CN101553256A - 苯基丙酰胺化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的苯基丙酰胺化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中A、B、R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本发明还涉及式(I)化合物治疗、预防或改善对阿片受体、尤其是μ－阿片受体活化有响应的病症的用途。本发明的化合物尤其可用于治疗疼痛。

Description

苯基丙酰胺化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域。本发明涉及用作阿片类激动剂的新型苯基丙酰胺化合物。
背景技术
疼痛是患者为其寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛则可持续3个月或更长时间并导致患者个性、生活方式、功能性能力或整体生活质量方面的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum eds.，20th ed.1996)。
传统上，通过施用非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药来控制疼痛，所述非阿片类镇痛药包括但不限于乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片类镇痛药包括但不限于吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。出处同上。
Yaksh的美国专利No.6,576,650、6,166,039和5,849,761以及Yaksh等的美国专利6,573,282描述了用作外周抗痛觉过敏的阿片制剂的1，4-取代哌啶衍生物。
Mogi等的美国专利No.6,362,203B1描述了具有外周镇痛作用的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物。
Carron等的加拿大专利公开No.949560描述了用作镇痛剂的哌啶衍生物。
Dunn等的国际PCT公开WO 02/38185A2描述了用作抗痛觉过敏的阿片制剂的1，4-取代哌啶化合物。
国际PCT公开WO 01/70689A1描述了用作阿片δ受体激动剂的哌啶衍生物。
传统的阿片类镇痛剂一旦穿过血脑屏障(BBB)就发挥其药理活性。但穿过BBB可导致不希望的中枢神经系统(CNS)介导的副作用，如呼吸抑制、耐药性增加、药物依赖性增加、便秘和不想要的欣快感。
仍持续需要可用于治疗或预防疼痛并减少或避免与传统治疗相关的一种或多种副作用的新药。
发明内容
本发明涉及作为阿片受体激动剂的下式I所代表的苯基丙酰胺化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的用途。预计某些式I化合物表现出对μ阿片受体的选择性。预计某些式I化合物不易穿过BBB，因此有效保留在外周。
本发明还涉及通过施用有效量的本文中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善患有响应于阿片受体活化的病症的哺乳动物中的该病症。更具体地，本发明涉及通过施用有效量的本文中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善患有响应于CNS以外(即在外周神经系统中)阿片受体活化的病症的哺乳动物中的该病症。
在一个方面，本发明涉及通过施用有效量的本文中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善患有响应于阿片受体活化的病症的哺乳动物中的该病症。通过阿片受体活化而得到治疗、预防或改善的特别优选的病症是疼痛(比如慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、由于骨关节炎引起的疼痛、由于类风湿性关节炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于脊髓损伤引起的疼痛、手术疼痛或急性疼痛)、腹泻、神经病(比如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、应激障碍、例如由于阿尔茨海默病和/或痴呆引起的记忆丧失、或癫痫)。此外，本发明的化合物还可用作麻醉剂、神经保护剂、治疗神经病(如帕金森病)的药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、治疗应激障碍的药剂、治疗记忆丧失(例如由于阿尔茨海默病和/或痴呆所引起)的药剂、抗癫痫药或抗惊厥药。
在一个方面，本发明提供了式I的新型化合物以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了可用于治疗、预防或改善响应于阿片受体活化的病症的药物组合物，所述药物组合物包含任选地与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相混合的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种通过施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善需要此治疗、预防或改善的哺乳动物中疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、手术疼痛或急性疼痛)或腹泻的方法。
在又一方面，本发明提供了一种调节阿片受体活性的方法，所述方法包括使所述受体暴露于有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
在又一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗、预防或改善哺乳动物中的疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、手术疼痛或急性疼痛)或用于治疗、预防或改善哺乳动物中的腹泻的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了放射标记的式I化合物和这些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物作为用于与阿片受体结合的放射性配体的用途。利用这些放射性标记(例如3H、11C或14C放射性标记的)化合物，本发明还提供了一种用于筛选能够与阿片受体结合的候选化合物的方法。该方法包括：a)在能使所述放射性标记化合物与所述受体结合的条件下向所述受体中引入固定浓度的所述放射性标记化合物以形成复合物；b)利用候选化合物滴定所述复合物；以及c)测定所述候选化合物与所述受体的结合。
本发明的其它实施方案和优点将在以下说明书部分中提出，这些实施方案和优点将由说明书得出，或者可由本发明的实施而得知。本发明的实施方案和优点将通过尤其是所附权利要求书中所指出的要素和组合而实现和获得。
应当理解，前述概述和以下的详细说明都仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的本发明的限制。
优选实施方案的描述
本发明提供了如下定义的式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，所述化合物可用作阿片受体激动剂。预计式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物选择性活化μ阿片受体，并因此可用于治疗、预防或改善响应于μ阿片受体选择性活化的病症。
因此，本发明提供了式I所代表的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物：
Figure A20078004063500081
其中
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是：
H或卤素；或
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基或-O-C2-6炔基，其中任一个任选被取代；或者
-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自H或任选地被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基以及任选被取代的C2-6炔基；
R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C2-6烯基、-C(＝O)C2-6炔基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)C2-6烯基、-S(＝O)C2-6炔基、SO2C1-6烷基、SO2C2-6烯基、SO2C2-6炔基、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6烯基、或-CO2C2-6炔基，其中任一个任选被取代；
B是(CH2)m，其中m是0～12的整数，并且优选1、2或3；
R3和R4各自独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5是H、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或环氨基羰基。
在一个实施方案中，A是芳基或杂芳基。在一个优选的实施方案中，A可以选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噁唑基、噻吩基、吡啶基、三唑基、噁二唑基和呋喃基。在一个优选的实施方案中，A是苯基。
在另一个实施方案中，A是环烷基，优选C5-9环烷基。这些环的实例包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
在另一个实施方案中，R1是H或卤素。
在另一个实施方案中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在又一个实施方案中，R1是-NR6R7。
在又一个实施方案中，R2是-C(＝O)C1-6烷基。这些取代基的实例包括羰基甲基、羰基乙基、羰基丙基、羰基丁基以及羰基戊基、羰基己基。
在又一个实施方案中，R2是-C(＝O)C2-6烯基或-C(＝O)C2-6炔基。
在另一个实施方案中，R2是-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)C2-6烯基、-S(＝O)C2-6炔基、SO2C1-6烷基、SO2C2-6烯基或SO2C2-6炔基。
在另一个实施方案中，m是1、2或3。
本发明的有用化合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物：
N-(1-(3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
N-(1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-(4-N-苯基丙酰氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺。
本文中所用的“环烷基”指选自C3-C12环烷基、优选是C5-9环烷基的基团。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
本文中所用的“杂环烷基”指选自饱和3-12元单环的基团，其包含碳原子和一至四个独立地选自O、N和/或S的杂原子。杂环体系的实例包括哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡唑烷、苯并二氮杂
Figure A20078004063500101
类等。
本文中所用的“芳基”指选自C6-14芳基、尤其是C6-10芳基的基团。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、双苯基(biphenylenyl)和芴基。
本文中所用的“杂芳基”指具有5～14个环原子、在环系中共用6、10或14个π电子且包含碳原子和1、2或3个氧、氮和/或硫杂原子的基团。杂芳基的实例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基(chromenyl)、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、噌啉基(cinoolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋喃基和吩噁嗪基。
本文中所用的卤素指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的“C1-C6烷基”选自具有1-6个碳原子的直链和支链非环烃。代表性的直链-C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性的支链-C1-C6烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
本文中所用的“C2-C6烯基”选自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链和支链非环烃。代表性的直链和支链C2-C6烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基和3-己烯基。
本文中所用的“C2-C6炔基”选自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳叁键的直链和支链非环烃。代表性的直链和支链C2-C6炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基和-5-己炔基。
本文中所用的术语“氨基”或“氨基基团”指-NH2。
可用的烷基氨基羰基包括N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-戊基氨基羰基、N-己基氨基羰基和N-辛基氨基羰基。
可用的二烷基氨基羰基包括N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二丙基氨基羰基和N-乙基-N-甲基氨基羰基。
可用的环氨基羰基包括1-吖丙啶基羰基、1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基和N-甲基哌嗪基羰基。
本文中所用的术语“任选被取代的”指未取代或者以一个或多个取代基取代的基团。例如，在基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C5炔基为任选取代的情况下，它们可以被取代或者可以不被取代。在取代的情况下，其可被选自以下的基团所取代：卤素、卤素(C1-6)烷基、卤素2(C1-6)烷基、卤素3(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羟基、硫醇基、烷基羰基氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、氨基羰基以及C1-6烷硫醇基，优选的任选的取代基包括卤素、卤素(C1-6)烷基、卤素2(C1-6)烷基、卤素3(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基。任选取代基的优选数目是1、2或3。
本文所公开的发明还包括所公开化合物的前药。前药被认为是在体内释放式I活性化合物的任何共价键合的载体。前药的非限定性实例包括式I化合物的酯，其可通过使这些化合物与酸酐(比如琥珀酸酐)反应而制得。
本文所公开的发明还包括同位素标记(即放射性标记)的式I化合物。可被引入所述公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别比如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，优选3H、11C和14C。本发明的同位素标记(或放射性标记)的化合物可通过本领域中已知的方法来制备。例如，式I的氚化化合物可通过将氚引入到特定的式I化合物中而制得，例如通过利用氚的催化脱卤。该方法可包括在存在合适的催化剂(例如Pd/C)下于存在或不存在碱的情况下使式I化合物的适当卤素取代的前体与氚气反应。其它用于制备氚化化合物的合适方法可见于Filer，Isotopes IN the Physical andBiomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)第6章(1987)。14C-标记的化合物可通过利用含有14C碳的初始原料而制得。
本发明还涉及放射性标记的式I化合物以及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为在阿片受体上结合部位的放射性配体的用途。放射性标记的式I化合物可用于表征试验化合物或候选化合物的特异性受体结合。这些放射性标记化合物的结合测定可提供用于评价构效关系的动物试验的替代方法。在一个非限定性的实施方案中，本发明提供了一种用于筛选能够与阿片受体结合的候选化合物的方法，所述方法包括：a)在能使所述放射性标记化合物与所述受体结合的条件下向所述受体中引入固定浓度的所述放射性标记化合物以形成复合物；b)利用候选化合物滴定所述复合物；以及c)测定所述候选化合物与所述受体的结合。
本文中所公开的某些化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式。本发明旨在包括所有这些可能的形式，以及其外消旋和拆分形式及其混合物和它们的用途。各对映体可根据本领域普通技术人员已知的方法并考虑本公开内容而进行分离。当本文中所述化合物包含烯双键或其它几何不对称性中心时，除非另外说明，其旨在包括E式和Z式几何异构体。同样所有的互变异构体也都旨在包含在本发明中。
本文中所用的术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通称，其仅在其原子的空间方位不同。其包括非彼此镜像(非对映异构体)的含有一个以上手性中心的化合物的对映异构体和异构体。
术语“手性中心“指与四个不同基团相连的碳原子。
术语“对映异构体”和“对映异构的”指不能与其镜像重叠并因此具有旋光性的分子，其中所述对映异构体使偏振光平面向一个方向旋转，而其镜像化合物则使偏振光平面向相反方向旋转。
术语“外消旋”指等量对映异构体的混合物，并且所述混合物是无旋光性的。
术语“拆分”指分子的两种对映异构形式中之一的分离或富集或去除。
未加数量词修饰的名词表示一个或多个。
本文所公开的发明还包括所公开化合物的所有盐。在一个实施方案中，本发明包括所公开化合物的任何和所有无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐以及碱盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐如精氨酸盐、谷氨酸盐等。
酸加成盐可以通过将本发明特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸的溶液相混合而产生，所述药学上可接受的无毒酸比如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱盐可以通过将本发明特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱的溶液相混合而产生，所述药学上可接受的无毒碱比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。
本文所公开的发明还包括所公开化合物的溶剂化物。一种溶剂化物是水合物。溶剂化物通常不对化合物的生理活性或毒性带来显著影响，并且它们可起到药理学等价物的作用。
因为式I化合物可用作阿片受体激动剂，所以可利用这些化合物来治疗由阿片受体活化所介导的多种疾病和病症。因此，本发明提供了一种治疗、预防或改善哺乳动物中疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、手术疼痛或急性疼痛)或腹泻的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疼痛的方法。在一个实施方案中，疼痛类型是慢性疼痛。在一个实施方案中，疼痛类型是慢性神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型是炎性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型是手术疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型是急性疼痛。在每种情况下，治疗、预防或改善的这些方法都需要向需要此治疗、预防或改善的哺乳动物施用一定量的在实现所期望结果(即治疗、预防或改善)方面是治疗有效的本发明化合物。在一个实施方案中，这些化合物的量是可在体内有效活化阿片受体的量。
慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎痛、三叉神经痛、急性疱疹神经痛和疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、灼性神经痛、臂丛撕裂、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、灼痛、以及其它形式的神经痛、神经性疼痛综合征和特发性疼痛综合征。
慢性躯体疼痛通常由对组织损伤(比如神经卡压、手术过程、癌症或关节炎)的炎性应答而产生(Brower，Nature Biotechnology 2000；18：387-391)。
炎性过程是响应于组织损伤或异物的存在而激活的一系列复杂的生物化学和细胞学事件((Levine，Inflammatory Pain；In：Textbook of Pain，Walland Melzack eds.，3rd ed.，1994)。炎症常发生于受损组织或异物的部位，并促进组织修复和愈合的过程。炎症的主要征兆包括红斑(发红)、发热、水肿(肿胀)、疼痛和功能丧失。大多数有炎性疼痛的患者不经历连续疼痛，而是当发炎部位被迁移或触碰时感觉到疼痛加强。炎性疼痛包括但不限于骨关节炎和类风湿性关节炎。
慢性神经性疼痛是一种病因不明的异质性疾病状态。在慢性神经性疼痛中，所述疼痛可由多种机制所介导。该类型的疼痛通常由外周或中枢神经组织的损伤而产生。该综合征包括与脊髓损伤相关的疼痛、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻觉痛、灼性神经痛和反射性交感神经营养不良以及下背痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于慢性神经性疼痛患者遭受异常疼痛感，其可描述为自发性疼痛、连续浅表性灼痛和/或严重疼痛。疼痛可由热、冷、和机械性痛觉过敏而引发名或者由热、冷或机械性触诱发痛而引发。
慢性神经性疼痛可由外周感觉神经的损伤或感染而引起。其包括但不限于由外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼性神经痛、神经丛撕裂伤、神经瘤、截肢和血管炎所引起的疼痛。神经性疼痛还可由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏所导致的神经损伤而引起。中风(脊柱或脑)和脊髓损伤也可引起神经性疼痛。与癌症相关的神经性疼痛由邻近神经、脑或脊髓的肿瘤生长挤压而产生。此外，癌症治疗(包括化学治疗和放射治疗)都可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤引起的疼痛，例如糖尿病患者的疼痛。
急性疼痛是持续不到连续3个月的任何疼痛，包括但不限于作为手术结果、微小切除、脚踝扭伤、轻度烧伤或被物体敲打所经受的疼痛。
更一般地，本发明还涉及治疗患有可通过活化阿片受体(尤其是选择性活化μ-阿片受体)而治疗的病症的动物中该病症的方法，所述方法包括给所述动物施用一定量的可活化阿片受体(更具体地，可活化μ-阿片受体)的式I化合物或其药学可接受盐、前药或溶剂化物。当μ-阿片受体的Ki(通过与下述方法类似的体外方法测定)比δ-和κ-阿片受体的Ki低时，认为式I化合物对μ-阿片受体的活化具有选择性。在一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约5倍。在另一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约10倍。在另一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约100倍。在另一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约500倍。在另一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约1000倍。在另一个实施方案中，式I化合物对δ-阿片受体和κ-阿片受体的Ki至少是μ-阿片受体的约10000倍。
本发明还提供了式I化合物或其药学可接受盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗动物中可通过活化阿片受体而治疗之病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述病症可通过选择性活化μ-阿片受体而治疗。在另一个实施方案中，所述病症是疼痛或腹泻。
化合物的合成
可根据本发明公开的内容，利用本领域技术人员已知的方法制备本发明的化合物。例如，可如方案1所示制备式I化合物，其中A是苯基，R1是H，R2是MeCH2CO，B是CH2，R3和R4各自是苯基，R5是H、CN、CONMe2或CON(CH2)4。
方案1
Figure A20078004063500161
W是CR3R4，Z各自是(C1-C4烷基)。
化合物的测试
体外μ-阿片受体结合测定
μ-阿片受体结合测定方法：利用0.2nM[3H]-二丙诺啡(NEN，Boston，Mass.)和5-20mg膜蛋白/孔在最终体积500μl结合缓冲液(10mMMgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中进行μ-阿片受体的放射性配体剂量置换结合测定。在不存在或存在浓度递增的未标记纳洛酮下进行反应。所有反应均在室温下于96孔深孔聚丙烯板中进行1-2小时。通过快速过滤到96孔Unifilter GF/C过滤板(Packard，Meriden，Conn.)(预先利用96孔组织收获器(Brandel，Gaithersburg，Md.)在0.5％聚乙烯亚胺中浸泡)上然后利用500μl冰冷结合缓冲液进行三次过滤清洗而终止反应。然后将过滤板在50℃干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁混合物(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，并利用Packard Top计数仪计数1分钟/孔。利用GraphPad PRISM v.3.0(SanDiego，Calif.)的单点竞争(one-site competition)曲线拟合函数或者自制的单点竞争曲线拟合函数进行数据分析。
μ-阿片受体结合数据：一般来说，Ki值越小，所述苯基丙酰胺化合物在治疗疼痛或腹泻方面就越有效。通常，所述苯基丙酰胺化合物与μ-阿片受体结合的Ki(nM)为约300或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约100或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约50或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约20或更小。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约1或更小。在又一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约0.1或更小。N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺是一种示例性的苯基丙酰胺化合物，其与μ-阿片受体结合的Ki(nM)为19.17。
体外ORL-1受体结合测定
ORL-1受体结合测定方法：通过在冰冷低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞然后利用组织研磨器/特氟隆研杵进行匀浆而制备来自表达人阿片受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(Receptor Biology)的膜。通过在4℃下以30,000×g离心15分钟收集膜，并将沉淀重悬于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/ml。以牛血清白蛋白作为标准品，利用BioRad蛋白测定试剂测定蛋白质浓度。将ORL-1受体膜等分试样贮存在-80℃。
利用0.1nM[3H]-孤啡肽(nociceptin)(NEN；87.7Ci/mmole)和10-20μg膜蛋白在最终体积500μl结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中进行放射性配体结合测定(筛选和剂量置换)。在存在10nM未标记孤啡肽(American PeptideCompany)的情况下测定非特异性结合。所有反应均在室温下于96孔深孔聚丙烯板中进行1小时。通过快速过滤到96孔Unifilter GF/C过滤板(Packard)(预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中)上而终止反应。利用96孔组织收获器(Packard)进行收获，然后利用500μl冰冷结合缓冲液进行三次过滤清洗。然后将过滤板在50℃干燥2-3小时。加入50μl/孔闪烁混合物(BetaScint；Wallac)，并在Packard Top计数仪中计数1分钟/孔。分别利用Microsoft Excel和GraphPad PRISMTM v.3.0的曲线拟合函数(或自制的单点竞争曲线拟合函数)对来自筛选和剂量置换实验的数据进行分析。
ORL-1受体结合数据：通常，所述苯基丙酰胺化合物与ORL-1受体结合的Ki(nM)为约300或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约100或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约50或更小。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约20或更小。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约1或更小。在又一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的Ki(nM)为约0.1或更小。
体外μ-阿片受体功能测定
μ-阿片受体功能测定方法：用新解冻的μ-受体膜进行[35S]GTPγS功能测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mMHEPES，pH7.4)中依次加入以下试剂(已指出最终浓度)来制备测定反应：膜蛋白(0.026mg/ml)、皂苷(10mg/ml)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)。将所制备的膜溶液(190μl/孔)转移到含有10μl激动剂DAMGO在二甲基亚砜(DMSO)中的20倍浓缩储备液的96浅孔聚乙烯板中。将板在室温下摇动孵育30分钟。通过利用96孔收获器(Brandel，Gaithersburg，Md.)快速过滤到96孔Unifilter GF/B过滤板(Packard，Meriden，Conn.)上然后以200μl冰冷清洗缓冲液(10mMNaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗而终止反应。然后将过滤板在50℃干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁混合物(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，并利用Packard Top计数仪计数1分钟/孔。利用GraphPad PRISM v.3.0的S形剂量-效应曲线拟合函数或者自制的非线性S形剂量-效应曲线拟合函数进行数据分析。
μ-阿片受体的功能数据：μGTP EC50是提供对μ-阿片受体50％最大响应时的化合物浓度。μGTP EC50(nM)为约5000或更小的苯基丙酰胺化合物通常刺激μ-阿片受体功能。在一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约1000或更小。在一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的GTP EC50(nM)为约500或更小。在一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约200或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约100或更小。在一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约60或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的GTP EC50(nM)为约1或更小。在又一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP EC50(nM)为约0.1或更小。
μGTP Emax％是化合物相对于[D-Ala2，N-甲基-Phe4Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)(一种标准μ激动剂)所引发作用而言所发挥出的最大作用。一般来说，所述μGTP Emax(％)值用于度量化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效力。通常，本发明的苯基丙酰胺化合物的μGTP Emax(％)大于50％。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的μGTPEmax大于75％。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的GTPEmax大于88％。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的μGTP Emax大于100％。
体外ORL-1受体功能测定
ORL-1受体[35]GTPγS结合测定方法：通过在冰冷低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)中裂解细胞然后利用组织研磨器/特氟隆研杵进行匀浆来制备来自表达人阿片受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(Receptor Biology)的膜。通过在4℃下以30,000×g离心15分钟收集膜，并将沉淀重悬于低渗缓冲液中至1-3mg/ml的最终浓度。以牛血清白蛋白作为标准品，利用BioRad蛋白测定试剂测定蛋白质浓度。将ORL-1受体膜等分试样贮存在-80℃。
如下进行功能结合测定。通过向冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中依次加入最终浓度为0.066μg/μl的ORL-1膜蛋白、10μg/ml的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS而制备ORL-1膜溶液。将所制备的膜溶液(190μl/孔)转移到含有10μl所制备的激动剂/孤啡肽在DMSO中的20倍浓缩储备液的96孔浅孔聚丙烯板中。将板在室温下摇动孵育30分钟。通过利用96孔组织收获器(Packard)快速过滤到96孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)上然后以200μl冰冷结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mMNa2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗而终止反应。然后将过滤板在50℃干燥2-3小时。加入50μl/孔的闪烁混合物(BetaScint；Wallac)，并在Packard Top计数仪中计数1分钟/孔。利用GraphPad PRISM v.3.0的S形剂量-效应曲线拟合函数或者自制的非线性S形剂量-效应曲线拟合函数进行数据分析。
ORL-1受体功能数据：ORL-1GTP EC50是提供对ORL-1受体50％最大效应时的化合物浓度。ORL-1GTP EC50(nM)为约5000或更小的苯基丙酰胺化合物通常刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTPEC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约1或更小。在另一个实施方案中，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约0.1或更小。
ORL-1GTP Emax％是化合物相对于孤啡肽(一种ORL-1激动剂)所产生作用的最大作用。通常，本发明的苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTPEmax(％)大于50％。在一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP Emax大于75％。在另一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP Emax大于88％。在又一个实施方案中，所述苯基丙酰胺化合物的ORL-1GTP Emax大于100％。
体内药理学
可在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer，and K.Hole，J Neurosci Methods 14：69-76(1985)中所述的福尔马林模型中测试本发明化合物的抗疼痛活性。可将雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)用在所有实验中。在实验当天禁食。将小鼠置于树脂玻璃罐中至少1小时以使其适应环境。在适应阶段过后将小鼠称重并通过i.p.(腹膜内)或p.o.(经口)施用感兴趣的化合物，或腹膜内或经口施用适当体积的载体(10％Tween-80)作为对照。腹膜内给药后15分钟和管饲给药后30分钟，将福尔马林(20μl的5％甲醛在盐水中的溶液)注射进小鼠右后爪的背部表面内。将小鼠转移到树脂玻璃罐中并监测其舔或咬被注射爪所花费的时间量。在注射福尔马林后1小时内，每隔5分钟记录一次舔或咬的周期。在光循环中，所有的实验均是以盲式进行的。早期的福尔马林效应是以0-5分钟之间的舔/咬而测量的，而晚期则是在注射福尔马林后15-50分钟测量的。可通过单因素方差分析(ANOVA)来分析载体处理组和药物处理组之间的差异。P值＜0.05被认为是显著性的。如果化合物具有阻断福尔马林诱导的早期和第二阶段脚爪舔舐行为的活性，则认为该化合物可有效用于治疗急性和慢性疼痛。
可利用Chung的外周神经病模型(Kim and Chung，Pain 50：355-363(1992))测试化合物治疗慢性疼痛(即抗触诱发痛活性和抗痛觉过敏活性)的潜能。将重200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠称重并利用氟烷(1-3％，在70％空气和30％氧的混合物中)进行麻醉，在麻醉期间通过使用恒温毯控制其体温。然后在L5和L6脊神经处切出2cm的背部中线切口。并将脊柱旁肌群向两侧拉开。然后使L5和L6脊神经暴露出来、分离、并用6-0或7-0缝合线紧紧结扎。使对侧L5和L6脊神经暴露但不结扎而进行假手术，作为阴性对照。
触诱发痛(Tactile Allodynia)：可在动物中测量对无害机械刺激的敏感性以评价触诱发痛。将大鼠转移到升高的具有金属丝网底的测试笼中并使其适应5至10分钟。将一系列von Frey单丝施加到后爪的跖面上以测定动物的退缩阈值。所用的第一根丝具有9.1g的纵向弯曲重量(0.96log值)并施加最多5次以察看是否引起退缩效应。如果动物具有退缩效应，则施加最多5次的该系列中第二轻的丝以确定是否其也引起退缩效应。对随后较轻的丝重复此过程直到没有反应，并记录引起响应的最轻的丝的身份。如果动物对最初9.1g丝没有退缩响应，则施加重量增加的其它丝直到引起反应，并记录该丝的身份。对于每只动物而言，在每个时间点进行三次测量以得到平均退缩阈值的测定值。测试可在施用药物前以及施用药物后1、2、4和24时进行。
机械性痛觉过敏：可在动物中利用脚爪压力试验来测量对于无害机械刺激的敏感性，以评价机械性痛觉过敏。在大鼠中，利用电子压痛仪(analgesymeter)(7200型，可从Ugo Basile of Italy商业购得)测定响应于无害机械刺激的后爪退缩阈值(“PWT”)(以克数测得)，如Stein所述(Biochemistry & Behavior 31：451-455(1988))。将大鼠脚爪置于小平台上，以逐级递增方式施加重量至最大250克。将脚爪全部缩回时的重量作为终点。针对每只大鼠在每个时间点测定PWT一次。PWT可仅在受损脚爪中测量，或者可以在受损脚爪和未受损脚爪中均进行测量。在一个非限定性的实施方案中，可在大鼠中评价与神经损伤诱导疼痛(神经性疼痛)相关的机械性痛觉过敏。在手术前对大鼠进行测试以测定基线PWT或正常PWT。在手术后2-3周于施用药物前以及施用药物后的不同时间(例如1、3、5和24小时)再次对大鼠进行测试。施用药物后PWT增加表明试验化合物可降低机械性痛觉过敏。
药物组合物
虽然本发明的化合物可以不存在任何其它成分的原料化学品的形式施用给哺乳动物，但所述化合物优选作为包含所述化合物以及合适的药学可接受载体的药物组合物的一部分而施用。这样的载体可选自药学可接受赋形剂和辅料。
本发明范围内的药物组合物包括其中本发明化合物与药学可接受载体相组合的所有组合物。在一个优选的实施方案中，所述化合物以可有效实现其所期望治疗目的的量存在于组合物中。虽然个体需要可有变化，但对每种化合物有效量的最佳范围的确定仍在本领域的技术之内。通常，所述化合物可以以每天约0.0025至约1500mg/哺乳动物kg体重的剂量或者以其药学可接受盐、前药或溶剂化物的等价量口服施用给哺乳动物(例如人)以治疗、预防或改善特定病症。本发明化合物施用给哺乳动物的可用口服剂量为约0.025至约50mg/哺乳动物kg体重的剂量或者为等价量的其药学可接受盐、前药或溶剂化物。对于肌肉内注射而言，所述剂量通常为口服剂量的约一半。
单位口服剂量可包含约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg的化合物。所述单位剂量可以每日一次或多次进行施用，例如作为一片/粒或多片/粒片剂或胶囊施用，每片/粒包含约0.01mg至约50mg的所述化合物或者包含等价量的其药学可接受盐、前药或溶剂化物。
本发明的药物组合物可施用给任何可经受到本发明化合物的有益效果的动物。在这些动物当中最重要的是哺乳动物，例如人和陪伴动物，虽然本发明并非旨在进行如此限定。
本发明的药物组合物可以通过实现其所期望目的的任何方式进行施用。例如，可以通过口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、直肠、阴道内或口含途径进行施用，或者通过吸入进行施用。所施用剂量和施用途径将根据具体对象的情况并考虑诸如年龄、健康状况和受者体重、待治疗的病况或病症、同步治疗类型(如果有的话)、治疗频率和所期望效果的性质等因素而变化。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可口服施用，并且被配制成片剂、糖锭、胶囊或口服液体制剂。在一个实施方案中，所述口服制剂包含含有本发明化合物的挤出多颗粒。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成供直肠施用，例如作为栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成通过注射施用。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成经皮施用，例如以贴片制剂的形式。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成通过吸入或者通过鼻内或经粘膜施用。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成通过阴道内途径施用。
本发明的药物组合物可包含约0.01至99wt.％、优选约0.25至75wt.％的活性化合物。
本发明的药物组合物优选以本身考虑到本发明公开内容即已知方式进行制备，例如通过常规的混合、制粒、制糖锭(dragee)、溶解、挤出或冻干过程。因此，用于口服施用的药物组合物可通过将活性化合物与固体赋形剂相组合、任选地研磨所得混合物并在加入合适辅料(如果要求或需要的话)后加工颗粒混合物而得到片剂或糖锭核心来获得。
合适的赋形剂包括填充剂如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制品、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)以及粘合剂如淀粉糊(例如利用玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，还可以加入一种或多种崩解剂，比如上述的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐(如藻酸钠)。
辅料通常为流动性调节剂(flow-regulating agent)和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)以及聚乙二醇。糖锭核心与抵抗胃液的合适包衣一起提供。为此目的，可使用可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物的浓糖溶液。为形成抵抗胃液的包衣，可使用合适的纤维素制品溶液，比如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可例如为识别目的或为表征活性化合物剂量的组合而将染料或色素添加到片剂或糖锭包衣中。
另一些可口服施用的药物制剂的实例包括由明胶制成的插接式胶囊或由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。所述插接式胶囊可包含颗粒形式的化合物(其可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂相混合)，或者包含挤出多颗粒形式的化合物。在软胶囊中，所述活性化合物优选溶解或混悬于合适的液体(如脂肪油或液体石蜡)中。此外，还可以加入稳定剂。
用于直肠施用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯，以及石蜡烃类等。还可使用由活性化合物与基质材料(例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃)的组合组成的明胶直肠胶囊。
用于胃肠外施用的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如水溶性的盐、碱性溶液，或酸性溶液)的水性溶液。或者，也可以油性混悬剂形式制备活性化合物的混悬液。用于例如混悬剂的合适的亲脂性溶剂或载体可包括脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性混悬液可包含一种或多种增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。所述混悬剂可任选地包含稳定剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是通过将式I化合物掺入控制释放制剂中而制得，从而可维持式I化合物的稳态血浆水平。
可获得这些稳态血浆水平的一种方式是通过利用所选的合适的技术(例如控制释放制剂)来提供合适的释放曲线。可以例如利用单颗粒或多颗粒递送系统实现所述合适的释放曲线。单释放系统的实例包括但不限于蜡基质片剂、亲水基质片剂和具有控制释放包衣的片剂。多颗粒系统的实例包括但不限于比如熔融挤出多颗粒(MEM)或基于控制释放包衣的系统(比如包衣珠粒(coated-bead))的基质系统。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物提供了口服施用后持续约12小时至约24小时保持治疗性稳态血浆水平的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物提供了口服施用后持续约6小时至约12小时保持治疗学稳态血浆水平的式I化合物。
本发明的方法(例如用于在有需要的动物中治疗、预防或改善可通过活化阿片受体而治疗、预防或改善的病症的方法)还可包括给所述动物施用与本发明化合物联用的第二治疗剂。在一个实施方案中，所述其它治疗剂以有效量施用。
所述其它治疗剂的有效量对本领域技术人员而言将是已知的并且取决于所述其它治疗剂的特征。然而，确定所述其它治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的能力范围。
本发明的化合物(即所述第一治疗剂)和第二治疗剂可具有加合作用，或者，在一个实施方案中具有协同作用。在一个实施方案中，本发明的化合物与第二治疗剂同时施用；例如可施用包含有效量式I化合物和有效量所述第二治疗剂的单一组合物。因此，本发明还提供了一种包含本发明化合物、第二治疗剂以及药学可接受载体的药物组合物。或者，可同时施用包含有效量的式I化合物的第一药物组合物和包含有效量的所述第二治疗剂的第二药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的有效量的化合物在施用有效量的所述第二治疗剂之前或之后进行施用。在该实施方案中，本发明的化合物在所述第二治疗剂发挥其治疗、预防或改善病症或病状的治疗作用的同时进行施用，或者所述第二治疗剂在本发明的化合物发挥其治疗、预防或改善病症或病状的治疗作用的同时进行施用。
所述第二治疗剂可以是阿片类激动剂、非阿片类镇痛剂、非甾体抗炎药、抗偏头痛药、止吐药、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾病症的药剂、用于治疗帕金森病和帕金森综合征的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗惊厥的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒症状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、用于治疗抑郁的药剂或用于治疗腹泻的药剂、或者它们的组合。
可用的阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼克吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、哌丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学可接受盐，以及其混合物。
在某些实施方案中，所述阿片类激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、氧吗啡酮，其药学可接受盐，以及其混合物。
可用的非阿片类镇痛剂的实例包括非甾体抗炎药，比如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟罗布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、muroprofen、曲奥洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学可接受盐，以及其混合物。其它合适的非阿片类镇痛剂的实例包括以下非限定性的镇痛、解热、非甾体抗炎药的化学类别：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基酚衍生物，包括乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(灭酸类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康、替诺昔康)；以及吡唑烷二酮类(保泰松、羟保松)；以及烷酮类，包括萘丁美酮。更详细的关于NSAID的描述，请参见Paul A.Insel，AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in theTreatment of Gout，in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddoneds.，9th ed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and AntiInflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，这两篇文献在此通过引用全文并入本文。合适的Cox-II抑制剂和5-酯氧合酶抑制剂以及其组合在美国专利6,136,839中作了描述，其在此通过引用全文并入本文。可用的Cox II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
可用的抗偏头痛药的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角新碱、麦角(ergot)、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪、甲麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲普坦，以及它们的混合物。
可用的β-肾上腺素能阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
可用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、decimemide、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥(phenylmethylbarbituricacid)、苯妥英、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普加巴林(pregabaline)、扑米酮、普罗加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁剂的实例包括但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、benmoxine、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、氟西嗪(fluacizine)、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普林(minaprine)、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡啶琥醇、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
可用的抗癌剂的实例包括但不限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素和顺铂。
可用于治疗或预防成瘾性病症的治疗剂包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片类激动剂、3-苯氧基吡啶或5-羟色胺拮抗剂。
用于治疗或预防帕金森病和帕金森综合征的可用治疗剂的实例包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉林、金刚烷胺和盐酸苯海索。
用于治疗或预防焦虑的可用治疗剂的实例包括但不限于苯并二氮
Figure A20078004063500301
类，比如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮
Figure A20078004063500302
氯巴占、氯硝西泮、氯
Figure A20078004063500303
酸盐、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟吗西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；非苯并二氮
Figure A20078004063500304
类药剂，比如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎来普隆；安定药，比如巴比妥，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥；以及丙二醇氨基甲酸酯类，比如甲丙氨酯和泰巴氨酯。
用于治疗或预防癫痫或惊厥的可用治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮
Figure A20078004063500305
类、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非尔氨酯。
用于治疗或预防中风的可用治疗剂的实例包括但不限于抗凝血药如肝素，打破凝块的药剂如链激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活剂，减少肿胀的药剂如甘露醇或皮质类固醇，以及乙酰水杨酸。
用于治疗或预防瘙痒症状的可用治疗剂的实例包括但不限于纳曲酮；纳美芬；达那唑；三环类如阿米替林、丙咪嗪和多塞平；抗抑郁剂比如以下给出的那些；薄荷醇；樟脑；苯酚；丙吗卡因；辣椒素；焦油；类固醇；以及抗组胺药。
用于治疗或预防精神病的可用治疗剂的实例包括但不限于吩噻嗪类如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪和盐酸硫利达嗪(thoridazinehydrochloride)；硫杂蒽类如氯普噻吨(chloroprothixene)和盐酸替沃噻吨；氯扎平；利培酮；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；盐酸吗茚酮；匹莫齐特和齐拉西酮。
用于治疗或预防ALS的可用治疗剂的实例包括但不限于巴氯芬、神经营养因子、利鲁唑、替扎尼定、苯并二氮类如氯硝西泮和丹曲林。
用于治疗或预防认知障碍的可用治疗剂的实例包括但不限于：用于治疗或预防痴呆的药剂如他克林、多奈哌齐、布洛芬；抗精神病药物如硫利达嗪和氟哌啶醇；以及抗抑郁剂如以下给出的那些。
用于治疗或预防偏头痛的可用治疗剂的实例包括但不限于舒马普坦、美西麦角、麦角胺、咖啡因；以及β-阻断剂如普萘洛尔、维拉帕米和双丙戊酸(divalproex)。
用于治疗或预防呕吐的可用治疗剂的实例包括但不限于5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺和多潘立酮；糖皮质激素类如地塞米松；以及苯并二氮
Figure A20078004063500311
类如劳拉西泮和阿普唑仑。
用于治疗或预防运动障碍的可用治疗剂的实例包括但不限于利血平和丁苯那嗪。
用于治疗或预防抑郁的可用治疗剂的实例包括但不限于三环类抗抑郁剂，如阿米替林(amitryptyline)、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、马普替林、萘法唑酮(nefazadone)、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂如西酞普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂如异卡波肼、帕吉林、苯乙肼和反苯环丙胺；以及精神兴奋药如右旋安非他命和哌甲酯。
可用的抗腹泻剂的实例包括但不限于洛哌丁胺、地芬诺酯与阿托品、可乐定(clinidine)、奥曲肽和考来烯胺。
以下实施例是示例性而非限定性的本发明的化合物、组合物和方法。在临床治疗中经常遇到的各种病症和参数的适当变化和调整以及根据本发明内容对本领域技术人员而言显而易见的内容均在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
N-(1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺
Figure A20078004063500321
在室温下向(A)(Acros Organics USA)(0.5mmol)和(B)(Acros OrganicsUSA)(0.5mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(2.87mmol)。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。直接快速色谱法(70％己烷/30％EtOAc/3％Et3N)得到白色固体的期望产物，产率75％。
化合物(1)：纯度(HPLC)＞97％；MS：m/z 452.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.24(m，13H)，7.06(m，2H)，4.62(m，1H)，2.86(m，2H)，2.52(m，2H)，2.38(m，2H)，2.08(dt，2H，J＝2.0，11.9Hz)，1.91(q，2H，J＝7.5，14.9Hz)，1.75(m，2H)，1.33(dq，2H，J＝3.7，12.3Hz)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)ppm
实施例2
N-(1-(3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺
Figure A20078004063500322
在室温下向(A)(0.5mmol)和(C)(Acros Organics USA)(0.5mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(2.87mmol)。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。直接快速色谱法(70％己烷/30％EtOAc/3％Et3N)得到白色固体的期望产物，产率75％。
化合物(2)：纯度(HPLC)＞97％；MS：m/z 427.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ7.37(m，3H)，7.25-7.12(m，10H)，7.06(m，2H)，4.62(m，1H)，3.88(t，1H，J＝7.3Hz)，2.87(d，2H，J＝11.3Hz)，2.19(m，4H)，2.02(dt，2H，J＝2.0，12.1Hz)，1.91(q，2H，J＝7.4，14.9Hz)，1.74(m，2H)，1.37(dq，2H，J＝4.0，12.1Hz)，1.00(t，3H，J＝7.4Hz)ppm
实施例3
N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-(4-N-苯基丙酰氨基)哌啶-1-基)丁酰胺
将4-溴-2，2-二苯基丁酸(D)(Aldrich Chemical Company，Inc.)(23g，72mmol)混悬于氯仿(150mL)中，逐滴加入亚硫酰氯(20mL)。加入亚硫酰氯后，加入DMF(0.2mL)，将所得溶液在回流下加热4小时。然后在减压下浓缩反应混合物，得到浅黄色油状的4-溴-2，2-二丁基丁酰氯(E)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
在0℃下向二甲胺(2M，在THF中，50mL)和饱和Na2CO3水溶液(100mL)中逐滴加入如上述制备的化合物(E)在甲苯(100mL)中的溶液。搅拌所得混合物12小时。用甲苯(1×30mL)和氯仿(3×100mL)萃取混合物。以水(1×30mL)清洗合并的萃取物，以K2CO3干燥。蒸干并以甲基异丁基酮结晶后，得到期望产物(F)二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-亚呋喃基)溴化铵，产率53％。
在室温下向(A)(0.5mmol)和(F)(0.5mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(2.87mmol)。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。直接快速色谱法(70％己烷/30％EtOAc/3％Et3N)得到白色固体的期望产物，产率75％。
化合物(3)：纯度(HPLC)＞97％；MS：m/z 498.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.22(m，13H)，7.06(m，2H)，4.56(m，1H)，2.96(m，2H)，2.78(m，2H)，2.32(m，4H)，1.96(m，5H)，1.88(q，2H，J＝7.5，14.8Hz)，1.64(s，3H)，1.29(dq，2H，J＝3.3，7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝7.4Hz)ppm
实施例4
N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺
依照与合成化合物(F)二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-亚呋喃基)溴化铵相同的步骤，利用吡咯烷制备化合物(G)1-(3，3-二苯基-二氢呋喃-2-亚基)-吡咯烷鎓盐溴化物。
在室温下向(A)(0.5mmol)和(G)(0.5mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(2.87mmol)。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。直接快速色谱法(70％己烷/30％EtOAc/3％Et3N)得到白色固体的期望产物，产率75％。
化合物(4)：纯度(HPLC)＞97％；MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.22(m，13H)，7.06(m，2H)，4.56(m，1H)，3.56(t，2H，J＝7.0Hz)，2.80(br d，2H，J＝11.8Hz)，2.44(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(m，2H)，2.00(m，4H)，1.88(q，2H，J＝7.4，14.8Hz)，1.66(m，4H)，1.50(m，2H)，1.29(dq，2H，J＝3.9，12.3Hz)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)ppm
实施例5
测试本发明化合物与μ-阿片受体的结合以及功能。表1包含了几种化合物的结合数据和功能数据。
表1
  化合物   Ki(nM)   GTP EC50(nM) GTP Emax(％)
  N-(1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   82.83   491.3   79.7
  N-(1-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   330.6   1005.7   56.3
  N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-(4-(N-苯基丙酰氨基)哌啶-1-基)丁酰胺   36.1   143   100.3
  N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   19.17   50.6   95.8
实施例6
测试本发明化合物与ORL-1受体的结合以及功能。表2包含了表1中给出的同样化合物的结合数据和功能数据。术语“ND”意为“未测定”。
表2
  化合物   Ki(nM) GTP EC50(nM) GTP Emax(％)
  N-(1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   ＞20μM   ND   ND
  N-(1-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   4398.57   ND   ND
  N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-(4-(N-苯基丙酰氨基)哌啶-1-基)丁酰胺   ＞20μM   ND   ND
  N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺   ＞20μM   ND   ND
现已充分描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解，可在不影响本发明或其任何实施方案的范围下于病症、制剂和其它参数的宽泛和等同的范围内进行本发明。
考虑到本文中所公开的说明书内容和对本发明的实施，对本领域技术人员而言，本发明的其它技术方案将显而易见。希望所述说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神表示在以下权利要求中。
本文中引用的所有专利和出版物均通过引用在此全文并入本文中。

Claims (32)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物：
Figure A2007800406350002C1
其中
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是：
H或卤素；或
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基或-O-C2-6炔基，其中任一个任选被取代，
-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自H或C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基；其中任一个任选被取代，
R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C2-6烯基、-C(＝O)C2-6炔基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)C2-6烯基、-S(＝O)C2-6炔基、SO2C1-6烷基、SO2C2-6烯基、SO2C2-6炔基、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6烯基、或-CO2C2-6炔基，其中任一个任选被取代；
其中任选被取代意指所述基团任选地被一个或多个取代基优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、卤素(C1-6)烷基、卤素2(C1-6)烷基、卤素3(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羟基、硫醇基、烷基羰基氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、氨基羰基以及C1-6烷基硫醇基，并且优选被卤素、卤素(C1-6)烷基、卤素2(C1-6)烷基、卤素3(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基所取代，
B是(CH2)m，其中m是0～12的整数，并且优选1、2或3；
R3和R4各自独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5是H、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或环氨基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中A是芳基或杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是苯基。
4.权利要求1的化合物，其中A是环烷基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是H或卤素。
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是-NR6R7。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是C(＝O)C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2是C(＝O)CH2CH3。
10.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)C2-6烯基或-C(＝O)C2-6炔基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中m是1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
N-(1-(3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
N-1(1-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺；
N，N-二甲基-2，2-二苯基-4-(4-N-苯基丙酰氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(1-(4-氧代-3，3-二苯基-4-(吡咯烷-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.一种治疗、预防或改善动物中病症的方法，所述病症能够通过活化阿片受体而得到治疗、预防或改善，所述方法包括给有此治疗、预防或改善需要的动物施用有效量的权利要求1至12中任一项的化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述病症选自疼痛、腹泻或呕吐。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、由于骨关节炎引起的疼痛、由于关节炎引起的疼痛、由于类风湿性关节炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于脊髓损伤引起的疼痛、手术疼痛、手术后疼痛或急性疼痛。
17.权利要求14～16中任一项的方法，其中所述化合物活化μ阿片受体。
18.权利要求17的方法，其中所述化合物选择性地活化μ阿片受体。
19.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的阿片类镇痛剂共施用给所述动物。
20.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的非阿片类镇痛剂共施用给所述动物。
21.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的抗偏头痛药共施用给所述动物。
22.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的抗癫痫药共施用给所述动物。
23.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的止泻药共施用给所述动物。
24.权利要求14至18中任一项的方法，其还包括将有效量的止吐药共施用给所述动物。
25.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗、预防或改善动物中病症的药物中的用途，其中所述病症通过活化阿片受体而得到治疗、预防或改善。
26.根据权利要求25的用途，其中所述病症选自疼痛、腹泻或呕吐。
27.根据权利要求26的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、由于骨关节炎引起的疼痛、由于关节炎引起的疼痛、由于类风湿性关节炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于脊髓损伤引起的疼痛、手术疼痛、手术后疼痛或急性疼痛。
28.权利要求25～37中任一项的用途，其中所述化合物活化μ阿片受体。
29.权利要求28的用途，其中所述化合物选择性地活化μ阿片受体。
30.用作药物的权利要求1～12中任一项的化合物。
31.用于治疗、预防或改善动物中病症的权利要求1～12中任一项的化合物，所述病症通过活化阿片受体而得到治疗、预防或改善，其中所述病症优选地选自疼痛、腹泻或呕吐。
32.用于治疗、预防或改善疼痛的权利要求1～12中任一项的化合物，其中所述疼痛选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、由于骨关节炎引起的疼痛、由于关节炎引起的疼痛、由于类风湿性关节炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于脊髓损伤引起的疼痛、手术疼痛、手术后疼痛或急性疼痛。
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