EA017471B1 - Фенилпропионамидные соединения и их применение - Google Patents

Фенилпропионамидные соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA017471B1
EA017471B1 EA200900615A EA200900615A EA017471B1 EA 017471 B1 EA017471 B1 EA 017471B1 EA 200900615 A EA200900615 A EA 200900615A EA 200900615 A EA200900615 A EA 200900615A EA 017471 B1 EA017471 B1 EA 017471B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pain
alkyl
compound
compounds
formula
Prior art date
Application number
EA200900615A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900615A1 (ru
Inventor
Сяомин Чжоу
Original Assignee
Пэдью Фарма Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пэдью Фарма Л.П. filed Critical Пэдью Фарма Л.П.
Publication of EA200900615A1 publication Critical patent/EA200900615A1/ru
Publication of EA017471B1 publication Critical patent/EA017471B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фенилпропионамидным соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где А, В, R, R, R, Rи Rимеют значения, определенные в описании. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для лечения, предупреждения или ослабления интенсивности расстройства, отвечающего на активацию опиоидных рецепторов, в частности μ-опиоидных рецепторов. Соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения боли.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области медицинской химии. Изобретение относится к новым соединениям фенилпропионамида, которые действуют как агонисты опиоидов.
Предпосылки создания изобретения
Боль является наиболее обычным симптомом, по поводу которого пациенты обращаются за медицинским советом и лечением. Боль может быть острой и хронической. В то время как острая боль обычно является самоограничивающейся, хроническая боль может длиться в течение 3 месяцев или дольше и приводить к значительным изменениям личностных свойств, образа жизни, профессиональной квалификации и общего качества жизни пациента (К.М. Бо1еу, Раш, в СсеП Тех!Ьоок οί Мейкте 100-107, 1.С. Вейле! апй Р1ит ей§., 20‘ь ей. 1996).
Традиционно боль лечат с применением неопиоидного аналгетика, включая, но без ограничения, ацетилсалициловую кислоту, холина магния трисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал и напроксен; или опиоидного аналгетика, включая, но без ограничения, морфин, гидроморфон, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон и оксиморфон. 1й.
В патентах США Νο. 6576650, 6166039 и 5849761, принадлежащих Уаккт и в патенте США Νο. 6573282, принадлежащем Уакк; е! а1., описаны производные 1,4-замещённого пиперидина для применения в качестве антигипералгетических опиатов периферического действия.
В патенте США Νο. 6362203 В1, принадлежащем Мощ е! а1., описаны производные 4-гидрокси-4фенилпиперидина, которые оказывают периферическое аналгетическое действие.
В канадском патенте №. 949560, принадлежащем Саггоп е! а1., описаны производные пиперидина для применения в качестве аналгетиков.
В опубликованной Международной заявке \УО 02/38185 А2, поданной Бапп е! а1., описаны 1,4замещённые пиперидины для применения в качестве антигипералгетических опиатов.
В опубликованной Международной заявке \УО 01/70689 А1, поданной Бапп е! а1., описаны производные пиперидина для применения в качестве агонистов δ-опиоидных рецепторов.
Традиционные опиоидные аналгетики проявляют свою фармакологическую активность, если только они прошли через гематоэнцефалический барьер (ВВВ). Но прохождение через гематоэнцефалический барьер может привести к нежелательным побочным эффектам, опосредованным центральной нервной системой (ЦНС), таким как респираторная депрессия, повышенная толерантность к лекарствам, повышенная лекарственная зависимость, констипация и нежелательная эйфория.
Остаётся потребность в новых лекарствах, которые можно использовать для лечения или предупреждения боли и, следовательно, для того, чтобы ослабить или избежать одного или более побочных эффектов, обусловленных традиционной терапией.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению соединений фенилпропионамида, представленных ниже формулой I, и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов в качестве агонистов опиоидных рецепторов. Предполагается, что некоторые соединения формулы I проявят селективность в отношении μ-опиоидного рецептора. Предполагается, что некоторые соединения формулы I с трудом проходят через ВВВ и, следовательно, фактически остаются на периферии.
Настоящее изобретение относится также к лечению, предупреждению и уменьшению интенсивности расстройства, реагирующего на активацию опиоидных рецепторов у млекопитающих, страдающих таким расстройством, путём введения эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по данному описанию. Более конкретно, изобретение относится к лечению, предупреждению или уменьшению интенсивности расстройства, реагирующего на активацию опиоидных рецепторов вне ЦНС (т. е. в периферической нервной системе), у млекопитающего, страдающего таким расстройством, путём введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата по данному описанию.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к лечению, предупреждению и уменьшению интенсивности расстройства, реагирующего на активацию опиоидных рецепторов у млекопитающих, страдающих таким расстройством, путём введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата по данному описанию. В частности, предпочтительными расстройствами, которые можно лечить, предупредить или ослабить путём активации опиоидного рецептора, являются боль, такая как хроническая боль, невропатическая боль, боль при воспалении, боль при остеоартрите, боль при ревматоидном артрите, боль при раке, боль, вызванная поражением спинного мозга, боль, вызванная хирургическим вмешательством, или острая боль, диарея, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, болезнь Альцгеймера, тревога, депрессия, стрессовые расстройства, потеря памяти, например, вследствие болезни Альцгеймера и/или при деменции или эпилепсии. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве анестетиков, нейропротективных агентов, агентов для лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, анксиолитиков, антидепрессантов, агентов для лечения стрессовых расстройств, агентов для лечения потери памяти, например, вследствие болезни Альцгеймера и/или деменции, проти
- 1 017471 воэпилептических или противосудорожных (антиконвульсантов) агентов.
В одном аспекте настоящее изобретение включает новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В другом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, применимые для лечения, предупреждения или ослабления интенсивности расстройства, реагирующего на активацию опиоидных рецепторов, причём указанная фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
В другом аспекте настоящее изобретение включает способ лечения, предупреждения или ослабления боли (например, хронической боли, невропатической боли, боли при воспалении, боли при хирургическом вмешательстве или острой боли), или диареи путём введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата нуждающемуся в таком лечении, предупреждении или ослаблении млекопитающему.
В другом аспекте настоящее изобретение включает способ модуляции активности опиоидного рецептора, заключающийся в экспозиции рецептора с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата для приготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения или ослабления боли (например, хронической боли, невропатической боли, боли при воспалении, боли при хирургическом вмешательстве или острой боли) у млекопитающего или для лечения, предупреждения или ослабления диареи у млекопитающего.
В другом аспекте настоящее изобретение включает меченные радиоизотопами соединения формулы I и применение таких соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в качестве радиолигандов для связывания с опиоидным рецептором. Используя такие меченные радиоактивными изотопами (например, меченные 3Н, С или 14С) соединения, настоящее изобретение включает, помимо этого, способ скрининга на предполагаемое соединение-кандидат по способности связываться с опиоидным рецептором. Этот способ включает: а) введение фиксированной концентрации радиомеченного соединения в рецептор в условиях, способствующих связыванию радиомеченного соединения с рецептором с образованием комплекса; б) титрование комплекса соединением-кандидатом и в) определение связывания соединения-кандидата с указанным рецептором.
Дополнительные варианты и преимущества изобретения частично представлены в нижеприведённом описании и вытекают из описания или их можно узнать при практическом применении изобретения. Варианты изобретения можно осуществить, а преимуществ изобретения можно достичь с помощью элементов и комбинаций, особо указанных в прилагаемой Формуле изобретения.
Следует принять к сведению, что как вышеописанная сущность изобретения, так и представленное ниже подробное описание даны только в качестве иллюстрации и пояснения и не ограничивают изобретение в соответствии с Формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает соединения формулы I по определению ниже и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, причём эти соединения применимы в качестве агонистов опиоидных рецепторов. Предполагается, что соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты селективно активируют μ-опиоидные рецепторы и, следовательно, применимы для лечения, предупреждения или ослабления интенсивности расстройств, восприимчивых к селективной активации μ-опиоидных рецепторов.
Таким образом, настоящее изобретение включает соединения, представленные формулой I
где А обозначает фенил;
В1 обозначает Н или галоген либо -О-С1-6алкил;
В2 обозначает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -С(=О)С1-6алкил, -С(=О)-С2-6алкенил, С(=О)-С2-6алкинил или -СО2С1-6алкил;
В обозначает (СН2)т, где т обозначает 1, 2 или 3;
- 2 017471
Я3 и Я4, каждый, представляют собой фенил;
Я5 обозначает Н, С1_6алкил, -С(=О)ННС1_6алкил, -С(=О)М(С1.6алкил)2 или циклоаминокарбонил, выбранный из 1-азиридинилкарбонила, 1-азетидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1пиперидинилкарбонила и Ν-метилпиперазинилкарбонила;
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В другом варианте изобретения Я1 обозначает Н или галоген.
В другом варианте изобретения Я2 обозначает -С(=О)С1-6алкил. Примеры таких заместителей включают карбонилметил, карбонилэтил, карбонилпропил, карбонилбутил и карбонилпентил, карбонилгексил.
В другом варианте изобретения Я2 обозначает -С(=О)С2-6алкенил или С(=О)С2-6алкинил.
В другом варианте изобретения т обозначает 1, 2 или 3.
Применимые соединения по настоящему изобретению включают
N-(1 -(3,3-дифенилпропил)пиперидин-4-ил)-№фенилпропионамид;
N-(1 -(3-циано-3,3-дифенилпропил)пиперидин-4-ил)-№фенилпропионамид;
^№(диметил-2,2-дифенил-4-(4-№фенилпропионамидо)пиперидин-1-ил)бутанамид;
N-(1 -(4-оксо-3,3-дифенил-4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-4-ил))-№фенилпропионамид и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Термин циклоалкил по данному описанию относится к группе, выбранной из С3-С12циклоалкила, и предпочтительно С5-Сэциклоалкила. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин гетероциклоалкил по данному описанию относится к группе, выбранной из насыщенных 3-12-членных моноциклов, которые содержат атомы углерода и от одного до четырёх гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и/или 8. Примеры гетероциклических систем включают пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиразолидин, бензодиазепины и т. п.
Термин арил по данному описанию относится к группе, выбранной из С6-С14арила, в особенности С6-С10арила. Типичные С6-С!4арильные группы включают фенильную, нафтильную, фенантр(ен)ильную, антрац(ен)ильную, инденильную, азуленильную, бифенильную, бифениленильную и флуоренильную группы.
Термин гетероарил по данному описанию относится к группе, содержащей от 5 до 14 атомов в циклическом фрагменте; 6, 10 или 14 общих (делокализованных) π электронов в циклическом фрагменте; и содержащей углеродные атомы и 1, 2 или 3 гетероатома, а именно атома кислорода, азота и/или серы. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензо [Ь]тиенил, нафта[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, фурил, бензофурил, пиранил, изобензофуранил, бензооксазолил, хроменил, ксантенил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоиндолил, 3Ниндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хинолинил, хиназолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, тиазолил, изотиазолил, фенотиазолил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил.
Термин галоген или галоид по данному описанию обозначает фтор, хлор, бром или иод.
С1-С6алкил по данному описанию выбирают из линейных и разветвлённых нециклических углеводородов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. Типичные линейные С1-С6алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил. Типичные разветвлённые С1-С6алкильные группы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилбутил.
С2-С6алкенил по данному описанию выбирают из линейных и разветвлённых нециклических углеводородов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и включающих по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Примеры линейных и разветвлённых С2-С6алкенильных групп включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутенил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил и -3-гексенил.
С2-С6алкинил по данному описанию выбирают из линейных и разветвлённых нециклических углеводородов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и включающих по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примеры линейных и разветвлённых С2-С6алкинильных групп включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил и 5-гексинил.
Термин амино или аминогруппа по данному описанию относится к -ИН2.
Применимые алкиламинокарбонильные группы включают №метиламинокарбонил, N этиламинокарбонил, №пропиламинокарбонил, №бутиламинокарбонил, №пентиламинокарбонил, N гексиламинокарбонил и №октиламинокарбонил.
Применимые диалкиламинокарбонильные группы включают ^№диметиламинокарбонил, NN
- 3 017471 группы включают 1-азиридинилкарбонил, 11-пиперидинилкарбонил и Ν-метилпиперазинилдиэтиламинокарбонил, Ν,Ν-дипропиламинокарбонил и Ν-этил-Н-метиламинокарбонил.
Применимые циклоаминокарбонильные азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, карбонил.
Выражение необязательно замещённый по данному описанию относится к группе, которая является незамещённой или замещённой, содержащей один или более заместителей. Например, если группы С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -О-С1-С6алкил, -О-С2-С6алкенил и -О-С2-С6алкинил описываются как необязательно замещённые, то они могут быть или не быть замещёнными. Будучи замещёнными, они могут иметь в качестве заместителя группу, выбранную из следующих групп: галоген, галоген(С1-6)алкил, галоген2(С1-6)алкил, галоген3(С1-6)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, арил(С1-6)алкил, арил(С2-6)алкенил, арил(С2-6)алкинил, циклоалкил(С1-6)алкил, гетероцикло(С1-6)алкил, гидрокси(С1-6)алкил, амино(С1-6)алкил, карбокси(С1-6)алкил, алкокси(С1-6)алкил, нитро, амино, уреидо, циано, алкилкарбониламино, гидроксил, тиол, алкилкарбонилокси, азидо, алкокси, карбокси, аминокарбонил и С1-6алкилтиол. Предпочтительные необязательные заместители включают галоген, галоген(С1-6)алкил, галоген2(С1-6)алкил, галоген3(С1-6)алкил, гидрокси(С1-6)алкил, амино(С1-6)алкил, гидроксил, нитро, С1-6алкил, С1-6алкокси и амино. Предпочтительное число необязательных заместителей составляет 1, 2 или 3.
Изобретение по данному описанию охватывает также меченные изотопами (т.е. радиомеченные, меченные радиоактивной меткой) соединения формулы I. Примеры изотопов, которые можно вводить в раскрываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно и предпочтительно 3Н, 11С и 14С. Меченные изотопами (т.е. радиомеченные, меченные радиоактивной меткой) соединения по настоящему изобретению можно получать методами, известными в уровне техники. Например, тритийсодержащие соединения формулы I можно получать, вводя тритий в конкретное соединение формулы I, например, каталитическим дегалогенированием в присутствии трития. Этот метод может включать реакцию соответствующего галогензамещённого предшественника соединения формулы I с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, например Рб/С, в присутствии или в отсутствие основания. Другие подходящие методы получения тритийсодержащих соединений можно найти в Рйег, НоФрек ίη 111е Рйу81са1 апб Вютебюа1 8с1спсс5. νοί. 1, ЬаЬе1еб Сотроипбк (Рай А), Сйар1ег 6 (1987). Соединения, меченные 14С, можно получать из исходных, содержащих углерод 14С.
Настоящее изобретение относится также к применению меченных радиоактивной меткой соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов в качестве радиолигандов для их сайта связывания на опиоидном рецепторе. Меченное радиоактивной меткой соединение формулы I можно применять для того, чтобы охарактеризовать специфическое рецепторное связывание тестируемого соединения или соединения-кандидата. Такие анализы связывания соединений с радиоактивной меткой могут явиться альтернативой испытанию на животных для определения соотношения структураактивность. В неограничивающем варианте настоящее изобретение охватывает метод скрининга соединения-кандидата на способность связываться с опиоидным рецептором, включающий: а) добавление (введение) к рецептору соединения с радиоактивной меткой в фиксированной концентрации в условиях, способствующих связыванию соединения с радиоактивной меткой с рецептором с образованием комплекса; б) титрование комплекса с помощью соединения-кандидата и в) определение связывания соединения-кандидата с указанным рецептором.
Некоторые соединения, раскрываемые в данном описании, могут содержать один или более асим метрических центров и, следовательно, могут приводить к получению энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все возможные такие формы, а также их рацемические и разрешённые (разделённые) формы и их смеси, и их применение. Индивидуальные энантиомеры можно разделять методами, известными рядовым специалистам в данной области техники, с учётом настоящего раскрытия. Если соединения по данному описанию содержат олефиновые (ненасыщенные) двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, то предполагается, что они включаю Е и Ζ геометрические изомеры. Предполагается, что данное изобретение также охватывает все таутомеры.
Термин стереоизомер по данному описанию является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, имеющих более одного хирального центра, которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереомерами).
Термин хиральный центр относится к углеродному атому, с которым связаны четыре различные группы.
Термины энантиомер и энантиомерный относятся к молекуле, которую нельзя наложить на своё зеркальное изображение и поэтому является оптически активной, причём энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а соединение, являющееся его зеркальным изображением, вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин рацемический относится к смеси равных частей энантиомеров, и эта смесь является опти
- 4 017471 чески неактивной.
Термин разрешение относится к разделению, или к концентрации, или к истощению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Изобретение по данному описанию охватывает также все соли раскрываемых соединений. В одном варианте настоящее изобретение включает все без исключения нетоксические фармацевтически приемлемые соли раскрываемых соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганических и органических кислот и основные соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, соли (щелочных) металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилидендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат и т. п.; соли органических кислот, такие как цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат (соль миндальной кислоты), ацетат, дихлорацетат, трифторацетат, оксалат, формиат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; и соли аминокислот, такие как аргинат, глутамат и т.п.
Соли присоединения кислоты можно получать, смешивая раствор конкретного соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой нетоксической кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, карбоновая кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Основные соли можно получать, перемешивая раствор конкретного соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого нетоксического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, холин, карбонат натрия и т. п.
Изобретение по данному описанию охватывает также сольваты раскрываемых соединений. Одним из типов сольвата является гидрат. Сольваты обычно не оказывают заметного влияния на физиологическую активность или токсичность соединений и в силу этого могут вести себя как фармакологические эквиваленты.
Так как соединения формулы I могут применяться в качестве агонистов опиоидных рецепторов, то с помощью этих соединений можно лечить ряд заболеваний и состояний, опосредуемых активацией опиоидных рецепторов. Поэтому настоящее изобретение включает способ лечения, предупреждения или ослабления боли (например, хронической боли, невропатической боли, боли при воспалении, боли при хирургическом вмешательстве или острой боли) или диареи у млекопитающего. В одном варианте изобретение включает способ лечения боли. В другом варианте изобретения тип боли представляет собой хроническую боль. В другом варианте изобретения тип боли представляет собой хроническую невропатическую боль. В другом варианте изобретения тип боли представляет собой хроническую боль при воспалении. В другом варианте изобретения тип боли представляет собой боль, вызванную хирургическим вмешательством. В другом варианте изобретения тип боли представляет собой острую боль. В каждом случае такой метод лечения, предупреждения или ослабления интенсивности требует введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, предупреждении или ослаблении интенсивности, некоторого количества соединения по настоящему изобретению, терапевтически эффективного для достижения заданного результата (а именно лечения, предупреждения или ослабления интенсивности). В одном варианте изобретения количество такого соединения представляет собой количество, эффективное для активации опиоидных рецепторов ίη νίνο.
Хроническая боль включает, но без ограничения, боль, вызванную воспалением, послеоперационную боль, боль при раковом заболевании, боль при остеоартрите, невралгию тройничного нерва, диабетическую нейропатию, острую герпетическую и постгерпетическую невралгию, каузалгию, авульсию плечевого сплетения, затылочную невралгию, симпатическую рефлекторную дистрофию, фибромиалгию, подагру, фантомную боль в конечностях, боль при ожоге и другие формы невралгии, невропатических и идиопатеческих болевых синдромов.
Хроническая соматическая боль обычно возникает в результате воспалительных реакций на поражение тканей, такое как ущемление нерва, хирургические процедуры, рак или артрит (Вго\усг. №1Шгс Вю1есйпо1о§у 2000; 18: 387-391).
Воспалительный процесс представляет собой сложную последовательность биохимических и клеточных событий, активируемую в ответ на поражение ткани или присутствие чужеродных вещества (Ьеуте. 1пДашша1оту Раш; В: ТехФоок οί Раш, ^а11 апй Ме1хаск еЙ8., 3ГЙ ей., 1994). Воспаление часто возникает в месте повреждённой ткани или чужеродного материала и способствует процессу восстановления и заживления ткани. Основные признаки воспаления включают эритему (покраснение), повышение температуры, эдему (отёк), боль и утрату функции. Большинство пациентов, испытывающих боль, вызванную воспалением, чувствуют ее не постоянно, а скорее испытывают более сильную боль, когда воспалённый участок смещается или когда его трогают. Боль, вызванная воспалением, включает, но без ограничения, остеоартрит и ревматоидный артрит.
Хроническая невропатическая боль является гетерогенным болезненным состоянием неясного происхождения. При хронической невропатической боли боль может быть обусловлена участием различных
- 5 017471 механизмов. Этот тип боли обычно возникает при поражении ткани периферической или центральной нервной системы. Синдромы включают боль, обусловленную повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва (тригеминальной невралгией), фантомную боль, каузалгию и симпатическую рефлекторную дистрофию и боль в нижнем отделе спины. Хроническая боль отличается от острой боли тем, что пациенты с хронической невропатической болью испытывают аномальные болевые ощущения, которые можно описать как спонтанную боль, хронический поверхностный ожог и/или как сильную ноющую боль. Боль может быть вызвана температурной (тепловой), холодовой и механической гипералгезией или температурной (тепловой), холодовой и механической аллодинией.
Хроническая невропатическая боль может быть вызвана поражением или инфекцией периферических сенсорных нервов. Она включает, но без ограничения, боль, вызванную травмой периферического нерва, герпес-вирусной инфекцией, сахарным диабетом, каузалгией, авульсией сплетения, невромой, ампутацией конечности и васкулитом. Невропатическая боль может также быть вызвана поражением нерва в результате хронического алкоголизма, инфицирования вирусом иммунодефицита человека, гипотиреоза, уремии или витаминной недостаточности. Нарушение кровообращения (головного или спинного мозга) и поражение позвоночника может также вызывать невропатическую боль. Невропатическая боль, вызванная раковым заболеванием, возникает в результате сжатия растущей опухолью прилегающих нервов, мозга или позвоночника. Кроме того, терапия рака, включая химиотерапию и лучевую терапию, может вызывать поражение нервов. Невропатическая боль включает, но без ограничения, боль, вызванную поражением нервов, например, такую как боль, которой страдают диабетики.
Острая боль представляет собой любую боль, которая длится менее 3 месяцев подряд, и включает, но без ограничения, боль, испытываемую в результате хирургического вмешательства, при небольших порезах, растяжении связок голеностопного сустава, небольшом ожоге или при ударе о предмет.
В более общем смысле настоящее изобретение относится также к способу лечения расстройства, которое можно лечить путём активации опиоидных рецепторов и, в частности, селективной активации μопиоидных рецепторов, у животных, страдающих указанным расстройством, причём указанный способ заключается во введении животному некоторого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, которые могут активировать опиоидные рецепторы, и, более конкретно, которые могут активировать μ-опиоидные рецепторы. Полагают, что соединение формулы I селективно к активации μ-опиоидных рецепторов, если Κι (константа ингибирования) для μ-опиоидных рецепторов (по определению в ίη νίίτο анализах, аналогичных анализам, описанным ниже) ниже, чем Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов. В одном варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δη к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 5х выше, чем в случае μ-опиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 10х выше, чем в случае μ-опиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 100х выше, чем в случае μ-опиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 500х выше, чем в случае μ-опиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 1000х выше, чем в случае μ-опиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют Κί для δ- и к-опиоидных рецепторов, которая по меньшей мере примерно в 10000х выше, чем в случае μопиоидных рецепторов.
Настоящее изобретение включает также применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, для получения лекарственного препарата для лечения расстройства, которое можно лечить путём активации опиоидных рецепторов у животного, страдающего указанным расстройством. В одном варианте изобретения расстройство можно лечить селективной активацией μопиоидных рецепторов. В другом варианте изобретения расстройство представляет собой боль или диарею.
Синтез соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно получать методами, известными специалистам в данной области техники, с учётом данного раскрытия. Например, соединения формулы I, где А обозначает фенил, К.1 обозначает Н, К2 обозначает МеСН2СО, В обозначает СН2, К3 и К4, каждый, обозначают фенил, а К5 обозначает Н, СЫ, СОЫМе2 или СОЫ(СН2)4, можно получать, как показано на схеме.
- 6 017471
где обозначает СК3К4 и каждый Ζ обозначает (С^Сдалкильную) группу.
Тестирование соединений. Ιη νίίτο анализы связывания μ-опиоидных рецепторов.
Методика проведения анализов связывания μ-опиоидных рецепторов.
В анализах связывания μ-опиоидных рецепторов с замещением дозы радиолиганда используют 0.2 нМ [3Н]-дипренорфина (ΝΕΝ, Βοκίοη, Мазз.) с 5-20 мг мембранного белка/лунка в конечном объёме 500 мкл связывающего буфера (10 мМ МдС12, 1 мМ ΕΏΤΑ, 5% ΏΜ8Ο, 50 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7.4). Реакции проводят в отсутствие или в присутствии увеличивающихся концентраций немеченого налоксона. Все реакции проводят в 96-глубоколуночных полипропиленовых планшетах в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Реакции связывания прекращают быстрой фильтрацией с помощью 96-луночных фильтрпланшетов ипПШег СТ7С (Раскагб, Мепбеп, Сопп.), предварительно смоченных 0.5% раствором полиэтиленимина, используя 96-луночный харвестер для тканей (Вгапбе1, ОаййегзЬигд, Мб.), с последующей трёхкратной фильтрационной промывкой с применением 500 мкл ледяного связывающего буфера. Затем фильтр-планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционный коктейль Βеίа8с^ηί (А'а11ас, Тигки, Р1п1апб) (50 мкл/лунка) и планшеты считают с помощью Раскагб Тор-СоиП со скоростью 1 мин/лунка. Данные анализируют, используя функции для построения односайтовой конкурентной кривой в ОгарйРаб ΡΚΙ8Μ ν. 3.0 (8ап О1е§о, Са11£.) или собственную функцию для построения односайтовой конкурентной кривой.
Результаты связывания μ-опиоидного рецептора.
Обычно чем ниже значение Κι, тем более эффективно фенилпропионамидные соединения лечат боль или диарею. Как правило, значение Κι (нМ) фенилпропионамидных соединений равно примерно 300 или ниже для связывания с μ-опиоидными рецепторами. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 100 или ниже. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 50 или ниже. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 20 или ниже. В другом варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 10 или ниже. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 1 или ниже. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 0.1 или ниже. №(1-(4-Оксо-3,3-дифенил-4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-4-ил))-Ы-фенилпропионамид, типичное фенилпропионамидное соединение, имеет значение Κι (нМ) 19.17 для связывания с μопиоидными рецепторами.
1п νίίτο анализ связывания ОКЬ-1 рецептора.
Методика анализа связывания ОКЬ-1 рецептора.
Мембраны рекомбинантных ΗΕΚ-293 клеток, экспрессирующих рецептор, подобный человеческому опиоидному рецептору (ОКЬ-1) (КесерОг ВюКду), получают, лизируя клетки в ледяном гипотоническом буфере (2.5 мМ МдС12, 50 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7.4) (10 мл/10 см плашка), с последующей гомогенизацией с помощью измельчителя тканей (гомогенизатора)/тефлонового пестика. Мембраны собирают центрифугированием при 30000хд в течение 15 мин при 4°С и пеллеты (осадок) ресуспендируют в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяют, используя реагент для анализа белка ВюКаб и альбумин бычьей сыворотки в качестве стандарта. Аликвоты ОКЬ-1 рецепторных мембран хранят при -80°С.
В анализах связывания радиолигандов (скрининг и замещение дозы) используют 0.1 нМ [3Н]ноцицептина (ΝΕΝ; 87.7 Ки/ммоль) с 10-20 мкг мембранного белка в конечном объёме 500 мкл связывающего буфера (10 мМ МдС12, 1 мМ ΕΏΤΑ, 5% ΏΜ8Ο, 50 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7.4). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 нМ немеченого ноцицептина (Ашепсап Ρерί^бе ^шрапу). Все реакции проводят в 96-глубоколуночных полипропиленовых планшетах в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакции связывания прекращают быстрой фильтрацией с помощью 96-луночных фильтрпланшетов ипПШег ОР/С раскагб), предварительно смоченных 0.5% раствором полиэтиленимина
- 7 017471 (81дта). Сбор осуществляют, используя 96-луночный харвестер тканей (Раскагб), с последующей трёхкратной фильтрационной промывкой с помощью 500 мкл ледяного связывающего буфера. Затем фильтрпланшеты сушат при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционный коктейль (Ве1а8ст1; \Уа11ас) (50 мкл/лунка) и планшеты считают с помощью Раскагб Тор-Соип! со скоростью 1 мин/лунка. Результаты экспериментов по скринингу и замещению дозы анализируют, используя Мтстокой Ехсе1 и функции для построения кривой в СтарйРаб РК18М™ ν. 3.0 соответственно или собственную функцию для построения односайтовой конкурентной кривой.
Результаты связывания ОКЬ-1 рецептора.
Как правило, значение Κι (нМ) фенилпропионамидных соединений равно примерно 300 или ниже для связывания с ОКЬ-1 рецепторами. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 100 или ниже. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 50 или ниже. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения имеют Κι (нМ) около 20 или ниже. В другом варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 10 или ниже. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 1 или ниже. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по настоящему изобретению имеют Κι (нМ) около 0.1 или ниже.
Ιη νίίΐΌ функциональные анализы μ-опиоидных рецепторов.
Методика функциональных анализов μ-опиоидных рецепторов.
Функциональные анализы [358]СТРу8 проводят, используя свежеоттаявшие μ-рецепторные мембраны. Реакционные смеси для анализов готовят, последовательно добавляя к связывающему буферу (100 мМ ЫаС1, 10 мМ МдС12, 20 мМ НЕРЕ8, рН 7.4) на льду следующие реагенты (указаны конечные концентрации): мембранный белок (0.026 мг/мл), сапонин (10 мг/мл), ГДФ (СОР, 3 мМ) и [358]СТРу8 (0.20 нМ; ΝΕΝ). Приготовленный раствор мембран (190 мкл/лунка) переносят в 96-луночный полипропиленовый планшет с мелкими лунками, содержащий 10 мкл с концентрацией 20 х исходного раствора агониста ЭАМСО. приготовленного в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ). Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции прекращают быстрой фильтрацией с помощью 96-луночных фильтр-планшетов ишййет СЕ/С (Раскагб, Мейбеп, Сопп.), используя 96-луночный харвестер для тканей (Вгапбе1, СаййегаЬигд, Мб.), с последующей трёхкратной фильтрационной промывкой с применением 200 мкл ледяного буфера для промывки (10 мМ NаН2РО4, 10 мМ №2НРО4, рН 7.4). Затем фильтр-планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционный коктейль Ве1а8ст! (^а11ас, Тигки, Еш1апб) (50 мкл/лунка) и планшеты считают с помощью Раскагб Тор-Соип! со скоростью 1 мин/лунка. Данные анализируют, используя функции для построения сигмоидальной кривой зависимости эффекта от дозы в СтарйРаб РК18М ν. 3.0 (8ап П1едо, Са11Г.) или собственную функцию для построения нелинейной сигмоидальной кривой зависимости эффекта от дозы.
Результаты функционального анализа μ-опиоидного рецептора.
μ СТР ЕС50 обозначает концентрацию соединения, обеспечивающую 50% максимального отклика на соединение у μ-опиоидного рецептора. Фенилпропионамидные соединения, имеющие, как правило, μ СТР ЕС50 (нМ) около 5000 или менее, стимулируют рецепторную функцию μ-опиодного рецептора. В одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 1000 или менее. В одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 500 или менее. В одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 200 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 100 или менее. В одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 60 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 10 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 1 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР ЕС50 (нМ) около 0.1 или менее.
μ СТР Етах % обозначает максимальный эффект, выявляемый соединением, по сравнению с эффектом, выявляемым [Ь-А1а2, Жметил-РНе4 С1у-ол5]энкефалином (ЬАМСО), стандартным μ агонистом. Обычно величина μ СТР Етах (%) показывает эффективность соединения в лечении и предупреждении боли или диареи. Как правило, фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР Етах (%) более 50%. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР Етах более 75%. Ещё в одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР Етах более 88%. Ещё в одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют μ СТР Етах более 100%.
1п νίΙΐΌ функциональный анализ ОКЕ-1 рецептора.
Методика анализа [35]СТРу8 связывания ОКЬ-1 рецептора.
Мембраны рекомбинантных НЕЕ-293 клеток, экспрессирующих рецептор, подобный человеческому опиоидному рецептору (ОКЬ-1) (Кесер!ог Вю1оду), получают, лизируя клетки в ледяном гипотониче
- 8 017471 ском буфере (2.5 мМ МдС12, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7.4) (10 мл/10 см плашка), с последующей гомогенизацией с помощью измельчителя тканей (гомогенизатора)/тефлонового пестика. Мембраны собирают центрифугированием при 30000/д в течение 15 мин при 4°С и пеллеты (осадок) ресуспендируют в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяют, используя реагент для анализа белка ВюКай и альбумин бычьей сыворотки в качестве стандарта. Аликвоты ОКЬ-1 рецепторных мембран хранят при -80°С.
Анализы функционального связывания.
Раствор ΘΚΕ-1 мембран готовят, последовательно добавляя конечные концентрации 0.066 мкг/мкл ОКЬ-1 мембранного белка, 10 нг/мл сапонина, 3 мкМ СЭР и 0.20 нМ [358]6ΤΡγδ к связывающему буферу (100 мМ №1С1. 10 мМ МдС12, 20 мМ НЕРЕ8, рН 7.4) на льду. Полученный раствор мембран (190 мкл/лунка) переносят в 96-луночные полипропиленовые планшеты с мелкими лунками, содержащие 10 мкл с концентрацией 20/ исходного раствора агониста/ноцицептина, приготовленного в БМ8О. Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции прекращают быстрой фильтрацией на 96-луночных фильтр-планшетах ип1П11сг СЕ/С (Раскагй), используя 96луночный харвестер для тканей (Раскагй), с последующей трёхкратной фильтрационной промывкой с применением 200 мкл ледяного буфера для промывки (10 мМ ЫаН2РО4, 10 мМ Ыа2НРО4, рН 7.4). Затем фильтр-планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционный коктейль (Ве!а8ст1; ^а11ас) (50 мкл/лунка) и планшеты считают на Раскагй Тор-Соип1 со скоростью 1 мин/лунка. Данные анализируют, используя функции для построения сигмоидальной кривой зависимости эффекта от дозы в СгарйРай РК18М ν. 3.0 или собственную функцию для построения нелинейной сигмоидальной кривой зависимости эффекта от дозы.
Результаты функционального анализа ОКЬ-1 рецептора.
ОКЕ-1 СТР ЕС50 обозначает концентрацию соединения, обеспечивающую 50% максимального отклика на соединение у ОКЬ-1 рецептора. Фенилпропионамидные соединения, имеющие, как правило, ОКЕ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 5000 или менее, стимулируют ОКЬ-1 рецепторную функцию. В одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 1000 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 100 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 10 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 1 или менее. Ещё в одном варианте фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР ЕС50 (нМ) около 0.1 или менее.
ОКЬ-1 СТР Етах % обозначает максимальный эффект, выявляемый соединением, по сравнению с эффектом, выявляемым ноцицептином, стандартным агонистом ОКЬ-1. Как правило, фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР Етах (%) более 50%. В одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР Етах более 88%. Ещё в одном варианте изобретения фенилпропионамидные соединения по данному изобретению имеют ОКЬ-1 СТР Етах более 100%.
Ιη νίνο фармакология.
Соединения по настоящему изобретению можно проверять на их антиноцицептиновую активность на модели формалина, которая описана 8. Нипккааг, О.В. Еактег апй К. Но1е, 1. №иго8С1 МеШоШ. 14: 6976 (1985). Во всех экспериментах можно использовать самцов мышей 8\νίδ5 ХУеЬйег Ы1Н (20-30 г; Наг1ап, 8ап Б1едо, СА). В день эксперимента пищу отбирают. Мышей помещают в камеры из плексигласа по меньшей мере на 1 ч, чтобы они привыкли к обстановке. После периода акклиматизации мышей взвешивают и дают либо соединение по изобретению и.п. или п.о., или соответствующий объём носителя (10% Твин-80) в качестве контроля. Через 15 мин после введения и.п. дозы и через 30 мин после введения п.о. дозы мышам инъецируют формалин (20 мкл 5% раствора формальдегида в физиологическом солевом растворе) в дорсальную область правой задней лапы. Мышей переносят в камеры из плексигласа и контролируют время, в течение которого мыши лижут и кусают лапу после инъекции. Периоды лизания и укусов регистрируют с 5-минутными интервалами в течение 1 ч после инъекции формалина. Все эксперименты делают слепым методом в течение светового цикла. Раннюю фазу реакции на формалин определяют как лизание/укусы через 0-5 мин, а позднюю фазу определяют через 15-50 мин после инъекции формалина. Разницу между группами, получавшими носитель и лекарство, можно анализировать с помощью однофакторного дисперсионного анализа (АЫОУА). Величину р<0.05 полагают значимой. Соединения считаются эффективными для лечения острой и хронической боли, если они активно блокируют как раннюю, так и вторую фазу вызванной формалином активности лизания лапы.
Соединения можно проверять на их способность лечить хроническую боль (т.е. их антиаллодиническую и антигипертензивную активность), используя модель периферической нейропатии Чанга (Сйипд) (К1т апй Сйипд, Рат 50: 355-363 (1992)). Самцов крыс 8ргащ.1е-Ба\\1еу весом 200-225 г анестезируют галотаном (1-3% в смеси 70% воздуха и 30% кислорода) и контролируют температуру их тела под наркозом, используя гомеотермическое одеяло. Затем делают дорсальный медиальный разрез 2 см в области
- 9 017471 спинно-мозговых нервов Ь5 и Ьб и группу околопозвоночных мышц оттягивают назад с двух сторон. Затем спинно-мозговые нервы Ь5 и Ьб обнажают, изолируют и крепко перевязывают шёлковой нитью б0 или 7-0. Имитацию операции проводят, обнажая спинно-мозговые нервы Ь5 и Ьб на противоположной стороне, без перевязывания, в качестве негативного контроля.
Тактильная аллодиния.
Чувствительность к нетоксическим механическим раздражителям можно измерять у животных для оценки тактильной аллодинии. Крыс переносят в приподнятую клетку для испытаний с полом из проволочной сетки и оставляют для акклиматизации на 5-10 мин. Ряд хирургических мононитей фон Фрая (νοη Ртеу) прикладывают (помещают) к подошве задней лапы, чтобы определить порог отдёргивания животного. Первая используемая нить деформируется при весе 9.1 г (величина 1од 0.9б) и прикладывается до пяти раз, чтобы посмотреть, действительно ли она выявляет реакцию отдёргивания. Если у животного наблюдается реакция отдёргивания, тогда следующую наиболее лёгкую (тонкую) в ряду нить прикладывают до пяти раз, чтобы проверить, может ли она вызвать реакцию. Эту процедуру повторяют с последующими меньшими нитями до тех пор, пока реакция не перестанет наблюдаться и регистрируют характеристики наиболее лёгкой нити, которая выявляет реакцию. Если животное не проявляет реакции отдёргивания от начальной нити 9.1 г, тогда последующие нити берут с повышенным весом до тех пор, пока нить выявляет реакцию, и характеристики этой нити регистрируют. Для каждого животного в каждой временной точке делают три определения, чтобы получить среднее пороговое значение отдёргивания. Испытания проводят до и через 1, 2, 4 и 24 ч после введения лекарства.
Механическая гипералгезия.
Чувствительность к вредным механическим раздражителям можно определять у животных, используя тест давления на лапу для оценки механической гипералгезии. У крыс пороговые значения отдёргивания задней лапы (РАТ), измеряемые в граммах, в ответ на вредные механические раздражители определяют, используя анальгезиметр (модель 7200 фирмы Идо Ващ1е οί Йа1у), описанный в 81еш (Βίοсйеткйу & Βейаν^ο^ 31: 451-455 (1988)). Лапу крысы помещают на малую платформу (небольшой столик) и прилагаемый вес постепенно увеличивают до максимального веса 250 г. За конечную точку берётся вес, при котором лапа целиком отдёргивается. РАТ определяют один раз для каждой крысы в каждой временной точке. РАТ можно измерять только на непоражённой лапе или как на поражённой, так и на непоражённой лапе. В одном неограничивающем варианте изобретения на крысах можно определять механическую гипералгезию, ассоциированную с болью, индуцированной поражением нерва (невропатическая боль). Крыс тестируют перед хирургическим вмешательством для определения базовых, или нормальных, значений РАТ. Крыс проверяют снова через 2-3 недели после хирургического вмешательства, до, и в различное время после (например, через 1, 3, 5 и 24 ч) после введения лекарства. Повышение РАТ после введения лекарства показывает, что тестируемое соединение снижает механическую гипералгезию.
Фармацевтические композиции.
Хотя соединение по настоящему изобретению можно вводить млекопитающему в виде чистого соединения без примеси других компонентов, предпочтительно это соединение вводят как часть фармацевтической композиции, содержащей соединение в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Такой носитель можно выбрать из фармацевтически приемлемых эксципиентов и вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции в объёме настоящего изобретения включают все композиции, в которых соединение по настоящему изобретению находится в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В предпочтительном варианте изобретения соединение присутствует в композиции в количестве, эффективном для достижения предполагаемой терапевтической цели. Хотя индивидуальные требования могут варьироваться, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого соединения находится в компетенции специалиста. Как правило, соединения можно вводить млекопитающему, например человеку, перорально в дозе примерно от 0.0025 примерно до 1500 мг на 1 кг веса тела млекопитающего или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в день для лечения, предупреждения или ослабления конкретного расстройства. Применимая пероральная доза соединения по настоящему изобретению, вводимая млекопитающему, составляет примерно от 0.025 примерно до 50 мг на 1 кг веса тела млекопитающего, или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Для внутримышечной инъекции доза обычно составляет около половины пероральной дозы.
Унифицированная (стандартная, разовая) пероральная доза содержит примерно от 0.01 примерно до 50 мг и предпочтительно около 0.1-10 мг соединения. Разовую дозу можно вводить один или более раз в сутки, например, в виде одной или более таблеток или капсул, причём каждая из них содержит примерно 0.01-50 мг соединения или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любому животному, которое может испытывать благотворное действие соединения по настоящему изобретению. Главными среди таких животных являются млекопитающие, например человек и животные-компаньоны, хотя изо
- 10 017471 бретение не претендует на такое ограничение.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым способом, который позволяет достичь предполагаемой цели. Например, вводить можно пероральным, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, трансдермальным, интраназальным, трансмукозным, ректальным, интравагинальным или трансбуккальным способами или с помощью ингаляции. Вводимая доза и способ введения меняются в зависимости от состояния конкретного субъекта и с учётом таких факторов, как возраст, состояние здоровья и вес реципиента, состояние или расстройство, которое следует лечить, характера одновременно проводимого лечения, если таковое проводится, частоты лечения и характера ожидаемого эффекта.
В одном варианте фармацевтическую композицию по настоящему изобретения можно вводить перорально и её готовят в виде таблеток, драже, капсул или перорального жидкого препарата. В одном варианте изобретения пероральный препарат содержит экструдированные макрочастицы, содержащие соединение по изобретению.
В другом варианте фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят для ректального введения, а именно в виде суппозиториев.
В другом варианте фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят для введения в виде инъекции.
В другом варианте изобретения композицию по настоящему изобретению готовят для трансдермального введения, например, в виде пэтчей (пластырей).
В другом варианте изобретения композицию по настоящему изобретению готовят для введения с помощью ингаляции или с помощью интраназального или трансмукозного введения.
В другом варианте изобретения композицию по настоящему изобретению готовят для интравагинального введения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать примерно 0.01-99 вес.% и предпочтительно примерно 0.25-75 вес.% активного соединения (активных соединений).
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно получают способом, который сам по себе известен, с учётом настоящего раскрытия, например обычным смешиванием, грануляцией, изготовлением драже, растворением, экструзией или лиофилизацией. Так, фармацевтические композиции для перорального применения можно получать смешением активного соединения с твёрдыми эксципиентами, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, при желании или при необходимости, получая таблетки или ядра драже.
Подходящие эксципиенты включают наполнители, такие как сахариды (например, лактозу, сахарозу, манит или сорбит), препараты целлюлозы, фосфаты кальция (например, трикальцийфосфат или кальция гидрофосфат), а также связующие, такие как крахмальная паста (использующая, например, маисовый (кукурузный) крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал), желатин, трагакант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. При необходимости можно добавить одно или более веществ, способствующих измельчению, таких как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или её соль, такая как альгинат натрия.
Вспомогательные вещества, как правило, являются агентами, регулирующими текучесть, и смазками, такими как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или её соли (например, стеарат магния или стеарат кальция) и полиэтиленгликоль. Ядра драже выпускают с подходящими оболочками (покрытиями), резистентными к желудочному соку. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаридов, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения оболочек, резистентных к желудочному соку, можно применять растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или оболочки драже можно добавлять красители или пигменты, например, для идентификации или для того, чтобы охарактеризовать комбинации доз активного соединения.
Примеры других фармацевтических препаратов, которые можно применять перорально, включают желатиновые капсулы из двух плотно насаженных друг на друга половин (твёрдые) или мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой (твёрдые желатиновые капсулы) могут содержать соединение в виде гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазками, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами, или в виде экструдированных макрочастиц. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Вероятные фармацевтические препараты для ректального применения включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой для суппози
- 11 017471 ториев. Подходящие основы для суппозиториев включают, среди прочего, природные или синтетические триглицериды и парафиновые углеводороды. Возможно также использовать желатиновые ректальные капсулы, состоящие из комбинации активного соединения с материалом основы, например, таким как жидкий триглицерид, полиэтиленгликоль или парафиновый углеводород.
Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме, например, такой как водорастворимая соль, щелочной раствор или кислый раствор. Или же, суспензию активного соединения можно приготовить в виде масляной суспензии. Подходящие липофильные растворители или носители для такой суспензии могут включать нелетучие жидкие масла (например, кунжутное масло), синтетические эфиры нелетучих жидких кислот (например, этилолеат), триглицериды или полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400). Водная суспензия может содержать одно или более веществ, повышающих вязкость суспензии, включая, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. Суспензия может, необязательно, содержать стабилизаторы.
В одном варианте фармацевтические композиции по изобретению готовят, включая соединения формулы I в препарат с контролируемым высвобождением, тем самым можно поддерживать равновесные уровни соединения формулы I в плазме.
Другим способом, позволяющим получать эти равновесные уровни соединения в плазме, является применение походящих технологий, например препаратов с контролируемым высвобождением, выбранным для того, чтобы обеспечить подходящий профиль высвобождения. Примеры единичных систем доставки включают, но без ограничения, таблетки в восковой матрице (восковые таблетки), таблетки в гидрофильной матрице и таблетки с покрытием с контролируемым высвобождением. Примеры систем с макрочастицами включают, но без ограничения, матричные системы, такие как макрочастицы, экструдированные из расплава (МЕМ), или системы на основе покрытий с контролируемым высвобождением, такие как гранулы (бусы) с оболочкой (покрытием).
В одном варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают терапевтические равновесные уровни соединения формулы I в плазме в течение примерно от 12 до 24 ч после перорального введения. В другом варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают терапевтические равновесные уровни соединения формулы I в плазме в течение примерно от 6 до 12 ч после перорального введения.
Способ по настоящему изобретению, такой как способ лечения, предупреждения или ослабления расстройства, которое можно лечить, предупредить или ослабить путём активации опиоидных рецепторов нуждающемуся в этом животному, может дополнительно включать введение нуждающемуся в этом животному второго терапевтического агента в комбинации с соединением по настоящему изобретению. В одном варианте изобретения другой терапевтический агент вводят в эффективном количестве.
Эффективные количества других терапевтических агентов, зависящие от свойств другого терапевтического агента, известны специалистам в данной области техники. Однако в компетенции опытного специалиста в данной области техники находится определение оптимальных интервалов эффективных количеств.
Соединение по настоящему изобретению (а именно первый терапевтический агент) и второй терапевтический агент могут действовать аддитивно или, в одном варианте изобретения синергично. В одном варианте изобретения соединение по настоящему изобретению вводят одновременно со вторым терапевтическим агентом; например, можно вводить композицию для разового приёма, содержащую как эффективное количество соединения формулы I, так и эффективное количество второго терапевтического агента. Соответственно настоящее изобретение включает далее фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию соединения по настоящему изобретению, второй терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель. Или же, можно одновременно вводить первую фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество второго терапевтического соединения. В другом варианте изобретения эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят до или после введения эффективного количества второго терапевтического агента. В данном варианте соединение по настоящему изобретению вводят в то время, как второй терапевтический агент проявляет свой терапевтический эффект, или второй терапевтический агент вводят в то время, когда соединение по настоящему изобретению проявляет свой терапевтический эффект, для лечения, предупреждения или ослабления расстройства или состояния.
Второй терапевтический агент может представлять собой опиоидный агонист, неопиоидный аналгетик и нестероидный противовоспалительный агент, агент против мигрени, противорвотный агент, ингибитор Сох-П, блокатор β-адренергических рецепторов, противосудорожный агент, антидепрессант, противораковый агент, агент для лечения аддиктивного расстройства, агент для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма, агент для лечения состояния тревоги, агент для лечения эпилепсии, агент для лечения эпилептических припадков, агент для лечения удара, агент для лечения состояния зуда, агент для лечения психоза, агент для лечения ЛЬ§ (амиотрофического бокового склероза), агент для лечения когнитивного расстройства, агент для лечения мигрени, агент для лечения рвоты, агент для лечения дис
- 12 017471 кинезии, агент для лечения депрессии или агент для лечения диареи или их смесь.
Примеры применимых опиоидных агонистов включают, но без ограничения, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфетанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
В некоторых вариантах изобретения опиоидный агонист выбирают из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Примеры применимых неопиоидных аналгетиков включают нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толмецин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлунизал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Примеры других подходящих неопиоидных аналгетиков включают, без ограничения, следующие классы аналгетических, антипиретических, нестероидных противовоспалительных лекарств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, трисалицилат холина магния, сальсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сульфасалазин и оксалазин; производные пара-аминофенола, включая ацетаминофен и фенацетин; индол- и инденуксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарилуксусные кислоты, включая толмецин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; енолсодержащие кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Более подробное описание НСПВС см. в Раи1 1пкек Лпа1дс51с Лийругейе аий Апй-шПатта1огу Адеп1к аий Огадк, Етр1оуей ίη (Не Тгса1тсШ οί Сонк ш Соойтап & Сйтап'к ТНе Рйагтасо1од1са1 Ваак οί Тйегареийск 617-57 (Репу В. МойпйоГГ апй Ваутопй ЭД. Виййоп ейк., 94Ь ей. 1996) и С1еп В. Напкоп, Апа1дек1с Апйругейс апй Апй 1пДатта1огу Эгидк т Ветшд1оп: ТНе 8с1епсе апй Ргасйсе оГ Рйагтасу, уо1. II 1196-1221 (А.В. Сеппаго ей. 194Ь ей. 1995), которые вводятся в данное описание ссылкой во всей полноте. Подходящие ингибиторы Сох-11 и ингибиторы 5-липоксигеназы, а также их комбинации описаны в патенте США Ыо. 6136831, вводимом в данное описание ссылкой во всей полноте. Примеры ингибиторов Сох-ΙΙ включают, но без ограничения, рофекоксиб и целекоксиб.
Примеры применимых агентов против мигрени включают, но без ограничения, алпироприд, бромокриптин, дигидроэрготамин, долазетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргоновин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, кетансерин, лизурид, ломеризин, метилэргоновин, метилсергид, метопролол, наратрипан, оксеторон, пизотилин, пропранолол, рисперидон, ризатрипан, суматрипан, тимолол, тразодон, золмитрипан и их смеси.
Примеры применимых блокаторов β-адренергических рецепторов включают, но без ограничения, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутиридин гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тилизолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.
Примеры применимых антиконвульсантов включают, но без ограничения, ацетилфенетурид, албутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляную кислоту, атролактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этозуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метабарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, оксабазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал (рйепеШагЫ1а1), фенетурид, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровую кислоту, фенитоин, фетенилат (Ге111епу1а1е) натрий, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабин, бромид натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, султиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, вальпроевую кислоту, вигабатрин и зо
- 13 017471 нисамид.
Примеры применимых антидепрессантов включают, но без ограничения, бинедалин, кароксазон, циталопрам, (§)-циталопрам, диметазан, фенкамин, индальпин, инделоксазина гидрохлорид, нефорам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксентин, сертралин, тиазезим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин Ν-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тинпентин, тианептин, тримипрамин, адрафанил, бенактизин, бупропион, бунацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фемоклсетин, фенпентадиол, флуксицин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пиросукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, веналфаксин, вилоксазин и зимелдин.
Примеры применимых противораковых агентов включают, но без ограничения, ацивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, адозелезин, альдеслейкин, альтретамин, амбомицин, аметантрона ацетат, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, аспрелин, азацитидин, азетепу, азотомицин, батимастат, бензодепу, бикалутамид, бензантрена гидрохлорид, биснафид димезилат, бизелезин, бломицина сульфат, бреквинар натрия, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицина гидрохлорид, карзелезин, цедефингол, клорамбуцил, циролемицин и цисплатин.
Терапевтические агенты, применимые для лечения или предупреждения аддиктивного расстройства, включают, но без ограничения, метадон, дезипрамин, амантадин, флуоксетин, бупренорфин, опиатный агонист, 3-феноксипиридин или антагонист серотонина.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения болезни Паркинсона и паркинсонизма включают, но без ограничения, карбидопу/леводопу, перголид, бромокриптин, ропинирол, прамипексол, энтакапон, толкапон, селегилин, амантадин и тригексифенидила гидрохлорид.
Примеры применимых терапевтических агентов для лечения или предупреждения страха, тревоги включают, но без исключения, бензодиазепины, такие как алпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клозепат, демоксепам, диазепам, эстазолам, флумазенил, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидозалам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам; небензодиазепиновые агенты, такие как буспирон, гепирон, ипсапирон, тиоспирон, золпикон, золпидем и залеплон; транквилизаторы, такие как барбитураты, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и тиопентал; и пропандиолкарбаматы, такие как мепробамат и тибамат.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения эпилепсии или эпилептического припадка включают, но без ограничения, карбамазепин, этозуксимид, габапентин, ламотригин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевую кислоту, триметадион, бензодиазепины, гамма-винил-ГАМК (САВА), ацетазоламид и фелбамат.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения удара включают, но без ограничения, антиконвульсанты, такие как гепарин, агенты, которые разрушают тромбы (сгустки), такие как стрептокиназа или тканевый плазминогенный активатор, агенты, которые уменьшают припухлости (опухания), такие как манит или кортикостероиды, и ацетилсалициловую кислоту.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения зуда включают, но без ограничения, налтрексон; налмефен; даназол; трициклические соединения, такие как амитриптилин, имипрамин и доксепин; антидепрессанты, такие как приведённые ниже; ментол; камфару; фенол; прамоксин; капсаицин; дёготь; стероиды и антигистаминные препараты.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения психоза включают, но без ограничения, фенотиазины, такие как хлорпромазина гидрохлорид, мезоридазина безилат и торидазина гидрохлорид; тиоксантены, такие как хлоропротиксена и тиотиксена гидрохлорид; клозапин; рисперидон; оланзапин; кветиапин; кветиапина фумарат; галоперидол; галоперидола деканоат; локсапина сукцинат; молиндона гидрохлорид; пимозид и зипразидон.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения АЬ§ (амиотрофического бокового склероза) включают, но без ограничения, баклофен, нейротрофические факторы, рилузол, тизанидин, бензодиазепины, такие как клоназепам и дантролен.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения когнитивных расстройств включают, но без ограничения, агенты для лечения или предупреждения деменции, такие как такрин; донепезил; ибупрофен; нейролептики, такие как тиоридазин и галоперидол; и антидепрессанты, такие как приведённые ниже.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения мигрени включают, но без ограничения, суматрипан; метизергид; эрготамин; кофеин и бета-блокаторы, такие как пропранолол, верапамил и дивалпроэкс.
- 14 017471
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения рвоты включают, но без ограничения, 5-НТ3 рецепторные антагонисты, такие как ондасетрон, доласетрон, гранисетрон и трописетрон; рецепторные антагонисты дофамина (допамина), такие как прохлорперазин, тиэтилперазин, хлорпромазин, метоклопамид и домперидон; глюкокортикоиды, такие как дексаметазон; и бензодиазепины, такие как лоразепам и алпразолам.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения дискинезии включают, но без ограничения, резерпин и тетрабеназин.
Примеры подходящих терапевтических агентов для лечения или предупреждения депрессии включают, но без ограничения, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бупропион, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нефазадон, нортриптилин, протриптилин, тразодон, тримипрамин и венлафаксин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как циталопрам, (8)-циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; ингибиторы моноаминоксидазы, такие как изокарбоксазид, паргилин, фенелзин и транилципромин; и психостимуляторы, такие как декстроамфетамин и метилфенидат.
Примеры подходящих противодиарейных агентов включают, но без ограничения, лоперамид, дифеноксилат с атропином, клинидин, октреотид и холестирамин.
Нижеприведённые примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими соединения, композиции и методы по настоящему изобретению. Подходящие модификации и варианты различных условий и характеристик, встречающиеся обычно в клинической терапии и очевидные специалистам в данной области техники с учётом данного раскрытия, соответствуют сущности и входят в объём изобретения.
Примеры
Пример 1. Ы-(1-(3-Циано-3,3-дифенилпропил)пиперидин-4-ил)-Ы-фенилпропионамид
Ш
К раствору (А) (Лсгоз Огдашсз И8Л) (0.5 ммоль) и (В) (Лсгоз Огдашсз И8Л) (0.5 ммоль) в МеСЫ (1.5 мл) при комнатной температуре прибавляют триэтиламин (2.87 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Флеш-хроматографией смеси (70% гексана/30% ЕЮЛс/3% ΕΪ3Ν) получают заданный продукт в виде твёрдого вещества белого цвета с выходом 75%.
Соединение (1): чистота (ВЭЖХ) >97%; М8: т/ζ 452.1 (М+1); 1Н ЯМР (СОС1з): δ 7.40-7.24 (м, 13Н), 7.06 (м, 2Н), 4.62 (м, 1Н), 2.86 (м, 2Н), 2.52 (м, 2Н), 2.38 (м, 2Н), 2.08 (дт, 2Н, 1=2.0, 11.9 Гц), 1.91 (кв, 2Н, 1=7.5, 14.9 Гц), 1.75 (м, 2Н), 1.33 (дкв, 2Н, 1=3.7, 12.3 Гц), 1.00 (т, 3Н, 1=7.6 Гц) м.д.
Пример 2. Ы-(1-(3,3-Дифенилпропил)пиперидин-4-ил)-Ы-фенилпропионамид
К раствору (А) (0.5 ммоль) и (С) (Лсгоз Огдашсз И8Л) (0.5 ммоль) в МеСЫ (1.5 мл) при комнатной температуре прибавляют триэтиламин (2.87 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Флеш-хроматографией смеси (70% гексана/30% ЕЮЛс/3% ΕΪ3Ν) получают заданный продукт в виде твёрдого вещества белого цвета с выходом 75%.
Соединение (2): чистота (ВЭЖХ) >97%; М8: т/ζ 427.1 (М+1); !Н ЯМР (СОС^): δ 7.37 (м, 3Н), 7.257.12 (м, 10Н), 7.06 (м, 2Н), 4.62 (м, 1Н), 3.88 (т, 1Н, 1=7.3 Гц), 2.87 (д, 2Н, 1=11.3 Гц), 2.19 (м, 4Н), 2.02 (дт, 2Н, 1=2.0, 12.1 Гц), 1.91 (кв, 2Н, 1=7.4, 14.9 Гц), 1.74 (м, 2Н), 1.37 (дкв, 2Н, 1=4.0, 12.1 Гц), 1.00 (т, 3Н, 1=7.4 Гц) м.д.
Пример 3. Ы,Ы-Диметил-2,2-дифенил-4-(4-(Ы-фенилпропионамидо)пиперидин-1-ил)бутанамид
- 15 017471
4-Бром-2,2-дифенилмасляную кислоту (Ό) (Л1йг1сЬ С11ет1са1 Сотрапу, Ыс.) (23 г, 72 ммоль) суспендируют в хлороформе (150 мл) и по каплям прибавляют хлористый тионил (20 мл). После добавления хлористого тионила прибавляют ЭМЕ (ДМФА, 0.2 мл) и полученный раствор кипятят 4 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, получают хлорангидрид 4-бром-2,2-дифенилмасляной кислоты (Е) в виде бледно-розового масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору диметиламина (2 М в ТНЕ, 50 мл) и насыщенного водного раствора Nа2СО3 (100 мл) по каплям при 0°С прибавляют раствор соединения (Е) в толуоле (100 мл), полученный, как описано выше. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 12 ч. Смесь экстрагируют толуолом (1x30 мл) и хлороформом (3x100 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (1x30 мл), сушат К2СО3. Упаривают досуха, кристаллизуют из метилизобутилкетона, получают заданный продукт (Е) диметил(тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурилиден)аммония бромид с выходом 53%.
К раствору (А) (0.5 ммоль) и (Е) (0.5 ммоль) в МеСN (1.5 мл) при комнатной температуре прибавляют триэтиламин (2.87 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Флеш-хроматографией смеси (70% гексана/30% Е!ОАс/3% Ε!3Ν) получают заданный продукт в виде твёрдого вещества белого цвета с выходом 75%.
Соединение (3): чистота (ВЭЖХ) >97%; М8: т/ζ 498.1 (М+1); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7.38-7.22 (м, 13Н), 7.06 (м, 2Н), 4.56 (м, 1Н), 2.96 (м, 2Н). 2.78 (м, 2Н), 2.32 (м, 4Н), 1.96 (м, 5Н), 1.88 (кв, 2Н, 1=7.5, 14.8 Гц), 1.64 (с, 3Н), 1.29 (дкв, 2Н, 1=3.3, 7.2 Гц), 0.98 (т, 3Н, 1=7.4 Гц) м.д.
Пример 4. №(1-(4-Оксо-3,3-дифенил-4-(пирролидин-1-ил)бутил)пиперидин-4-ил)-Ц-фенилпропионамид
Соединение (С), 1-(3,3-дифенилдигидрофуран-2-илиден)пирролидиния бромид, получают с пирролидином после реакции, аналогичной реакции получения соединения (Е), диметил(тетрагидро-3,3дифенил-2-фурилиден)аммония бромида.
К раствору (А) (0.5 ммоль) и (С) (0.5 ммоль) в МеСN (1.5 мл) при комнатной температуре прибавляют триэтиламин (2.87 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Флеш-хроматографией смеси (70% гексана/30% Е!ОАс/3% Ε!3Ν) получают заданный продукт в виде твёрдого вещества белого цвета с выходом 75%.
Соединение (4): чистота (ВЭЖХ) >97%; М8: т/ζ 524.1 (М+1); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7.37-7.22 (м, 13Н), 7.06 (м, 2Н), 4.56 (м, 1Н), 3.56 (т, 2Н, 1=7.0 Гц), 2.80 (уш д, 2Н, 1=11.8 Гц), 2.44 (т, 2Н, 1=6.4 Гц), 2.37 (м, 2Н), 2.00 (м, 4Н), 1.88 (кв, 2Н, 1=7.4, 14.8 Гц), 1.66 (м, 4Н), 1.50 (м, 2Н), 1.29 (дкв, 2Н, 1=3.9, 12.3 Гц), 0.98 (т, 3Н, 1=7.2 Гц) м.д.
Пример 5.
Соединения по настоящему изобретению проверяют на связывание μ-опиоидных рецепторов и функцию. В табл. 1 приводятся данные связывания и функциональные данные для некоторых соединений.
- 16 017471
Таблица 1
Соединение Κι (нМ) СТР ЕС50 (нМ) СТР Етах (%)
Ν- (1- (3- пиано- 3,3 дифенилпропил) пиперидин- 4- ил)- Ν- фенилпропион амид 82.83 491.3 79.7
Ν- (1-(3,3- дифенилпропил) пиперидин- 4- ил)- Ν- фенилпропион амид 330.6 1005.7 56.3
Ν,Ν- диметил- 2,2- дифенил- 4- (4- (Νфенилпропионамидо)пиперидин-1 ил)бутанамид 36.1 143 100.3
Ν- (1- (4- оксо- (3,3- дифенил- 4(пирролидин-1- ил)бутил)пиперидин4- ил)- Ν- фенилпропионамид 19.17 50.6 95.8
Пример 6.
Соединения по настоящему изобретению проверяют на связывание ОВЕ-1 рецептора и функцию. В табл. 2 приводятся данные связывания и функциональные данные для тех же соединений, что и в табл. 1. ΝΌ означает не определено.
Таблица 2
Соединение КЦнМ) СТР ЕС50 (нМ) СТР Етах (%)
Ν- (1- (3- циано- 3,3- дифенилпропил) пиперидин- 4- ил)- Ν- фенилпропион амид > 20мкМ ΝΟ Νϋ
Ν- (1-3,3- дифенилпропил) пиперидин- 4- ил)- Ν- фенилпропион амид 4398.57 Νϋ N1)
Ν,Ν- диметил- 2,2- дифенил- 4- (4- (Νфенилпропионамидо)пиперидин-1 ил)бутанамид >20мкМ ΝΟ ΝΟ
Ν- (1 - (4- оксо- 3,3- дифенил- 4(пирролидин-1- ил)бутил)пиперидин4- ил)- Ν- фенилпропионамид > 20мкМ ΝΟ ΝΟ
Теперь после полного описания данного изобретения рядовой специалист в данной области техники понимает, что то же самое можно осуществить в широком и эквивалентном интервале условий, рецептур и других характеристик, не изменяя объём изобретения или какой-либо из его вариантов.
Другие варианты изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники после анализа описания и практического осуществления раскрываемого в данном описании изобретения. Предполагается, что описание и примеры даются только в качестве иллюстрации, причём действительный объём и сущность изобретения представлены в нижеприведённой Формуле изобретения.
Все патенты и публикации, цитируемые в данном описании, полностью включены в данное описание ссылкой во всей полноте.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где А обозначает фенил;
    В1 обозначает Н или галоген либо -О-С1-6алкил;
    В2 обозначает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -С(=О)С1-6алкил, -С(=О)-С2-6алкенил,
    С(=О)-С2-6алкинил или -СО2С1-6алкил;
    В обозначает (СН2)т, где т обозначает 1, 2 или 3;
    В3 и В4, каждый, представляют собой фенил;
    В5 обозначает Н, С1-6алкил, -С(=О)NΗС1-6алкил, -С(=О)ЖС1-6алкил)2 или циклоаминокарбонил, выбранный из 1-азиридинилкарбонила, 1-азетидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1пиперидинилкарбонила и Ν-метилпиперазинилкарбонила;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 обозначает:
    - 17 017471
    а) Н, Р или С1;
    б) -О-С1-6алкил.
  3. 3. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что К2 обозначает:
    а) -С(=О)С1-6алкил или
    б) С(=О)-С2-6алкенил или -С(=О)-С2-6алкинил.
  4. 4. Соединение по пп.1-3, отличающееся тем, что К2 обозначает С(=О)СН2СН3.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из
    Ы-(1-(3,3-дифенилпропил)пиперидин-4-ил)-Ы-фенилпропионамида; Ы,Ы-(диметил-2,2-дифенил-4-(4-Ы-фенилпропионамидо)пиперидин-1-ил)бутанамида;
    N-(1 -(4-оксо-3,3-дифенил-4-(пирролидин-1 -ил)бутилпиперидин-4-ил))-Ы-фенилпропионамида, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  7. 7. Способ лечения, предупреждения или ослабления интенсивности боли или рвоты у животного путём активации опиоидного рецептора, включающий введение эффективного количества соединения формулы I животному, где соединение формулы I представляет собой где А обозначает фенил;
    К1 обозначает Н или галоген либо -О-С1-6алкил;
    К2 обозначает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -С(=О)С1-6алкил, -С(=О)-С2-6алкенил, С(=О)-С2-6алкинил или -СО2С1-6алкил;
    В обозначает (СН2)т, где т обозначает 1, 2 или 3;
    К3 и К4, каждый, представляют собой фенил;
    К5 обозначает Н, циано, С1-6алкил, -С(=О)ЫНС1-6алкил, -С(=О)Ы(С1-6алкил)2 или циклоаминокарбонил, выбранный из 1-азиридинилкарбонила, 1-азетидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1пиперидинилкарбонила и Ν-метилпиперазинилкарбонила;
    или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение активирует μ-опиоидный рецептор.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение селективно активирует μ-опиоидный рецеп- тор.
  10. 10. Способ по пп.7-9, отличающийся тем, что боль выбирают из группы, состоящей из хронической боли, невропатической боли, боли при воспалении, боли при остеоартрите, боли при артрите, боли при ревматоидном артрите, боли при раке, боли, вызванной поражением спинного мозга, боли, вызванной хирургическим вмешательством, послеоперационной боли или острой боли.
  11. 11. Способ по пп.7-10, дополнительно включающий введение эффективного количества опиоидного аналгетика, неопиоидного аналгетика, агента против мигрени, противоэпилептического агента, противодиарейного агента и противорвотного агента (антиэметика).
  12. 12. Применение соединения формулы I по пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или ослабления интенсивности боли или рвоты.
  13. 13. Применение соединения формулы I для лечения, предупреждения или ослабления интенсивности боли или рвоты у животного путём активации опиоидного рецептора, где соединение формулы I представляет собой
    - 18 017471 где А обозначает фенил;
    К1 обозначает Н или галоген либо -О-С1-6алкил;
    К2 обозначает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -С(=О)С1-6алкил, -С(=О)-С2-6алкенил, С(=О)-С26алкинил или -СО2С1-6алкил;
    В обозначает (СН2)т, где т обозначает 1, 2 или 3;
    К3 и К4, каждый, представляют собой фенил;
    К5 обозначает Н, циано, С1-6алкил, -С(=О)NНС1-6алкил, -С(=О)МС|-6алкил)2 или циклоаминокарбонил, выбранный из 1-азиридинилкарбонила, 1-азетидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1пиперидинилкарбонила и Ν-метилпиперазинилкарбонила;
    или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  14. 14. Применение соединения формулы I для лечения, предупреждения или ослабления боли, выбранной из хронической боли, невропатической боли, боли при воспалении, боли при остеоартрите, боли при артрите, боли при ревматоидном артрите, боли при раке, боли, вызванной поражением спинного мозга, боли, вызванной хирургическим вмешательством, послеоперационной боли или острой боли, где где А обозначает фенил;
    К1 обозначает Н или галоген либо -О-С1-6алкил;
    К2 обозначает С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, -С(=О)С1-6алкил, -С(=О)-С2-6алкенил, С(=О)-С26алкинил или -СО2С1-6алкил;
    В обозначает (СН2)т, где т обозначает 1, 2 или 3;
    К3 и К4, каждый, представляют собой фенил;
    К5 обозначает Н, циано, С1-6алкил, -С(=О)NНС1-6алкил, -С(=О)МС|-6алкил)2 или циклоаминокарбонил, выбранный из 1-азиридинилкарбонила, 1-азетидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1пиперидинилкарбонила и Ν-метилпиперазинилкарбонила;
    или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900615A 2006-11-01 2007-10-31 Фенилпропионамидные соединения и их применение EA017471B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85582606P 2006-11-01 2006-11-01
PCT/IB2007/003411 WO2008053352A2 (en) 2006-11-01 2007-10-31 Phenylpropionamide compounds and the use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900615A1 EA200900615A1 (ru) 2009-10-30
EA017471B1 true EA017471B1 (ru) 2012-12-28

Family

ID=39185788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900615A EA017471B1 (ru) 2006-11-01 2007-10-31 Фенилпропионамидные соединения и их применение

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8481743B2 (ru)
EP (2) EP2384768B1 (ru)
JP (1) JP5087629B2 (ru)
KR (2) KR20120031245A (ru)
CN (1) CN101553256B (ru)
AU (1) AU2007315859B2 (ru)
BR (1) BRPI0716327A2 (ru)
CA (1) CA2666750C (ru)
CY (1) CY1113102T1 (ru)
DK (1) DK2079485T3 (ru)
EA (1) EA017471B1 (ru)
ES (2) ES2433118T3 (ru)
HK (2) HK1131922A1 (ru)
HR (1) HRP20120624T1 (ru)
IL (1) IL198010A (ru)
MX (1) MX2009004822A (ru)
NZ (1) NZ575939A (ru)
PL (1) PL2079485T3 (ru)
PT (1) PT2079485E (ru)
RS (1) RS52451B (ru)
SI (1) SI2079485T1 (ru)
TW (1) TWI381838B (ru)
UA (1) UA96777C2 (ru)
WO (1) WO2008053352A2 (ru)
ZA (1) ZA200902189B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009077585A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Neurosearch A/S N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20110046180A1 (en) * 2007-12-19 2011-02-24 Neurosearch A/S N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as opioid receptor ligands
WO2009147681A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Pharma Two B Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease
JP2013530180A (ja) 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
ME02367B (me) 2010-09-21 2016-06-20 Purdue Pharma Lp Analozi buprenorfina kao agonisti i/ili antagonisti opioidnog receptora
EP2917182B1 (en) 2012-11-09 2018-01-03 Purdue Pharma LP Benzomorphan analogs and the use thereof
WO2014087226A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs as opiod receptor modulators
EP2951160B1 (en) 2013-01-31 2019-04-24 Purdue Pharma LP Benzomorphan analogs and the use thereof
US8969358B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015097548A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 7-beta-alkyl analogs of orvinols
WO2015097545A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans
JP6353543B2 (ja) 2013-12-26 2018-07-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 環縮小モルフィナン及びその使用
US9994571B2 (en) 2013-12-26 2018-06-12 Purdue Pharma L.P. 10-substituted morphinan hydantoins
US10550088B2 (en) 2013-12-27 2020-02-04 Purdue Pharma L.P. 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof
CA2950567A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Purdue Pharma L.P. Spirocyclic morphinans and use thereof
US10202382B2 (en) 2014-06-13 2019-02-12 Purdue Pharma L.P. Azamorphinan derivatives and use thereof
MA41125A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Purdue Pharma Lp Dérivés de 6.7-cyclomorphinane et leur utilisation
MX2017010682A (es) 2015-02-19 2018-04-24 Purdue Pharma Lp Metodos y composiciones para disminuir el vaciado gastrico.
US10745402B2 (en) 2017-01-02 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679690A (en) * 1971-03-18 1972-07-25 Sterling Drug Inc Certain n-(pyridyl) propionanilides
US3763168A (en) * 1968-09-09 1973-10-02 Sterling Drug Inc N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655675A (en) * 1968-09-09 1972-04-11 Sterling Drug Inc N-(n-heteryl)-acylanilides
BE775611A (fr) 1970-11-24 1972-03-16 Synthelabo Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
TW504510B (en) 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CA2324330A1 (en) 1999-11-08 2001-05-08 Ssp Co., Ltd. 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
WO2002038185A2 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Atrix Laboratories, Inc. Injectable sustained release delivery system with loperamide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763168A (en) * 1968-09-09 1973-10-02 Sterling Drug Inc N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
US3679690A (en) * 1971-03-18 1972-07-25 Sterling Drug Inc Certain n-(pyridyl) propionanilides
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS52451B (en) 2013-02-28
PL2079485T3 (pl) 2012-12-31
ZA200902189B (en) 2010-02-24
ES2389456T3 (es) 2012-10-26
EP2079485A2 (en) 2009-07-22
MX2009004822A (es) 2009-10-19
BRPI0716327A2 (pt) 2014-03-04
JP2010508260A (ja) 2010-03-18
KR20120031245A (ko) 2012-03-30
HRP20120624T1 (hr) 2012-08-31
HK1131922A1 (en) 2010-02-12
KR20090077080A (ko) 2009-07-14
CN101553256A (zh) 2009-10-07
ES2433118T3 (es) 2013-12-09
US8481743B2 (en) 2013-07-09
EP2384768A1 (en) 2011-11-09
CA2666750C (en) 2014-02-04
CN101553256B (zh) 2013-01-30
AU2007315859B2 (en) 2011-09-22
EA200900615A1 (ru) 2009-10-30
TWI381838B (zh) 2013-01-11
PT2079485E (pt) 2012-08-13
KR101154544B1 (ko) 2012-06-13
NZ575939A (en) 2011-09-30
CY1113102T1 (el) 2016-04-13
UA96777C2 (ru) 2011-12-12
DK2079485T3 (da) 2012-08-06
CA2666750A1 (en) 2008-05-08
AU2007315859A1 (en) 2008-05-08
HK1163545A1 (en) 2012-09-14
WO2008053352A3 (en) 2008-07-24
IL198010A0 (en) 2009-12-24
IL198010A (en) 2014-09-30
WO2008053352A2 (en) 2008-05-08
SI2079485T1 (sl) 2012-09-28
EP2079485B1 (en) 2012-06-13
US20100234426A1 (en) 2010-09-16
JP5087629B2 (ja) 2012-12-05
TW200835488A (en) 2008-09-01
EP2384768B1 (en) 2013-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017471B1 (ru) Фенилпропионамидные соединения и их применение
JP4342181B2 (ja) スピロピラゾール化合物
US8399486B2 (en) Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
JP4401076B2 (ja) ベンズイミダゾロン化合物
JP2006525944A (ja) 疼痛治療用４−テトラゾリル−４フェニルピペリジン誘導体
PT1472225E (pt) 2-piperazina-piridinas uteis para tratar a dor
TW200815353A (en) Benzenesulfonamide compounds and their use
JP5323063B2 (ja) オキシイミノ化合物およびその使用
JP4380992B2 (ja) ノシセプチン類似体
CA2443350A1 (en) Ultrashort-acting opioids for transdermal application
JP5380435B2 (ja) アミド化合物およびその使用
US20120322830A1 (en) Cyclourea Compounds as Calcium Channel Blockers
JP2003518497A (ja) 疼痛治療のためのトリメブチンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ RU