JP2010508260A - フェニルプロピオンアミド化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R1は、
Hもしくはハロ、または
いずれも置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−O−C1〜6アルキル、−O−C2〜6アルケニル、もしくは−O−C2〜6アルキニル、または
R6およびR7のそれぞれが、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、および置換されていてもよいC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択される−NR6R7であり、
R2は、いずれも置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(=O)C1〜6アルキル、−C(=O)C2〜6アルケニル、−C(=O)C2〜6アルキニル、−S(=O)C1〜6アルキル、−S(=O)C2〜6アルケニル、−S(=O)C2〜6アルキニル、SO2C1〜6アルキル、SO2C2〜6アルケニル、SO2C2〜6アルキニル、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、もしくは−CO2C2〜6アルキニルであり、
Bは、mが整数0〜12、好ましくは1、2、または3である(CH2)mであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、H、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(=O)NHC1〜6アルキル、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはシクロアミノカルボニルである]。
N−(1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド、
N−(1−(3−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド、
N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−4−(4−N−フェニルプロピオンアミド)ピペリジン−1−イル)ブタンアミド、
N−(1−(4−オキソ−3,3−ジフェニル−4−ピロリジン−1−イル)ブチル)ピペリジン−4−イル)−Ν−フェニルプロイオンアミド(phenylproionamide)、
ならびに医薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば、Aがフェニルであり、R1がHであり、R2がMeCH2COであり、BがCH2であり、R3およびR4がそれぞれフェニルであり、R5がH、CN、CONMe2、またはCON(CH2)4)である式Iの化合物は、スキーム1に示すように調製することができる。
in vitroでのμ−オピオイド受容体結合アッセイ
μ−オピオイド受容体結合アッセイ手順:μ−オピオイド受容体に対する放射性リガンドの用量置換・結合アッセイでは、最終体積500μlの結合バッファー(10mMのMgCl2、1mMのEDTA、5%のDMSO、50mMのHEPES、pH7.4)中、0.2nM[3H]−ジプレノルフィン(NEN、マサチューセッツ州ボストン)と膜タンパク質5〜20mg/ウェルを使用した。高濃度の非標識ナロキソンの非存在下または存在下で反応を実施した。全ての反応を、96ディープウェルのポリプロピレンプレート中、室温で1〜2時間実施した。96ウェルの組織ハーベスター(Brandel、メリーランド州ゲーサースバーグ)を使用して0.5%のポリエチレンイミンに予浸した96ウェルのUnifilter GF/Cフィルタープレート(Packard、コネチカット州メリデン)上に急速濾過し、その後500μlの氷冷結合バッファーで3回濾過洗浄することによって結合反応を終了させた。その後、フィルタープレートを50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac、フィンランド、トゥルク)を添加し(50μl/ウェル)、Packardトップカウントを使用して、1分/ウェルでプレートを計数した。GraphPad PRISMv.3.0(カリフォルニア州サンディエゴ)の1部位競合曲線適合機能または1部位競合曲線適合用の内部機能を使用して、データを分析した。
ORL−1受容体結合アッセイ手順:氷冷低張バッファー(2.5mMのMgCl2、50mMのHEPES、pH7.4)(10ml/10cmの皿)に細胞を溶解し、その後ティッシュグラインダー/Teflon内筒でホモジナイズすることによって、ヒトのオピオイド受容体様受容体(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞からの膜(Receptor Biology)を調製した。4℃で15分間、30,000×gで遠心分離することによって膜を収集し、ペレットを低張バッファーに再懸濁して、最終濃度1〜3mg/mlにした。BioRadタンパク質アッセイ試薬と、標準としての牛血清アルブミンを使用して、タンパク質濃度を決定した。ORL−1受容体膜の一定分量を、−80℃で保存した。
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順:新しく融解したμ−受容体膜を使用して、[35S]GTPγS機能アッセイを実施した。その後、以下の試薬(最終濃度は指示通り):膜タンパク質(0.026mg/ml)、サポニン(10mg/ml)、GDP(3mM)、および[35S]GTPγS(0.20nM;NEN)を氷上で結合バッファー(100mMのNaCl、10mMのMgCl2、20mMのHEPES、pH7.4)に添加することによって、アッセイ反応物を調製した。ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製したアゴニストDAMGOの20×濃縮原液10μlを含有する96シャローウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液(190μl/ウェル)を移した。撹拌しながらプレートを室温で30分間インキュベートした。96ウェルの組織ハーベスター(Brandel、メリーランド州ゲーサースバーグ)を使用して96ウェルのUnifilter GF/Bフィルタープレート(Packard、コネチカット州メリデン)上に急速濾過し、その後200μlの氷冷洗浄バッファー(10mMのNaH2PO4、10mMのNa2HPO4、pH7.4)で3回濾過洗浄することによって反応を終了した。その後、フィルタープレートを50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac、フィンランド、トゥルク)を添加し(50μl/ウェル)、Packardトップカウントを使用して、1分/ウェルでプレートを計数した。GraphPad PRISMv.3.0のS字型用量反応曲線適合機能または非線形S字型用量反応曲線適合のための内部機能を使用して、データを分析した。
ORL−1受容体[35]GTPγS結合アッセイ手順:氷冷低張バッファー(2.5mMのMgCl2、50mMのHEPES、pH7.4)(10ml/10cmの皿)に細胞を溶解し、その後ティッシュグラインダー/Teflon内筒でホモジナイズすることによって、ヒトのオピオイド受容体様(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞からの膜(Receptor Biology)を調製した。4℃で15分間、30,000×gで遠心分離することによって膜を収集し、ペレットを低張バッファーに再懸濁して、最終濃度1〜3mg/mlにした。BioRadタンパク質アッセイ試薬と、標準としての牛血清アルブミンを使用して、タンパク質濃度を決定した。ORL−1受容体膜の一定分量を、−80℃で保存した。
本発明の化合物は、Hunskaar、S.、O.B.Fasmer、およびK.Hole、J Neurosci Methods 14:69〜76頁(1985年)に記載されている、ホルマリンモデルにおけるそれらの抗侵害受容活性について試験することができる。全ての実験で、雄性Swiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用することができる。実験日には食餌を抜く。マウスを少なくとも1時間、プレキシガラス瓶に入れてその環境に順化させる。順化期間後、マウスを秤量し、腹腔内もしくは経口で投与される対象化合物、または対照としての適切な体積の媒体(10%のTween−80)のいずれかを与える。腹腔内投与15分後および経口投与30分後、マウスには右後脚の背面にホルマリン(生理食塩水中5%のホルムアルデヒド溶液20μl)を注入する。マウスをプレキシガラス瓶に移し、注入した脚を舐めるまたは噛む時間をモニターする。ホルマリン注入後1時間、舐めるおよび噛む時間を5分間隔で記録する。明サイクル中、全ての実験を盲式で行う。ホルマリン注入後、ホルマリン反応の初期を0〜5分の間の舐める/噛むとして測定し、後期を15〜50分測定する。媒体群および薬物処置群の間の差異は、一元配置分散分析(ANOVA)によって分析することができる。p値<0.05が有意であるとみなされる。化合物が、ホルマリンによって誘発される脚を舐める活動の初期および第2段階の両方を阻害する活性を有する場合、それらは急性および慢性疼痛の治療に有効であるとみなされる。
本発明の化合物は、他の任意成分の存在なしに原料化学物質の形態で哺乳動物に投与することができるが、本化合物は、好ましくは適切な医薬として許容可能な担体と組み合わせた化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。かかる担体は、医薬として許容可能な賦形剤および助剤から選択することができる。
(実施例)
Claims (32)
- 式Iの化合物、ならびに医薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、および溶媒和物
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R1は、
Hもしくはハロ、または
いずれも置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−O−C1〜6アルキル、−O−C2〜6アルケニル、もしくは−O−C2〜6アルキニル、
R6およびR7のそれぞれが、H、いずれも置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択される−NR6R7であり、
R2は、いずれも置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(=O)C1〜6アルキル、−C(=O)C2〜6アルケニル、−C(=O)C2〜6アルキニル、−S(=O)C1〜6アルキル、−S(=O)C2〜6アルケニル、−S(=O)C2〜6アルキニル、SO2C1〜6アルキル、SO2C2〜6アルケニル、SO2C2〜6アルキニル、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、もしくは−CO2C2〜6アルキニルであり、
ここで、置換されていてもよいとは、該基が、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、ハロ2(C1〜6)アルキル、ハロ3(C1〜6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、シクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロシクロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシル(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、カルボキシ(C1〜6)アルキル、アルコキシ(C1〜6)アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびC1〜6アルキルチオールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、ハロ2(C1〜6)アルキル、ハロ3(C1〜6)アルキル、ヒドロキシル(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、およびアミノで置換されていることを意味し、
Bは、mが整数0〜12、好ましくは1、2、または3である(CH2)mであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、H、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C(=O)NHC1〜6アルキル、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはシクロアミノカルボニルである]。 - Aが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Aがシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Hまたはハロである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−NR6R7である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−C(=O)C1〜6アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC(=O)CH2CH3である、請求項8に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)C2〜6アルケニルまたは−C(=O)C2〜6アルキニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1、2、または3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- N−(1−(3,3−ジフェニルプロピル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド、
N−(1−(3−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド、
N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−4−(4−N−フェニルプロピオンアミド)ピペリジン−1−イル)ブタンアミド、
N−(1−(4−オキソ−3,3−ジフェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)ピペリジン−4−イル)−Ν−フェニルプロピオンアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、
ならびに医薬として許容可能なその塩および溶媒和物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- オピオイド受容体の活性化によって治療、予防、または緩和することができる動物の障害を治療、予防、または緩和する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の有効量の化合物を、かかる治療、予防、または緩和を必要としている動物に投与するステップを含む方法。
- 前記障害が、疼痛、下痢、または嘔吐からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎による疼痛、関節炎による疼痛、関節リウマチによる疼痛、癌性疼痛、脊髄損傷による疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、または急性疼痛からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物が、μオピオイド受容体を活性化する、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記μオピオイド受容体を選択的に活性化する、請求項17に記載の方法。
- 有効量のオピオイド鎮痛薬を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の非オピオイド鎮痛薬を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の抗偏頭痛剤を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の抗てんかん剤を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の抗下痢剤を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の抗嘔吐剤を前記動物に共投与するステップをさらに含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- オピオイド受容体の活性化によって治療、予防、または緩和される動物の障害を治療、予防、または緩和するのに有用な医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記障害が、疼痛、下痢、または嘔吐からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎による疼痛、関節炎による疼痛、関節リウマチによる疼痛、癌性疼痛、脊髄損傷による疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、または急性疼痛からなる群から選択される、請求項26に記載の使用。
- 前記化合物が、μオピオイド受容体を活性化する、請求項25から37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、前記μオピオイド受容体を選択的に活性化する、請求項28に記載の使用。
- 医薬品として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- オピオイド受容体の活性化によって治療、予防、または緩和され、疼痛、下痢、または嘔吐からなる群から好ましくは選択される動物の障害の治療、予防、または緩和における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎による疼痛、関節炎による疼痛、関節リウマチによる疼痛、癌性疼痛、脊髄損傷による疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、または急性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療、予防、または緩和における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
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