PT2079485E - Compostos fenilpropionamida e a sua utilização - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS FENILPROPIONAMIDA E A SUA UTILIZAÇÃO" DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção integra-se no domínio da química medicinal. A invenção diz respeito a novos compostos fenilpropionamida que actuam como agonistas de opiáceos.
ESTADO DA TÉCNICA A dor é o sintoma mais comum devido ao qual os pacientes procuram a opinião médica e o tratamento. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda seja em geral limitada por ela própria, a dor crónica pode persistir durante 3 meses ou mais e levar a alterações significativas da personalidade de um paciente, do seu estilo de vida, da sua estabilidade funcional ou da sua qualidade de vida (K.M. Foley, Pain, no Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett e F. Plum editores, 20a edição, 1996). A dor tem sido gerida tradicionalmente através da administração de analgésicos não opiáceos, incluindo mas não se limitando a ácido acetilsalicílico, tri-salicilato de colina e magnésio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou de um opiáceo 2 analgésico, incluindo mas não se limitando a morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona.
As Patentes U.S. Nos. 6.576.650, 6.166.039 e 5.849.761 a favor de Yaksh, e a Patente U.S. N°. 6.573.282, a favor de Yaksh et al., descrevem derivados de piperidina substituídos em 1,4, para utilização a título de opiáceos anti-hiperalgesia que actuam perifericamente. A Patente U.S. N°. 6.362.203 BI a favor de Mogi et al. descreve derivados de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina com uma acção analgésica periférica. A Publicação Canadiana de Patente N°. 949.560 de Carron et al. descreve derivados de piperidina para utilização a título de analgésicos. A Publicação Internacional de PCT WO 02/38.185 A2 por Dunn et al. descreve compostos de piridina substituída em 1,4 para utilização a título de opiáceos anti-hiperalgésicos. A Publicação Internacional de PCT 01/70.689 Al descreve derivados de piperidina para utilização a titulo de agonistas dos receptores δ de opiáceos. A US 3.763.168 diz respeito a N- (3-quinuclidinil)acilanilidas, e a US 3.679.690 diz respeito a 3 N-(piridil)propionanilidas, e à utilização dos compostos referidos a titulo de agentes antidiarreicos.
No WO 99/44.596 descrevem-se compostos [4,4-bis (4-fluorofenil)butil]-1-(piperazinilo e piperidinilo) como compostos inibidores do transporte de glicina. os opiáceos analgésicos tradicionais exercem a sua actividade farmacológica depois de terem passado através da barreira sangue-cérebro (BBB). Mas a passagem através da BBB pode levar a efeitos colaterais indesejáveis mediados pelo sistema nervoso central (SNC), tais como depressão da função respiratória, aumento de tolerância ao fármaco, aumento da dependência em relação ao fármaco, prisão de ventre e euforia indesejável.
Existe portanto ainda uma necessidade de novos fármacos que possam ser utilizados para tratar ou evitar a dor, de cuja utilização resulte uma diminuição ou a ausência de um ou mais dos efeitos colaterais associados às terapias tradicionais.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção presente relaciona-se com a utilização de compostos fenilpropionamida representados pela Fórmula I, adiante, e pelos seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, na qualidade de agonistas dos receptores de opiáceos. Espera-se que determinados 4 compostos com a Fórmula I demonstrem selectividade para o receptor μ de opiáceos. Espera-se que determinados compostos com a Fórmula I não atravessem facilmente a BBB, e portanto se mantenham de facto na periferia. A invenção presente também se relaciona com compostos para utilização no tratamento, para evitar, ou para melhorar, uma patologia que reaja à activação dos receptores de opiáceos num mamífero que sofra de uma tal patologia, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, tal como se descreve neste documento. Mais especificamente, a invenção diz respeito a compostos para utilização no tratamento, na prevenção ou para melhorar uma patologia que reaja à activação dos receptores de opiáceos for a do SNC (isto é, no sistema nervoso periférico), num mamífero que sofra de uma tal patologia, administrando-lhe uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou de um solvato destes, tal como se descreve neste documento.
Num aspecto, a invenção presente diz respeito a compostos para utilização no tratamento, na prevenção ou para melhorar, uma patologia que reaja à activação dos receptores de opiáceos num mamífero que sofra de uma tal patologia, através da administração de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou de um solvato 5 destes, tal como se descreve neste documento. Em especial, as patologias preferidas que são tratadas, evitadas ou melhoradas através da activação do receptor de opiáceos são a dor, tal como a dor crónica, a dor neuropática, a dor inflamatória, a dor devida à osteoartrite, a dor devida à artrite reumatóide, a dor do cancro, a dor devida a lesões da medula espinal, a dor cirúrgica ou a dor aguda, patologias neurológicas tais como a doença de Parkinson, a coreia de Huntington, a doença de Alzheimer, a ansiedade, a depressão, as patologias de stress, a perda de memória, devida por exemplo à doença de Alzheimer e/ou as demências, ou a epilepsia. Além disto, os compostos da invenção presente podem ser utilizados a titulo de agentes anestésicos, de agentes neuroprotectores, de agentes para tratar patologias neurológicas tais como a doença de Parkinson, de agentes ansioliticos, de agentes antidepressivos, de agentes para tratar patologias do stress, de agentes para tratar a perda de memória, por exemplo devida à doença de Alzheimer e/ou demências, como agentes antiepilépticos ou como agente anticonvulsivos.
Num aspecto a invenção presente proporciona compostos com a Fórmula IA consoante a reivindicação 1, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos.
Num aspecto adicional, a invenção presente proporciona composições farmacêuticas úteis para tratar, evitar ou melhorar uma patologia que reaja à activação dos 6 receptores de opiáceos, contendo a composição farmacêutica referida uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou de um solvato destes compostos, opcionalmente misturado com um ou mais veiculos ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Num aspecto adicional, a invenção presente proporciona compostos com a Fórmula I para utilização no tratamento da, para evitar a, ou para melhorar a dor (por exemplo dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória, dor cirúrgica ou dor aguda), através da administração de uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou de um solvato destes, a um mamífero que necessite de um tal tratamento, de uma tal prevenção ou de uma tal melhoria.
Num aspecto adicional, a invenção presente proporciona compostos com a Fórmula I para utilização na modulação da actividade de um receptor de opiáceos, que inclua expor-se o receptor a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal, precursor ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Num aspecto adicional, a invenção presente proporciona a utilização de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal, precursor ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento para 7 tratar, evitar ou melhorar a dor (por exemplo dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória, dor cirúrgica ou dor aguda) num mamífero.
Num aspecto adicional, a invenção presente proporciona compostos radiologicamente marcados com a Fórmula I, e a utilização destes compostos, ou de seus sais, precursores ou solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, como radioligandos para se ligarem a um receptor de opiáceos. Utilizando estes compostos radiologicamente marcados (por exemplo, com 3H, 1:LC ou 14C) , podem despistar-se os compostos da invenção presente por um método de despiste de compostos candidatos quanto à sua capacidade de se ligar a um receptor de opiáceos, este método inclui: a) colocar-se uma concentração previamente determinada do composto radiologicamente marcado sob determinadas que permitem a ligação do composto radiologicamente marcado ao receptor para formar um complexo; b) titular-se o complexo com um composto candidato; e c) determinar-se a ligação do composto candidato ao receptor referido.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona compostos com a Fórmula I tal como se define adiante, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e solvatos destes, compostos estes que sejam úteis a título de agonistas dos receptores de opiáceos. Espera-se que os compostos com a Fórmula I, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos, activem selectivamente os receptores μ de opiáceos, e portanto, que sejam úteis para o tratamento, a prevenção ou a melhoria de patologias que respondam à activação selectiva dos receptores μ de opiáceos.
Deste modo, a invenção presente proporciona compostos representados pela Fórmula I:
na qual A seja arilo, ou heteroarilo; R1 seja: H ou halo; ou -O-alquilo Ci_6, que seja opcionalmente substituído; ou NR6R7, em que R6 e R7 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído 9 por H, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído, e alcinilo C2-6 opcionalmente substituído; R2 seja alquilo C1-61 alcenilo C2-6Í alcinilo C2-6/ -C (=0)-alquilo C1-6, -C (=0) -alcenilo C2-6í -C (=0)-alcinilo C2-6, -S (=0)-alquilo C1-6, -S (=0)-alcenilo C2-e, -S (=0)-alcinilo C2-6#· S02-alquilo C1-6, S02-alcenilo C2-6, SO2-alcinilo C2-6, -C02-alquilo C1-6/ -CCb-alcenilo C2-6, ou -CO2-alcinilo C2-6 r qualquer um dos quais seja opcionalmente substituído; B seja (CH2)m, em que m seja um inteiro 0 a 12, e preferivelmente 1, 2 ou 3; R3 e R4 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por arilo e heteroarilo; R5 seja H, alquilo Ci_6, -C (=0) NH-alquilo Ci_6, -C (=0) N (alquilo C1-6) 2r alquilaminocarbonilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos.
Numa concretização, A seja arilo ou heteroarilo. Numa concretização preferida, A pode ser seleccionado de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo, pirrolilo, oxazolilo, tienilo, piridilo, 10 triazolilo, oxadiazolilo, e furanilo. Numa concretização preferida, A é fenilo.
Descreve-se além disto que A seja cicloalquilo, e preferivelmente um cicloalquilo C5-9. Incluem-se nos exemplos de tais anéis ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo e ciclononilo.
Noutra concretização, R1 seja H ou halo.
Descreve-se além disto que R1 seja alquilo Ci_6, alcenilo C2-6 ou alcinilo C2-6·
Noutra concretização, R1 seja -NR6R7.
Noutra concretização, R2 seja -C (=0)-alquilo C1-6. Incluem-se nos exemplos destes substituintes carbonilmetilo, carboniletilo, carbonilpropilo, carbonilbutilo, e carbonilpentilo, carbonil-hexilo.
Noutra concretização, R2 seja -C (=0)-alcenilo C2-6 ou -C (=0)-alcinilo C2-6·
Noutra concretização, R2 seja -S (=0)-alquilo C1-6, -S (=0) -alcenilo C2-6/ -S (=0) -alcinilo C2-6/ S02-alquilo Ci_6, S02-alcenilo C2-6/ ou S02-alcinilo C2-6·
Noutra concretização, m seja 1, 2 ou 3. 11
Incluem-se nos compostos úteis da invenção presente: N- (1-(3,3-difenilpropil)piperidin-4-il)-N- fenilpropionamida;
Ab-W-dimetil-2,2-difenil-4 - (4-N-fenilpropionamido)piperidin-l-il)butanamida; N-(1- (4-oxo-3,3-difenil-4-pirrolidin-l- il)butil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes.
Tal como se utiliza neste documento, "cicloalquilo" refere-se a um grupo seleccionado de entre cicloalquilo C3-C12 e preferivelmente um cicloalquilo C5-9. incluem-se nos grupos cicloalquilo típicos, os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, e ciclononilo.
Tal como se utiliza neste documento, "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo seleccionado de entre anéis monocíclicos saturados com 3-12 membros, contendo átomos de carbono e entre um e quatro heteroátomos seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por 0, N e/ou S. incluem-se nos exemplos de sistemas anelares heterocíclicos a piperidina, a 12 pirrolidina, a piperazina, a morfolina, a imidazolina, a pirazolidina, as benzodiazepinas e outros semelhantes.
Tal como se utiliza neste documento, "arilo" refere-se a um grupo seleccionado de entre os arilo Ce-i4, em particular os arilo Cõ-io· Incluem-se tipicamente nos grupos arilo Ce-i4, os grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenililo e fluorenilo.
Tal como se utiliza neste documento, "heteroarilo" refere-se a um grupo contendo 5 a 14 átomos anelares; 6, 10 ou 14 electrões π partilhados num sistema cíclico; e contendo átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo, os grupos tienilo, benzo[b]tieniloílo, nafta[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzo-oxazonilo, cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, e fenoxazinilo. 13
Tal como se utilizam neste documento, halo ou halogéneos referem-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Tal como se utiliza neste documento, um grupo "alquilo Ci-C6" é seleccionado de entre os grupos hidrocarboneto não cíclicos com cadeia linear ou ramificada que contenham 1 a 6 átomos de carbono. Incluem-se nos grupos -alquilo Ci-Cõ com cadeia linear, representativos, os grupos -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, e -n-hexilo. Incluem-se nos grupos -alquilo Ci-C6 com cadeia ramificada, representativos, os grupos -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4- metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1.1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, e 3,3-dimetilbutilo.
Tal como se utiliza neste documento, um "alcenilo C2-C6" é seleccionado de entre os grupos hidrocarboneto com cadeia linear e ramificada, não cíclicos, contendo 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Incluem-se nos grupos alcenilo C2-C6 representativos com cadeias lineares ou ramificadas, os grupos vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, e 3-hexenilo. 14
Tal como se utiliza neste documento, selecciona-se um grupo "alcinilo C2~Ce" de entre os grupos hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada, não cíclicos, contendo entre 2 e 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Incluem-se nos grupos alcinilo C2-C6 representativos com cadeias lineares ou ramificadas, os grupos -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, e -5-hexinilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo amino" ou "grupo amino" refere-se a -NH2.
Incluem-se nos grupos alquilaminocarbonilo úteis, os grupos N-metilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, N-propilaminocarbonilo, N-butilaminocarbonilo, N-pentilaminocarbonilo, N-hexilaminocarbonilo e N-octilaminocarbonilo.
Incluem-se nos grupos dialquilaminocarbonilo úteis os grupos N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N,N-dipropilaminocarbonilo e N-etil-N-metilaminocarbonilo.
Incluem-se nos grupos cicloaminocarbonilo dialquilaminocarbonilo úteis os grupos 1- aziridinilcarbonilo 1-azetidinilcarbonilo 1- 15 pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo e N-metilpiperazinilcarbonilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "substituído opcionalmente" refere-se a um grupo que seja não substituído ou que seja substituído com um ou mais substituintes. Por exemplo, quando se referem como sendo opcionalmente substituídos os grupos alquilo Ci-Cõ, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -O-alquilo Ci-C6, -O-alcenilo C2-C6, e -O-alcinilo C2-C5, eles podem ser ou não ser substituídos. Quando são substituídos, eles são substituídos com um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por halo, halo-(alquilo C\-e) , halo2 (alquilo Ci_ 6) , halo3 (alquilo C1-6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, aril-alquilo (Ci_6) , aril-alcenilo (C2-6) , aril-alcinilo (C2-6) , cicloalquil-alquilo (Ci_6) , heterociclo-alquilo (Ci_6) , hidroxi-alquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , carboxi- alquilo (Ci_6) , alcoxi-alquilo (Ci_6) , nitro, amino, ureído, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxilo, azido, alcoxilo, carboxilo, aminocarbonilo, e alquil Ci-6-tiol. Incluem-se nos substituintes opcionais preferidos os substituintes halo, halo-alquilo (C1-6) / halo2 (alquilo Ci-6) , halo3 (alquilo Ci_6) , hydroxi-alquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci_6) , hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxilo Ci_6 e amino. As quantidades preferidas de substituintes são 1, 2 ou 3. 16 A invenção descrita neste documento também inclui compostos com a Fórmula I isotopicamente marcados (isto é, radiologicamente marcados). Incluem-se nos exemplos dos isótopos que se podem incorporar nos compostos descritos, os isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como, respectivamente, 2H, 3H, 410, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, e o i i 1 4 , , preferrvelmente H, C, e C. Os compostos isotopicamente marcados (ou radiologicamente marcados) da invenção presente podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos tritiados com a Fórmula I podem ser preparados introduzindo tritio no composto especifico com a Fórmula I, por exemplo, por desalogenação com tritio. Este método pode incluir fazer-se reagir um precursor adequadamente substituído com halogéneo de um composto com a Fórmula I com tritio gasoso na presença de um catalisador adequado, por exemplo, Pd/C, na presença, ou na ausência, de uma base. Podem encontrar-se outros métodos adequados para se prepararem compostos tritiados em Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Capitulo 6 (1987) . Podem preparar-se compostos Podem preparar-se os compostos marcados com 14C empregando matérias-primas contendo um carbono 14C. A invenção presente também diz respeito à utilização de compostos radiologicamente marcados com a Fórmula I, bem como dos seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a titulo de radioligandos para 17 o seu local de ligação a um receptor de opiáceos. Pode utilizar-se um composto com a Fórmula I radiologicamente marcado para caracterizar a ligação especifica a receptores por parte de um composto em teste, ou candidato. Esses ensaios de ligação de compostos radiologicamente marcados podem proporcionar uma alternativa a testes em animais, para avaliação das relações entre estrutura e actividade. Numa concretização não limitativa, a invenção presente proporciona um método para despistar um composto candidato quanto à sua capacidade para se ligar a um receptor de opiáceos, que inclui: a) introduzir-se uma concentração fixa do composto radiologicamente marcado em contacto com o receptor em condições que permitam a ligação do composto radiologicamente marcado ao receptor para formar um complexo; b) titular-se o complexo com um composto candidato; e c) determinar-se a ligação do composto candidato ao receptor referido.
Alguns dos compostos descritos neste documento podem conter um ou mais centros assimétricos e podem portanto dar origem a enantiómeros, diastereómeros, e outras formas estereoisoméricas. A invenção presente pretende incluir todas essas formas possíveis, bem como as suas formas racémicas e resolvidas e as misturas destas, bem como a utilização de todos eles. Podem separar-se os enantiómeros individuais de acordo com métodos conhecidos dos indivíduos com conhecimentos médios da técnica, atenta a especificação presente. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros 18 centros de assimetria geométrica, e a não ser quando se especificar algo em contrário, pretende-se que estejam incluídos ambos os isómeros geométricos E e Z. Pretende-se que estejam também incluídos todos os tautómeros na invenção presente.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "estereoisómero" é um termo geral para todos os isómeros de moléculas individuais que apenas difiram na orientação espacial dos seus átomos. Ele inclui enantiómeros e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não sejam imagens uns dos outros num espelho (diastereoisómeros). 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual se liguem, quatro grupos diferentes.
Os termos "enantiómero" e "enantiomérico" referem-se a uma molécula que não seja sobreponível à sua imagem num espelho e que seja portanto opticamente activa, em que o enantiómero roda o plano da luz polarizada numa direcção e o composto que é a sua imagem no espelho roda o plano de polarização da luz polarizada na direcção oposta. 0 termo "racémica" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiómeros, mistura esta que é opticamente inactiva. 19 0 termo "resolução" refere-se à separação ou à concentração ou sua diminuição, de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
Os termo "um" e "o" referem um ou mais. A invenção descrita neste documento também inclui todos os sais dos compostos descritos. Numa concretização, a invenção presente inclui qualquer um e todos os sais não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, dos compostos descritos. Incluem-se nos exemplos dos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico os sais de adição a ácidos inorgânicos e orgânicos e também os sais de bases. Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem, mas não se limitam a, sais metálicos tais como o sal de sódio, o sal de potássio, o sal de césio, e outros semelhantes; os sais de metais alcalino-terrosos tais como o sal de cálcio, o sal de magnésio e outros semelhantes; os sais de aminas orgânicas tais como o sal de trietilamina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de etanolamina, o sal de trietanolamina, o sal de diciclohexilamina, o sal de N,N'-dibenziletilenodiamina e outros semelhantes; os sais de ácidos inorgânicos tais como o cloridrato, o bromidrato, o fosfato, o sulfato e outros semelhantes; os sais de ácidos orgânicos tais como o citrato, o lactato, o tartarato, o maleato, o fumarato, o mandelato, o acetato, o dicloroacetato, o trifluoroacetato, o oxalato, o formato e outros semelhantes; sulfonatos tais como o metanossulfonato, o benzenossulfonato, o p- 20 toluenossulfonato e outros semelhantes; e sais de aminoácidos tais como o arginato, o glutamato e outros semelhantes.
Os sais de adição a ácidos podem ser formados misturando uma solução do composto especifico da invenção presente com uma solução de um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico e não tóxico tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, e outros semelhantes. Os sais de bases podem ser formados misturando uma solução do composto específico da invenção presente com uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico e não tóxica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio e outras semelhantes. A invenção descrita neste documento também inclui solvatos dos compostos descritos. Um tipo de solvato é um hidrato. Os solvato não contribuem tipicamente de forma significativa para a actividade fisiológica nem para a toxicidade dos compostos, e como tal podem funcionar como equivalentes farmacológicos.
Uma vez que os compostos com a Fórmula I podem ser úteis como agonistas de receptores de opiáceos, podem tratar-se diversas doenças e estados mediados pela activação dos receptores de opiáceos empregando estes 21 compostos. A invenção presente proporciona deste modo um composto com a Fórmula para utilização no tratamento, na prevenção, ou para melhorar a dor (por exemplo a dor crónica, a dor neuropática, a dor inflamatória, a dor cirúrgica ou a dor aguda num mamifero. Numa concretização, a invenção proporciona um composto com a Fórmula I para utilização no tratamento da dor. Numa concretização, o tipo de dor é a dor crónica. Noutra concretização, o tipo de dor é dor crónica neuropática. Noutra concretização, o tipo de dor é dor inflamatória. Noutra concretização, o tipo de dor é dor cirúrgica. Noutra concretização, o tipo de dor é for aguda. Em cada um destes casos, este composto com a Fórmula I para utilização no tratamento, na prevenção ou na melhoria precisa de ser administrado a um mamifero que necessite de um tal tratamento, ou prevenção, ou melhoria, numa quantidade do composto da invenção presente que seja eficaz do ponto de vista terapêutico para conseguir o resultado pretendido (isto é, o tratamento, a prevenção ou a melhoria). Numa concretização, a quantidade deste composto é a quantidade eficaz para activar os receptores de opiáceos in vivo. gota, dor do membro A dor crónica inclui, mas não se limita a, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor do cancro, dor da osteoartrite, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética aguda e pós-herpética, neuropatia diabética, causalgia, avulsão do plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpático-reflexa, fibromialgia, 22 fantasma, dor de queimadura, e outras formas de neuralgia, neuropáticas, e de síndromes idiopáticas de dor. A dor somática crónica resulta em geral de reacções inflamatórias a lesões dos tecidos tais como compressão de nervos, procedimentos cirúrgicos, cancro ou artrite (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391). O processo inflamatório inclui uma série complexa de acontecimentos bioquimicos e celulares activados em reacção a lesões dos tecidos ou à presença de substâncias estranhas (Levine, Inflammatory Pain; In: Textbook of Pain, Wall e Melzack, editores, 3a edição, 1994). A inflamação ocorre amiúde no local do tecido lesionado, do material estranho, e contribui para o processo da reparação e cicatrização do tecido. Os sinais cardinais da inflamação incluem eritema (rubor) , calor, edema (inchaço), dor e perda da função. A maioria dos pacientes com dor inflamatória não sofre continuamente de dores, sentem um aumento da dor quando o local inflamado é tocado ou movido. A dor inflamatória inclui, mas não se limita a, osteoartrite e artrite reumatóide. A dor neuropática crónica é um estado de doença heterogéneo com uma etiologia pouco clara. Na dor neuropática crónica, a dor pode ser mediada por múltiplos mecanismos. Este tipo de dor provém em geral de lesões no tecido nervoso periférico ou central. As sindromes incluem dor associada a lesões da medula espinal, a esclerose 23 múltipla, a neuralgia pós-herpética, a neuralgia trigeminal, a dores fantasmas, a causalgia, e a distrofia simpático-reflexa e dor lombar. A dor crónica é diferente da dor aguda porque os pacientes com dor neuropática crónica sofrem sensações dolorosas anormais que podem ser descritas como dor espontânea, queimadura superficial continua e/ou sensação de dor profunda. A dor pode ser despontada por hiperalgesias ao calor, ao frio, e mecânicas, ou por alodinias ao calor, ao frio ou mecânicas. A dor neuropática crónica pode ser provocada por lesões ou por infecção dos nervos sensoriais periféricos. Ela inclui, sem que se limite a, dor de traumatismos dos nervos periféricos, de uma infecção com o vírus herpes, da diabetes mellitus, da causalgia, da avulsão do plexo, de neuroma, de amputação de membros, e da vasculite. A dor neuropática também pode ser provocada por lesões dos nervos provenientes do alcoolismo crónico, de infecções pelo virus da imunodeficiência humana, do hipotiroidismo, da uremia, ou de deficiências em vitaminas. A apoplexia (espinal ou cerebral) e as lesões da medula espinal também podem induzir dor neuropática. A dor neuropática relacionada com o cancro resulta da compressão dos nervos adjacentes, do cérebro ou da medula espinal devida ao crescimento do tumor. Além disto, os tratamentos do cancro, incluindo a quimioterapia e a terapia por radiação, podem provocar lesões nos nervos. A dor neuropática inclui mas não se limita a dor provocada por lesões nos nervos, tais como, por exemplo, a dor de que sofrem os diabéticos. 24 A dor aguda é qualquer dor que dure menos do que três meses consecutivos, e inclui mas não se limita a, dor sofrida em resultado de cirurgia, um corte pouco importante, um entorse de um tornozelo, uma queimadura moderada, ou uma pancada com um objecto. A invenção presente também diz respeito mais em geral a um composto para utilização no tratamento de uma patologia que se possa tratar activando os receptores de opiáceos, e em especial através da activação selectiva dos receptores μ de opiáceos, num animal que sofra da patologia referida, em que o composto referido para utilização inclua administrar-se ao animal uma quantidade de um composto com a Fórmula I, ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou de solvatos destes, que consiga activar os receptores de opiáceos, e mais especificamente que consiga activar os receptores μ de opiáceos. Considera-se que um composto com a Fórmula I é selectivo para a activação dos receptores μ de opiáceos quando o valor de Ki nos receptores μ de opiáceos (tal como determinado por ensaios in vitro semelhantes aos que se descrevem em seguida) seja inferior ao valor de Ki nos receptores de opiáceos β e k. Numa concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de Ki nos receptores de opiáceos β e κ que são pelo menos cerca de 5 x maiores do que os seus valores nos receptores de opiáceos μ. Noutra concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de Ki nos receptores de opiáceos β e κ que são pelo menos cerca de 10 25 x maiores do que os seus valores nos receptores de opiáceos μ. Noutra concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de K± nos receptores de opiáceos δ e κ que são pelo menos cerca de 100 x maiores do que os valore que apresentam nos receptores de opiáceos μ. Noutra concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de Ki nos receptores de opiáceos β e κ que são pelo menos cerca de 500 x maiores do que os seus valores nos receptores de opiáceos μ. Noutra concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de K± nos receptores de opiáceos β e κ que são pelo menos cerca de 1.000 x maiores do que os seus valores nos receptores de opiáceos μ. Noutra concretização, os compostos com a Fórmula I apresentam valores de K± nos receptores de opiáceos δ e κ que são pelo menos cerca de 10.000 x maiores do que os valore que apresentam nos receptores de opiáceos μ· A invenção presente também proporciona a utilização de um composto com a Fórmula I, ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ou de solvatos destes, no fabrico de um medicamento para tratar uma patologia que se possa tratar activando os receptores de opiáceos num animal que sofra da patologia referida. Numa concretização, a patologia pode tratar-se através da activação selectiva dos receptores μ de opiáceos. Noutra concretização, a patologia é a dor. Síntese dos Compostos 26
Podem preparar-se os compostos da invenção presente utilizando métodos que são do conhecimento dos especialistas na técnica, atento o conteúdo desta especificação. Por exemplo, podem preparar-se tal como se ilustra no Esquema 1 os compostos com a Fórmula I nos quais A seja fenilo, R1 seja H, R2 seja MeCtbCO, B seja CH2, R3 e R4 sejam ambos fenilo, e R5 seja H, CN, C0NMe2, ou CON (CH2) 4, W seja CR3R4 e cada Z seja um grupo (alquilo Ci-C4) .
Esquema 1 R1 rV. r2
R ,.Br R- 'Ro
'Ν' H
EfeN/DMF
N' P'i BRsA R4
J HOOCb. . 8. ,Br W ^ S0CI2
Br z2nh z WHB rR2 RVA A N Br” Et3N/DMF
ú n 8r'Ζ'Ν=*Λ W~B
'N H
Testes dos Compostos 27
Ensaios de ligação in vitro a receptores μ de opiáceos
Procedimentos dos Ensaios de Ligação a Receptores μ- de Opiáceos: Os ensaios de ligação por substituição de radioligandos proporcional à dose para os receptores μ de opiáceos recorreram a [3H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, Mass.), com 5-20 mg de proteína de membrana/poço num volume final de 500 pL de tampão de ligação (10 mM em
MgCl2, 1 mM em EDTA, com 5 % de DMSO, 50 mM em HEPES, PH 7,4). Levaram-se a acabo as reacções na ausência ou na presença de concentrações crescentes de naloxona não marcada. Conduziram-se todas as reacções em placas de 96 poços em polipropileno, durante 1-2 h à temperatura ambiente. Terminaram-se as reacções ligação por uma filtração rápida através de placas de filtração Unifilter GF/C para placas de 96 poços (Packard, Meriden, Conn.) previamente molhadas com uma solução de polietilenoimina a 0,5 %, utilizando-se um dispositivo para colheita de tecidos para placas de 96 poços (Brandel, Gaithersburg, Md.), lavando-se em seguida por três vezes as filtrações com 500 pL de tampão de ligação arrefecido sobre gelo. Secaram-se em seguida as placas de filtração a 50°C durante 2-3 horas. Adicionou-se-lhes uma mistura de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/poço), e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Analisaram-se os dados utilizando o ajuste funcional de curvas de competição para um único 28 local, no GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.), ou uma função desenvolvida no laboratório para ajuste de curvas em competição por um único local.
Dados de Ligação a Receptores μ de opiáceos: Em geral, quanto menor o valor de K±, mais eficazes são os compostos fenilpropionamida para tratar a dor. Tipicamente, os compostos fenilpropionamida apresentarão valores de a K± (nM) de cerca de 300 ou menos, para a ligação a receptores μ de opiáceos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida terão um valor de K± (nM) de cerca de 100 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida terão um valor de Ki (nM) de cerca de 50 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida terão um valor de K± (nM) de cerca de 20 ou menos. Noutra concretização, os compostos fenilpropionamida terão um valor de K± (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção terão um valor de Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção terão um valor de Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. A N-(1-(4-oxo-3,3-difenil-4-(pirrolidin-l-il)butil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida, um composto fenilpropionamida ilustrativo, apresenta um valor de Ki (nM) de 19,17 para ligação aos receptores μ de opiáceos.
Ensaio de Ligação in vitro ao Receptor ORL-1 29
Procedimento para Avaliação da Ligação ao Receptor ORL-1: Prepararam-se membranas de células HEK-293 recombinantes expressando o receptor humano semelhante aos receptores de opiáceos (ORL-1) (Receptor Biology), lisando as células em tampão hipotónico arrefecido sobre gelo (2,5 mM em MgCl2, 50 mM em HEPES, pH 7,4) (10 mL/placa de 10 cm) seguindo-se uma homogeneização com um picador de tecidos/pilão em Teflon. Separaram-se a membranas por centrifugação a 30.000 x g durante 15 minutos a 4°C e voltaram a suspender-se as pastilhas em tampão hipotónico a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinaram-se as concentrações proteicas utilizando o reagente para determinação de proteinas da BioRad e a albumina de soro de bovino como padrão. Armazenaram-se a -80°C aliquotas das membranas do receptor ORL-1.
Os ensaios de ligação dos radioligandos (de despiste e de substituição em função da dose) utilizaram [3H]-nociceptina 0,1 nM (NEN; 87,7 Ci/mmole) com 10-20 yg de proteina de membrana num volume final de 500 yL de tampão de ligação (10 mM em MgCl2, 1 mM em EDTA, com 5 % de DMSO, 50 mM em HEPES, pH 7,4). Determinou-se a ligação não especifica na presença de nociceptina não marcada 10 nM (American Peptide Company). Levaram-se a cabo todas as reacções em placas de 96 poços profundos em polipropileno durante 1 h à temperatura ambiente. Terminaram-se as reacções de ligação por uma filtração rápida para placas filtrantes de 96 poços, Unifilter GF/C (Packard) previamente molhadas com uma solução de polietilenoimina a 30 0,5 % (Sigma) . Levou-se a cabo a separação utilizando um dispositivo de colheita de tecidos para 96 poços (Packard), seguindo-se três lacagens com 500 yL de tampão de ligação arrefecido sobre gelo. Em seguida secaram-se as placas filtrantes a 50°C durante 2-3 horas. Adicionou-se 50 pL/poço de mistura para cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Analisaram-se os dados das experiências de despiste e de substituição em função da dose utilizando o programa Excel da Microsoft e as funções de ajuste de curvas do GraphPad PRISM™, v. 3.0, respectivamente, ou uma função desenvolvida no laboratório para ajuste de curvas em situações de competição.
Dados de Ligação ao Receptor ORL-1: Tipicamente, os compostos fenilpropionamida apresentarão valores de Ki (nM) de cerca de 300 ou menos para a ligação a receptores ORL-1. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida apresentam valores de Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida apresentam valores de Ki (nM) de cerca de 50 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida apresentam valores de Ki (nM) de cerca de 20 ou menos. Noutra concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Noutra concretização 31 ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de Ki (nM) de cerca de o,1 ou menos.
Avaliação Funcional in vitro dos Receptores μ de
Opiáceos
Procedimentos para Avaliação Funcional dos Receptores μ de Opiáceos: Levaram-se a cabo ensaios funcionais de [35S]GTPyS utilizando membranas de receptores μ descongeladas de fresco. As reacções foram preparadas adicionando sequencialmente os seguintes reagentes a tampão de ligação (100 mM em NaCl, 10 mM em MgCl2, 20 mM em HEPES, pH 7,4) em gelo (concentrações finais indicadas): proteína de membrana (0,026 mg/mL) , saponina (10 mg/mL) , GDP (3 mM) e [35S]GTPyS (0,20 nM; NEN) . Transferiu-se a solução de membranas preparada (a 190 pL/poço) para placas de 96 poços pouco profundos, contendo 10 pL de soluções de reserva concentradas 20 x dos agonistas DAMGO, preparadas em sulfóxido de dimetilo (DMSO). Incubaram-se as placas durante 30 minutos à temperatura ambiente sob agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas filtrantes com 96 poços Unifilter GF/B (Packard, Meriden, Conn.) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos para 96 poços (Brandel, Gaithersburg, Md.) e em seguida lavaram-se as filtrações por três vezes com 200 pL de tampão de lavagem arrefecido sobre gelo (10 mM em NaH2P04, 10 mM em Na2HP04, pH 7.4) . Secaram-se em seguida as placas de filtração a 50°C durante 2-3 horas. Adicionou-se-lhes uma mistura de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, 32
Finlândia) (50 yL/poço), e contaram-se as placas utilizando um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Analisaram-se os dados utilizando o ajuste funcional de curvas de competição para um único local, no GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.), ou uma função desenvolvida no laboratório para ajuste de curvas em competição por um único local.
Dados Funcionais do Receptor pde Opiáceos: μ GTP EC50 é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto no receptor μ de opiáceos. Os compostos fenilpropionamida que apresentam tipicamente valores de μ GTP EC50 (nM) de cerca de 5.000 ou menos estimulam a função do receptor μ de opiáceos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terá um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 500 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 200 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 100 ou menos. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 60 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC5o (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 33 (nM) de cerca de 1 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão um μ GTP EC50 (nM) de cerca de 0,1 ou menos. O efeito máximo devido a um composto, em relação ao efeito provocado por [D-Ala2,N-metil-Phe4Gly-ol5]-encefalina (DAMGO), um agonista padrão dos receptores μ, é denominado μ GTP Emax %. Em geral, o efeito μ GTP Emax (%) mede a eficácia de um composto para tratar ou evitar a dor. Tipicamente, os compostos fenilpropionamida da invenção presente terão valores de a μ GTP Emax (%) maiores do que 50 %. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida apresentam valores de μ GTP Emax maiores do que 75 %. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida apresentarão valores de μ GTP Emax maiores do que 88 %. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida apresentarão valores de μ GTP Emax maiores do que 100 %.
Ensaio Funcional in vitro do Receptor ORL-1
Procedimento de Avaliação da Ligação de [35S]GTPyS ao Receptor ORL-1: Prepararam-se membranas de células HEK-293 recombinantes expressando o ORL-1 semelhante ao receptor de opiáceos (Receptor Biology) liando células em tampão hipotónico arrefecido em gelo (2,5 mM em MgCl2, 50 mM em HEPES, pH 7,4) (10 mL/placa de 10 cm) , seguindo-se uma homogeneização com uma picadora de tecidos/pilão em Teflon. Separaram-se as membranas por centrifugação a 30.000 x g durante 15 minutos a 4°C, e 34 voltaram a suspender-se as pastilhas em tampão hipotónico a uma concentração final de 1-3 mg/mL. Determinaram-se as concentrações das proteínas utilizando o reagente de avaliação de proteínas da BioRad com um padrão de albumina de soro bovino. Armazenaram-se alíquotas das membranas do receptor ORL-1 a -80°C.
Conduziram-se os ensaios de ligação funcional como se segue. Preparou-se uma solução de membranas de ORL-1 adicionando-se sequencialmente concentrações finais de 0,066 yg/yL de proteína de membrana de ORL-1, 10 yg/mL de saponina, 3 yM de GDP e 0,20 nM de [35S]GTPyS, ao tampão de ligação (100 mM em NaCl, 10 mM em MgCl2, 20 mM em HEPES, pH 7,4), sobre gelo. Transferiu-se a solução preparada de membranas (190 yL/poço) para uma placa de 96 poços pouco profundos em polipropileno, contendo cada um deles 10 yL de concentrações 20 x as finais em sulfóxido de dimetilo, de agonista/nociceptina, preparadas em reserva. Incubaram-se as placas durante 30 minutos à temperatura ambiente, sob agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida com placas filtrantes de 96 poços Unifilter GF/B (Packard) utilizando um tecido para recolha de tecidos de 96 poços (Packard), seguindo-se três lavagens das filtrações com 200 yL de tampão de ligação arrefecido sobre gelo (10 mM em NaH2P04, 10 mM em Na2HP04, pH 7,4). Em seguida secaram-se as placas filtrantes a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 yL/poço de mistura para cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se os poços num Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Analisaram-se os dados utilizando as funções 35 de ajuste de curvas sigmoidais de dose-resposta do GraphPad PRISM v. 3.0, ou uma função de ajuste de curvas desenvolvida no laboratório, para curvas dose-resposta não lineares, sigmoidais.
Dados Funcionais Sobre o Receptor ORL-1: O valor de ORL-1 GTP EC50 é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor ORL-1. Os compostos fenilpropionamida que apresentam tipicamente valores de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 5.000 ou menos estimulam a função do receptor ORL-1. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção apresentam um valor de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 1.000 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção apresentam um valor de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 100 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção apresentam um valor de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção apresentam um valor de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 10 ou menos. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção apresentam um valor de ORL-1 GTP EC50 (nM) de cerca de 0,1 ou menos. O efeito máximo provocado por um composto, em relação ao efeito provocado pela nociceptina, um agonista padrão do ORL-1, é ORL-1 GTP Emax %. Tipicamente, os compostos fenilpropionamida da invenção presente 36 apresentarão valores de ORL-1 GTP Emax (%) maiores do que 50 %. Numa concretização, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de ORL-1 GTP Emax (%) maiores do que 75 %. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de ORL-1 GTP Emax (%) maiores do que 88 %. Noutra concretização ainda, os compostos fenilpropionamida da invenção presente apresentam valores de ORL-1 GTP Emax (%) maiores do que 100 %.
Farmacologia in vivo
Podem testar-se os compostos da invenção presente quanto à sua actividade anti-nociceptiva pelo modelo da formalina, que foi descrito em Hunskaar, S., O.B. Fasmer, e K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985). Podem utilizar-se murganhos Swiss Webster NIH machos (20-30 g; Harlan, San Diego, CA) em todas as experiências. Retira-se acesso à comida no dia da experiência. Colocam-se os murganhos em frascos em polimetacrilato de metilo durante pelo menos 1 hora para se aclimatarem ao ambiente. Terminado o período de aclimatação, pesam-se os murganhos e quer se lhes administra o composto de interesse por via intraperitoneal ou oral, quer se lhes administra o mesmo volume de veículo (Tween-80 a 10 %) a título de controlo. Quinze minutos depois do doseamento por via intraperitoneal, e 30 minutos após o doseamento por via oral, injectam-se os murganhos com formalina (20 yL de uma solução de formaldeído a 5 %, em soro salino) na superfície 37 dorsal da pata traseira direita. Transferem-se os murganhos para os frascos em polimetacrilato de metilo e monitorizam-se quanto ao período de tempo gasto a lamber ou morder a pata injectada. Registam-se os períodos de lambidelas e dentadas a intervalos de 5-minutos, ao longo de 1 hora após a injecção da formalina. Todas as experiências são conduzidas de modo cego, durante os períodos de luz dos ciclos. A primeira fase da resposta à formalina é medida pelas lambidelas/mordidelas entre 0-5 minutos, e mede-se a fase tardia entre 15-50 minutos após a injecção com formalina. Podem analisar-se as diferenças entre os grupos tratados com veículo e os tratados com fármaco por análise da variância num sentido (ANOVA) . Um valor de p < 0,05 é considerado significativo. Consideram-se os compostos eficazes para tratar dor aguda e crónica quando têm actividade no bloqueio tanto da fase precoce como da segunda fase, da actividade de lamber a pata induzida pela formalina.
Podem testar-se os compostos quanto ao seu potencial para tratar a dor crónica (isto é, actividades anti-alodínicas e anti-hiperalgésicas) utilizando o modelo de Chung da neuropatia periférica (Kim e Chung, Pain 50: 355-363 (1992)). Male Anestesiam-se ratos Sprague-Dawley pesando 200-225 g com halotano (a 1-3 % numa mistura de 70 % de ar com and 30 % e oxigénio) , e controla-se a sua temperatura corporal durante a anestesia utilizando um cobertor homeotérmico. Faz-se então uma incisão na linha média dorsal, com 2 cm, nos nervos espinais L5 e L6, e 38 recuaram-se bilateralmente os grupos musculares para-vertebrais. Os nervos espinais L5 e L6 são então expostos, isolados, e bem ligados com suturas de seda 6-0 ou 7-0. Leva-se a cabo uma operação falsa expondo os nervos espinais contralaterais L5 e L6, sem os ligar, a titulo de controlo negativo.
Alodinia Táctil: Pode medir-se a sensibilidade a estímulos mecânicos não prejudiciais em animais, para se avaliar a alodinia táctil. Transferem-se os ratos para uma jaula de este elevada, com um chão em rede de aço, e deixam-se aclimatar durante cinco a dez minutos. Aplica-se uma série de monofilamentos de von Frey à superfície plantar da pata traseira para determinar o limiar de retirada da pata do animal. O primeiro filamento utilizado possui um peso de dobragem de 9,1 g (0,96 de valor logarítmico) e é aplicado até cinco vezes para ver se origina uma resposta de retirada. Se o animal manifesta a resposta de retirada, então aplica-se o filamento mais leve seguinte da série até cinco vezes para determinar se ele também origina uma resposta de retirada. Repete-se este procedimento com os filamentos menores subsequentes até não originarem uma resposta, e a identidade do filamento mais leve que origina uma resposta é registada. Se o animal não manifesta um comportamento de retirada com o filamento original de 9, 1 g, aplicam-se filamentos subsequentes de maior peso, até que um filamento origine uma resposta, e regista-se a identidade deste filamento. Para cada animal, fazem-se três medidas em cada um dos pontos ao longo do 39 tempo, para se obter uma determinação média do limiar de retirada. Podem levar-se a cabo os testes antes de, e 1, 2, 4 e 24 horas depois de, se administrar o fármaco.
Hiperalgesia Mecânica: Pode medir-se a sensibilidade a estímulos mecânicos prejudiciais em animais utilizando o teste da pressão sobre a pata para avaliar a hiperalgesia mecânica. Em ratos, os limiares de retirada da pata traseira ("PWT"), medidos em gramas, em resposta a um estímulo mecânico prejudicial, são determinados recorrendo a um analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponível junto da Ugo Basile de Itália), tal como se encontra descrito por Stein (Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)) . Coloca-se a pata do rato sobre uma pequena plataforma, e aplicam-se pesos de uma forma gradual até a um máximo de 250 gramas. Considera-se como ponto final o peso ao qual a para é completamente retirada. Determina-se o PWT uma vez para cada rato em cada ponto ao longo do tempo. Pode medir-se o PWT apenas na pata lesionada, ou tanto na pata lesionada como na não lesionada. Numa concretização não limitativa, pode avaliar-se a hiperalgesia associada à dor induzida por lesões nos nervos (dor neuropática) em ratos. Testam-se os ratos antes da cirurgia para se determinar um PWT de linha de base, ou normal. Testam-se de novo os ratos 2 a 3 semanas após a cirurgia, antes de, e a diferentes instantes após (por exemplo às 1, 3, 5 e 24 h), a administração do fármaco. Um aumento do PWT após a administração do fármaco indica que o composto em teste diminui a hiperalgesia mecânica. 40
Composições farmacêuticas
Embora um composto da invenção presente possa ser administrado a um mamífero sob a forma de um produto químico por si só, sem quaisquer outras componentes presentes, administra-se o composto preferivelmente como parte de uma composição farmacêutica contendo o composto combinado com um veículo adequado e aceitável do ponto de vista farmacêutico. Pode seleccionar-se um tal veículo a partir de excipientes e auxiliares aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Incluem-se nas composições farmacêuticas adentro do âmbito da invenção presente, todas as composições em que um composto da invenção presente seja combinado com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Numa concretização preferida, o composto está presente na composição numa quantidade que é eficaz para proporcionar o propósito terapêutico pretendido. Embora as necessidades individuais possam variar, uma determinação das gamas óptimas de quantidades eficazes de cada composto está ao alcance da técnica. Tipicamente, podem administrar-se os compostos a um mamífero, por exemplo um ser humano, por via oral, a uma dose de entre cerca de 0,0025 e cerca de 1.500 mg por kg de massa corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente dos seus sais, precursores ou solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ao dia, para se tratar, evitar ou melhorar a patologia específica. Uma dose 41 oral útil de um composto da invenção presente administrada a um mamífero é de entre cerca de 0,025 e cerca de 50 mg por kg de massa corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente dos seus sais, ou solvatos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Para injecção intramuscular, a dose é tipicamente cerca de metade da dose oral.
Uma unidade de dose oral pode incluir entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg, e preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg, de um composto. A unidade de dose pode ser administrada uma ou mais vezes ao dia, por exemplo sob a forma de um ou mais comprimidos ou cápsulas, contendo cada uma entre cerca de 0,01 mg e cerca de 50 mg do composto, ou uma quantidade equivalente de um seu sal, ou solvato, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Pode administrar-se uma composição farmacêutica da invenção presente a qualquer animal que possa sentir os efeitos benéficos de um composto da invenção presente. Destes animais os principais são os mamíferos, por exemplo, seres humanos e animais de companhia, embora não se pretenda limitar deste modo a invenção.
Pode administrar-se uma composição farmacêutica da invenção presente por um qualquer de entre os modos que assegurem o propósito pretendido para ela. Por exemplo, a administração pode ser feita pela via oral, parenteral, subcutânea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, intranasal, transmucosal, rectal, 42 intravaginal ou bucal, ou por inalação. A dosagem administrada e a via de administração poderão variar, dependendo das circunstâncias do sujeito especifico, e levando em conta factores tais como a idade, o estado de saúde, e a massa corporal do destinatário, o estado ou a patologia a tratar, o tipo de tratamento simultâneo, quando exista, a frequência do tratamento, e a natureza do efeito pretendido.
Numa concretização, pode administrar-se uma composição farmacêutica da invenção presente por via oral, e ela é formulada em comprimidos, drageias, cápsulas ou sob a forma de uma preparação liquida oral. Numa concretização, a formulação oral inclui multiparticulados extrudidos incluindo o composto da invenção.
Noutra concretização, formula-se uma composição farmacêutica da invenção para ser administrada por via rectal, isto é, sob a forma de supositórios.
Noutra concretização, formula-se uma composição farmacêutica da invenção para ser administrada por inj ecção.
Noutra concretização, formula-se uma composição farmacêutica da invenção para ser administrada por via transdérmica, por exemplo, sob a formulação de um pacho. 43
Noutra concretização, formula-se uma composição farmacêutica da invenção para ser administrada por inalação ou por administração intranasal ou transmucosal.
Noutra concretização, formula-se uma composição farmacêutica da invenção para ser administrada pela via intravaginal.
Uma composição farmacêutica da invenção presente pode conter entre cerca de 0,01 e 99 por cento em peso, e preferivelmente entre cerca de 0,25 e 75 por cento em peso, do(s) composto(s) activo(s).
Fabrica-se preferivelmente uma composição farmacêutica da invenção presente de um modo que seja ele próprio já conhecido atenta a especificação presente, por exemplo, recorrendo aos processo tradicionais de mistura, granulação, fabrico de drageias, dissolução, extrusão, ou liofilização. Deste modo, as composições farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas combinando o composto activo com excipientes sólidos, opcionalmente moendo-se a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, caso tal se pretenda ou seja necessário, para se obterem comprimidos ou núcleos de drageias.
Incluem-se nos excipientes adequados cargas tais como os sacáridos (por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol), preparações de celulose, fosfatos de cálcio 44 (for exemplo, fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio) , bem como aglomerantes tais como pasta de amido (utilizando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, ou amido de batata), gelatina, tragacanto, me tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona. Caso tal se pretenda, pode adicionar-se um ou mais agentes desintegrantes, tais como os amidos mencionados acima e também carboximetil-amido, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas, agar, ou ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. exemplo, para
Os auxiliares são tipicamente agentes que regulam o caudal e lubrificantes tais como, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais (por exemplo, estearato de magnésio ou estearato de cálcio), e polietilenoglicol. Os núcleos das drageias são revestidos com materiais adequados que são resistentes aos sucos gástricos. Para este objectivo, podem utilizar-se soluções concentradas de sacáridos, que podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de lacas e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Para se fabricarem revestimentos resistentes aos fluidos gástricos, podem utilizar-se soluções de preparações celulósicas adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos de drageias, por 45 identificação ou para se caracterizarem combinações de doses do composto activo.
Incluem-se nos exemplos de outras preparações farmacêuticas que se podem utilizar por via oral as cápsulas moldáveis, ou cápsulas moles seladas feitas em gelatina com um plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas moldáveis podem conter um composto sob a forma de grânulos, que pode ser misturado com cargas tais como lactose, aglomerantes tais como os amidos, e/ou lubrificantes tais como o talco ou o estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes, ou assumir a forma de multiparticulados extrudidos. Nas cápsulas moles, os compostos activos estão preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos ou em parafina líquida. Além disto, podem adicionar-se estabilizantes.
Incluem-se nas preparações farmacêuticas possíveis para administração rectal, por exemplo, supositórios, que consistem numa combinação de um ou mais compostos activos com uma base para supositórios. Incluem-se nas bases adequadas para supositórios, triacilgliceróis naturais e sintéticos, e hidrocarbonetos parafínicos, entre outros. Também se podem utilizar cápsulas rectais em gelatina consistindo de uma combinação do composto activo com um material de base tal como, por exemplo, um triacilglicerol líqido, polietilenoglicol, ou um hidrocarboneto parafínico. 46
Incluem-se nas formulações adequadas para administração parenteral as soluções aquosas do composto activo sob uma forma solúvel em água, tal como, por exemplo, a de um sal solúvel em água, a de uma solução alcalina, ou a de uma solução ácida. Em alternativa, pode preparar-se uma suspensão do composto activo sob a forma de uma suspensão oleosa. Incluem-se nos solventes lipofílicos adequados ou veículos para uma tal suspensão, os óleos gordos (por exemplo, óleo de gergelim) , ésteres sintéticos de ácidos gordos (por exemplo, oleato de etilo), triacilgliceróis, ou um polietilenoglicol tal como polietilenoglicol 400 (PEG-400). Uma suspensão aquosa pode conter uma ou mais substâncias para aumentar a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol, e/ou dextrana. A suspensão pode opcionalmente conter estabilizantes.
Numa concretização, preparam-se composições farmacêuticas da invenção incorporando compostos com a Fórmula I numa formulação com libertação controlada, de tal modo que se consegue manter um estado de teor estacionário de um composto com a Fórmula I no plasma.
Uma maneira para se conseguirem obter estes estados de teor estacionário no plasma é utilizando tecnologias apropriadas, por exemplo, formulações de libertação controlada, seleccionadas de modo a proporcionar um perfil de libertação adequado. Pode conseguir-se o 47 perfil de libertação adequado, por exemplo, utilizando sistemas de libertação singelos ou em múltiplas partículas. Incluem-se nos exemplos de sistemas de libertação única, sem que eles a estes se limitem, comprimidos em matriz de cera, comprimidos de matriz hidrofilica e comprimidos com revestimentos para libertação controlada. Incluem-se nos exemplos dos sistemas com múltiplas partículas, sem que eles se limitem a estes, sistemas matriciais tais como os de multiparticulados extrudidos de fundidos (MEM), oi sistemas baseados em revestimentos para libertação controlada, tais como pérolas revestidas.
Numa concretização, as composições farmacêuticas da invenção presente proporcionam teores terapêuticos de um composto com a Fórmula I em estado estacionário, durante entre cerca de 12 h e cerca de 24 h após administração por via oral. Noutra concretização, as composições farmacêuticas da invenção presente proporcionam teores terapêuticos de um composto com a Fórmula I em estado estacionário, durante entre cerca de 6 h e cerca de 12 h após administração por via oral..
Um composto para utilização na invenção presente, tal como um composto para utilização no tratamento, na prevenção ou na melhoria de uma patologia que possa ser tratada, evitada ou melhorada activando os receptores de opiáceos num animal que necessite dessa activação, pode também incluir a administração de um segundo agente terapêutico ao animal, em combinação com um composto da 48 invenção presente. Numa concretização, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade eficaz
As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos serão do conhecimento dos especialistas da técnica dependendo da identidade do outro agente terapêutico. No entanto, inclui-se nas capacidades do especialista a determinação da gama de quantidades óptima do outro agente terapêutico, ponto de vista terapêutico.
Um composto da invenção presente (isto é, o agente terapêutico) e o segundo agente terapêutico, podem actuar de forma aditiva, ou, numa concretização de forma sinergística. Numa concretização, administra-se um composto da invenção presente e também um segundo agente terapêutico; por exemplo, pode administrar-se uma única composição contendo tanto uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, como uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico. Deste modo, a invenção presente proporciona também uma composição farmacêutica que inclui uma combinação de um composto da invenção presente, com o segundo agente terapêutico, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Em alternativa, podem administrar-se na mesma altura uma primeira composição farmacêutica que inclua uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I, e uma segunda composição farmacêutica que inclua uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico. Noutra concretização, administra-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção presente antes ou depois de se 49 administrar uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico. Nesta concretização, o composto da invenção presente é administrado enquanto o segundo agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico, ou o segundo agente terapêutico é administrado enquanto o composto da invenção presente exerce o seu efeito terapêutico para tratar, evitar ou melhorar uma patologia ou um estado. 0 segundo agente terapêutico pode ser um agonista de opiáceos, um analgésico não opiáceo, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente contra a enxaqueca, um agente antiemético, um inibidor de Cox-II, um bloqueador adrenérgico β, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um agente contra o cancro, um agente para tratar uma patologia viciante, um agente para tratar a doença de Parkinson e o parkinsonismo, um agente para tratar a ansiedade, um agente para tratar a epilepsia, um agente para tratar uma convulsão, um agente para tratar uma apoplexia, um agente para tratar um estado de prurido, um agente para tratar a psicose, um agente para tratar a ALS, um agente para tratar uma patologia do conhecimento, um agente para tratar uma enxaqueca, um agente para tratar vómitos, um agente para tratar a disquinésia, um agente para tratar a depressão, ou um agente para tratar a diarreia, ou uma mistura destes.
Incluem-se nos exemplos de agonistas de opiáceos úteis, sem que eles se limitem a estes, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridia, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, 50 codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butrato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes, e as misturas de quaiquer destes.
Em determinadas concretizações, o agonista de opiáceos é seleccionado de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes, e as misturas de quaisquer destes.
Incluem-se nos exemplos de analgésicos não opiáceos úteis os agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, - 51 - flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes, e as misturas de quaiquer destes. Incluem-se nos exemplos de outros analgésicos não opiáceos as seguintesclasses químicas, não limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios não esteróides: derivados do ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, tri-salicilato de colina e magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos indoleacéticos e ácidos indenoacéticos, incluindo indometacina, sulindac, e etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluindo tolmetina, diclofenac, e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico, e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo os oxicam (piroxicam, tenoxicam), e as pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e como as alcanonas, incluindo a nabumetona. Uma descrição mais pormenorizada de NSAID pode ser encontrada em Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, em Goodman & Gilman, 'The Pharmacological Basis of Therapeutics' 617-57 52 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon editores, 9a edição, 1996) e em Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro editor, 19a edição, 1995) que deste modo se incorporam integralmente neste documento por citação. Os inibidores adequados de Cox-II e da 5-lipoxigenase, bem como as suas combinações, estão descritos na Patente U.S. N°. 6.136.839, que deste modo se incorpora integralmente neste documento por citação. Incluem-se nos exemplos de inibidores de Cox II úteis, sem que eles se limitem a estes, o rofecoxib e o celecoxib.
Incluem-se nos exemplos de agentes úteis contra a enxaqueca, sem que a estes eles se limitem, alpiroprido, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ferrugem, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurido, lomerizina, metilergonovina, metilsergido, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, e misturas destes.
Incluem-se nos exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos, sem que a estes eles se limitem, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, 53 celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, e xibenolol.
Incluem-se nos exemplos de anticonvulsivos úteis, sem que a estes eles se limitem, acetilfeneturido, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturido, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitína, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabido, brometo de sódio, solanum, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimethadione, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, e zonisamida. 54
Incluem-se nos exemplos de antidepressivos úteis, sem que a estes eles se limitem, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesima, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindole, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafmil, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirissuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, traniliypromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina, e zimeldina.
Incluem-se nos exemplos de agentes úteis contra o cancro, sem que a estes eles se limitem, acivicina, aclarrubicina, cloridrato de acodazole, acronina, 55 adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafido, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetímero, carboplatina, carmustina, cloridrato de carrubicina, carzelesina, cedefmgol, clorambucilo, cirolemicina, e cisplatina.
Incluem-se nos agentes terapêuticos úteis para tratar ou para impedir uma patologia viciante, sem que a estes eles se limitem, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiáceos, 3-fenoxipiridina, ou um antagonista de serotina.
Incluem-se nos exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou para evitar a doença de Parkinson e o parkinsonismo, sem que a estes eles se limitem, carbidopa/levodopa, pergolido, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, e cloridrato de trihexilfenidilo.
Incluem-se nos exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou evitar a ansiedade, sem que a estes eles se limitem, as benzodiazepinas, tais como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, 56 flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, e triazolam; agentes não benzodiazepinicos, tais como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, e zaleplon; tranquilizantes tais como os barbituratos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, e tiopental; e carbamatos de propanodiol, tais como meprobamato e tibamato.
Incluem-se nos exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou evitar a epilepsia ou convulsões, sem que a estes eles se limitem, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gama-vinil-GABA, acetazolamida, e felbamato.
Incluem-se nos exemplos agentes terapêuticos úteis para tratar ou evitar a apoplexia, sem que a estes eles se limitem, anticoagulantes tais como a heparina, agentes que quebram coágulos, tais como a estreptoquinase ou o activador de plasminogéneo dos tecidos, agentes que diminuem os inchaços, tais como o manitol ou os corticosteróides, e ácido acetilsalicilico.
Incluem-se nos exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou evitar um estado de prurido, sem que a estes eles se limitem, naltrexona; nalmefeno; danazol; 57 tricíclicos tais como a amitriptilina, a imipramina, e a doxepina; antidepressivos tais como os que se listam adiante; mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; esteróides; e antihistaminicos.
Incluem-se nos exemplos dos agentes terapêuticos úteis para tratar ou para evitar a psicose, sem que a estes eles se limitem, as fenotiazinas tais como o cloridrato de clorpromazina, o besilato de mesoridazina, e o cloridrato da toridazina; os tioxantenos tais como o cloroprotixeno e o cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozido; e ziprasidona.
Incluem-se nos exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou evitar a ALS, sem que a estes eles se limitem, baclofeno, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzodiazepinas tais como clonazepam e dantroleno.
Incluem-se nos exemplos dos agentes terapêuticos úteis para tratar ou para evitar patologias do conhecimento, sem que a estes eles se limitem, agentes para tratar ou para evitar a demência, tais como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tais como a tioridazina e o haloperidol; e fármacos antidepressivostais como os listados adiante. 58
Incluem-se nos exemplos dos agentes terapêuticos úteis para tratar ou para evitar a enxaqueca, sem que a estes eles se limitem, sumatriptano; metisergido; ergotamina; cafeína; e bloqueadores beta tais como o propranolol, o verapamil, e o divalproex.
Incluem-se nos exemplos dos agentes terapêuticos úteis para tratar ou para evitar os vómitos, sem que a estes eles se limitem, os antagonistas do receptor 5-HT3 tais como ondansetron, dolasetron, granisetron, e tropisetron; os antagonistas do receptor da dopamine tais como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, e domperidona; os glucocorticóides tais como a dexametasona; e as benzodiazepinas tais como o lorazepam e o alprazolam.
Incluem-se nos exemplos dos agentes úteis para tratar ou para evitar a disquinésia, sem que a estes eles se limitem, a reserpina e a tetrabenazina.
Incluem-se nos exemplos dos agentes úteis para tratar ou para evitar depressão, sem que a estes eles se limitem, os antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina; os inibidores selectivos da recaptação da serotonina tais como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e sertralina; os 59 inibidores da monoamina oxidase tais como isocarboxazida, pargilina, fenelzina, e tranilcipromina; e os psicoestimulantes tais como a dextroanfetamina e o metilfenidato.
Incluem-se nos exemplos de agente antidiarreicos úteis, sem que a estes eles se limitem, loperamida, difenoxilato com atropina, clinidina, octreotido, e colestiramina.
Os exemplos que se seguem são ilustrativos, mas não são limitativos, dos compostos, composições e métodos da invenção presente. As modificações e adaptações adequadas da diversidade de condições e parâmetros normalmente encontrados na terapia clínica e que são óbvios para os especialistas da técnica atenta a especificação presente, estão incluídas no espírito e no âmbito da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 N-(1-(3-ciano-3,3-difenilpropil)piperidin-4-il)- N-fenilpropionamida 60
Adicionou-se trietilamina (2,87 mmol) a uma solução de (A) (Acros Organics EUA) (0,5 mmo1) e de (B) (Acros Organics EUA) (0,5 mmol) em MeCN LO \—1 mL) , à temperatura ambiente. Em seguida agitou-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Por cromatografia rápida directa (70 % de hexano/30 % de EtOAc/3 % de EtsN) obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 75 %.
Composto (1): pureza (por HPLC) > 97 %; MS: m/z 452,1 (M+l); RMN de XH (CDC13) : δ 7,40-7,24 (m, 13H) , 7,06 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 2,86 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,08 (dt, 2H, J=2,0, 11,9 Hz), 1,91 (q, 2H, J=7,5, 14,9 Hz), 1,75 (m, 2H), 1,33 (dq, 2H, J=3,7, 12,3 Hz), 1,00 (t, 3H, J=7,6 Hz) ppm. EXEMPLO 2 N-(1-3,3-difenilpropil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida 61 ο .,-ί-'-Ν o HOKv'''''''''' ΐ ίΐ mjmm < >s ^ ~~~~~ V. ..·· i $ V, í* x.v-···’·’ /vV% lâi CS): u ^ ya Adicionou-se trietilamina (2,87 mmo1) a uma solução de (A) (Acros Organics EUA) (0,5 mmol) € de (C) (Acros Organics EUA) (0,5 mmol) em MeCN (1,5 mL) , à temperatura ambiente. Em seguida agitou-se a mistura a 60°C de um dia para o outro. Por cromatografia rápida directa (70 % de hexano/30 % de EtOAc/3 % de Et3N) obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 75 %.
Composto (2): pureza (por HPLC) > 97 %; MS: m/z 427, 1 (M+l ) ; RMN de (CDCls) : δ 7,37 (m, 3H) , 7,25-7 ,12 (m, 1 OH) , 7,06 (m , 2H) , 4,62 (m, 1H) , 3, 88 (t, 1H, J= 0,3 Hz) , 2,87 (d, 2H, J=ll, .3 Hz), 2,19 (m, 4H) , 2,02 (dt, 2H, J=2, 0, 12, 1 Hz), 1, 91 (q, 2H, 0=7,4, 14, 9 Hz) , 1,74 (m, 2H) , 1,37 (dq, 2H, J=4, 0, 12,1 Hz), 1,0 0 (t, 3H, J=7,4 Hz) PPm. EXEMPLO 3 N,N-dimetil-2,2-difenil-4-(4-(N-fenilpropionamido)piperidin-l-il)butanamida 62 .,AV; l , , J* \νΛ'· -V.·· . 8 V 1 . M i COCi V:\ $ « r\ .7- .•v$ VA ÍS1 í o ( 0
i 9 •:v—' * A f5 Sr rvV ^ f" ^ \^,.À Ò 0 w f 1 Ínví,··1' ..N. JC m
Suspendeu-se ácido 4-bromo-2,2-difenilbutírico (D) (Aldrich Chemical Company, Inc.) (23 g, 72 iranol) em clorofórmio (150 mL), e adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (20 mL). Terminada a adição do cloreto de tionilo, adicionou-se DMF (0,2 mL), e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter cloreto do ácido 4-bromo-2,2-difenilbutirico (E) sob a forma de um óleo amarelo claro que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de dimetilamina (2 M em THF, 50 mL) e solução aquosa saturada de Na2CC>3 (100 mL) , uma solução do composto (E) em tolueno (100 mL) , preparado tal como se descreveu acima, a 0°C. Deixou-se a mistura sob agitação durante 12 horas. Extraiu-se a mistura com tolueno (1 X 30 mL) e clorofórmio (3 X 100 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com água (1 X 30 mL), secou-se sobre K2CO3. Depois de se evaporar à secura e 63 de se cristalizar a partir de metilisobutilcetona, obteve-se o produto pretendido (F), brometo de dimetil(tetrahidro-3,3-difenil-2-furilideno)amónio com um rendimento de 53 %.
Adicionou-se a uma solução de (A) (0,5 mmol) e (F) (0,5 mmol) em MeCN (1,5 mL), trietilamina (2,87 mmol), à temperatura ambiente. Em seguida agitou-se a mistura a 60 °C de um dia para o outro. Por cromatograf ia rápida directa (70 % de hexano/30 % de EtOAc/3 % de Et3N) obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 75 %.
Composto (3) : pureza (por HPLC) > 97 %; MS : m/ 498,1 (M+l); RMN de XH (CDC13) : δ 7,38 - 7,22 (m, 13H) 7,06 (m, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) 2,32 (m, 4H) , 1, 96 (m, 5H) , 1,88 (q, 2H, J=7,5, 14,8 Hz) 1, 64 (s, 3H) , 1,29 (dq, 2H, J=3,3, 7,2 Hz), 0,98 (t , 3H J=7,4 Hz) ppm. EXEMPLO 4 N- (1- (4-oxo-3,3-difenil-4-(pirrolidin-1-il)butil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida s I ____ - ---- r V* wW/s J CÍJOH ~----------i.™ j CSOl _.>A 0
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N X \,J /- çí- ^£S1 Ύ 9 /Ί •W-í y ..-¾¾ je 1-(3,3-partir de síntese do -difenil-2-
Preparou-se o composto (G) , brometo difenil-dihidrofuran-2-ilideno)-pirrolidínio a pirrolidina seguindo o mesmo processo que para a composto (F) brometo de dimetil(tetrahidro-3,3 furilideno)amónio.
Adicionou-se a uma solução de (A) (0,5 mmol) e (G) (0,5 mmol) em MeCN (1,5 mL), trietilamina (2,87 mmol), à temperatura ambiente. Em seguida agitou-se a mistura a 60 °C de um dia para o outro. Por cromatograf ia rápida directa (70 % de hexano/30 % de EtOAc/3 % de Et3N) obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 75 %.
Composto (4) : pureza (por HPLC) > 97 %; MS: m/z 524, 1 (M+l); RMN de XH (CDC1 3) : δ 7, 37 - 7,22 (m, 13H) , 7,06 (m, 2H) , 4,56 (m, 1H), 3, 56 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2, 80 (d ig/ 2H, J=ll, 8 Hz) , 2,44 (t, 2H, J=6, 4 Hz) , 2,37 (m, 2H) , 2,00 (m, 4H) , 1,88 (q, 2H, J= :7,4 , 14, 8 Hz) , 1,66 (m, 4H) , 1,50 (m, 2H) , 1,29 (dq, 2H, J=3, 9, 12 ,3 Hz), 0,98 (t , 3H, J=7, 2 Hz) Ppm EXEMPLO 5 65
Testaram-se compostos da invenção presente quanto à sua ligação a receptores μ de opiáceos, e à sua função. A TABELA 1 contém dados sobre a ligação, e funcionais, para diversos compostos. TABELA 1
Composto K± GTP GTP (nM) EC50 :Emax (nM) (%) N- (1- (3-ciano-3,3- 182,83 14 91,3 17 9, 7 |difenilpropil)piperidin-4-il)-N- | | | |fenilpropionamida (Exemplo de| | | |referência) | | | |n- (-3,3- || 330, 6 11005,7 || 56,3
Idiplienilpropil)piperidin-4-il) - | | | |N-fenilpropionamida | | | |N,N-dimetil-2,2-difenil-4-(4-(N- 13 6, 1 1143 1100,3 |fenilpropionamido)piperidin-1- | | | | i1)butanamida | | | jN- (1-(4-oxo-3,3-difenil-4- 119,17 150,6 ||95, 8 (pirrolidin-l-il) butil) piperidin-s |4-il)-N-fenilpropionamida 1 | 1 EXEMPLO 6
Testaram-se compostos da invenção presente
quanto à sua ligação ao receptor ORL-1, e à sua função. A 66 TABELA 2 contém dados acerca da ligação, e funcionais, para os mesmos compostos apresentados na Tabela 1. 0 termo "ND" significa "não determinado". TABELA 2
Composto Ki (nM) iGTP GTP jECso Emax j(nM)|(%) |N-(1-(3-ciano-3,3- |> 20 yMiiiND |nd |difenilpropil) piperidin-4-il) -N- iii iii | |f enilpropionamida (Exemplo deiii iii | |referência) iii iii 1
|N-(-3,3-diplienilpropil) piperidin- Iii4398,57 iiiND |ND
|4-il) -N-fenilpropionamida iii iii I
|N, N-dimetil-2,2-difenil-4-(4-(N- ii:> 20 yMIliND |ND |fenilpropionamido) piperidin-1- i| ;;i |
Iii) butanamida iii iii ii
|N-(1-(4-oxo-3,3-difenil-4- íii> 20 yMiiiND |ND
| (pirrolidin-l-il) butil) piperidin- iii iii I
i|4 — i 1) -N-fenilpropionamida iii iii I
Lisboa, 7 de Agosto de 2012.

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a Fórmula IA:
na qual A seja arilo, ou heteroarilo; R1 seja: H ou halo; ou -O-alquilo Ci-6, que seja opcionalmente substituído; ou NR6R7, em que R6 e R7 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por H, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído, e alcinilo C2-6 opcionalmente substituído; 2 R2 seja alquilo Ci-e, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6, -C (=0)-alquilo Ci_6, -C (=0) -alcenilo C2-e, -C (=0) -alcinilo C2-6, -S (=0)-alquilo Ci-6, -S (=0)-alcenilo C2-e, -S(=0)-alcinilo C2-6, S02-alquilo C1-6, S02-alcenilo C2-6, S02- alcinilo C2-e, -C02-alquilo Ci-β, -C02-alcenilo C2-6, ou -C02-alcinilo C2_6í qualquer um dos quais seja opcionalmente substituído; B seja (CH2)m/ em que m seja um inteiro 0 a 12, e preferivelmente 1, 2 ou 3; R3 e R4 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por arilo e heteroarilo; R5 seja H, alquilo C1-6, -C (=0) NH-alquilo Ci_6, -C (=0) N (alquilo Ci-e)2, alquilaminocarbonilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos.
2. Um composto da reivindicação 1, no qual A seja fenilo.
3. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, no qual R1 seja a) H ou halo 3 b) -NR6R7, em que R6 e R7 sejam seleccionados independentemente de entre os elementos do conjunto constituído por H, alquilo Cx-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído e alcinilo C2-6 opcionalmente substituído.
4. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 seja a) C (=0)-alquilo Ci-β, e preferivelmente seja C (=0)CH2CH3, b) -C (=0)-alcenilo C2-6 ou -C (=0)-alcinilo C2_6.
5. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que m seja 1, 2 ou 3.
6. 0 composto da reivindicação 1, em que o composto referido seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: N-(1-(3,3-difenilpropil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida; N,N- dimetil-2,2-difenil-4-(4-N-fenilpropionamido)piperidin-l-il)butanamida; 4 Ν-(1- (4-οχο-3,3-difenil-4-(pirrolidin-1-il)butil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida; e os seus e solvatos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
7. Uma composição farmacêutica incluindo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e pelo menos um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. Utilização de um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 6 no fabrico de um medicamento.
9. Utilização de um composto consoante a Fórmula I no fabrico de um medicamento para tratar, evitar ou melhorar uma patologia num animal, patologia esta que seja tratada, evitada ou melhorada pela activação de um receptor de opiáceos, e em que a patologia seja a dor, em que o composto com a Fórmula I seja: '-'-V 5 A.. ,Κ* Μ
em que A seja arilo, ou heteroarilo; R1 seja: H ou halo; ou -O-alquilo Ci-6, que seja opcionalmente substituído; ou NR6R7, em que R6 e R7 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por H, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído, e alcinilo C2-6 opcionalmente substituído; R2 seja alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, -C (=0) -alquilo C1-6, -C (=0) -alcenilo C2-6, -C (=0) -alcinilo C2-6, -S (=0) -alquilo C1-6, -S (=0) -alcenilo C2-6, _S (=0) -alcinilo C2-6, S02-alquilo C1-6, S02-alcenilo C2-6/ SO2-alcinilo C2-6/ -C02-alquilo Ci_6, -C02-alcenilo C2-6/ ou -C02- 6 alcinilo C2-6/ qualquer um dos quais seja opcionalmente substituído; em que opcionalmente substituído signifique que o grupo seja opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por halo, halo-(alquilo Ci-ô) , halo2 (alquilo Ci_ 6) , halo3 (alquilo C1-6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-6, alcenilo C2-6í alcinilo C2-6, aril-alquilo (Ci_6) , aril-alcenilo (C2-6) r aril-alcinilo (C2-6) , cicloalquil-alquilo (Ci-6) , heterociclo-alquilo (Ci-6) , hidroxi-alquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , carboxi- alquilo (C1-6) , alcoxi-alquilo (Ci-e) , nitro, amino, ureído, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxilo, azido, alcoxilo, carboxilo, aminocarbonilo, e alquil Ci-6-tiol. Incluem-se nos substituintes opcionais preferidos os substituintes halo, halo-alquilo (Ci-6) , halo2 (alquilo Ci_6) , halo3 (alquilo Ci_6) , hydroxi-alquilo (Ci-δ) , aminoalquilo (Ci-δ) , hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxilo Ci_6 e amino. B seja (CH2)m, em que m seja um inteiro 0 a 12, e preferivelmente 1, 2 ou 3; R3 e R4 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por arilo e heteroarilo; 7 R5 seja H, alquilo Ci_6, -C (=0) NH-alquilo Ci_6/ -C (=0) N (alquilo C\-s)2r alquilaminocarbonilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos.
10. A utilização de acordo com a reivindicação 9, na qual a dor seja seleccionada de entre o conjunto constituído por dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória, dor devida a osteoartrite, dor devida a artrite, dor devida a artrite reumatóide, dor do cancro, dor devida a lesões na medula espinal, dor cirúrgica, dor pós-operatória ou dor aguda.
11. A utilização de qualquer uma das reivindicações 8 a 10, na qual o composto activa o receptor μ de opiáceos, e preferivelmente activa selectivamente o receptor μ de opiáceos.
12. A utilização de qualquer uma das reivindicações 8 a 11, incluindo também co-administrar-se uma quantidade eficaz de um agente anti-enxaqueca, antiepiléptico, agente antidiarreico, ou antiemético.
13. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização a título de medicamento.
14. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento, na prevenção ou para - 8 - melhorar patologias num animal, patologias essas que sejam tratadas, evitadas ou melhoradas pela activação de um receptor de opiáceos.
15. Composto com a Fórmula I para utilização no tratamento, na prevenção ou para melhorar patologias num animal, patologias essas que sejam tratadas, evitadas ou melhoradas pela activação de um receptor de opiáceos e em que a patologia seja seleccionada de entre o conjunto constituído pela dor, em que o composto com a Fórmula I seja:
em que A seja arilo, ou heteroarilo; R1 seja: H ou halo; ou 9 -0-alquilo Ci-61 que seja opcionalmente substituído; ou NR6R7, em que R6 e R7 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por H, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído, e alcinilo C2-6 opcionalmente substituído; R2 seja alquilo Ci-6/ alcenilo C2_g, alcinilo C2-6> -c (=0)-alquilo Ci-6, -C (=0)-alcenilo C2_6, -C (=0) -alcinilo C2_6, -S (=0)-alquilo Ci-6/ -S (=0)-alcenilo C2_6, -S (=0)-alcinilo C2-6, S02-alquilo Ci-6, S02-alcenilo C2-6, S02- alcinilo C2_6, -C02-alquilo Ci-6, -C02-alcenilo C2-6, ou -C02-alcinilo C2-6, qualquer um dos quais seja opcionalmente substituído ; em que opcionalmente substituído signifique que o grupo seja opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por halo, halo-(alquilo Ci_6) , halo2 (alquilo Ci_ e) , halo3 (alquilo Ci_6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_ 6, aril-alquilo (Ci-6) , aril-alcenilo (C2_6) , aril-alcinilo (C2_ 6) , cicloalquil-alquilo (Ci_6) , heterociclo-alquilo (Ci_6) , hidroxi-alquilo (Ci_6) í aminoalquilo (Ci_6) , carboxi- alquilo (Ci-6) , alcoxi-alquilo (Ci_6) , nitro, amino, ureído, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, azido, alcoxilo, carboxilo, 10 aminocarbonilo, e alquil Ci_6_tiol. Incluem-se nos substituintes opcionais preferidos os substituintes halo, halo-alquilo (Ci-e) / halo2 (alquilo Ci_6) , halo3 (alquilo Cx-e) , hydroxi-alquilo (Ci-e) , aminoalquilo (Cx_6) , hidroxilo, nitro, alquilo Ci-6, alcoxilo Cx_6 e amino. B seja (CH2)m, em que m seja um inteiro 0 a 12, e preferivelmente 1, 2 ou 3; R3 e R4 sejam independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por arilo e heteroarilo; R5 seja H, alquilo Ci_6, -C (=0) NH-alquilo Ci_6, -C (=0) N (alquilo Ci_6)2/ alquilaminocarbonilo; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como os solvatos destes compostos.
16. Composto para utilização consoante a reivindicação 15, em que a dor seja seleccionada de entre o conjunto constituído por dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória, dor devida à osteoartrite, dor devida à artrite, dor devida à artrite reumatóide, dor do cancro, dor devida a lesão na medula espinal, dor cirúrgica, dor pós-operatória ou dor aguda.
17. Utilização de acordo com as reivindicações 9 ou 10, ou composto para utilização consoante as 11 reivindicações 15 ou 16, em que o composto com a Fórmula I se j a N- (1- (3-ciano-3,3-difenilpropil)piperidin-4-il)-N-fenilpropionamida. Lisboa, 7 de Agosto de 2012.
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