MXPA06015275A - Inhibidores de quinasa mitotica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a pirazoles triciclicos de conformidad con la formula (1) (ver formula I) que son utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de la KSP quinesina, y para la inhibicion de la KSP quinesina; la invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, y metodos para uso de estos para el tratamiento del cancer en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE QUINESINA MITOTICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a pirazoles tricíclicos que son inhibidores de quinesinas mitóticas (en particular la quinesina mitótica KSP) y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos inmunes e inflamación. Entre los agentes terapéuticos utilizados para el tratamiento del cáncer se encuentran los taxanos y vinca alcaloides. Los taxanos y vinca alcaloides actúan sobre los microtúbulos, los cuales están presentes en una variedad de estructuras celulares. Los microtúbulos son el elemento estructural primario del huso mitótico. El huso mitótico es responsable de la distribución de las copias del genoma a cada una de las dos células hijas que resultan a partir de la división celular. Se supone que la alteración del huso mitótico por estos fármacos resulta en la inhibición de la división de la célula cancerosa, y la inducción de la muerte de la célula cancerosa. Sin embargo, los microtúbulos forman otros tipos de estructuras celulares, incluyendo vías de transporte intracelular en los procesos nerviosos. Debido a que estos agentes no se dirigen específicamente a los husos mitóticos, éstos tienen efectos laterales que limitan su utilidad.

Las mejorías en la especificidad de los agentes utilizados para el tratamiento del cáncer son de considerable interés debido a los beneficios terapéuticos que podrían ser alcanzados si los efectos laterales asociados con la administración de estos agentes pudieran ser reducidos. Tradicionalmente, las mejorías dramáticas en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de los agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos. Los ejemplos de estos incluyen no solamente a los taxanos, sino también a la clase camptotecina de inhibidores de topoisomerasa I. A partir de ambas perspectivas, las quinesinas mitóticas son blancos atractivos para agentes anti-cáncer novedosos. Las quinesinas mitóticas son enzimas esenciales para el ensamblaje y la función del huso mitótico, pero generalmente no son parte de otras estructuras de microtúbulos, tal como en los procesos nerviosos. Las quinesinas mitóticas desempeñan papeles esenciales durante todas las fases de la mitosis. Estas enzimas son "motores moleculares" que transforman la energía liberada por la hidrólisis del ATP hacia fuerza mecánica que dirige el movimiento direccional de las cargas celulares a lo largo de los microtúbulos. El dominio catalítico adecuado para esta tarea es una estructura compacta de aproximadamente 340 aminoácidos. Durante la mitosis, las quinesinas organizan microtúbulos dentro de la estructura bipolar que es el huso mitótico. Las quinesinas mediante el movimiento de los cromosomas a lo largo de los microtúbulos del huso, así como los cambios estructurales en el huso mitótico asociados con las fases específicas de la mitosis. La alteración experimental de la función de la quinesina mitótica ocasiona la malformación o disfunción del huso mitótico, frecuentemente resultando en el paro del ciclo celular y la muerte celular. Entre las quinesinas mitóticas que han sido identificadas se encuentra la KSP. La KSP pertenece a una subfamilia evolutivamente conservada de la quinesina de motores de microtúbulos dirigidos por un extremo más que se ensambla en los homotetrámeros bipolares que consisten de homodímeros antiparalelos. Durante la mitosis, la KSP se asocia con los microtúbulos del huso mitótico. La microinyección de anticuerpos dirigidos en contra de la KSP dentro de células de humano previene la separación de los polos del huso durante la prometafase, produciendo husos monopolares y ocasionando la detención de la división mitótica y la inducción de la muerte celular programada. La KSP y quinesinas relacionadas en otros organismos no humanos, unen los microtúbulos antiparalelos y los deslizan entre sí, forzando así la separación de los dos polos del huso. La KSP también puede mediar la elongación del huso en la anafase B y se enfoca en los microtúbulos en el polo del huso. Se ha descrito la KSP de humano (también denominada HsEg5) [Blangy, et al., Cell, 83: 1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39: 1635-42 (1996); Galgio et al., J. Cell Biol, 135: 339-414 (1996); Blangy, et al., J Biol. Chem., 272: 19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40: 174-82 (1998); Whitehead y Rattner, J. Cell Sci., 111 : 2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC 274: 18925-31 (1999); GenBank números de acceso: X85137, NM004523 y U37426], y un fragmento del gen KSP (TRIP5) se ha descrito [Lee, et al., Mol Endocrinol, 9: 243-54 (1995); GenBank número de acceso L40372]. Se han reportado los homólogos de KSP de Xenopus (Eg5), así como la K-LP61 F/KRP 130 de Drosophila. Las quinesinas mitóticas son blancos atractivos para el descubrimiento y desarrollo de quimioterapéuticos mitóticos novedosos. Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proveer compuestos, métodos y composiciones útiles en la inhibición de la KSP, una quinesina mitótica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirazoles tricíclicos que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de la KSP quinesina, y para la inhibición de la KSP quinesina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinesinas mitóticas. Una primera modalidad de la presente invención es un compuesto como se ilustra por la fórmula I: en donde: a es 0 ó 1 ; b is 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; X es O, NR6, C(R7)2, S, S=0 o S(0)2; A es cicloalquilo de (C3-C8), arilo o heterociclilo; B es un cicloalquilo fusionado de (C3-C8), arilo fusionado o heterociclilo fusionado; R1 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aO alquilo de (C C?o), (C=0)aObalquenilo de (C2-C?0), (C=0)aObalquinilo de (C2-C?0), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-N(Rb) , Obperfluoroalquilo de (CrC3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa C(0)Ra, alquileno de (C C6)-C02Ra, C(0)H, alquileno de (C1-C6)-C02H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aObalquilo de (C1-C10), (C=0)aObalquenilo de (C2-C?0), (C=0)aObalquinilo de (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aOb(alquileno de (C0-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-N(RC)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (Co-C6)-S(0)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrC6), (cicloalquilo de (C3-C8), CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N02, N(Rd)2 y Oalquilo de (d-C6); R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C C6), OH, oxo, CN, alquilo de (C C6)-OH, -OP(0)OH2, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6); R5 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, NH(C=0)alquilo de (CrC6), (C=0)aObalquilo de (C C6), (C=0)a-cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)a-arilo, (C=0)a-heterociclilo, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6)-OH, (C=O)a-N(Rd)2, -OP(O)OH2 y-O(C=O)alquilo de (C C6), (C=O)(C=O)-Oalquilo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de: halógeno, (C=O)a0balquilo de (C C6), NO2, N(Rd)2, OH, oxo y CF3; R6 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C-?0), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (C-i-CßJ-OH, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=O)aObalquilo de (C^Ce), (C=O)Obalquilo de (C0-C6)- N(RC)2, alquilo de (C C6)(0)alquilo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R7 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C?0), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (C C6)-OH, Obalquilo de (C-1-C10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=0)aObalquilo de (C C6), (C=0)Obalquilo de (C0-C6)-N(RC)2, N(RC)2, alquilo de (C1-C6)(0)alquilo de (Cr C6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Ra se selecciona a partir de: alquilo de (C Ce), cicloalquilo de (C3-C8), arilo y heterociclilo; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6), halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C C6), oxo y N(Rd)2; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C C6), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquilo de (C?-C6), (C=0)cicloalquilo, (C=0)arilo, (C=0)heterociclilo, alquilo de (CrC6)-heterociclilo y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C C6), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquilo de (C C6) y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (CrC6); con la condición de que cuando A es fenilo entonces R1 no puede ser (C=0)0-CH2CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

Una segunda modalidad de la presente invención es un compuesto como se ilustra por la fórmula II: en donde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; y p es 0, 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aObalquilo de (C1-C10), (C=0)aObalquenilo de (C2-C10), (C=0)aObalquinilo de (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alqulleno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aObalquilo de (CrCio), (C=0)aObalquenilo de (C2-C?0), (C=0)aObalquinílo de (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-N(RC)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6); R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C C6), OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6); R5 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C C6), (C=0)Oalquilo de (C C6), (C=0)alquilo de C C6, (C=0)cicloalquilo, (C=0)arilo, (C=0)heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), arilo, heterociclilo, OH, oxo, CN, alquilo de (CrCß) hidroxilo, N(Rd)2, Oalquilo de (C C6), -OP(0)OH2 y -0(C=0)alquilo de (C C6); Ra se selecciona a partir de: alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), arilo y heterociclilo; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, alquilo de (C C6), alcoxi de (CrC6), halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C C6), oxo y N(Rd)2; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C C6), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquilo de (C Ce), (C=0)cicloalquilo, (C=0)arilo, (C=0)heterociclilo, alquilo de (C C6)-heteroc¡cl¡lo y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, C02H, CN, (0)C=Oalquilo de (C Ce), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquilo de (C C6) y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (CrC6); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

Una tercera modalidad de la presente invención es un compuesto como se ilustra por la fórmula II: en donde: R1 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aalquilo de (C Cío), Oalquilo de (C C?0), (C=0)aObalquenilo de (C2-C10), (C=0)aObalquinilo de (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C Ce)-C02H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; y todos los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la segunda modalidad; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Una cuarta modalidad de la presente invención es un compuesto como se ilustra por la fórmula III: en donde: R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NH2, N02, Obalquilo de (C C-io), Obalquenilo de (C2-C 0), Obalquinilo de (C2-C-?0), Obcicloalquilo de (C3-C8), Obalquileno de (Co-C6)-arilo, Obalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, O (C0-Ce)alquileno-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(0)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-C02H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquíleno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, NH2, N02, (C=0)aObalquilo de (C C10), (C=0)aObalquenilo de (C2-C10), (C=0)aObalquinilo de (C2-C?0), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-N(RC)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; y todos los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la segunda modalidad; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

Una quinta modalidad de la presente invención es un compuesto como se ilustra por la fórmula IV: en donde: R1 se selecciona a partir de: H, O alquilo de (C1-C-10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(Rb)2, alquilo de (C C6)(0)alquilo de (C C6), dicho heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, alquilo de (CrC6)-N(Rc)2, alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (CrCe)-OH, O alquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(RC)2, alquilo de (CrCe)(0)alquilo de (CrC6), dicho heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona a partir de: H, halógeno y alquilo de (CrCß); R4 es OH; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (CrC6), Oalquilo de (CrC6), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (CrCß), Oalquilo de (CrCe), alquilo de (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (CrC6); y todos los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la cuarta modalidad; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen: Acido (3R,4R y 3S,4S)-8-Fluoro-3-fenll-3a,4-dihidro-3H-pirazolo(5,1-c)(1 ,4)benzoxazina-2-etilcarboxilato (1 -6); (3R.4R y 3S,4S)-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (1-7); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8a); (3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8b); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-9); (3R.4R y 3S,4S)-1 -(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)propan-1 -ona (2-3); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2,2,2-trimetiletan-1 -ona (2-4); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopentilcetona (2-5); (3R,4R y 3S,4S)-1 -(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopropilcetona (2-6); (3R.4R y 3S,4S)-1 -(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2 (R y S)-metil-butan-1-ona (2-7); (3R,4R y 3S,4S)-1 -(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il)2-metil-etan-1 -ona (2-8); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-N,N-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (3-2); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-piperidinilcarboxamida (3-3); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-2-propil)carboxamida (3-4); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-ciclopentil)carboxamida (3-5); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpiperdin-4-il)]carboxamida (3-6); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-ter-butil)carboxamida (3-7); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-4-piperidinilmetil)carboxamida (3-8); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tetrahidrofuranil)carboxamida (3-9); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-isobutil)carboxamida (3-10); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tienilmetil)carboxamida (3-11 ); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-2-tetrahidropiraniletil)carboxamida (3-12); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpirrolidinil-3-il)]carboxamida (3-13); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpirazol-4-ilmetil)]carboxamida (3-14); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)]carboxamida (3-15); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilmetil)]carboxamida (3- (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpirazol-5-iletil)]carboxamida (3-17); (3R,4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)]carboxamida (3-18); (3R.4R y 3S.4S) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-6); (3R.4R y 3S,4S) 1-[8-cloro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-7); (3R,4R y 3S,4S) 1-{8-cloro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4- 8); (3R.4R y 3S,4S) 1-(8-cloro-3-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-9); (3R,4R y 3S.4S) 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-10); (3R.4R y 3S.4S) 8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-1 1 ); (3R.4R y 3S.4S) 1-[8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-12); (3R,4R y 3S,4S) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-fluoro-3-fenil- 3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-13); (3R.4R y 3S.4S) 1-[8-fluoro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-14); (3R,4R y 3S,4S) 1-{8-fluoro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-15); (3R.4R y 3S,4S) 3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N,8-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-16); (3R.4R y 3S.4S) 1-[3-(3-hidroxipropil)-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-17); (3R.4R y 3S.4S) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-18); (3R.4R y 3S.4S) 1-[8-metil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-19); (3R,4R y 3S.4S) 1-{8-metil-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-20); 1 -{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1 -il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10); 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-1 ,4-diazepan-5-ona (4-21 ); (3R.4R y 3S.4S) 1-{8-fluoro-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo [5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-22); (3R,4R y 3S,4S) 1-[8-fluoro-3-fenil-3-(3-piperazin-1-ilpropil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-23); y ter-butil 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazina-1 -carboxilato (4-24); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Además los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen: (3R,4R)-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (1-7); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8a); (3R,4R)-1-(8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-9); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)propan-1-ona (2-3); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2,2,2-trimetiletan-1 -ona (2-4); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopentilcetona (2-5); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopropilcetona (2-6); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2 (R y S)-metil-butan-1-ona (2-7); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)2-metil-etan-1 -ona (2-8); (3R,4R) 8-Fluoro-N,N-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (3-2); (3R,4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-piperidinilcarboxamida (3-3); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-2-propil)carboxamida (3-4); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-ciclopentil)carboxamida (3-5); (3R,4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpiperdin-4-il)]carboxamida (3-6); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-ter-butil)carboxamida (3-7); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5- 1c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-4-piperidinilmetil)carboxamida (3-8); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tetrahidrofuranil)carboxamida (3-9); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-isobutil)carboxamida (3-10); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tienilmetil)carboxamida (3-11 ); (3R,4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-2-tetrahidropiraniletil)carboxamida (3-12); (3R,4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpirrolidinil-3-il)]carboxamida (3-13); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpirazol-4-ilmetil)]carboxamida (3-14); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)]carboxamida (3-15); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilmetil)]carboxamida (3-16); (3R.4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpirazol-5-iletil)]carboxamida (3-17); (3R,4R) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)]carboxamida (3-18); (3R,4R) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-6); (3R.4R) 1-[8-cloro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-7); (3R.4R) 1-{8-cloro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]- 3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-8); (3R.4R) 1-(8-cloro-3-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-9); (3R.4R) 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-10); (3R.4R) 8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-11 ); (3R.4R) 1-[8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-12); (3R.4R) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-13); (3R.4R) 1-[8-fluoro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-14); (3R.4R) 1 -{8-fluoro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-15); (3R.4R) 3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N,8-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-16); (3R,4R) 1-[3-(3-hidroxipropil)-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-17); (3R.4R) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-18); (3R.4R) 1 -[8-metil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro- 3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-19); (3R.4R) 1-{8-metil-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-20); 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-1 ,4-diazepan-5-ona (4-21 ); (3R,4R) 1-{8-fluoro-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-22); (3R.4R) 1-[8-fluoro-3-fenil-3-(3-piperazin-1-ilpropil)-3a,4-dihidro- 3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4] benzoxazin-2-il]etanona (4-23); ter-butil 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazina-1 -carboxilato (4-24); 1-{(3R,4R)-8-fluoro-3-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4] benzoxazin-2-il}etanona (4-25); 1-((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]propil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-26); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-iljpropil}piperazina-1 -carboxamida (4-27); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-N-metilpiperazina-1 -carboxamida (4-28); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-N,N-dimetilpiperazina-1 -carboxamida (4-29); 1-((3R,4R)-3-{3-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]propil}-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-30); metil (4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-1-il)(oxo)acetato (4-31 ); metil 3-(4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-1-il)-3-oxopropanoato (4-32); 1-((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]propil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-33); 1-((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1 -il]propil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-34); 1-[(3R,4R)-8-fluoro-3-(3-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}propil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-35); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-2-ona (4-36); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-1-metilpiperazin-2-ona (4-37); 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona (4-38); 1-[(3R,4R)-3-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-39); N-[2-({3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}amino)etil]acetamida (4-40); (3R,4R)-N,N,3,8-tetrametil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-41 ); (3R,4R)-3-alil-N,N,8-trimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-42); (3R,4R)-3-(3-hidroxipropil)-N,N,8-trimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-43); (3R,4R)-N,N,8-trimetil-3-(3-oxopropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-44); (3R,4R)-3-[3-(dimetilamino)propil]-N,N,8-trimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-45); 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Los ejemplos específicos adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen: 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3-fluoroazetidin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3-fluoroazetidin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)propilj-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3,3-difluoropirrolidinil-1-il)propil]-3-fenil- 3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3,3-difluoropirrolidinil-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-3-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-3-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-íl-etanona; 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)butil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1 -{(3S,4S)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1 -il)butil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1-{(3R,4R)-8-Fluoro-3-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1-{(3S,4S)-8-Fluoro-3-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4] benzoxazin-2-il}etanona; 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-1 ,4-diazepan-5-ona; 1-{3-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-1 ,4-diazepan-5-ona; ter-butil-4-{4-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)butil]piperazina-1 -carboxilato; ter-butil-4-{4-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)butíl]piperazina-1 -carboxilato; 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-{4-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]butil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]butil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4] benzoxazin-2-il]etanona; 1 -[(3R,4R)-8-Fluoro-3-{4-[4-(3-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(3-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-{4-[4-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxaz¡n-3-il]butil}-4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona; 1 -{3-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona; 1-(3R,4R)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1-(3S,4S)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-iljetanona; 1 (R)-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanol; y 1(S)-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanol; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Los ejemplos específicos de la sal de los compuestos de la presente invención son: trifluoroacetato de 1 -(3R,4R)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; trifluoroacetato 1-(3S,4S)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; diclorhidrato de 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; diclorhidrato de 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Un ejemplo específico de un compuesto de la presente invención es: (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8a); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Otro ejemplo específico de un compuesto de la presente invención es: (3R,4R) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4] benzoxazin-2-il}etanona (4-6); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Otro ejemplo específico de un compuesto de la presente invención es: 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales, y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y se presentan como racematos, mezcla racémicas, y como diaestereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, todos esos estereoisómeros se incluyen en la presente invención. Además, los compuestos descritos en la presente invención pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas se incluyan en la presente invención, aún cuando solamente se describa una estructura tautomérica. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo R1 y R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente, su definición cada vez que se presente es independiente de cada otra presencia. También, se permiten las combinaciones de sustituyentes y variables solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo a partir de los sustituyentes representan que el enlace indicado puede estar unido a cualesquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillo es policíclico, se pretende que el enlace se una a cualesquiera de los átomos de carbono adecuados solamente en el anillo proximal. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos métodos establecidos a continuación, a partir de materias primas fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre y cuando resulte una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" se debe considerar como equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en dichos casos la modalidad preferida tendrá de cero a tres sustituyentes. Como se utiliza en la presente invención, "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como de cadena recta que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10, como en "alquilo de C1-C10" se define para que incluya los grupos que tienen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en un arreglo lineal o ramificado. Por ejemplo, "alquilo de CrC-10" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y así sucesivamente. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, mefil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciciohexilo, y así sucesivamente. En una modalidad de la invención el término "cicloalquilo" incluye los grupos inmediatamente descritos en la parte superior y además incluye grupos hidrocarburo alifáticos insaturados monocíclicos. Por ejemplo, "cicloalquilo" como se define en esta modalidad incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciclobutenilo y así sucesivamente.

El término "alquileno" significa un grupo diradical hidrocarburo que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquileno" incluye -CH2-,-CH2CH2- y los similares. Cuando se utiliza en las frases "aralquilo de CrC6" y "heteroaralquilo de CrCe" el término "C Ce" se refiere a la porción alquilo de la porción y no describe el número de átomos en el arilo y en la porción heteroarilo de la porción. "Alcoxi" representa cualquier grupo alquilo cíclico o no cíclico de números indicados de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por lo tanto "alcoxi" comprende las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriormente mencionadas. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, de cadena recta, ramificada o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono a carbono. Preferiblemente está presente un enlace doble carbono a carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro enlacea dobles carbono-carbono no aromáticos. Por lo tanto, "alquenilo de C2-C6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciciohexenilo. La porción de cadena recta, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener enlaces dobles y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta tres enlaces triple carbono-carbono. Por lo tanto, "alquinilo de C2-C6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y así sucesivamente. La porción de cadena recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener enlaces triples y puede estar sustituido si se indica un grupo alquinilo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes se pueden definir con un intervalo de carbonos que incluyen cero, tales como alquileno de (Co-C6)-arilo. Si se considera un arilo como un fenilo, esta definición podría incluir al fenilo mismo así como -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, y así sucesivamente. Como se utiliza en la presente invención, se pretende que "arilo" signifique cualquier anillo de carbono monocíclicos o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. En los casos en donde el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión es vía el anillo aromático. El término "heterociclo" o "heterociclilo" como se utiliza en la presente invención se pretende que signifique un heterociclo aromático o no aromático de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Por lo tanto "heterociclilo" incluye los heteroarilos anteriormente mencionados, así como los análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftipiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimídilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo se puede presentar vía un átomo de carbono o vía un heteroátomo.

En una modalidad, los ejemplos adicionales del heterociclilo incluyen pero no se limitan a diazepanilo y diazepanonilo. En otra modalidad, se pretende que heterociclilo signifique un heterociclo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Como se aprecia por aquellos expertos en la técnica, "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente invención se pretende que incluya cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) y iodo (I). En una modalidad, X es NR6. En otra modalidad, X es S, S=0, o S(0)2. En otra modalidad, X es S. En otra modalidad, X es C(R7)2. En una modalidad, A es cicloalquilo de (C3-C8) o fenilo. En otra modalidad, A es heterociclilo o fenilo. En una modalidad, B es un cicloalquilo de (C3-C8) fusionado o fenilo fusionado. En otra modalidad, B es un heterociclilo fusionado o fenilo fusionado. En una modalidad, n es 0, 1 ó 2. En otra modalidad, n es 1. En una modalidad, p es 0.

En una modalidad, R1 se selecciona a partir de: H, CF3, N02, (C=0)aalquilo de (C?-C10), Oalquilo de (C C?0), (C=0)aObalquenilo de (C2-C?0), (C=0)aObalquinilo de (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aO alquileno de (Co-C6)-arilo, (C=0)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquileno de (Co-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), (alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C C6)-C02Ra, C(0)H, alquileno de (CrC6)-C02H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; En una modalidad, R1 se selecciona a partir de: (C=0)H, (C=0)alquilo de (C C |0), Obalquilo de (C C10), (C=0)cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)heterociclilo, (C=0)N(Rb)2, (C=0)alquilo de (C C6)(0)alqu¡lo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En otra modalidad, R se selecciona a partir de: (C=0)alquilo de (CrC6), (C=0)-NMe2 y (C=0)-N(OMe)Me. En una modalidad, R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NH2, NO2, alquilo de (C1-C10), Obalquenilo de (C2-C?0), Obalquinilo de (C2-C10), Ob(cicloalquilo de (C3-C8), Obalquileno de (C0-C6)-arilo, Obalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, Obalquileno de (C0-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (CrC3), (alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(0)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5. En otra modalidad, R1 se selecciona a partir de: H, alquilo de (C C?o), (cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(Rb)2, alquilo de (C C6)(O)alquilo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En otra modalidad, cuando R1 ' es heterociclilo dicho heterociclilo se selecciona a partir de En otra modalidad, R1 se selecciona a partir de: alquilo de (C Cß), -NMe2 y -N(OMe)Me. En una modalidad, R2 se selecciona a partir de: H, alquilo de (CrCe)-N(Rc)2, alquenilo de (C2-C?0), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (CrCe)-OH, Obalquilo de (C C?0), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(RC)2, alquilo de (CrC6)(O)alquilo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; En otra modalidad, R2 se selecciona a partir de: H, alquilo de (C C6), alquilo de (C C6)-N(Rc)2, alquenilo de (C2-C?0), alquilo de (CrC6)- heterociclilo, alquilo de (CrCe)-OH, en donde dicho heterociclilo se selecciona a partir de y dicho alquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5.

En otra modalidad, R2 se selecciona a partir de H, En otra modalidad, R2 es H. En una modalidad, R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrCe), cicloalquilo de (C3-C8), CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N02, NH2 y Oalquilo de (C Cß). En otra modalidad, R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C Cß), ciclopropilo, CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N02, NH2 y Oalquilo de (C C6).

En otra modalidad, R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrC6), OH, oxo, CN, alquilo de (CrC6) hidroxilo, N02, NH2 y Oalquilo de (C C6). En otra modalidad, R3 se selecciona independientemente a partir de: F, Cl y CH3. En otra modalidad, R3 se selecciona independientemente a partir de: F y CI. En otra modalidad, R3 es F. En una modalidad, R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrC6), OH, oxo, CN, alquilo de (CrC6)-OH, -OP(O)OH2, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6). En otra modalidad, R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrC6), OH, oxo, CN, alquilo de (CrC6)-OH, NH2 y Oalquilo de (CrC6). En una modalidad, R5 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, NH(C=0)alquilo de (CrC6), (C=0)aObalquilo de (CrC6), (C=0)a-cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)a-arilo, (C=0)a-heterociclilo, OH, oxo, CN, alquilo de (CrCe)-OH, (C=0)a-N(Rd)2, -OP(0)OH2 y -0(C=0)alquilo de (C?-C6), (C=0)(C=0)-Oalquilo (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de: halógeno, (C=0)aObalquilo de (C C6), N02, N(Rd)2, OH, oxo y CF3. En una modalidad, cuando R5 es heterociclilo, dicho heterociclilo se selecciona a partir de: opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de: halógeno, (C=0)aObalquilo de (CrC6), N02) N(Rd)2, OH, oxo y CF3. En una modalidad, R6 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C?o), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (CrC6)-OH, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=0)aO alquilo de (CrC6), (C=0)Obalquilo de (C0-C6)-N(RC)2, alquilo de (C C6)(0)alquilo de (C C6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5. En una modalidad, R7 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C10), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (d-C6)-OH, Obalquilo de (CrC-?0), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=0)aObalquilo de (C Ce), (C=0)Obalquilo de (Co-C6)-N(Rc)2, N(RC)2, alquilo de (CrCe)(0)alquilo de (CrC6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5. En una modalidad, Ra se selecciona a partir de: alquilo de (C Cß), dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, alquilo de (CrCß), alcoxi de (CrC6), halógeno, CO2H, CN, (O)COalquilo de (C C6), oxo y N(RC)2. En una modalidad, Rb se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (CrCß), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=0)aObalquilo de (CrC6), (C=0)cicloalquilo, (C=0)arilo, (C=0)heterociclilo, alquilo de (CrC6)-heterociclilo y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En otra modalidad, Rb se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (CrCß), Oalquilo de (CrC6), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En una modalidad cuando Rb es heterociclilo, dicho heterociclilo se selecciona a partir de: Opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En una modalidad, Rc se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (CrC6), Oalquilo de (CrC6), alquilo de (CrC6)-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5. En otra modalidad, Rc se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (CrCß). Se incluye en la presente invención la forma libre de los compuestos de fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en la presente invención son las sales protonadas de compuestos de amina. El término "forma libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales comprendidas farmacéuticamente aceptables no solamente incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en la presente invención, sino también todas las sales típicas farmacéuticamente aceptables de la forma libre de los compuestos de fórmula I. La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos se pueden aislar utilizando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre se puede regenerar mediante el tratamiento de la sal con una solución básica acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas libres pueden diferir de sus formas salinas respectivas de cierta manera en algunas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para propósitos de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de los compuestos de esta invención los cuales contienen una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan ya sea mediante cromatografía de intercambio iónico o mediante la reacción de la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico deseado que forma sales en un solvente adecuado o diversas combinaciones de solventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante las reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención puesto que se forman mediante la reacción de un compuesto básico presente con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y los similares, así como las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y los similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "las sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refieren a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y los similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como resinas de arginina, betaína cafeína, colina, N.NAdibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y los similares. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables anteriormente descritas y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe más completamente por Berg et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.

También se mencionará que los compuestos de la presente invención son potencialmente sales internas o zwiteriones, puesto que bajo condiciones fisiológicas una porción acida desprotonada en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y entonces esta carga electrónica se puede balancear internamente en contra de la carga catiónica de una porción básica protonada o alquilada, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante el empleo de reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de las otras manipulaciones estándares que se conocen en la literatura o que se ejemplifican en los procedimientos experimentales. Por lo tanto, los esquemas ilustrativos a continuación, no se limitan por los compuestos listados o por cualesquiera otros sustituyentes particulares empleados para los propósitos ilustrativos. La numeración del sustituyente como se muestra en los esquemas no necesariamente correlaciona con aquella utilizada en las reivindicaciones y frecuentemente, para claridad, un sustituyente particular se muestra unido al compuesto en donde se permiten múltiples sustituyentes bajo las definiciones de la fórmula I anteriormente mencionada en la presente invención.

Esquemas de reacción Como se muestra en el esquema A, los nitrofenoles (A-1 ) pueden estar alquilados con cloruros de cinnamilo sustituidos para producir éteres (A-2). La reducción inmediata por zinc de los nitroarenos (A-2) provee anilinas (A-3). Bajo las condiciones de Japp-Klingmann, se pueden preparar precursores de cristalización (A-4), y subsecuentemente se pueden formar en ciclo bajo condiciones térmicas, condiciones básicas para proveer pirazolobenzoxazinas (A-5). Utilizando una amidación promovida por Al, se puede preparar la amina de Weinreb, la cual sirve como un agente acilante útil para los reactivos organometálicos para producir pirazolobenzoxazinas (A-6). Como se muestra en el esquema B, la pirazolobenzoxazina (A-5) se puede transformar hacia una variedad de amidas (B-1 ) inicialmente mediante hidrólisis del éster, seguido por acoplamiento mediado por carbodiimida. Como se muestra en el esquema C, los nitrofenoles (A-1 ) también pueden ser alquilados con cloruros de trans-cinnamilo para producir éteres (C-1 ). Utilizando el mismo procedimiento que aquel descrito en el esquema A, los éteres (C-1 ) se pueden convertir hacia trans-pirazolobenzoxazinas (C-2). Subsecuentemente, la trans-pirazolobenzoxazina (C-2) se pueden desprotonar con LHMDS y se hacen reaccionar con una variedad de electrófilos para producir las cis-pirazolobenzoxazinas (C-3) con un centro cuaternario como el producto principal, y las trans-pirazolobenzoxainas (C-3a) como el producto menor. En una modalidad, el aducto de bromuro de alilo (C-3) se puede elaborar adicionalmente mediante hidroboración de la olefina terminal resultando en alcoholes primarios (C-4). La amida de Weinreb (C-3) o (C-4) puede ser intercambiada por una cetona mediante la acción de bromuro de alquilmagnesio para producir pirazolobenzoxazinas (C-5). El alcohol primario de (C-5) se puede oxidar con periodinano de Dess-Martin para producir el aldehido (C-6) el cual se llevó hacia el procedimiento de aminación reductiva con una variedad de aminas para producir aminopropil-pirazolobenzoxazinas (C-7) Como se muestra en los esquemas D y E, se pueden elaborar los compuestos de la presente invención en donde X es C(R7)2, NR6, O o S. En el esquema D, en donde X se considera como S, el nitro-tiofenol se puede ingresar a través de una secuencia idéntica a la del esquema C para producir pirazolobenzotiazenos (D-8). En donde X se considera como N, se puede emplear una amina protegida con CBz que permite el acceso sintético a través de la ruta del esquema C. Al término de esta secuencia, el grupo CBz en D -se puede remover mediante hidrogenación catalítica para producir D-9, y se reveló que el nitrógeno pueden ser anexado a R6 para producir tetrahidropirazoloquinoxalinas (D-10). En el esquema E, X puede ser considerada para que sea C(R7)2 y el grupo R7 se puede colocar en la etapa de nitroareno (E-I). Este precursor se puede llevar a la tetrahidropirazoloquinolina (E-8) a través de la misma secuencia como se muestra en el esquema C. Los compuestos tales como C-7 pueden ser reducidos por DIBAL para producir mezclas separables de alcoholes F-1 y F-2. ESQUEMA A ESQUEMA B ESQUEMA C ESQUEMA D X = O, SR, NHCB* ESQUEMA E ESQUEMA F Utilidad Los compuestos de la invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la mitosis se puede alterar en una variedad de formas; es decir, uno puede afectar la mitosis ya sea al incrementar o disminuir la actividad un componente en la ruta mitótica. Diferencialmente establecida, la mitosis puede ser afectada (por ejemplo, alterada) mediante la alteración del equilibrio, ya sea al inhibir o activar ciertos componentes. Se pueden utilizar métodos similares para alterar la meiosis.

En una modalidad, los compuestos de la invención se utilizan para modular la formación del huso mitótico, por lo tanto ocasionando un paro prolongado del ciclo celular en la mitosis. Por "modular" en la presente invención se entiende la alteración de la formación del huso mitótico, incluyendo el incremento y disminución de la formación del huso. Por "formación del huso mitótico" en la presente invención se entiende la organización de microtúbulos hacia las estructuras bipolares por quinesinas mitóticas. Por "disfunción del huso mitótico" en la presente invención se entiende el arresto mitótico y la formación del huso monopolar. Los compuestos de la invención son útiles para unirse a y/o modular la actividad de una quinesina mitótica. En una modalidad, la quinesina mitótica es un miembro de la subfamilia bimC de quinesinas mitóticas (como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,284,480, columna 5). En una modalidad adicional, la quinesina mitótica es KSP de humano, aunque la actividad de las quinesinas mitóticas a partir de otros organismos también se puede modular por los compuestos de la presente invención. En este contexto, modular significa ya sea incrementar o disminuir la separación del polo del huso, ocasionando malformación, por ejemplo, extendiendo, los polos del huso mitótico, u ocasionando de otra manera perturbaciones morfológicas del huso mitótico. También incluidas dentro de la definición de KSP para estos propósitos se encuentran las variantes y/o fragmentos de KSP. Además, otras quinesinas mitóticas pueden ser inhibidas por los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la invención se utilizan para tratar enfermedades de proliferación celular. Los estados de enfermedad que pueden ser tratados mediante los métodos y composiciones provistas en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer (adicionalmente discutido continuación), enfermedad autoinmune, artritis, rechazo de incierto, enfermedad de intestino inflamatorio, proliferación inducida después de procedimientos médicos, incluyendo, pero no limitados a, cirugía, angioplastía, y los similares. Se aprecia que en algunos casos las células pueden no estar en un estado de hiper- o hipoproliferación (estado anormal) y aún así requieren el tratamiento. Por ejemplo, durante la cicatrización, las células pueden estar proliferando "normalmente", pero se puede desear una proliferación mejorada. De manera similar, como se discutió anteriormente, en el parea de la agricultura, las células pueden estar en un estado "normal", pero se puede desear la modulación de la proliferación para mejorar una cosecha mediante el crecimiento directamente mejorado de una cosecha, o mediante la inhibición del crecimiento de una planta u organismos del cual afecta de manera adversa a la cosecha. Por lo tanto, en una modalidad, la invención en la presente invención incluye aplicaciones a las células o individuos que padecen o que eventualmente pueden padecer cualesquiera de estos trastornos o estados. Los compuestos, composiciones y métodos provistos en la presente invención son considerados particularmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas de piel, de mama, de cerebro, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Los compuestos, composiciones y métodos provistos en la presente invención también son considerados particularmente útiles para el tratamiento del cáncer incluyendo cáncer de mama, de sangre, de pulmón, de colon, de próstata, testicular y de cerebro. En particular, los cánceres que se pueden tratar por los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (de célula escamosa, de célula pequeña no diferenciada, de célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, ¡nsullnoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villous, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula del retículo), mieloma múltiple, tumor cordoma de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [quistadenocarcinoma seroso, quistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de la célula granulosa-tecal, tumores de la célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rhabdomiosarcoma embrional), trompas de fallopio (carcinoma); hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplástico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nervios displásticos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa" como se provee en la presente invención, incluye una célula que padece de cualesquiera de las condiciones anteriormente mencionadas. Los compuestos de la Invención también son útiles en la preparación de un medicamento que es útil en el tratamiento de las enfermedades de proliferación celular anteriormente mencionadas, en particular el cáncer. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antifungales, mediante la modulación de la actividad de los miembros fúngales del subgrupo bimC quinesina, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,284,480. Los compuestos de la invención también son útiles en la preparación de un medicamento que es útil en el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas, en particular el cáncer. Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, ya sea solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes, en una composición farmacéutica, de conformidad con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar oralmente o parenteralmente, incluyendo las rutas de administración intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, subcutáneas, rectales y tópicas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas, tableta, suspensiones acuosas u oleosas, polvos que se pueden dispersar o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones que se pretenden para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el objeto de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para granulación y desintegración, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no revestidas o pueden estar revestidas mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto provee una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material soluble en agua para enmascaramiento del sabor tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o se puede emplear un material para retraso de tiempo tales como etil celulosa, celulosa acetato de butirato. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcló con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcló con vehículos soluble en agua tal como polietilenglicol o un aceite medio, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes para suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes para dispersión o humectantes pueden ser un fosfatido que se presenta de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como políoxietilen sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilen sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Agentes edulcorantes tales como aquellos anteriormente establecidos, y se pueden añadir agentes saborizantes para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un antioxidante tales como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. Los polvos para dispersión y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente para dispersión o humectante, agente para suspensión y uno o más conservadores. Los agentes para dispersión o humectantes adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los ejemplos adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en una forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfatidos que se presentan de manera natural, por ejemplo lecitína de soya, y esteres o esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietilen sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes, conservadores y antioxidantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, agentes saborizantes y colorantes y antioxidante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear esta el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.

La preparación estéril inyectable también puede ser una microemulsión de aceite-en-agua estéril injectable en donde el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver inicialmente en una mezcla de aceite de soya y lecitina. Posteriormente la solución oleosa se introduce dentro de una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir dentro del torrente sanguíneo del paciente mediante inyección local del bolo. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración constante en circulación del presente compuesto, con el objeto de mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo para administración intravenosa continua. Un ejemplo de dicho dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular de conformidad con la técnica conocida utilizando aquellos agentes para dispersión o humectantes adecuados y agentes para suspensión los cuales han sido anteriormente mencionados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butane diol. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio para suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier mezcla de aceite fijado incluyendo mono-o diglicérideos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oléico encuentran uso en la preparación de elementos inyectables. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cocoa, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenglicol. Para uso tópico, se emplean las cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula I. (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica debe incluir lavados bucales y gárgaras.) Los compuestos para la presente invención se puede administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos para administración, o vías rutas transdermales, utilizando aquellas formas de parches transdermal para la piel bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrado en la forma de un sistema de administración transdermal, la dosis de administración será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como un supositorio empleando bases tales como manteca de cocoa, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácido graso polietilenglicol. Cuando un compuesto de conformidad con esta invención se administra en un sujeto humano, la dosis diaria normalmente se determinará por el médico tratante la dosis generalmente variando de conformidad con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas del paciente. En una aplicación ejemplar, una cantidad adecuada de un compuesto se administra a un mamífero que se somete al tratamiento del cáncer. La administración se presenta en una cantidad entre aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con agentes terapéuticos conocidos y agentes anti-cáncer. Por ejemplo, los presentes compuestos son útiles en combinación con agentes antícáncer conocidos. Las combinaciones de los compuestos actualmente descritos con otros agentes anti-cáncer o quimioterapéuticos se encuentran dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (febrero 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona experta en la técnica podría ser capaz de discernir cuáles combinaciones de agentes podrían ser útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Dichos agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: moduladores del receptor estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostácticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-protein transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes inductores de la apoptosis y agentes que interfieren con los puntos clave del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se co-administran con terapia de radiación. En una modalidad, los presentes compuestos también son útiles en combinación con agentes anti-cáncer conocidos incluyendo los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-protein transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la K-V proteasa, inhibidores de la reverso transcriptasa, y otros inhibidores de la angiogénesis. Los "moduladores del receptor de estrógeno" se refieren a compuestos que interfieren con o inhiben la unión del estrógeno al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor de estrógeno incluyen, pero no se limitan a, tamoxifen, raloxifen, idoxifen, LY353381 , LY117081 , toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646. Los "moduladores del receptor de andrógeno" se refieren a compuestos los cuales interfieren o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. Los "moduladores del receptor retinoide" se refieren a compuestos los cuales interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores del receptor retonoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilomitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carboxifenil retinamida. Los "agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a compuestos los cuales ocasionan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente al interferir directamente con el funcionamiento celular o inhibiendo o interfiriendo con la mitosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercalantes, compuestos que activan la hipoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulo, inhibidores de las quinesinas mitóticas, inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de las cinasas implicadas en el progreso mitótico, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-horrnonales, factores de crecimiento hematopoiético, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores del proteosoma y inhibidores de la ubiquitin ligasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metil-piridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platino(ll)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-deamino-3'-mofolino-13-deoxo-10-hidroxicaiminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridínil-4-metilsulfonil-daunorubicina (véase WO 00/50032). Un ejemplo de un compuesto que se activa por hipoxia es tirapazamina. Los ejemplos de inhibidores de proteosoma incluyen pero no se limitan a lactacistina y bortezomib. Los ejemplos de inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulo incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, S'^'-didehidro^'-deoxi-d'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rhizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-1-valil-1-valil-N-metil-1-valil-1-prolil-1-prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (véase por ejemplo Patentes de E.U.A. Nos. 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797. Algunos de los ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropílamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósído, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1 -carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinoline-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)- 7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de] acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c] quinolin-7-ona, y dimesna. Los ejemplos de inhibidores de quinesinas mitótícas, y en particular la quinesina mitótica KSP de humano, se describen en las publicaciones PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678 y WO 03/39460 y las solicitudes pendientes PCT Nos. US03/06403 (presentada el 4 de marzo, 2003), US03/15861 (presentada el 19 de mayo, 2003), US03/15810 (presentada el 19 de mayo, 2003), US03/18482 (presentada el 12 de junio, 2003) y US03/18694 (presentada el 12 de junio, 2003). En una modalidad, los inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, pero no se limitan a inhibidores de KSP, inhibidores de MKLPI, inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kifl4, inhibidores de Mphosphl e inhibidores de Rab6-KIFL. Los ejemplos de "inhibidores de histona deacerilasa" incluyen, pero no se limitan a, SAHA, TSA, oxamflatina, PXDIOl, MG98 y scriptaid. La referencia adicional a otros inhibidores de histona deacetilasa se puede encontrar en el siguiente manuscrito; Miller, T. A. et al. J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116 (2003). Los "inhibidores de cinasas implicadas en la progresión mitótica" incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de cinasas semejantes a Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-I), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-RI.

Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabin sódico, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-1-glicero-B-1-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-1-glutámíco, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido II-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino furanosil citosina y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal incluyen aquellos agentes terapéuticos los cuales tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico para la célula cancerosa o específico para la célula blanco. Los ejemplos incluyen Bexxar.

Los "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan a lovastatina (MEVACOR®; véase Patentes de E.U.A. Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®; véase Patentes de E.U.A. Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; véase Patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; véase Patentes de E.U.A. Nos. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896) y atorvastatina (LIPITOR®; véase Patentes de E.U.A. Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las fórmulas estructurales de estos inhibidores y de inhibidores adicionales de la HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 febrero 1996) y en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se utiliza en la presente invención incluye todas las formas de lactona y de ácido abierto farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en donde el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) así como las formas de sal y formas éster de compuestos los cuales tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas formas de sales, esteres, ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención.

El "inhibidor de la prenil-protein transferasa" se refiere a un compuesto el cual inhibe cualesquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-protein transferasa, incluyendo farnesil-protein transferasa (FPTase), geranilgeranil-protein transferasa tipo I (GGPTase-l), y geranilgeranil-protein transferasa tipo-ll (GGPTasa-ll, también denominada Rab GGPTasa). Los ejemplos de inhibidores de prenil-protein transferasa se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, la Patente de E.U.A. No. 5,420,245, la Patente de E.U.A. No. 5,523,430, la Patente de E.U.A. No. 5,532,359, la Patente de E.U.A. No. 5,510,510, la Patente de E.U.A. No. 5,589,485, la Patente de E.U.A. No. 5,602,098, la Publicación de Patente Europea 0618 221 , la Publicación de Patente Europea 0675 112, la Publicación de Patente Europea 0604 181 , la Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, la Patente de E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, la Patente de E.U.A. No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y la Patente de E.U.A. No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de la prenil-protein transferasa sobre la angiogénesis véase European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999). Los "inhibidores de la angiogénesis" se refieren a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de la tirosina cinasa Flt-1 (VEGFRI) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de la MMP (metaloproteasa de la matriz), bloqueadores de la integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, inhibidores de la ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) semejantes a la aspirina y al ibuprofen así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como el celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Ophtalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol, Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol, Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), antiínflamatorios esteroideos (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talldomida, angiostatina, troponina-1 , antagonistas de la angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos al VEGF (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (octubre 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y de fibrinolisis (véase la revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Los ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinolisis incluyen, pero no se limitan a, heparina (véase Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de la carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de la fibrinolisis que se activa por trombina activa [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001 )). Los inhibidores de TAFIa se han descrito en la Publicación PCT WO 03/013,526 y U.S, número de serie 60/349,925 (presentada el 18 de enero, 2002). Los "agentes que interfieren con los puntos clave del ciclo celular" se refieren a los compuestos que inhiben las protein cinasas que transducen las señales de los puntos clave del ciclo celular, por lo tanto sensibilizando a la célula cancerosa hacia los agentes que dañan el ADN.

Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las Chk1 y Chk2 cinasas y los inhibidores de la cdk y cdc cinasa y se ejemplifican específicamente por 7-hidroxiestaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. Los "inhibidores de la proliferación celular y la ruta para señalización de supervivencia" se refieren a los agentes farmacéuticos que inhiben a los receptores de la superficie celular y las cascadas de transducción de la señal cascada abajo de estos receptores de superficie. Dichos agentes incluyen inhibidores de inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR, inhibidores de los receptores a citoquina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), serina/treonina cinasas (incluyendo pero no limitadas a inhibidores de Akt tal como se describe en (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf cinasa (por ejemplo BAY-43-9006 ), inhibidores de MEK (por ejemplo ci-1040 y PD-098059) e inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth Cci-779 y Ariad AP23573). Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de molécula pequeña y antagonistas del anticuerpo. Los "agentes que inducen la apoptosis" incluyen activadores de miembros de la familia del receptor de TNF (incluyendo los receptores TRAIL). La invención también comprende combinaciones con NSAID's los cuales son inhibidores electivos de COX-2. Para propósitos de esta especificación los NSAID's que son inhibidores electivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para la inhibición de COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 veces como se mide por la relación de IC50 para COX-2 sobre IC50 para COX-1 evaluado por ensayos celulares o microsomales. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Patente de E.U.A. 5,474,995, la Patente de E.U.A. 5,861 ,419, la Patente de E.U.A. 6,001 ,843, la Patente de E.U.A. 6,020,343, la Patente de E.U.A. 5,409,944, la Patente de E.U.A. 5,436,265, la Patente de E.U.A. 5,536,752, la Patente de E.U.A. 5,550,142, la Patente de E.U.A. 5,604,260, la Patente de E.U.A. 5,698,584, la Patente de E.U.A. 5,710,140, WO 94/15932, la Patente de E.U.A. 5,344,991 , la Patente de E.U.A. 5,134,142, la Patente de E.U.A. 5,380,738, la Patente de E.U.A. 5,393,790, la Patente de E.U.A. 5,466,823, la Patente de E.U.A. 5,633,272, y la Patente de E.U.A. 5,932,598, todas las cuales se incorporan en la presente invención como referencias. Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y que por lo tanto son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: parecoxib, CELEBREX® y BEXTRA® o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, endostatina, ukraina, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3- (3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 [Eta]-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM 101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de mannopentosa sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftalen disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se utilizó anteriormente, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos los cuales antagonizan selectivamente, inhiben o impiden la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß3, a compuestos los cuales selectivamente antagonizan, inhiben o impiden la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß5, a compuestos los cuales antagonizan, inhiben o impiden la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina avß3 como a la integrina avß5, y a compuestos los cuales antagonizan, inhiben o impiden la actividad de una integrina(s) particular que se expresa en las células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas avß6, ocvßd, a1ß1 , a2ß1 , a6ß1 y a6ßl y a6ß4. El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas avß3, avß5, avß6, avß8, a1 ß1 , a2ß1 , a5ß1 , a6ß1 , y a6ß4. Algunos de los ejemplos específicos de los inhibidores de la tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fIuorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazol¡na, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina, BIBX1382, 2,3, 9,10,11 , 12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-?-metil-g.^-epoxi-I H-diindolotl ^.S-fg^'^'.l'-kljpirrolo ^-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteina, STI571 , CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)am¡no-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1 -ftalazinamina, y EMD121974. Las combinaciones con compuestos diferentes a los compuestos anti-cáncer también están comprendidas en los presentes métodos. Por ejemplo, combinaciones de los compuestos recientemente reclamados con agonistas de PPAR? (por ejemplo, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-d (por ejemplo, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas malignidades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores nucleares ? y d activados por el peroxisoma proliferador. La expresión de PPAR-? sobre células endoteliales y su participación en la angiogénesis se ha reportado en la literatura (véase J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 : 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41 : 2309-2317). Más recientemente, se ha mostrado que los agonistas de PPAR? inhiben la respuesta angiogénica a VEGF in vitro; tanto la troglitazona como el maleato de rosiglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización retinal en ratones. (Arch. Ophthalmol. 2001 ; 119: 709-717). Los ejemplos de agonistas PPAR-? y agonistas PPAR-?/a incluyen, pero no se limitan a, tiazolidinedionas (tales como DRF2725, CS-011 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NPOIIO, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (discutido en USSN 09/782,856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi) fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico (discutido en USSN 60/235,708 y 60/244,697). Otra modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos recientemente descritos en combinación con la terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para una revisión de las estrategias genéticas para el tratamiento del cáncer véase Hall et al (Am J Hum Genet 61 : 785-789, 1997) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5a Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). La terapia génica se puede utilizar para administrar cualquier gen supresor del tumor. Los ejemplos de dichos genes incluyen, pero no se limitan a, p53, el cual se puede administrar vía transferencia del gen mediada por un virus recombinante (véase la Patente de E.U.A. No. 6,069,134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, agosto 1998; 5 (8): 1105-13), y el interferón gamma (J. Immunol. 2000; 164: 217-222). Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor de interés para resistencia a múltiples fármacos (MDR), en particular MDR asociado con altos niveles de expresión de las proteínas transportadoras. Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, Oci44-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Un compuestos de la presente invención se puede emplear en conjunción con agentes anti-eméticos para el tratamiento de la nausea o emesis, incluyendo emesis aguda, retrasada, de fase tardía, y anterior, que pueden resultar a partir del uso de un compuesto de la presente invención, solo con terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de la emesis, se puede utilizar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros agentes anti-eméticos, especialmente antagonistas del receptor de neuroquinina-1 , antagonistas del receptor 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, agonistas del receptor GABAB, tales como baclofen, un corticosteroide tales como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tales como se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tales como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En una modalidad, un agente anti-emesis se selecciona a partir de un antagonista del receptor neuroquinina-1 , un antagonista del receptor 5HT3 y un corticosteroide se administra como un adyuvante para el tratamiento o prevención de la emesis se puede resultar después de la administración de los presentes compuestos.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1 de uso en conjunción con los compuestos de la presente invención se describen completamente, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; Publicaciones de Patentes Europeas Nos. EP 0 360 390, 0 394 989, 0428 434, 0429 366, 0430 771 , 0436 334, 0443 132, 0482 539, 0498 069, 0499 313, 0512901 , 0 512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514 276, 0515 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610793, 0 634402, 0 686 629, 0693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0708 101 , 0709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0723 959, 0733 632 y 0776 893; Publicaciones de Patentes Internacionales PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311 , 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181 , 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671 , 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las Publicaciones de Patentes Británicas Nos. 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de dichos compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones anteriormente mencionadas, las cuales se incorporan en la presente invención como referencias. En una modalidad, el antagonista del receptor neuroquinina-1 para uso en conjunción con los compuestos de la presente invención se selecciona a partir de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,719,147. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Dicho agente para tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de la eritropoiesis (tal como epoetina alfa). Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Dicho agente para tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoíético el cual regula la producción y función de los neutrófilos tal como un factor estimulante de la colonia de granulocito de humano, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un fármaco para mejoría ¡nmunológica, tales como levamisol, isoprinosina y Zadaxin. Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento o prevención del cáncer, incluyendo cáncer de hueso, en combinación con bisfosfonatos (se entiende que se incluyen bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosfónicos). Los ejemplos de bisfosfonatos incluyen pero no se limitan a: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato incluyendo cualesquiera y todas las sales farmacéuticamente aceptables, derivados, hidratos y mezclas de los mismos. Por lo tanto, el alcance de la presente invención abarca el uso de los compuestos recientemente reclamados en combinación con un segundo compuesto seleccionado a partir de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-protein transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HTV proteasa, un inhibidor de la reverso transcriptasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente anti-emético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, un fármaco para mejoría inmunológica, un inhibidor de la proliferación celular y de la señalización para supervivencia, un agente que interfiere con un punto clave del ciclo celular, un agente inductor de apoptosis y un bisfosfonato. El término "administración" y variantes de la misma (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención significa la introducción del compuesto o de un profármaco del compuesto dentro del sistema del animal que necesita de tratamiento. Cuando se provee un compuesto de la invención o profármaco del mismo en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que la "administración" y cada una de sus variantes incluyen introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Como se utiliza en la presente invención, se pretende que el término "composición" comprenda un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente invención significa aquella cantidad del compuestos activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que se persigue por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece de una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa al matar a las células cancerosas, pero también a un efecto que resulta en la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de la angiogénesis a ser utilizado como el segundo compuesto se selecciona a partir de un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de la MMP (metaloproteasa de la matriz), un bloqueador de la integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , o un anticuerpo a VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor de estrógeno es tamoxifen o raloxifen. También se incluyen al alcance de las reivindicaciones un método para el tratamiento del cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado a partir de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiprolíferativo, un inhibidor de la prenil-protein transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HTV proteasa, un inhibidor de la reverso transcriptasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente anti-emétíco, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, un fármacos para mejoría inmunológica, un inhibidor de la proliferación celular y de la señalización para supervivencia, un agente que interfiere con un punto clave del ciclo celular, un agente inductor de apoptosis y un bisfosfonato. E incluso otra modalidad de la invención es un método para tratamiento del cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La invención comprende adicionalmente un método para el tratamiento o prevención del cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con un inhibidor de COX-2. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para el tratamiento o prevención del cáncer que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y con compuesto seleccionado a partir de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-protein transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HTV proteasa, un inhibidor de la reverso transcriptasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR?, un agonista de PPARd; un inhibidor de la proliferación celular y para la señalización de la sobrevivencia, un agente que interfiere con un punto clave del ciclo celular, un agente inductor de apoptosis y un bisfosfonato. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en la presente invención. Las abreviaturas encontradas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen son: 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano); AcOH (ácido acético); DCE (diclorometano); Periodinano Dess-Martin (1 ,1 ,1-tris(aceteloxi)-1 ,1-benziodoxol-3-(1 H)-ona); DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio); DIEA (diisopropiletilamina); DME (etilen glicol dimetil éter); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetil sulfóxido); DTT (ditiotreitol); clorhidrato de EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); EtOAc (acetato de etilo); FACS (clasificación celular activada por fluorescencia); FITC (isotiocianato de fluoresceína); HOBt (1 -hidroxibenzotriazol); IPTG (Isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido); LDA (diisopropilamida litio); LHMDS (hexametildisilazida litio); mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzóico); MS (espectrometría de masas); NaHMDS (bistrimetilsililamida sódica); RMN (resonancia magnética nuclear); PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo); PyBop (hexafluorofosfato de 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirrolidin-1 -il)fosfonio); sal de Rochelle (tartrato de potasio sodio); SiO2 (gel de sílice); TBAI (yoduro de tetra-n-butilamonlo); TEA (trietil amina); THF (tetrahidrofurano); TFA (ácido trifluoroaético); TMSCN (trimetilsililcianuro); TsCI (cloruro de p-toluensulfonilo) y amida de Weinreb (N-metil-N-metoxi amida).

EJEMPLOS ESQUEMA 1 1-8 (R = C(O)Mo> Cloruro de (Z)-cinamilo (1-2) Una solución del alcohol cinnamílico (1-1 ) (17.8 g, 133 milimoles; Fukuda, et al., Tetrahedron 55, 1999, pp 649-664) en DMF (75 mL) se trató con colidina (35.1 mL, 32.2 g, 266 milimoles), cloruro de litio (11.2 g, 266 milimoles), y cloruro de metansulfonilo (20.7 mL, 30.6 g, 173 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar por 12 horas, la reacción se diluyó con Et2O (300 mL) y se lavó con agua, NH4CI saturado acuoso y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 5% de EtOAc/hexanos) para producir cloruro de alilo (1-2) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.68 (d, J = 11 hz, IH), 5.94 (m, 1H), 4.30 (m, 2H) ppm. 2-(3-fenilpropen-2(Z)-iloxi)-5-fluoro-nitrobenceno (1-3) Una solución dicloruro (1-2) (9.75 g, 63.7 milimoles), 4-fluoro-2-nltrofenol (10.0 g, 70 milimoles), y K2CO3 (9.66 g, 70 milimoles) en THF/DMF (300 mL/300 mL) se agitó a 90°C por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (400 mL) y se lavó con NH4CI acuoso saturado (200 mL). La solución acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 10% EtOAc/hexanos) para obtener el producto deseado (1-3) como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.60 (m, 1 H), 7.43-7.18 (m, 6H), 6.91 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 4.96 (m, 2H) ppm. 2-(3-fenilpropen-2(Z)-iloxi)-5-fluoroanilina (1-4) Una mezcla de nitrobenceno (1-3) (8.3 g, 30.3 milimoles) y NH4CI (8.18 g, 151 milimoles) en MeOH (300 mL) se trató con polvo de zinc (19.5 g, 300 milimoles). Después de agitar por 30 minutos, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2; 10% EtOAc/hexanos) proveer anilina (1 -4) como un aceite de color naranja. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10 hz, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 4.81 (m, 2H) ppm.

EtH 2-f2-(3-fenilpropen-2(Z)-iloxi)-5-fluorofenilhidrazono1-2-cloroacetato (1-5) Una solución de la anilina (1-4) (6.5 g, 26.7 milimoles) en HCl 0.5 N acuoso (200 mL)/THF (150 mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de nitrito de sodio (1.84 g, 26.7 milimoles) en agua (10 mL) manteniendo una temperatura de 0-5°C. Después de agitar por 30 minutos adicionales a 0°C, el pH se ajustó a 4 con acetato de sodio sólido. El acetato 2-cloroetilaceto (3.69 mL, 4.38 g, 26.7 milimoles) se añadió puro vía una jeringa y la solución de color naranja se dejó agitar por 12 horas. La mezcla se extrajo con Et20 (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2; 5% de EtOAc/hexanos) para proveer (1-5) como un sólido de color naranja. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.81 (s, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. (3R.4R y 3S, 4S)-8-Fluoro-3-fenil-3a.4-dihidro-3H-pirazolo(5.1-c)(1 ,4)benzoxazina-2-etilcarboxilato (1-6) Una solución de (1-5) (6.56 g, 17.4 milimoles) en tolueno (100 mL) se trató con Et3N (12.0 mL, 8.8 g, 87.0 milimoles) y se calentó a reflujo por 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 10% de EtOAc/hexanos) para proveer el producto racémico (1-6) como un sólido de color naranja. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.38-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.81-6.78 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 4.78-4.76 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.99-3.95 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.30-3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. (3R,4R y 3S,4S)-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (1-7) Una suspensión de clorhidrato de N-metilmetoxiamina (0.048 g, 0.485 milimoles) en diclorometano (6 mL) a 0°C se trató con una solución de trimetilaluminio (0.48 mL de una solución 2.0 M en PhMe, 0.971 milimoles) y se agitó por 20 minutos. Se añadió una solución del éster racémico (1 -6) (0.150 g, 0.441 milimoles) en diclorometano (2 mL). Después de agitar por 48 horas, la reacción se detuvo mediante la adición de NH4CI saturada acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 25% de EtOAc/hexanos) proveer la amida deseada (1-7) como una mezcla racémica. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.33-7.35 (m, 4H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.80-6.77 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.30 (br s, 1 H) 2.04 (s, 3H) ppm. (3R, 4R)-1 -(8-Fluoro-3-fenil-3a.4-dihidro-3H-pirazolof5, 1 -df1 ,41benzoxazin-2-il)etanona (1-8a) y (3S. 4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8b) Una solución de amida racémica (1-7) (0.23 g, 0.66 milimoles) en Et20 (20 mL) a temperatura ambiente se trató con una solución de MeMgCI (0.284 mL de una solución 3.0 M en THF). Se añadieron porciones adicionales (-0.3 mL) de MeMgCI a 0.5 horas y 1.5 horas. La reacción se detuvo con NH4CI saturada acuosa y se extrajo con Et2O (2 x 50 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La resolución de esta mezcla racémica se logró mediante CLAR quiral (columna Chiralpak AD 5 x 50 mm, 80/20 hexanos/IPA + 0.1 % de dietilamina a 90 mL/minuto: RT = 5.0 y 30.0 minutos) al proveer los 2 enantiómeros. H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.32-7.23 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 6.60-6.56 (m, 1 H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.00 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.24 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3H) ppm (idéntica para ambos enantiómeros). El compuesto en el cuadro 1 se sintetizó mediante el esquema anteriormente mencionado.

CUADRO 1 ESQUEMA 2 (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolor5,1-c][1 ,41benzoxazina-2-carbaldehído (2-1 ) Una solución de amida de Weinreb (1-7; una mezcla racémica) (1.0 g, 2.8 milimoles) en diclorometano (20 mL) a -78°C se le añadió a una solución de DIBAL (4.22 mL de una solución 1 M en heptano). La solución se calentó a 0°C y se añadieron 0.25 mL adicionales de DIBAL. La reacción se detuvo con sal de Rochelle saturada acuosa y se agitó vigorosamente por 45 minutos. El producto se extrajo con diclorometano y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 25% de EtOAc/hexanos) para proveer aldehido racémico (2-1 ) como un aceite incoloro.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.85 (s, 1 H), 7.30 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.83 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.02 (dd, J= 12, 3 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H) ppm. (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolor5.1-c1T1 ,4]benzoxaz¡n-2-il)propan-1-ol (2-2) Una solución de aldehido racémico (2-1 ) (0.03 g, 0.1 milimoles) en THF (6 mL) a -78°C se trató con una solución de cloruro de etilmagnesio (0.05 mL de una solución 2M en THF). Un precipitado pesado se formó inmediatamente. La reacción se detuvo con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (0.5 mL) y se purificó mediante CLAR de fase reversa (YMC J-sphere H80 20 x 50 mm; eluída con 5-95% de MeCN/agua + 0.1% de TFA) para proveer (2-2) como una mezcla (~ 2:1 ) de isómeros. LRMS m/z (M+H) 327.2 encontrado, 327.2 requerido. (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-d¡hidro-3H-p¡razolo[5,1-clT1 ,4]benzoxazin-2-il)propan-1-ona (2-3) Una solución de carbinol racémico (2-2) (0.13 g, 0.04 milimoles) en diclorometano (2.0 mL) a temperatura ambiente se trató con Periodinano Dess-Martin (0.017 g, 0.04 milimoles). Después de agitar por 4 horas, la reacción se detuvo con 1 :1 NaHCO3 saturado acuoso/Na2SO3 saturado acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (0.5 mL) y se purificó mediante CLAR de fase reversa (YMC J-sphere H80 20 x 50 mm; se eluyó con 5-95% de MeCN/agua + 0.1 % de TFA) para proveer una mezcla racémica de (2-3) como un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.46-7.25 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.81 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 4.76 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.04-2.92 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm. Los compuestos en el cuadro 2 se sintetizaron mediante el esquema anteriormente mencionado.

CUADRO 2 ESQUEMA 3 Acido (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo(5,1-c)(1 ,4)benzoxazina-2-carboxílico (3-1 ) Una solución del éster racémico (1-6) (0.5 g, 1.5 milimoles) en EtOH (10 mL) se trató con HCl 12N (10 mL) y se calentó a reflujo por 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH 3N y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (0.5 mL) y se purificó mediante CLAR de fase reversa (YMC J-sphere H8020 x 50 mm; se eluyó con 5-95% de MeCN/agua + 0.1 % de TFA) para proveer el elemento racémico (3-1 ). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.33 (m, 6H), 7.02 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 4.33 (m, 2H), 4.22 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H) ppm. (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-N,N-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5.1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamída (3-2) Una solución de ácido racémico (3-1 ) (0.05 g, 0.16 milimoles) en THF (5 mL) se trató con HOBT (0.02 g, 0.21 milimoles), EDC (0.04 g, 0.21 milimoles), Et3N (0.06 mL, 0.4 milimoles) y 0.02 g (0.21 milimoles) de clorhidrato de dimetilamina se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Lia solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (1.0 mL) y se purificó mediante CLAR de fase reversa (YMC J-sphere H8020 x 50 mm; se eluyó con 5-95% de MeCN/agua + 0.1% de TFA) para proveer la mezcla racémica de (3-2). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.33-7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.02 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 1H) ppm. Los compuestos en el cuadro 3 se sintetizaron mediante el esquema anteriormente mencionado.

CUADRO 3 ESQUEMA 4 3-alil-8-cloro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-2) 8-cloro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-1 ; una mezcla racémica, 0.43 g, 1.1 milimoles) se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco bajo una atmósfera de N2. La solución resultante se trató con LHMDS (1.39 mL de una solución de tolueno 1 M, 1.39 milimoles) y se agitó 2 minutos para producir un color rojo profundo. Se añadió bromuro de alilo (0.20 mL, 2.2 milimoles) puro y la solución se dejó agitar 10 minutos a -78°C y luego se removió a partir del baño con hielo. Después de alcanzar la temperatura ambiente, se juzgó que la reacción se había completado mediante TLC y se detuvo mediante la adición de NH4CI saturado acuoso (10 mL). La mezcla se extrajo con Et2O (3 x 10 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo sin purificar se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna (columna ISCO Redisep 4Og SiO2, gradiente de 0-40% de EtOAc/hexanos) para proveer 3-alil-8-cloro-N-memoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida pura (4-2; una mezcla racémica): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.15 (m, 6H), 6.77 (m, 2H), 5.83 (m, 1 H), 5.27 (dd, J = 16.9, 1.1 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (dd, J= 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (m, 2H); MS (M + H+, C22H22CIN3O3) 412.3 encontrado 412.9 requerido. 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c]f 1.41benzoxazina-2-carboxamida (4-3) 3-alil-8-cloro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-2; una mezcla racémica, 0.26 g, 0.64 milimoles) se disolvió en THF anhidro (5 mL) y se trató con una solución 0.5 M de 9-BBN (5.1 mL, 2.6 milimoles) y se agitó a 50°C por 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se trató con NaOH 3N (1 mL) y 30% de H2O2 en agua (1 mL), y se agitó por una hora más. Después de la terminación de la reacción, la reacción se detuvo con la adición de salmuera (5 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía instantánea en columna (columna ISCO Redisep 4Og SiO2, gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) para proveer 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][benzoxazina-2-carboxamida pura (4-3; una mezcla racémica): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.43-7.24 (m, 5H), 6.83 (d, 7 = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J= 12.5 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br s, 1 H), 3.56 (dd, 7 = 11.0, 3.7 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.59 (dt, J = 12.2, 4.9 Hz, 1 H), 2.42 (dt, J = 12.2, 4.6 Hz, 1 H), 1.90-1.60 (m, 4H); MS (M + H+, C22H24CIN3O4) 4304 encontrado 430.9 requerido. 1-[8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-p¡razolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-ilietanona (4-4) 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-3; una mezcla racémica, 37 mg, 86 µmoles) se disolvió en THF anhidro (1 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (0.25 mL, 258 µmoles) y la reacción se agitó a 25°C. se añadió una porción adicional de MeMgBr (0.16 mL, 165 µmoles) y la reacción se agitó 1 hora. Después de término de la reacción, la reacción se detuvo mediante la adición de NH4CI (1 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea en columna (ISCO Redisep gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) proveyó 1 -[8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-4; una mezcla racémica) y (4-10; una mezcla racémica) como un subproducto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, J = 2.4 Hz 1 H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, 7= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, 7 = 11.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.73 (br s, 1 H), 2.93 (t, 7 = 11.0 Hz, 1 H), 2.56 (dt, 7 = 12.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (dt, 7 = 12.9, 4.6 Hz, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.40 (m, 3H); MS (M + H+, C21H21CIN2O3) 385.4 encontrado 385.9 requerido. 3-(2-acetil-8-cloro-3-fen¡l-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,41benzoxazin-3-il)propanal (4-5) 1-[8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-4; una mezcla racémica, 15 mg, 39 µmoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (2 mL) y se trató con peyodinano Dess-Martin (25 mg, 58 µmoles) y la solución amarillenta turbia resultante se agitó 1.5 horas. Después del término de la reacción, la solución turbia se trató con 1 mL de solución de tiosulfato de sodio saturado/ NaHCO3 (1 :1 ) y se agitó 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo sin purificar 3-(2-acetil-8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il)propanal (4-5; una mezcla racémica) se realizó directamente dentro de la siguiente transformación. (3R.4R y 3S.4S) 1-(8-cloro-3-f3-(dimetilamino)propil1-3-fenil-3a,4-d¡hidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il etanona (4-6) 3-(2-acetil-8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il)propanal (4-5; una mezcla racémica, 15 mg, 39 µmoles) se disolvió en dicloroetano anhidro (1 mL) y se trató secuencialmente con dimetilamina (2.0 M en THF, 19 µL, 39 µmoles), trietilamina (11 µL, 78 µmoles) y Na(OAc)3BH (12 mg, 59 [mujmoles). La reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente y se cargó directamente sobre una columna de hexano lavada con ISCO Redisep. La cromatografía instantánea (Redisep 12 g, gradiente de 0-100% (3:1 de EtOAc/(20:1 :1 de EtOH/NH4OH/H2O))/hexanos) proveyó una mezcla racémica de (3R,4R y 3S.4S) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-[rho]henil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-6) como un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.94 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.35-2.26 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 1 .60 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H); MS (M + H+, C23H26CIN3O2) 412.4 encontrado 412.9 requerido.

ESQUEMA 5 ?i WR 1-((3R,4R)-3-r3-(4-acetilpiperazin-1-il)propill-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,41benzoxazin-2-iletanona (5-10) Paso A: 4-Fluoro-2-nitrofenil (2E)-3-fenilprop-2-enil éter (5-1 ) 4-Fluoro-2-nitrofenol (13.5 g, 86 milimoles) se disolvió en DMF anhidro (100 mL) bajo una atmósfera de N2 y se trató secuencialmente con K2CÜ3 (23.7 g, 172 milimoles) y cloruro de trans-cinnamilo (13.4 g, 87.6 milimoles) y se calentó a 60°C por 12 horas. Después del término de la reacción, la reacción se diluyó con EtOAc (500 mL), y se lavó con H20 (3 x 300 mL) y NaCI saturado acoso (500 mL). La capa orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo el cual se recristalizó fácilmente a partir de EtOAc/hexanos para proveer 4-fluoro-2-nitrofenil (2E)-3-fenilprop-2-enil éter puro (5-1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.41 (app d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.37 (dt, J = 16.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 2H).

Paso B: 5-Fluoro-2-{r(2E)-3-fenilprop-2-enil]oxi)anilina (5-2) 4-Fluoro-2-nitrofenil (2E)-3-fenilprop-2-enil éter (5-1 , 20.2 g, 73.9 milimoles) se disolvió en MeOH (300 mL) y se trató con NH4CI (20.5 g, 370 milimoles) y polvo de Zn (24.2 g, 370 milimoles) en pequeñas porciones para prevenir que la temperatura exceda los 50°C durante la adición. La suspensión se agitó vigorosamente a 25°C y luego a 60°C hasta que se monitoreó el término de la reacción mediante CCF y LC/MS. Después del término de la reacción, se añadió EtOAc (900 mL) y la reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos después de una filtración para remover el NH4CI insoluble, y la 5-fluoro-2-{[(2E)-3-fenilprop-2-enil]oxianilina pura (5-2) se aisló como un sólido de color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1 H), 6.72 (d, J =17.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, 7 = 9.7, 3.1 Hz, 1 H), 6.42 (m, 2H), 4.67 (dd, 7= 5.9, 1.3 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H); MS (M + H+, C 244.2 encontrado 244.3 requerido.

Paso C: Etil (2E)-clorof(5-fluoro-2-{r(2E)-3-fenilprop-2-enilloxi jfeniQhidrazonoletanoato (5-3) 5-Fluoro-2-{[(2E)-3-fenilprop-2-enil]oxianilina (5-2, 2.19 g, 9.0 milimoles) se suspendió en una solución 1.2 N de HCl en 60% de AcOH acoso (18 mL) y se trató con etil-2-cloroacetoacetato (3.7 mL, 27 milimoles). La mezcla se enfrió a -5°C en un baño de NaCI/hielo y una solución 1.4 M de NaNO2 (12.6 milimoles) en agua se añadió gota a gota bajo agitación vigorosa. Después del término de la adición, la mezcla se ajustó a pH = 4 con NaOAc y se agitó a 25°C por 2 horas. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 (3 x 50 mL), se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El material sin purificar se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos para producir etil (2E)-cloro[(5-fluoro-2-{[(2E)-3-fenilprop-2-enil]oxi}fenil)hidrazono]etanoato (5-3) como un sólido de color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.32 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.64 (app dt, J = 8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.40 (app dt, J = 15.9, 5.5 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.39 (q, 7 = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (M + H+, C?9H?8CIFN2O3) 377.1 encontrado 377.8 requerido.

Paso D: Trans-etil 8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5.1-c]f 1 ,4]benzoxazina-2-carboxilato (5-4) Etil (2E)-cloro[(5-fluoro-2-{[(2E)-3-fenilprop-2-enil]oxi }fenil)hidrazono]etanoato (5-3, 3.1 g, 8.23 milimoles) se disolvió en tolueno anhidro (20 mL) y se trató con trietilamina (11.5 mL, 83 milimoles). La reacción se calentó a reflujo por 24 horas, y se enfrió. Se añadió EtOAc (100 mL) y la capa orgánicas se lavó con 5% de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El elemento sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (120 g Si02 Redisep, gradiente de 0-30% de EtOAc/hexanos) para producir trans-etil 8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxilato puro (5-4). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (m, 6H), 6.86 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1 H), 6.68 (app dt, J = 7.9, 3.1 Hz, 1 H), 4.34-4.12 (m, 5H), 3.62 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (M + H+, C19H17FN2O3) 340.1 encontrado 340.4 requerido.

Paso E: 8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-5) La sal de HCl de N-metoxi-N-metilamina (4.47 g, 15.3 milimoles) en CH2CI2 anhidro se enfrió a -10°C y se trató con Me3AI (22.9 mL, 2.0 M en hexanos, 45.8 milimoles) y se agitó por 30 minutos. Trans-etil 8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxilato (5-4, 5.2 g, 15.3 milimoles) se añadió como una solución en CH2CI2 y la reacción se calentó a 25°C por 1 hora. Después de término de la reacción, la reacción se detuvo cuidadosamente mediante la adición de ácido tartárico 0.5 N, y se agitó por 30 minutos adicionales. La solución se extrajo con CH2CI2, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir trans-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-5). Este material se utilizó sin purificar en la transformación subsecuente. MS (M + H+, Ci9H18FN3?3) 356.3 encontrado 356.4 requerido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1 H), 6.64 (app dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 10.7, 5.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H).

Paso F: 8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolof5,1-c][1 ,41benzoxazina-2-carboxam¡da (5-6) Cualquier cis (1-7) o trans-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-5, 4.8 g, 13.5 milimoles) se disolvió en THF anhidro (50 mL) y se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco bajo una atmósfera de N2. La solución resultante se trató con LHMDS (16.2 mL de una solución de tolueno 1 M, 16.2 milímoles) y se agitó 2 minutos para producir un color rojo profundo. El bromuro de alilo (2.3 mL, 26.9 milimoles) se añadió puro y la solución se dejó agitar 10 minutos a -78°C y luego se removió a partir del baño con hielo. Después de alcanzar la temperatura ambiente, se juzgó que la reacción se había completado mediante TLC y se detuvo mediante la adición de NH4CI saturado acuoso (100 L). La mezcla se extrajo con Et2O (3 x 100 mL), se secó sobre MgSO4) se filtró y se concentró. El residuo sin purificar se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna (columna ISCO Redisep 12° g SiO2, gradiente de 0-40% de EtOAc/hexanos) para proveer 3-alil-8-fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-6; una mezcla racémica): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40-7.22 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.77 (dd, 7 = 8.9, 5.2 Hz, 1 H), 6.53 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 5.27 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 5.22 (d, 7 = 7.6 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (dd, 7 = 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.37 (dd, 7 = 13.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (m, 2H); MS (M + H+, C22H22FN3?3) 396.3 encontrado 396.4 requerido.

Paso G: 8-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-7) 3-Alil-8-fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-6; una mezcla racémica, 3.7 g, 9.35 milimoles) se disolvió en THF anhidro (50 mL) y se trató con una solución 0.5 M de 9-BBN (37.4 mL, 18.7 milimoles) y se agitó a 50°C por 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se trató con NaOH 3N (5 mL) y H2O2 al 30% en agua (5 mL), y se agitó por una hora más. Después de término de la reacción, la reacción se trató con salmuera (50 mL), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía instantánea en columna (columna ISCO Redisep 12Og SiO2, gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) para proveer 8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida pura (5-7; una mezcla racémica): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.56 (dt, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.00 (dd, 7 = 10.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.56 (dd, 7 = 11 .0, 3.3 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3H), 2.92 (t, 7 = 10.6 Hz, 1 H), 2.60 (dt, 7= 12.1 , 4.9 Hz, 1 H), 2.42 (dt, 7= 12.1 , 4.9 Hz, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H); MS (M + H+, C22H24FN3O4) 414.3 encontrado 414.4 requerido.

Paso H: 1 -[8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,41benzoxazin-2-ill etanona (5-8) 8-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (5-7; una mezcla racémica, 2.6 g, 6.29 milimoles) se disolvió en THF anhidro (50 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió metil-litio (11.8 mL, 3M en dietiléter, 18.9 milimoles) y la reacción se agitó a 25°C. Después del término de la reacción, la reacción se detuvo mediante la adición de NH CI (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea en columna (ISCO Redisep gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) proveyó 1-[8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dih¡dro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (5-8; una mezcla racémica). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1 H), 6.58 (ddd, 7 = 8.9, 8.2, 3.1 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.71 (dd, 7= 10.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.95 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.55 (dt, 7 = 13.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (dt, J= 13.0, 4.0 Hz, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H); MS (M + H+, C2?H21FN2O3) 369.3 encontrado 369.4 requerido. Este compuesto se resolvió en la columna Chiracel OD utilizando MeOH como eluyente hacia sus enantiómeros separados.

Paso I: 3-(2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il)propanal (5-9) 1-[8-Fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (5-8; una mezcla racémica, 1.23 g, 3.34 milimoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (20 mL) y se trató con periodinano Dess-Martin (2.26 g, 5.3 milimoles) y la solución amarillenta turbia resultante se agitó 1.5 horas. Después del término de la reacción, la solución turbia se trató con 10 mL solución de tiosulfato de sodio saturado/NaHCO3 (1 :1 ) y se agitó por 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo 3-(2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-3-il)propanal sin purificar (5-9; una mezcla racémica) se realizó directamente dentro de la siguiente transformación: MS (M + H+, C21H?9FN2O3) 367.3 encontrado 367.4 requerido.

Paso J: 1 -{(3R,4R)-3-r3-(4-acetilpiperazin-1 -il)propil1-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,41benzoxazina-2-iletanona (5-10) 3-(2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il)propanal (5-9, 1.2 g, 3.33 milimoles) se disolvió en dicloroetano anhidro (50 mL) y se trató secuencialmente con 1-acetilpiperazina (0.47 g, 3.66 milimoles), trietilamina (0.932 mL, 6.66 milimoles) y Na(OAc)3BH (1.06 g, 5.00 milimoles). La reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente y se cargó directamente sobre una columna lavada con hexano ISCO Redisep. La cromatografía instantánea (Redisep 12g, gradiente de 0-100% (3:1 EtOAc/(20:1 :1 EtOH/NH4OH/H2O))/hexanos) proveyó 1 -{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1 -il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10) y su enantiómero como una mezcla racémica como una espuma de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (dd, 7 = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.59 (ddd, 7 = 8.8, 8.2, 3.0 Hz, 1 H), 4.13 (dd, 7 = 10.4, 3.6 Hz, 1 H), 3.70 (dd, 7 = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, 7 = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.45 (dd, 7 = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 2.94 (t, 7 = 10.7 Hz, 1 H), 2.55 (app dt, 7 = 12.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 6H), 2.24 (app dt, J= 12.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H); MS (M + H+, C27H3?FN4O3) 479.6 encontrado 479.6 requerido. Este compuesto se resolvió en la columna de Chiracel OD utilizando MeOH como eluyente hacia sus enantiómeros separados. El compuesto 5-10 se eluyó inicialmente de la columna y tuvo cambios químicos de 1H RMN idénticos y de los datos de MS como la mezcla racémica. Los compuestos en el cuadro 4 se sintetizaron mediante los esquemas anteriormente mencionados (esquemas 3, 4 y 5). Para los compuestos 4-25 hasta 4-35, el compuesto 4-24 sirvió como materia prima. El grupo BOC se removió mediante TFA y las acilaciones estándares con cloruros ácidos y trietilamina produjeron 4-25 hasta 4-35. El compuesto 4-39 se sintetizó en dos pasos: la aminación reductiva con dibencilamina como se detalló en el esquema 5 y la hidrogenación estándar para remover los grupos bencilo. Los compuestos (4-23 a 4-40) se prepararon como se describe en el esquema 5 excepto que el compuesto enantioméricamente puro (5-8), como se describe en el paso H, se utilizó en lugar de la mezcla racémica. Los compuestos 4-41 a 4-45 se prepararon como se describe en el esquema 5 excepto en (Me)2NH se utilizó en el paso E.

CUADRO 4 ?c 1 -K3R.4R y 3S,4S)-3-r3-(4-acetilpiperazin-1 -il)butill-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-ciri ,4lbenzoxazin-2-iletanona (5-11 ) El compuesto 5-11 se preparó mediante la misma secuencia como se describió para el 3-butenil trifluorometansulfonato 5-10 sustituyente para bromuro de alilo en el paso F (esquema 5). MS (M + H+) 493.4 encontrado 493.6 requerido Los compuestos en el esquema A se sintetizaron mediante los métodos descritos en el esquema 5.

ESQUEMA 6 1(RH(3R,4R)-3-f3-(4-acet¡lpiperazin-1-il)propill-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolor5.1-c1 [1 ,41benzoxazin-2-il ) etanol y 1(SH(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil1-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolof5,1 -ciri.41 benzoxazin-2-il>etanol ((6-1 ) y (6-2)) 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10, 115 mg, 0.24 milimoles) se disolvió en diclorometano anhidro (10 mL), se enfrió a -78°C y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (0.48 mL, 0.48 milimoles). La reacción se agitó 1 hora a -78°C y se detuvo con MeOH y se concentró. El material sin purificar se purificó vía la cromatografía instantánea (Redisep 12g, gradiente de 0-100% (3:1 EtOAc/(20:1 :1 EtOH/NH4OH/H2O))/hexanos) para proveer una mezcla de 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanol (6-1 ) y (6-2) como aceites de color amarillo. Estos compuestos se separaron utilizando cromatografía de fase reversa (columna J-sphere, ODS C-8, 5-95% de CH3CN/H2O (con/ 0.1 % de TFA)).

La estereoquímica absoluta del centro alcohol no se definió para estos productos.

Mezcla (6-1 y 6-2) 1 :1 : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 y 7.31 (m, 4H), 7.06 y 7.06 (m, 2H), 6.75 y 6.73 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.48 y 6.48 (ddd, J = 8.8, 8.2, 3.0 Hz, 1 H), 4.50 y 4.42 (dd, J = 13.1 , 6.7 Hz, 1 H), 3.82 y 3.82 (m, 1 H), 3.62 y 3.62 (m, 2H), 3.46 y 3.46 (m, 2H), 3.41 y 3.39 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.96 y 2.89 (d, J = 11.7 o 10.4 Hz, 1H), 2.55 y 2.55 (m, 1 H), 2.46-2.38 y 2.46-2.38 (m, 6H), 2.15 y 2.15 (m, 1 H), 2.08 y 2.07 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.53 y 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H); (6-1 ) MS (M + H+, C27H33FN4O3) 481.5 encontrado 481.6 requerido. (6-2) MS (M + H+, C27H33FN4O3) 481.6 encontrado 481.6 requerido.

Ensayos Los compuestos de la presente invención descritos en los ejemplos se valoraron mediante los ensayos descritos a continuación y se encontró que tenían actividad inhibidora de cinasa. Otros ensayos se conocen en la literatura y se podrían realizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, publicación PCT WO 01/30768, 3 de mayo de 2001 , páginas 18-22).

I. Ensayo in vitro de Quinesina ATPasa Clonación y expresión del dominio motor KSP marcado para poli-histidina de humano (KSP(367H)): los plásmidos para la expresión de la construcción del dominio KSP motor de humano se clonaron mediante PCR utilizando una construcción KSP de humano de longitud total en pBluescript (Blangy et al., Cell, vol. 83, pp 1159-1169, 1995) como un molde. El iniciador N-terminal 5'- GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID.NO.: 1 ) y el iniciador C-terminal 5'-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCT TATTCAATAT (SEQ. ID. NO.: 2) se utilizaron para amplificar el dominio motor y el cuello de la región enlazadora. Los productos de PCR se digirieron con Asel y Xhol, se ligaron dentro del producto de digestión Ndel/Xhol de pRSETa (Invitrogen) y se transformó en E. coli BL21 (DE3). Las células se crecieron a 37°C a una OD6oo de 0.5. Después del enfriamiento del cultivo a temperatura ambiente se indujo la expresión de KSP con 100 µM de IPTG y la incubación se continuó durante toda la noche. Las células se concentraron mediante centrifugación y se lavaron una vez con PBS enfriado con hielo. Los concentrados se congelaron rápidamente y se almacenaron a -80°C. Purificación de proteína: Los concentrados celulares se descongelaron sobre hielo y se resuspendieron el regulador de pH para lisis (50 mM de K-HEPES, pH 8.0, 250 mM de KCl, 0.1 % de Tween, 10 M de imidazol, 0.5 mM de Mg-ATP, 1 mM de PMSF, 2 mM de bencimidina, cóctel 1x de inhibidor completo de proteasa (Roche)). Las suspensiones celulares se incubaron con 1 mg/ml de lísozima y 5 mM de ß-mercaptoetanol sobre hielo por 10 minutos, seguido por sonicación (3x 30 segundos). Todos los procedimientos subsecuentes se llevaron a cabo a 4°C. Los usados se centrifugaron a 40,000 x g por 40 minutos. Los sobrenadantes se diluyeron y se cargaron sobre una columna de SP Sepharose (Pharmacia, cartucho de 5 ml) el regulador de pH A (50 mM de K-HEPES, pH 6.8, 1 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 10 µM Mg-ATP, 1 mM de DTT) y se eluyó con un gradiente de 0 a 750 mM de KCl en regulador de pH A. Las fracciones que contenían KSP se agruparon y se incubaron con resina Ni-NTA (Qiagen) por una hora. La resina se lavó tres veces con regulador de pH B (cóctel de regulador de pH para lisis menus PMSF e inhibidor de proteasa), seguido por tres incubaciones de 15 minutos y lavados con regulador de pH B. Finalmente, la resina se incubó y lavó por 15 minutos tres veces con regulador de pH C (el mismo que el regulador de pH B excepto por el pH 6.0) y se vertió en una columna. KSP se eluyó con regulador de pH para elución (idéntico al regulador de pH B excepto por 150 mM de KCl y 250 mM de imidazol). Las fracciones que contienen KSP se agruparon, se realizó una solución al 10% en sacarosa, y se almacenó a -80°C. Los microtúbulos se prepararon a partir de tubulina aislada a partir de cerebro de bovino. La tubulina purificada (> 97% libre de MAP) a 1 mg/ml se polimerizó a 37°C en la presencia de 10 µM de paclitaxel, 1 mM de DTT, 1 mM de GTP en regulador de pH BRB80 (80 mM de K-PIPES, 1 mM de EGTA, 1 mM de MgCI2 a pH 6.8). Los microtúbulos resultantes se separaron a partir de tubulina no polimerizada mediante ultracentrifugación y remoción del sobrenadante. El concentrado, que contiene los microtúbulos, se resuspendió suavemente en 10 µM de paclitaxel, 1 mM de DTT, 50 µg/ml de ampicilina, y 5 µg/ml de cloramfenicol en BRB80. El dominio motor de quinesina se incubó con microtúbulos, 1 mM de ATP (1 :1 MgCI2: Na-ATP), y un compuesto a 23°C en regulador de pH que contenía 80 mM de K-HEPES (pH 7.0), 1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de MgCI2, y 50 mM de KCl. La reacción se terminó por una dilución 2-10 veces con una composición de regulador de pH final de 80 mM de HEPES y 50 mM de EDTA. El fosfato libre a partir de la reacción de hidrólisis de ATP se midió mediante un ensayo de quinaldina rojo/molibdato de amonio mediante la adición de 150 µl de regulador de pH C para detención que contenía una relación de 2:1 de eliminador A:elimínador B. El eliminador A contiene 0.1 mg/ml de quinaldina roja y 0.14% de alcohol polivinílico; el eliminador B contiene 12.3 mM de tetrahidrato de molibdato de amonio en ácido sulfúrico 1.15 M. La reacción se incubó por 10 minutos a 23°C, y la observancia del complejo de fosfo-molibdato se midió a 540 nm. La forma enantiomérica (3R,4R) de los siguientes compuestos se evaluaron en un ensayo anteriormente mencionado y se encontró que tenían una IC50 < 30 µM: (1-7), (1-8a), (4-11 ), (4-12), (4-13), (4-14), (4-15), (4-18), (4-19), (4-20), (4-21 ), (4-23), (4-24), (4-25), (4-26), (4-27), (4-28), (4-29), (4-30), (4-31 ), (4-32), (4-33), (4-34), (4-35), (4-36), (4-37), (4-38), (4-39), (4-40) y (5-10).

II Ensayo de proliferación celular Las células se sembraron en placas para cultivo de tejidos de 96 pozos a densidades que permitieron el crecimiento logarítmico durante el curso de 24, 48, y 72 horas y se dejaron adherir durante toda la noche. Al siguiente día, se añadieron los compuestos a una titulación de 10 puntos, media log a todas las placas. Cada serie de titulación se llevó a cabo por triplicado, y se mantuvo una concentración constante de DMSO al 0.1 % a través del ensayo. Los controles de 0.1 % de DMSO solos también se incluyeron. Se realizó cada serie de dilución del compuesto en medio sin suero. La concentración final de suero en el ensayo es de 5% en un volumen de medio de 200 µL. Se añadieron 20 microlitros de reactivo para tinción Alamar azul a cada pozo muestra y control en la placa de titulación a 24, 48, o 72 horas después de la adición del fármaco y se regresó a incubación a 37°C. La fluorescencia de Alamar azul se analizó 6-12 horas después en un lector de placas CytoFluor II utilizando una longitud de onda para excitación de 530-560 nanómetros, emisión la 590 nanómetros. Una EC50 citotóxica se derivó mediante graficación de la concentración del compuesto en el eje x y de la inhibición del porcentaje promedio del crecimiento celular para cada punto de titulación en el eje y. El crecimiento de las células en los pozos control que se han tratado con el vehículo solo se define como 100% de crecimiento para el ensayo, y el crecimiento de las células tratadas con los compuestos se comparó con este valor. El software Proprietary in-house se utilizó para calcular los valores porcentuales de citotoxicidad y los punto de inflexión utilizando un ajuste logístico de la curva del 4-parámetros. Las citotoxicidad porcentual se definió como: % de citotoxicidad: (fluorescencia control )-(fluorescencia muestra) x 100x (fluorescencia control)"1 El punto de inflexión se reportó como la EC50 citotóxica.

III. Evaluación del paro mitótico y apoptosis mediante FACS El análisis FACS se utilizó para evaluar la capacidad de un compuesto para detener las células en mitosis y para inducir la apoptosis al medir el contenido de ADN en una población de células tratada. Las células se sembraron a una densidad de 1.4 x 106 células por plato para cultivo de tejidos de 6 cm2 y se dejaron adherir durante toda la noche. Luego las células se trataron con el vehículo (0.1 % de DMSO) o con una serie de titulación del compuesto por 8-16 horas. Después del tratamiento, las células que se cosecharon mediante tripsinización en los tiempos indicadores y se concentraron mediante centrifugación. Los concentrados celulares se enjuagaron en PBS y se fijaron en 70% de etanol y se almacenaron a 4°C durante toda la noche o durante más tiempo.

Para el análisis FACS, al menos 500,000 células fijadas se concentraron y el etanol al 70% se removió mediante aspiración. Luego las células se incubaron por 30 minutos a 4°C con RNasa A (50 unidades Kunitz/ml) y yoduro de propidio (50 µg/ml), y se analizaron utilizando un Becton Dickinson FACSCaliber. Los datos (a partir de 10,000 células) se analizaron utilizando el software para modelado del análisis del ciclo celular Modfit (Verity Inc.). Una EC50 para la detención mitótica se derivó mediante graficación de la concentración del compuesto en el eje x y de porcentaje de las células en la fase G2/M del ciclo celular para cada punto de titulación (como se midió mediante la fluorescencia del yoduro de propidio) en el eje y. El análisis de datos se llevó a cabo utilizando el programada SigmaPlot para calcular el punto de inflexión utilizando el ajuste logístico de la curva del 4-parámetros. El punto de inflexión se reportó como la EC50 para la detención de la mitosis. Se utilizó un método similar para determinar la EC50 del compuesto para la apoptosis. En la presente invención, se gráfico el porcentaje de células en apoptosis en cada punto de titulación (como se determina mediante la fluorescencia de yoduro de propidio) en el y, y se llevó a cabo un análisis similar como se describió anteriormente.

IV. Microscopía por inmunofluorescencia para detectar husos monopolares Los métodos para tinción por inmunofluorescencia del ADN, tubulina, y pericentrina son esencialmente como se describen en Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 150: 975-988. Para los estudios de cultivos celular, las células se sembraron sobre portaobjetos de vidrio tratados para cultivo de tejidos y se dejaron adherir durante toda la noche. Luego las células se incubaron con el compuesto de interés por 4 a 16 horas. Después del término de la incubación, se aspiraron el medio y el fármaco y la cámara y el empaque se removieron a partir de los portaobjetos de vidrio. Luego las células se permeabilizaron, se fijaron, se lavaron, y se bloquearon para unión al anticuerpo específico de conformidad con el protocolo de referencia. Las secciones tumorales embebidas en parafina se desparafinizaron con xileno y se rehidrataron a través de una serie de etanol antes de bloquear. Los portaobjetos se incubaron en anticuerpos primarios (anticuerpo monoclonal de ratón anti-a-tubulina, clona DMIA a partir de Sigma se diluyeron 1 :500; anticuerpo policlonal de conejo anti-pericentrina a partir de Covance, diluido 1 :2000) durante toda la noche a 4°C. Después de lavar, los portaobjetos se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados (IgG para tubulina anti-ratón de burro conjugado a FITC; IgG para pericentrina anti-conejo de burro conjugada a Texas rojo) se diluyó a 15 µg/ml por una hora a temperatura ambiente. Luego los portaobjetos se lavaron y se contratiñeron con Hoechst 33342 para visualizar el ADN. Se tomaron imágenes de las muestras inmunoteñidas con un objetivo de inmersión en aceite 100x en un microscopio Nikon para epifluorescencia utilizando el software Metamorph para separación y formación de imagen.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula I: en donde: a es 0 ó 1 ; b is 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es O, 1 , 2, 3, 4 ó 5; X es O, NR6, C(R7)2, S, S=O o S(O)2; A es cicloalquilo de (C3-C8), arilo o heterociclilo; B es un cicloalquilo fusionado de (C3-C8), arilo fusionado o heterociclilo fusionado; R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NO2, (C=O)aObalquilo de (CrC10), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C10). (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa C(0)Ra, alquileno de (C C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C C6)-C02H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, NO2, (C=O)aObalquilo de (C C10), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aOb(alquileno de (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-N(RC)2, Obperfluoroalquilo de (C Cs), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (C C6), (cicloalquilo de (C3-C8), CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C?-C6) hidroxilo, NO2, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6); R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (d-C6), OH, oxo, CN, alquilo de (CrC6)-OH, -OP(O)OH2, N(Rd)2 y Oalquilo de (C C6); R5 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, NH(C=O)alquilo de (C?-C6), (C=O)aObalquilo de (C C6), (C=O)a-cicloalquilo de (C3-C8), (C=O)a-arilo, (C=O)a-heterociclilo, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6)-OH, (C=O)a-N(Rd)2, -OP(0)OH2 y-O(C=O)alquilo de (C C6), (C=O)(C=O)-Oalquilo de (C C6), dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de: halógeno, (C=O)aobalquilo de (Ci-Cd), NO2, N(Rd)2, OH, oxo y CF3; R6 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C?0), alquilo de (C-?-C6)-heterocicl¡lo, alquilo de (C C6)-OH, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=O)aObalquilo de (C C6), (C=O)Obalquilo de (C0-C6)-N(RC)2, alquilo de (C C6)(O)alquilo de (C C6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R7 se selecciona independientemente a partir de: H, alquenilo de (C2-C?0), alquilo de (C?-C6)-heterociclilo, alquilo de (C-i-CßAOH, Obalquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, (C=O)aObalquilo de (C C6), (C=O)Obalquilo de (C0-C6)-N(RC)2) N(RC)2, alquilo de (C C6)(O)alquilo de (C C6), dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Ra se selecciona a partir de: alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C8), arilo y heterociclilo; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, alquilo de (CrC6), alcoxi de (d-C6), halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (d-C6), oxo y N(Rd)2; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (C-?-C6), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquilo de (d-C6), (C=O)cicloalquilo, (C=O)ahlo, (C=O)heterociclilo, alquilo de (CrC6)-heterociclilo y S(O)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (d-C6), N(Rd)2, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquilo de (d-C6) y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (C?-C6); con la condición de que cuando A es fenilo entonces R1 no puede ser (C=O)O-CH2CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula II: en donde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2 ó 3; y p es 0, 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NO2, (C=O)aObalquilo de (C do), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-ahlo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, NO2, (C=O)aObalquilo de (d-C10), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalqu¡leno de (C0-C6)-ahlo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-N(RC)2, Obperfluoroalquilo de (C C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, clcloalquílo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (CrCe), cicloalquilo de (C3-C8), CF3, CF2H, CFH2, OCF3, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N(Rd)2 y Oalquilo de (d-C6); R4 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (d-Cß), OH, oxo, CN, alquilo de (d-Cß) hidroxilo, N(Rd)2 y Oalquilo de (CrC6); R5 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo de (d-Cß), (C=O)Oalquilo de (CrC6), (C=O)alquilo de C C6, (C=O)cicloalquilo, (C=O)aril0, (C=O)heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), arilo, heterociclilo, OH, oxo, CN, alquilo de (C C6) hidroxilo, N(Rd)2, Oalquilo de (C C6), -OP(O)OH2 y -O(C=O)alquilo de (CrC6); Ra se selecciona a partir de: alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8), arilo y heterociclilo; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, alquilo de (CrC6), alcoxi de (d-Cß), halógeno, C02H, CN, (O)COalquilo de (d-C6), oxo y N(Rd)2; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (d-Ce), N(Rd)2, arilo, heterociclílo, cicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquilo de (C?-Cß), (C=O)clcloalquilo, (C=O)arilo, (C=O)heterociclilo, alquilo de (d-C6)-heterociclilo y S(O)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, oxo, OH, halógeno, CO2H, CN, (O)C=Oalquilo de (d-C6), N(Rd)2) arilo, heterociclilo, cícloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquilo de (d-C6) y S(0)2Ra; dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (d-Cß); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula II:

R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NO2, (C=O)aObalquilo de (CrC10), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-a lo, (C=O)aObalquileno de (C0-C6)-heteroc¡clilo, (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-N(R ) , Obperfluoroalquilo de (d-C3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(0)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(0)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(R )2; dicho alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, arílo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; y todas los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la reivindicación 2; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 de la fórmula III: en donde: R1 se selecciona a partir de: H, CF3, NH2l NO2, Obalquilo de (d-C10), Obalquenilo de (d-do), Obalquinilo de (C2-C10), O cicloalquilo de (C3-C8), Obalquileno de (Co-C6)-ar¡lo, Obalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, Ob(C0-C6)alquileno-N(Rb)2, Obperfluoroalquilo de (CrC3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, CF3, NH2, NO2, (C=O)aObalquilo de (C C?o), (C=O)aObalquenilo de (C2-C10), (C=O)aObalquinilo de (C2-C?o), (C=O)aObcicloalquilo de (C3-C8), (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-arilo, (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-heterociclilo, (C=O)aObalquileno de (Co-C6)-N(Rc)2, O perfluoroalquilo de (CrC3), alquileno de (C0-C6)-S(O)mRa, C(O)Ra, alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, alquileno de (C0-C6)-CO2H, y S(O)2N(Rd)2; dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; y todos los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la reivindicación 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la fórmula IV: en donde: R se selecciona a partir de: H, O alquilo de (d-C10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(Rb)2, alquilo de (C C6)(0)alquilo de (d-Ce), dicho heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R2 se selecciona a partir de: H, alquilo de (C C6)-N(RC)2, alquilo de (CrC6)-heterociclilo, alquilo de (d-Cß)-OH, Obalquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, N(RC)2, alquilo de (d-C6)(O)alquilo de (d-d), dicho heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; R3 se selecciona a partir de: H, halógeno y alquilo de (d-C6); R4 es OH; Rb se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (d-d), Oalquilo de (Crd), alquilo de (d-dj-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rc se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo de (d-d), Oalquilo de (d-d), alquilo de (CrdJ-heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de R5; Rd se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo de (d-d); y todos los otros sustituyentes y variables son como se definieron en la reivindicación 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

6.- Un compuesto que se selecciona a partir de: (3R,4R y 3S,4S)-8-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (1-7); (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-8a); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (1-9); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-íl)propan-1-ona (2-3); (3R,4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dih¡dro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2,2,2-trimetiletan-1-ona (2-4); (3R,4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopentilcetona (2-5); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)ciclopropilcetona (2-6); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-feníl-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)-2 (R y S)-metil-butan-1-ona (2-7); (3R.4R y 3S,4S)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)2-metil-etan-1-ona (2-8); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-N,N-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (3-2); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-piperidinilcarboxamida (3-3); (3R,4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazína-2-(N-2-propil)carboxamida (3-4); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-ciclopentil)carboxamida (3-5); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpiperdin-4-il)]carboxamida (3-6); (3R,4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-ter-butil)carboxamida (3-7); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-4-pipehdinilmetil)carboxamida (3-8); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tetrahidrofuranil)carboxamida (3-9); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-isobutil)carboxamida (3-10); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-3-tienilmetil)carboxamida (3-11 ); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-(N-metil-N-2-tetrahidropiraniletil)carboxamida (3-12); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpirrolidinil-3-il)]carboxamida (3-13); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1-metilpirazol-4-ilmetil)]carboxamída (3-14); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)]carboxamida (3-15); (3R,4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(2-metil-1 ,3-tíazol-4-ilmetil)]carboxamida (3-16); (3R.4R y 3S.4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(1 -metilpirazol-5-iletil)]carboxamida (3-17); (3R.4R y 3S,4S) 8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)]carboxamida (3-18); (3R.4R y 3S.4S) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-6); (3R,4R y 3S.4S) 1-[8-cloro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fen¡l-3a,4-dih¡dro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-iljetanona (4-7); (3R,4R y 3S,4S) 1-{8-cloro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-8); (3R,4R y 3S,4S) 1-(8-cloro-3-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-9); (3R.4R y 3S.4S) 8-cloro-3-(3-hidroxipropil)-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-10); (3R.4R y 3S.4S) 8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-11 ); (3R.4R y 3S.4S) 1-[8-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-iljetanona (4-12); (3R.4R y 3S.4S) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-¡l}etanona (4-13); (3R.4R y 3S.4S) 1-[8-fluoro-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-14); (3R,4R y 3S.4S) 1-{8-fluoro-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1- c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-15); (3R,4R y 3S.4S) 3-(3-hidroxipropil)-N-metoxi-N,8-dimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-16); (3R,4R y 3S.4S) 1-[3-(3-hidroxipropil)-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-17); (3R,4R y 3S.4S) 1-{3-[3-(dimetilamino)propil]-8-metil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-18); (3R,4R y 3S.4S) 1-[8-metil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-19); (3R.4R y 3S.4S) 1-{8-metil-3-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-20); 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-1 ,4-diazepan-5-ona (4-21 ); (3R.4R y 3S.4S) 1-{8-fluoro-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo [5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (4-22); (3R,4R y 3S,4S) 1-[8-fluoro-3-fenil-3-(3-piperazin-1-ilpropil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-23); ter-butil 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazina-1 -carboxilato (4-24); 1 -{(3R,4R)-8-fluoro-3-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4] benzoxazin-2-il}etanona (4-25); 1-((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]propil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-26); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-iljpropil}piperazina-1-carboxamida (4-27); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-N-metilpiperazina-1 -carboxamida (4- 28); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-N,N-dimetilpiperazina-1 -carboxamida (4-29); 1-((3R,4R)-3-{3-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]propil}-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-30); metil (4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-1-il)(oxo)acetato (4-31 ); metil 3-(4-{3- [(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-1 -il)-3-oxopropanoato (4-32); 1 - ((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(2-furoíl)piperazin-1-il]propil}-3-fenil-3a,4-d¡hidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-33); 1-((3R,4R)-8-fluoro-3-{3-[4-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1-il]propil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona (4-34); 1-[(3R,4R)-8-fluoro-3-(3-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}propil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-35); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihídro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}piperazin-2-ona (4-36); 4-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-1-metilpiperazin-2-ona (4-37); 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}-4-metil-1 ,4-díazepan-5-ona (4-38); 1-[(3R,4R)-3-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona (4-39); N-[2-({3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-3-il]propil}amino)etil]acetamida (4-40); (3R.4R)-N,N,3,8-tetrametil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2- carboxamida (4-41 ); (3R,4R)-3-alil-N,N,8-trimetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-42); (3R,4R)-3-(3-hidroxipropil)-N,N,8-thmetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-43); (3R,4R)-N,N,8-trimetil-3-(3-oxopropil)-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-44); (3R,4R)-3-[3-(dimetilamino)propil]-N,N,8-thmetil-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazina-2-carboxamida (4-45); 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona (5-10); 1 -{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-cloro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3-fluoroazetidin-1 -il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3-fluoroazetidin-1 -il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3-metoxiazetidin-1 -il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3-metoxiazetidin-1 - ¡l)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-8-Fluoro-3-[3-(3,3-difluoropirrolidinil-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-8-Fluoro-3-[3-(3,3-difluoropirrolidinil-1-il)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3R,4R)-3-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)propil]- 8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; (3S,4S)-3-[3-(4-ciclopropilplperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H- pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il-etanona; 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)butil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-iljetanona; 1 -{(3S,4S)-3-[3-(4-Acetilpiperazin-1 -il)butil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5, 1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1 -{(3R,4R)-8-Fluoro-3-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1- C][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1 -{(3S,4S)-8-Fluoro-3-[4-(3-fluoroazetidin-1 -il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-C][1 ,4]benzoxazin-2-il} etanona; 1 - {3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-1 ,4-diazepan-5-ona; 1 -{3-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dih¡dro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-1 ,4-diazepan-5-ona; Ter-butil-4-{4-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)butil]piperazina-1 -carboxilato; Ter-butil-4-{4-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il)butil]piperazin-1 -carboxilato; 1 -[(3R,4R)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-iljetanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-fenil-3-(4-piperazin-1-ilbutil)- 3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-{4-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]butil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il] etanona; 1 -[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(2-furoil)piperazin-l-il]butil}-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3R,4R)-8- Fluoro-3-{4-[4-(3-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(3-methilisoxazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H- pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3R,4R)-8-Fluoro-3-{4-[4-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] 1 l,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-[(3S,4S)-8-Fluoro-3-{4-[4-(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)butil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c] [1 ,4]benzoxazin-2-il]etanona; 1-{3-[(3R,4R)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona; 1-{3-[(3S,4S)-2-acetil-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-3-il]butil}-4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona; 1 -(3R,4R)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][l,4]benzoxazin-2-il} etanona; 1-(3S,4S)-3-(4-aminobutil)-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanona; 1 (R)-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanol; y 1(S)-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]benzoxazin-2-il}etanol; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto que es (3R,4R)-1-(8-Fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1 -c][1 ,4]benzoxazin-2-il)etanona; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

8.- Un compuesto que es (3R.4R) 1-{8-cloro-3-[3-(dimetilamino)propil]-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-2-il} etanona; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

9.- Un compuesto que es 1-{(3R,4R)-3-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-8-fluoro-3-fenil-3a,4-dihidro-3H-pirazolo[5,1-c] [1 ,4]benzoxazin-2-il } etanona; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma.

10.- Una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11.- Una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13.- Una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación del medicamento útil en el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero que necesita de dicho tratamiento.

15.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 7 para la preparación del medicamento útil en el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero que necesita de dicho tratamiento.

16.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 8 para la preparación del medicamento útil en el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero que necesita de dicho tratamiento.

17.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 9 para la preparación del medicamento útil en el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero que necesita de dicho tratamiento.