 전형적으로, 상기 화합물은 특정 질병을 치료, 예방 또는 개선시키기 위하여, 포유류, 예를 들어 인간에게, 하루에 포유류 체중 ㎏ 당 약 0.0025 내지 1500 ㎎의 투여량으로, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량(equivalent amount)의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 포유류에게 투여되는 본 발명의 화합물의 유용한 경구 투여량은 포유류 체중 ㎏ 당 약 0.025 내지 50 ㎎, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량이다. 근육 내 주사(intramuscular injection)에 있어서, 투여량은 전형적으로 경구 투여량의 약 2분의 1이다.

단위 경구 투여량(unit oral dose)은 화합물의 약 0.01 내지 50 ㎎, 및 바람직하게는 화합물의 약 0.1 내지 10 ㎎이다. 단위 투여량은 예를 들어 일 이상의 정제 또는 캡슐로서 하루에 한번 이상 투여될 수 있으며, 각각은 화합물의 약 0.01 내지 50 ㎎, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량을 함유한다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명이 그와 같이 제한되는 것은 아니나, 그러한 동물 중에 주요한 것은 포유류, 예를 들어 인간 및 반려 동물(companion animals)이다.

본 발명의 약학적 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구(oral), 비경구(parenteral), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 경피(transdermal), 비강내(intranasal), 경점막(transmuscosal), 직장(rectal), 질내(intravaginal) 또는 구강(buccal) 경로에 의할 수 있다. 투여되는 용량(dosage) 및 투여 경로는 수용체의 나이, 건강 및 체중, 치료되어야 하는 이상 또는 질병, 수반되는 치료의 종류, 만약에 있다면, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질과 같은 인자를 고려하여, 특정 대상의 환경에 따라 변경될 것이다.

일 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있으며, 정제(tablets), 당의정(dragees), 캡슐(capsules) 또는 경구 액체 제제(oral liquid preparation)로 제제화된다. 일 실시예에서, 경구 포뮬레이션은 본 발명의 화합물을 포함하는 압출된 다중미립자(multiparticulates)를 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 직장으로 투여되도록, 즉 좌약으로 제제화된다.

다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 주사(injection)로 투여되도록 제제화된다.

다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경피로 투여되도록, 즉 패취 포뮬레이션(patch formulation)으로 제제화된다.

다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡입(inhalation)에 의하여, 또는 비강내 또는 경점막 투여에 의하여 투여되도록 제제화된다.

다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 질내 투여에 의하여 투여되도록 제제화된다.

본 발명의 약학적 조성물은 활성 화합물의 약 0.01 내지 99 중량%, 및 바람직하게는 약 0.25 내지 75 중량%를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 그 자체가 본 개시에 의하여 알려지는 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해, 압출 또는 동결건조 과정에 의하여 제조되는 것이 바람직하다. 따라서, 경구 이용을 위한 약학적 조성물은 정제 또는 당의정 코어(dragee cores)를 얻기 위하여, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 보조제를 가한 후에, 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 상기 혼합물을 분쇄하고 상기 혼합물을 과립으로 가공함으로써 얻어질 수 있다.

적합한 부형제는 당류(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오스 제제, 칼슘 포스페이트(예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트)와 같은 필러(fillers), 및 전분 페이스트(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분을 이용하는), 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 바인더(binders)를 포함한다. 원하는 경우, 전술한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 그의 염인 일 이상의 붕괴제(disingrating agent)가 첨가될 수 있다.

보조제는 전형적으로 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 흐름-조절제(flow-regulating agents) 및 윤활제(lubricants)이다. 당의정 코어는 위액에 저항성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당류 용액이 이용될 수 있으며, 이는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 제공하기 위하여, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제의 용액이 이용될 수 있다. 염료 성분(dye stuffs) 또는 안료(pigments)가 예를 들어, 활성 화합물 투여량의 조합을 확인하거나 또는 특성화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구적으로 이용될 수 있는 다른 약학적 제제의 예는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬피트(push-fit) 캡슐, 또는 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 전분과 같은 바인더 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립(granules)의 형태로, 또는 압출된 다중미립자의 형태로 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일(fatty oil) 또는 액체 파라핀과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.

직장 투여용인 가능한 약학적 제제는 예를 들어, 일 이상의 활성 화합물과 좌약제 베이스(suppository base)와의 조합으로 이루어지는 좌약제를 포함한다. 적합한 좌약제 베이스는 천연 및 합성 트리글리세라이드, 및 그 중에서도 파라핀 탄화수소(paraffin hydrocarbons)를 포함한다. 또한, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소와 같은 베이스 물질과 활성 화합물의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 이용할 수 있다.

적합한 비경구 투여용 포뮬레이션은 예를 들어, 수용성 염, 알칼리성 용액 또는 산성 용액과 같은 수용성 형태(water-soluble form)의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 또는, 활성 화합물의 서스펜젼이 유성 서스펜젼(oily suspension)으로 제조될 수 있다. 서스펜젼을 위하여 적합한 친유성 용매(lipophilic solvents) 또는 비히클(vehicles)은 지방 오일(예를 들어, 참기름), 합성 지방산 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세라이드, 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 수성 서스펜젼은 서스펜젼의 점도를 증가시키기 위하여, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 일 이상의 물질을 함유할 수 있다. 서스펜젼은 안정화제를 선택적으로 함유할 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 조절 방출 포뮬레이션(controlled release formulation)에 결합함으로써 제조되며, 이에 의하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 정상 상태(steady state) 혈장 수준(plasma level)이 유지될 수 있다.

이러한 정상 상태 혈장 수준이 얻어질 수 있는 방식은 적합한 방출 프로파일을 제공하기 위하여 선택된, 예를 들어 제어 방출 포뮬레이션인 적합한 기술을 이용하는 것에 의한다. 적합한 방출 프로파일은 예를 들어, 단일 또는 다중 미립자 전달 시스템을 이용하여 얻어질 수 있다. 단일 전달 시스템의 예는 왁스 매트릭스 정제(wax matrix tablets), 친수성 매트릭스 정제(hydrophilic matrix tablets) 및 조절 방출 코팅을 갖는 정제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다중 미립자 시스템의 예는 용융 압출 다중 미립자(melt extruded multiparticulates (MEMs))와 같은 매트릭스 시스템, 또는 코팅된 비즈(beads)와 같은 조절 방출 코팅에 근거하는 시스템을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 후 약 12시간 내지 약 24시간의 지속시간 동안 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료학적 정상 상태 혈장 수준(therapeutic steady state plasma level)을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 후 약 6시간 내지 약 12시간의 지속시간 동안 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료학적 정상 상태 혈장 수준을 제공한다.

오피오이드 수용체를 활성화시킴으로써 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질병의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 동물에서 오피오이드 수용체를 활성화시킴으로써 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질병을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법과 같은 본 발명의 방법은 제2 치료제를 본 발명의 화합물과 조합하여 동물에게 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 다른 치료제는 유효량(effective amount)으로 투여된다.

다른 치료제의 유효량은 다른 치료제의 정체에 따라 당업자에게 공지될 것이다. 그러나, 그것은 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 당업자의 범위 이내이다.

본 발명의 화합물(즉, 제1 치료제) 및 제2 치료제는 부가적으로, 또는 일 실시예에서는 상승적으로 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제에 수반하여 투여된다; 예를 들어 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 모두 포함하는 단일 조성물이 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다. 또는, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 제1 약학적 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 약학적 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 유효량의 본 발명의 화합물이 유효량의 제2 치료제의 투여 이전에, 또는 이후에 투여된다. 이 실시예에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제가 그 치료학적 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 제2 치료제는 본 발명의 화합물이 질병 또는 이상을 치료, 예방 또는 개선시키는 치료학적 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.

제2 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비-스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), 항구토제(anti-emetic agent), Cox-Ⅱ 억제제(inhibitor), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), 항암제(anticancer agent), 중독성 질병 치료제(agent for treating addictive disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 파킨슨 증후군(parkinsonism) 치료제, 불안 치료제(agent for treating anxiety), 간질 치료제(agent for treating epilepsy), 발작 치료제(agent for treating a seizure), 뇌졸중 치료제(agent for treating a stroke), 소양성 질환 치료제(agent for treating a pruritic condition), 정신병 치료제(agent for treating psychosis), ALS 치료제(agent for treating ALS), 인지 장애 치료제(agent for treating a cognitive disorder), 편두통 치료제(agent for treating a migraine), 구토 치료제(agent for treating vomiting), 운동 장애 치료제(agent for treating dyskinesia), 우울증 치료제(agent for treating depression), 또는 설사 치료제(agent for treating diarrhea) 또는 그 혼합물일 수 있다.

유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram,), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

특정 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드록코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 혼합물로부터 선택된다.

유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥시피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisa), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 혼합물과 같은 비-스테로이드성 항염증제를 포함한다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제의 예는 진통제(analgesic), 해열제(antipyretic), 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal antiinflammatory drugs)의 화학물질 분류; 아스피린, 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine), 및 올살라진(olsalazin)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 살리실산 유도체(salicylic acid derivatives); 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라 아미노페놀 유도체(para aminophennol derivatives); 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 및 에토돌락(etodolac)을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산(indole and indene acetic acids); 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산(heteroaryl acetic acids); 메페남산(mefenamic acid), 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acids)(페나메이트)(fenamates); 옥시캄(oxicams)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)), 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는 에놀산(enolic acids); 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. NSAIDs의 더 상세한 설명에 대하여, 전체적으로 참조로서 병합되는, Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)를 참조하라. 적합한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제(lipoxygenase) 억제제, 및 그의 조합은 전체적으로 참조로서 병합되는 미국특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제는 로페콕십(rofecoxib) 및 셀레콕십(celecoxib)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항편두통제의 예는 알피로프라이드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메틸세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조틸린(pizotyline), 프로파놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자프립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 및 그 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 β-아드레날린 차단제의 예는 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모설라볼(amosulabol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol) 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비스프로롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부티드린(butidrine), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 부토필롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol) 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니페날롤(nifenalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로파놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 설피날롤(sulfinalol), 탈리놀롤(talinolol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol) 및 크시베놀롤(xibenolol)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투라이드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘 브로마이드(calcium bromide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로마이드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바르브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드(magnesium bromide), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투라이드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜석시미드(phensuximide), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가바이드(progabide), 소듐 브로마이드(sodium bromide), 솔라눔(solanum), 스트론튬 브로마이드(strontium bromide), 수클로페나이드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로마이드(valpromide)^, 비가바트린(vigabatrin) 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항우울제의 예는 비네달린(binedaline), 카록사존(caroxazone), 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프로팜((S)-citalopram), 디메타잔(dimethazan), 펜카민(fencamine), 인달핀(indalpine), 인델록사진 하이드로클로라이드(indeloxazine hydrocholoride), 네포팜(nefopam), 노미펜신(nomifensine), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시페르틴(oxypertine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 티아제심(thiazesim), 트라조돈(trazodone), 벤목신(benmoxine), 이프로클로지드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 옥타목심(octamoxin), 페넬진(phenelzine), 코티닌(cotinine), 롤리시프린(rolicyprine), 롤리프람(rolipram), 마프로틸린(maprotiline), 메트랄린돌(metralindole), 미안세린(mianserin), 미르타제핀(mirtazepine), 아디나졸람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸리녹시드(amitriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데멕십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루아시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 N-옥사이드(imipramine N-oxide), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹십틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 피조틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아넵틴(tianeptine), 트리미프라민(trimipramine), 아드라피닐(adrafinil), 베납티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 부타세틴(butacetin), 디옥사드롤(dioxadrol), 둘록세틴(duloxetine), 에토페리돈(etoperidone), 페바르바메이트(febarbamate), 페목세틴(femoxetine), 펜펜타디올(fenpentadiol), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 헤마토포르피린(hematoporphyrin), 하이페리신(hypericin), 레보파세토페란(levophacetoperane), 메디폭사민(medifoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 모클로베미드(moclobemide), 네파조돈(nefazodone), 옥사플로잔(oxaflozane), 피베랄린(piberaline), 프로린탄(prolintane), 피리석시디아놀(pyrisuccideanol), 리탄세린(ritanserin), 록신돌(roxindole), 루비디움 클로라이드(rubidium chloride), 설피라이드(sulpiride), 탄도스피론(tandospirone), 토잘리논(thozalinone), 토페나신(tofenacin), 톨록사톤(toloxatone), 트라닐시프로민(tranylcypromine), L-트립토판(L-tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine) 및 지멜딘(zimeldine)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항암제의 예는 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기나제(asparaginase), 아스페르린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비칼루타미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브레퀴나르 소듐(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카르젤레신(carzelesin), 세데핀골(cedefingol), 클로람부실(chlorambucil), 시로레마이신(cirolemycin) 및 시스플라틴(cisplatin)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

중독성 질병의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제는 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 아편제 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 또는 세로토닌 길항제(serotonin antagonist)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

파킨슨병 및 파킨슨 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 카르비도파/레보도파(carbidopa/levodopa), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 셀레길린(selegiline), 아만타딘(amantadine), 및 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드(trihexyphenidyl hydrochloride)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

불안의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿼제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam) 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines); 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(zolpidem) 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀제(non-benzodiazepine agents); 바르비투에이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈리비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 정신안정제(tranquilizers); 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트(tybamate)와 같은 프로판디올 카르바메이트(propanediol carbamates)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

간질 또는 발작의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 카르바마제핀(carbamazepine), 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프리미돈(primidone), 발프로산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 감마-비닐 GABA(gamma-vinyl GABA), 아세타졸라미드(acetazolamide) 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

뇌졸중 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 헤파린과 같은 항응고제(anticoagulants), 스트렙토키나제(streptokinase) 또는 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator)와 같은 응혈(clot)을 파괴하는 제제, 만니톨(mannitol) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroids)와 같은 팽창을 감소시키는 제제; 및 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

소양성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 날트렉손(naltrexone); 날메펜(nalmefene); 다나졸(danazol); 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 및 독세핀(doxepin)과 같은 트리사이클릭스(tricyclics); 하기에 주어지는 것과 같은 항우울제; 멘톨(menthol); 캄포르(camphor); 페놀(phenol); 프라목신(pramoxine); 캅사이신(capsaicin); 타르(tar); 스테로이드(steroids); 및 항히스타민제(antihistamines)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

정신병의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 클로르프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 메소리다진 베실레이트(mesoridazine besylate) 및 토리다진 하이드로클로라이드(thoridazine hydrochloride)와 같은 페노티아진(phenothiazines); 클로로틱센(chloroprothixene) 및 티오틱센 하이드로클로라이드(thiothixene hydrochloride)와 같은 티오산텐(thioxanthenes); 클로자핀(clozapine); 리스페리돈(risperidone); 올란자핀(olanzapine); 퀘티아핀(quetiapine); 퀘티아핀 푸마레이트(quetiapine fumarate); 할로페리돌(haloperidol); 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate); 록사핀 석시네이트(loxapine succinate); 몰린돈 하이드로클로라이드(molindone hydrochloride); 피모지드(pimozide); 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

ALS의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 바클로펜(baclofen), 향신경성 인자(neurotrophic factors), 리루졸(riluzole), 타자니딘(tizanidine), 클로나제팜(clonazepam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 단트롤렌(dantrolene)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

인지 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 타크린(tacrine)과 같은 치매(dementia)의 치료제 또는 예방제; 도네페질(donepezil); 이부프로펜(ibuprofen); 티오리다진(thioridazine) 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 항정신병 약물(antipsychotic drugs); 하기에 주어지는 것과 같은 항우울 약물(antidepressant drugs)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

편두통의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 수마트립탄(sumatriptan); 메티세르기드(methysergide); 에르고타민(ergotamine); 카페인(caffeine); 및 프로파놀롤(propranolol), 베라파밀(verapamil) 및 디발프로엑스(divalproex)와 같은 베타-차단제(beta-blockers)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

구토의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 온단세트론(ondansetron), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron) 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 5-HT3 수용체 길항제(5-HT3 receptor antagonists); 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티에틸페라진(thiethylperazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 메토클로프라미드(metoclopramide) 및 돔페리돈(domperidone)과 같은 도파민 수용체 길항제(dopamine receptor antagonists); 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 글루코르티코이드(glucocorticoids); 로라제팜(lorazepam) 및 알프라졸람(alprazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

운동 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 레세르핀(reserpine) 및 테트라베나진(tetrabenazine)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

우울증의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 제제의 예는 아미트립틸린(amitryptyline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 마프로틸린(maprotiline), 네페자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트라조돈(trazodone), 트리미프라민(trimipramine) 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 트리사이클릭 항우울제(tricyclic antidepressants); 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람((S)-citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine) 및 세르트랄린(sertraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors); 이소카르복사지드(isocarboxazid), 파르길린(pargyline), 페넬진(phenelzine) 및 트라닐키프로민(tranylcypromine)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제(monoamine oxidase inhibitors); 및 덱스트로암페타민(dextroamphetamine) 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 정신자극제(psychostimulants)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항설사제의 예는 로페라미드(loperamide), 아트로핀을 갖는 디페녹실레이트(diphenoxylate with atropine), 클리니딘(clinidine), 옥트레오티드(octreotide) 및 콜레스티라민(cholestyramine)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 예시이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 다양한 조건 및 변수의 적합한 변경 및 조절이 임상적 치료에서 정상적으로 이루어지고, 이는 본 개시로부터 당업자에게 자명하며, 본 발명의 정신 및 범위 이내이다.

실시예 1

N-(1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide)

실온에서 MeCN(1.5 ㎖) 중의 (A)(Acros Organics USA)(0.5 mmol) 및 (B)(Acros Organics USA)(0.5 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(2.87 mmol)을 가하였다. 이후 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(Direct flash chromatography)(70% 헥산/30% EtOAc/3% Et₃N)에 의하여 원하는 생성물을 수율 75%로 흰색 고체로서 산출하였다.

화합물(1): 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 452.1 (M+1); ¹H NMR (CDCl₃): δ7.40-7.24 (m, 13H), 7.06 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.08 (dt, 2H, J=2.0, 11.9 ㎐), 1.91 (q, 2H, J=7.5, 14.9 ㎐), 1.75 (m, 2H), 1.33 (dq, 2H, J=3.7, 12.3 ㎐), 1.00 (t, 3H, J=7.6 ㎐) ppm

실시예 2

N-(1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-3,3-diphenylpropyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide)

실온에서, MeCN(1.5 ㎖) 중의 (A)(0.5 mmol) 및 (C)(Acros Organics USA)(0.5 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(2.87 mmol)을 가하였다. 이후 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(Direct flash chromatography)(70% 헥산/30% EtOAc/3% Et₃N)에 의하여 원하는 생성물을 수율 75%로 흰색 고체로서 산출하였다.

화합물 (2): 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 427.1 (M+1); ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.37 (m, 3H), 7.25-7.12 (m, 10H), 7.06 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.88 (t, 1H, J=7.3 ㎐), 2.87 (d, 2H, J=11.3 ㎐), 2.19 (m, 4H), 2.02 (dt, 2H, J=2.0, 12.1 ㎐), 1.91 (q, 2H, J=7.4, 14.9 ㎐), 1.74 (m, 2H), 1.37 (dq, 2H, J=4.0, 12.1 ㎐), 1.00 (t, 3H, J=7.4 ㎐) ppm

실시예 3

N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-(4-(N-페닐프로피온아미도)피페리딘-1-일)부탄아미드(N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-4-(4-(N-phenylpropionamido)piperidin-1-yl)butanamide)

4-브로모-2,2-디페닐부티르산(4-Bromo-2,2-diphenylbutyric acid)(D)(Aldrich Chemical Company, Inc.) (23 g, 72 mmol)을 클로로포름(150 ㎖)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(20 ㎖)를 적하하여 가하였다. 티오닐 클로라이드 첨가 후에, DMF(0.2 ㎖)를 가하고, 수득된 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 흐린 황색 오일로서 4-브로모-2,2-디페닐부티르산 클로라이드(E)를 산출하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

디메틸아민(THF 중의 2M, 50 ㎖) 및 포화 수성 Na₂CO₃(100 ㎖)의 용액에, 전술한 바와 같이 제조된 톨루엔(100 ㎖) 중의 화합물(E)의 용액을 0℃에서 적하하여 가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔(1×30㎖) 및 클로로포름(3×100㎖)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물(1×30㎖)로 세척하고, K₂CO₃로 건조하였다. 증발 건고 및 메틸 이소부틸 케톤으로 결정화한 후에, 원하는 생성물(F)인 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-퓨릴리덴)암모늄 브로마이드(dimethyl( tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furylidene)ammonium bromide)를 53% 수율로 얻었다.

실온에서, MeCN(1.5 ㎖) 중의 (A)(0.5 mmol) 및 (F)(0.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.87 mmol)을 가하였다. 이후, 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(Direct flash chromatography)(70% 헥산/30% EtOAc/3% Et₃N)에 의하여 원하는 생성물을 수율 75%로 흰색 고체로서 산출하였다.

화합물 (3): 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 498.1 (M+1); ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.38 -7.22 (m, 13H), 7.06 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.96 (m, 5H), 1.88 (q, 2H, J=7.5, 14.8 ㎐), 1.64 (s, 3H), 1.29 (dq, 2H, J=3.3, 7.2 ㎐), 0.98 (t, 3H, J=7.4 ㎐) ppm

실시예 4

N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드(N-(1-(4-oxo-3,3-diphenyl-4-(pyrrolidin-1-yl)butyl)piperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide)

화합물 (G)인 1-(3,3-디페닐-디하이드로퓨란-2-일리덴)-피롤리디늄 브로마이드(1-(3,3-diphenyl-dihydrofuran-2-ylidene)-pyrrolidinium bromide)를 화합물 (F)인 디메틸(테트라하이드로-3,3-디페닐-2-퓨릴리덴)암모늄 브로마이드(dimethyl( tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furylidene)ammonium bromide)의 합성과 같은 방법에 따라 피롤리딘으로 제조하였다.

실온에서, MeCN(1.5 ㎖) 중의 (A)(0.5 mmol) 및 (G)(0.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.87 mmol)을 가하였다. 이후 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(Direct flash chromatography)(70% 헥산/30% EtOAc/3% Et₃N)에 의하여 원하는 생성물을 수율 75%로 흰색 고체로서 산출하였다.

화합물 (4): 순도 (HPLC) >97%; MS: m/z 524.1 (M+1); ¹H NMR (CDCl₃): δ7.37 -7.22 (m, 13H), 7.06 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=7.0 ㎐), 2.80 (br d, 2H, J=11.8 ㎐), 2.44 (t, 2H, J=6.4 ㎐), 2.37 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.88 (q, 2H, J=7.4, 14.8 ㎐), 1.66 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (dq, 2H, J=3.9, 12.3 ㎐), 0.98 (t, 3H, J=7.2 ㎐) ppm

실시예 5

본 발명의 화합물을 μ-오피오이드 수용체 결합 및 기능에 대하여 시험하였다. 표 1은 몇몇 화합물에 대하여 결합 및 기능 데이터를 포함한다.

화합물	Ki ( nM )	GTP EC50 ( nM )	GTP Emax (%)
N-(1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	82.83	491.3	79.7
N-(1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	330.6	1005.7	56.3
N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-(4-(N-페닐프로피온아미도)피페리딘-1-일)부탄아미드	36.1	143	100.3
N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	19.17	50.6	95.8

실시예 6

본 발명의 화합물을 ORL-1 수용체 결합 및 기능에 대하여 시험하였다. 표 2는 표 1에 나타낸 동일한 화합물에 대하여 결합 및 기능 데이터를 포함한다. 용어 "ND"는 "결정되지 않음(not determined)"을 의미한다.

화합물	Ki ( nM )	GTP EC50 ( nM )	GTP Emax (%)
N-(1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	> 20 μM	ND	ND
N-(1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	4398.57	ND	ND
N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-(4-(N-페닐프로피온아미도)피페리딘-1-일)부탄아미드	> 20 μM	ND	ND
N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드	> 20 μM	ND	ND

본 발명을 상세하게 설명하였으며, 본 발명 및 그의 임의의 실시예의 범위에 영향을 미치지 않고 광범위하고 균등한 범위의 조건, 포뮬레이션 및 다른 변수 내에서 동일하게 수행될 수 있음이 당업자에게 이해될 수 있다.

본 발명의 다른 실시예는 명세서의 고려 및 본문에 개시된 본 발명의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되고, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 특허청구범위에 의하여 나타내어지는 것으로 의도된다.

본문에 인용된 모든 특허 및 간행물은 전체로서 본문에 참조로서 완전히 병합된다.

Claims

화학식 Ⅰ:
[화학식 Ⅰ]

[상기에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R¹은
H 또는 할로이며; 또는
C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -O-C₁ _-6 알킬, -O-C₂ _-6 알케닐, 또는 -O-C_2-6 알키닐이며, 이들은 선택적으로 치환되며; 또는
-NR⁶R⁷ 이며, 여기에서 R⁶ 및 R⁷은 각각 H, 또는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, 및 C₂ _-6 알키닐 - 이들은 선택적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R²는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(=O)C_1-6 알킬, -C(=O)C_2-6 알케닐, -C(=O)C_2-6 알키닐, -S(=O)C_1-6 알킬, -S(=O)C_2-6 알케닐, -S(=O)C_2-6 알키닐, SO₂C₁ _-6 알킬, SO₂C₂ _-6 알케닐, SO₂C₂ _-6 알키닐, -CO₂C₁ _-6 알킬, -CO₂C₂ _-6 알케닐, 또는 -CO₂C₂ _-6 알키닐이며, 이들은 선택적으로 치환되며;
상기에서, "선택적으로 치환된"은 기(group)가 할로, 할로(C_1-6)알킬, 할로₂(C_1-6)알킬, 할로₃(C₁ _-6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₁ _-6알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 아릴(C_1-6)알킬, 아릴(C_2-6)알케닐, 아릴(C_2-6)알키닐, 시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로시클로(C_1-6)알킬, 하이드록실(C_1-6)알킬, 아미노(C_1-6)알킬, 카르복시(C_1-6)알킬, 알콕시(C_1-6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 알킬카르보닐아미노, 하이드록실, 티올, 알킬카르보닐옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C₁ _-6알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 일 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 할로, 할로(C₁ _-6)알킬, 할로₂(C₁ _-6)알킬, 할로₃(C₁ _-6)알킬, 하이드록실(C_1-6)알킬, 아미노(C_1-6)알킬, 하이드록실, 니트로, C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시 및 아미노로 치환된 것을 의미하며,
B는 (CH₂)_m이며, 여기에서, m은 0 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이며;
R³ 및 R⁴는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R⁵는 H, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(=O)NHC_1-6 알킬, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 시클로아미노카르보닐이다.]
의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물.
제1항에 있어서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴인
화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 페닐인
화합물.
제1항에 있어서,
A는 시클로알킬인
화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 H 또는 할로인
화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐인
화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -NR⁶R⁷인
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 C(=O)C_1- ₆알킬인
화합물.
제8항에 있어서,
R²는 C(=O)CH₂CH₃인
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 -C(=O)C_2- ₆알케닐 또는 -C(=O)C_2- ₆알키닐인
화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
m은 1, 2 또는 3인
화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은
N-(1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드;
N-(1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드;
N,N-디메틸-2,2-디페닐-4-(4-(N-페닐프로피온아미도)피페리딘-1-일)부탄아미드;
N-(1-(4-옥소-3,3-디페닐-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피페리딘-4-일)-N-페닐프로피온아미드;
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
동물의 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법으로서, 상기 질병은 오피오이드 수용체의 활성화에 의하여 치료, 예방 또는 개선될 수 있으며, 그러한 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 동물에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 질병은 통증, 설사 또는 구토로 이루어진 군으로부터 선택되는
방법.
제15항에 있어서,
상기 통증은 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 골관절염에 기인하는 통증, 관절염에 기인하는 통증, 류마티스 관절염에 기인하는 통증, 암 통증, 척수 손상에 기인하는 통증, 외과적 통증, 수술후 통증 또는 급성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 μ 오피오이드 수용체를 활성화하는
방법.
제17항에 있어서,
상기 화합물은 μ 오피오이드 수용체를 선택적으로 활성화하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 오피오이드 진통제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 비-오피오이드 진통제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 항편두통제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 항간질제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 항설사제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
동물에게 유효량의 항구토제를 공동-투여하는 것을 더 포함하는
방법.
동물의 질병을 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 질병은 오피오이드 수용체의 활성화에 의하여 치료, 예방 또는 개선되는, 용도.
제25항에 있어서,
상기 질병은 통증, 설사 또는 구토로 이루어진 군으로부터 선택되는
용도.
제26항에 있어서,
상기 통증은 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 골관절염에 기인하는 통증, 관절염에 기인하는 통증, 류마티스 관절염에 기인하는 통증, 암 통증, 척수 손상에 기인하는 통증, 외과적 통증, 수술후 통증 또는 급성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
용도.
제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 μ 오피오이드 수용체를 활성화하는
용도.
제28항에 있어서,
상기 화합물은 μ 오피오이드 수용체를 선택적으로 활성화하는
용도.
의약으로서 이용되는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물.
동물의 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물로서, 상기 질병은 μ 오피오이드 수용체의 활성화에 의하여 치료, 예방 또는 개선되며, 바람직하게는 상기 질병은 통증, 설사 또는 구토로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
통증을 치료, 예방 또는 개선하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물로서, 상기 통증은 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증, 골관절염에 기인하는 통증, 관절염에 기인하는 통증, 류마티즘성 관절염에 기인하는 통증, 암 통증, 척수 손상에 기인하는 통증, 외과적 통증, 수술후 통증 또는 급성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.