DE3886599T2 - Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka. - Google Patents
Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka.Info
- Publication number
- DE3886599T2 DE3886599T2 DE88303300T DE3886599T DE3886599T2 DE 3886599 T2 DE3886599 T2 DE 3886599T2 DE 88303300 T DE88303300 T DE 88303300T DE 3886599 T DE3886599 T DE 3886599T DE 3886599 T2 DE3886599 T2 DE 3886599T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- compound according
- halogen
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UPPIGVQUNSWIIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-oxothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Cl)SC=CC1=O UPPIGVQUNSWIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QXSDPNBTVLQPTP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3-methoxy-4,5-dimethylthiophene-2-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C(C)=C(C)S1 QXSDPNBTVLQPTP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- WSHWKCQZDNZGFV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C(C)=C(C)SC=1C(O)=O WSHWKCQZDNZGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HTFUSOCZQOCFTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-3-oxothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Cl)SC=C(Cl)C1=O HTFUSOCZQOCFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UKXGHKYPVCZEIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4,5-dimethylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(C)=C(C)C=1O UKXGHKYPVCZEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEMVRXMFCHXUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1O SEMVRXMFCHXUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBNXOPZHUPAETG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4,5-dimethylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(C)=C(C)C=1OC SBNXOPZHUPAETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYFVMBJQDHHMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxy-5-sulfanylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(S)=C(Cl)C=1O SYFVMBJQDHHMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXXVYAPZXBRWFK-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN.CCN1CCCC1CN JXXVYAPZXBRWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFKMTLZEMPGPA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CSC(C(O)=O)=C1O JRFKMTLZEMPGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTOVCKSPJGCOJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C)SC=1C(O)=O IYTOVCKSPJGCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJHQOYCTHAEIN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methoxythiophene-2-carbothioic s-acid Chemical compound CCC1=CC(OC)=C(C(S)=O)S1 HSJHQOYCTHAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBNRVZKZSXHEA-UHFFFAOYSA-N O-methyl 3-hydroxy-5-methylthiophene-2-carbothioate Chemical compound OC1=C(SC(=C1)C)C(=S)OC ZMBNRVZKZSXHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085869 calcium carbonate 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXULGOQVCFFPQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C)=CC=1O OXULGOQVCFFPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNPSDQQLMUUKM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methylsulfonylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(S(C)(=O)=O)=CC=1O GSNPSDQQLMUUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUBVSSBJVKZNS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-pyrazol-1-ylthiophene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OC)SC(N2N=CC=C2)=C1 UQUBVSSBJVKZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIPHJFDXWRHAV-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dibromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Br)=C(Br)C=1O BRIPHJFDXWRHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYOKWYLOLTNFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dichloro-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=C(Cl)C=1O OKYOKWYLOLTNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCXCLUOINPJMH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxy-5-methoxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(OC)=C(Cl)C=1O OHCXCLUOINPJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAVQZHWDFGPQG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=C(Cl)C=1O ZJAVQZHWDFGPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEUBNRCFXYLJS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetylsulfanyl-4-chloro-3-hydroxy-2h-thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CSC(SC(C)=O)=C1Cl RGEUBNRCFXYLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOMWGXAXPBZMDC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=CC=1O SOMWGXAXPBZMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDUOQGGPRDOME-UHFFFAOYSA-N o-methyl 4-chloro-3-methoxy-5-methylthiophene-2-carbothioate Chemical compound COC(=S)C=1SC(C)=C(Cl)C=1OC BRDUOQGGPRDOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft organische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, C&sub2;- C&sub5;-Acylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, N- substituiertes Heterocyclyl, ausgewählt unter Imidazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl, Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonamid oder Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonamido substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido, oder R¹ und R² bilden zusammen eine C&sub3;-C&sub5;- Alkylen-Brücke, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und X ist (i) (CH&sub2;)nN(R&sup4;)&sub2;, worin jeweils R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- darstellt, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido, und n ist 1, 2 oder 3, oder (ii) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, ausgewählt unter:
- worin m die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat, und R&sup5; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- gegebenenfalls substituiert mit einem bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido; sowie Salze davon.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze haben nützliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
- Wenn R¹ oder R² in der obigen Formel Halogen ist, so ist es vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor oder Brom. Wenn Bezug genommen wird auf C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, so schließt dies zum Beispiel ein Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl und Butyl und es ist insbesondere Methyl oder Ethyl. Die Gruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl bestehen aus diesen Alkylgruppen, die an den Thiophenring über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe gebunden sind. Die Aminogruppe ist NH&sub2; und die Acylaminogruppe der Formel RCONH-, worin R vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist. Beispiele für N-substituierte Heterocyclyl-Substituenten sind Imidazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl, die über ein Stickstoffatom gebunden sind, und insbesondere sind es 1-Pyrazolyl und 1-(1,2,4-Triazolyl).
- Wenn R¹, R² oder R&sup5; die Bedeutung C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl hat, so ist es vorzugsweise Vinyl oder Propenyl und wenn R&sup4; oder R&sup5; gegebenenfalls substituiertes C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- ist, so ist es vorzugsweise unsubstituiert.
- Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen ist eine, in denen X den in (iii) oben definierten Wert hat, das heißt X ist eine 5- oder 8-gliedrige alicyclische Gruppe, und X ist am bevorzugtesten eine Gruppe der Formel
- worin R&sup5; die Bedeutiing C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Akenyl oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- hat.
- Die neuen Verbindungen der Erfindung sind nützlich sowohl als freie Verbindung als auch als Salze, zum Beispiel für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie Salze, die sich von nicht-toxischen anorganischen Säuren ableiten, zum Beispiel von Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und phosphoriger Säure, sowie von Salzen, die sich von nicht-toxischen organischen Säuren ableiten, wie aliphatischen Nono- und Dicarbonsäuren, insbesondere Fumarsäure, Phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandi-säuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen können andere Salze eingeschlossen sein, wie zum Beispiel solche mit Pikrin- oder Oxalsäure; wobei sie als Zwischenprodukte bei der Reinigung von Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, zum Beispiel pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen können, oder sie sind nützlich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.
- Es ist erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, die zu Isomeren führen können. Die Verbindungen werden normalerweise als racemische Gemische hergestellt und können üblicherweise als solche jedoch auch als individuelle Isomere nach üblichen Verfahren isoliert werden, falls dies gewünscht wird. Der artige racemische Gemische einzelner optischer Isomere bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung, sind es wird bevorzugt, eine enantiomere reine Form zu verwenden.
- Vorzugsweise werden die Gruppen R¹ und R² ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, und es ist bevorzugt, daß einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff ist oder daß beide Reste R¹ und R² C&sub1;-C&sub4;- Alkyl sind. Wenn einer der Reste R¹ sind R² Wasserstoff ist, so ist dies vorzugsweise R². Die Gruppe R³ ist vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl. Von den Stickstoff-enthaltenden alicyclischen Gruppen ist die bevorzugteste die der Formel
- worin R&sup5; die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist die der Formel
- worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio ist, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und R&sup5; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; und Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die bevorzugteste Gruppe von Verbindungen ist eine, in der R und R² gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten. Derartige Verbindungen haben ein chirales Zentrum an der 2-Stellung des Pyrrolidinringes, und sie können daher in isomerer Form und in racemischen Gemischen vorkommen. Im allgemeinen werden die Verbindungen als racemische Gemische hergestellt, die in die einzelnen Enantiomeren getrennt werden können, oder es werden alternativ die Enantiomeren hergestellt durch Verwendung optisch aktiver Amine bei der Herstellung der Verbindungen. Das bevorzugte Enantiomer ist die linksdrehende (-)-Form.
- Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel (I) ein, das in der Reaktion einer Verbindung der Formel
- worin R¹, R² und R³ die oben genannten Bedeutungen haben und Z Halogen, -OH oder -OR ist, worin R eine Abgangsgruppe ist wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, mit einem Amin der Formel
- X NH&sub2; (III)
- besteht, worin X die oben genannte Bedeutung hat.
- Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer TemperaLur von 0 ºC bis 200 ºC, bevorzugter von 0 ºC bis 100 ºC, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel einem Halogenalkan, z. B. Dichlormethan. Wenn Z die Bedeutung -OH hat, wird vorzugsweise ein Kupplungsmittel eingesetzt wie ein Kupplungsmittel, das üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet wird, zum Beispiel Carbonyldiimidazol. Wenn Z die Bedeutung OR hat, ist es oft wünschenswert, die Reaktion bei einer höheren Temperatur durchzuführen, zum Beispiel bei 100 ºC bis 200 ºC. Die bevorzugten Reaktionen sind jene, in denen der Reaktant einer der Formel (II) ist, worin Z die Bedeutung Halogen oder -OH hat.
- Verbindungen der Formel (II) sind entweder leicht erhältlich oder können aus bekannten Verbindungen nach üblichen Syntheseverfahren hergestellt werden. So kann zum Beispiel die Verbindung der Formel (II) durch Alkylierung eines Zwischenproduktes der Formel
- hergestellt werden, worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, die nach üblichen Verfahren wie sie zum Beispiel nachfolgend offenbart sind, synthetisiert werden.
- Die Amin-Reaktanten der Formel (III) sind gut bekannt oder können nach Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Zum Beispiel sind derartige Cycloaminverbindungen offenbart in J. Chem. Soc. (1957) 3165, südafrikanisches Patent 69 00983, FR-A-2534255 und in Chemical Abstracts 66, 2432g (1967), und die 2-Amino-8-aza-nortropan-Ausgangsreaktanten sind in der FR-A- 2499570 offenbart.
- Wie oben ausgeführt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine nutzliche Wirksamkeit hinsichtlich des Zentralnervensystems. Sie haben auch eine niedrige Toxizität. Ihre Wirksamkeit wurde demonstriert durch Tests im Tierversuch nach bekannten Verfahrensweisen. Insbesondere haben die Verbindungen gezeigt, das Apomorphin-induzierte Klettern der Maus nach dem Verfahren von Costall, Naylor und Nohria (European J. Pharmacol. 50, 39; 1978) zu blockieren, und/oder eine bedingte Vermeidungsreaktion bei Ratten nach dem Verfahren von Jacobsen und Sonne (Acta Pharmacol. et Toxycol. 11, 35; 1955) zu blockieren bei Dosismengen unterhalb 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. So blokkiert zum Beispiel N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carboxamid-Fumaiat signifikant das Apomorphin-induzierte Klettern der Maus bei einer Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal. Bei Ratten blockiert es eine bedingte Vermeidungsreaktion bei Dosen unterhalb von 0,8 mg/kg intraperitoneal und ruft auch keine signifikante Katalepsie unterhalb einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal hervor.
- Die folgenden Verbindindungen als racemische Gemische und als Fumaratsalz waren insbesondere aktiv beim bedingten Vermeidungstest mit einer minimalen effektiven Dosis (mg/kg) wie folgt:
- Diese Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen post-synaptische Dopamin-Rezeptoren blockieren und sich dementsprechend für die Behandlung von Erbrechen, Depression, Angst und Psychosezuständen sowie Schizophrenie und akuter Manie eignen.
- Die Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich zu verabreichende Dosis von solchen Faktoren abhängig ist wie der speziellen verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Art und der Größe des zu behandelnden Saugers. Allerdings liegt die normalerweise erforderliche Dosis innerhalb des Bereichs von 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag. Zum Beispiel sind bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosismengen von 0,2 bis 5 mg/kg einsetzbar.
- Die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salze der Erfindung werden normalerweise oral verabreicht oder durch Injektion, und zu diesem Zweck werden die Verbindungen und Salze üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung gebraucht. Derartige Zusammensetzung werden nach auf pharmazeutischen Gebiet bekannten Verfahren hergestellt und enthalten normalerweise wenigstens eine aktive Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür. Derartige Zusammensetzungen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel vermischt. Zusätzlich oder alternativ kann er in einem Träger eingeschlossen sein, der in Form einer Kapsel, eines Sachet (Riechkissen), eines Papier- oder anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Zu einigen Beispielen geeigneter Träger gehoren Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stargesh, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist, so formuliert werden, daß eine schnelle, gleichmäßige oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteiles nach der Verabreichung an den Patienten gewährleistet ist.
- In Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg können die vorgenannten Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für den oralen Gebrauch oder als injizierbare Lösungen für die parenterale Verwendung formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in einer Finheits-Dosisform formuliert, wobei jede Dosis 1 bis 200 mg, üblicher 5 bis 100 mg des aktiven Bestandteiles enthält.
- Die Eründung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert.
- Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch ein Gemisch von Ethyl-2- methyl-3-oxobutanoat (7,6 g, 50 mMol) und Methyl-2-mercaptoacetat (11,2 g, 100 mMol) bei -10 ºC bis zur Sättigung geblasen. Das Öl ließ man drei Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnte mit Dichlormethan und wusch mit Salzlösung. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittel wurde das Öl in Methanol (10 ml) gelöst und tropfenweise zu methanolischem Kaliumhydroxid (2 N; 75 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Lösung wuide mit Eiswasser (125 ml) verdünnt und mit 2 N Salz-Säure bei -3 ºC bis 0 ºC auf pH 1 sauer gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen (5,5 g, Schmelzpunkt 50 bis 51 ºC, Methanol).
- Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch ein Gemisch aus Ethylacetoacetat (0,2 Mol) und Ethyl-2-mercaptoacetat (0,4 Mol) bei -10 ºC bis zur Sättigung geblasen. Das Öl wurde für 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurden 350 ml an 2 N ethanolischer KOH tropfenweise hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zu 2 Litern Eiswasser gegeben und mit 6 M HCl sauer gemacht, bis der pH etwa 1 betrug. Das ausgefällte Öl wurde mit Benzen extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, Siedepunkt 70 bis 75 ºC (0,5 mm).
- Sulfurylchlorid (0,11 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-3- hydroxythiophen-2-carboxylat (0,1 Mol) (C. Corral, I. Lissavetzty; Syntheses (1984) 847) in wasserfreiem Chloroform (50 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand roh bei den folgenden Präparationen verwendet (Schmelzpunkt 70 bis 71 ºC, Hexan).
- Eine Lösung von 2-Chlor-2-methoxycarbonylthiophen-3(2H)-on (30 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Stehenlassen für 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand destilliert, um zu einer gelben Flüssigkeit zu gelangen, die nach Zugabe von wäßriger Essigsäure kristallisierte (Schmelzpunkt 42 bis 44 ºC).
- Zu einer gerührten Suspension von 2-Chlor-2-methoxycarbonylthiophen- 3(2H)-on (6,35 g, 33 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde Schwefelsäure (1,8 ml) in Essigsäure (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bis zum Auflosen gerührt, anschließend wurde Methylmercaptan hindurchgeleitet für 0,5 Stunden (insgesamt etwa 2 g). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und der ölige Rückstand in Dichlormethan extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Öl bei der folgenden Präparation verwendet.
- Natriummethansulfinat (16 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-2- methoxycarbonylthiophen-3-(2H)-on in Essigsäure (20 ml), die Schwefelsäure (1,3 ml) enthielt, gegeben. Nach dem Stehen für 24 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, Schmelzpunkt 138 bis 140 ºC (Essigsäure).
- Pyrazol (18 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-2-methoxycarbonylthiophen-3-(2H)-on in Essigsäure (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen und der Niederschlag wurde abfiltriert; Schmelzpunkt 162 bis 164 ºC (Essigsäure).
- Methyl-3-hydroxythiophen-2-carbonsäure (60 mMol) und N-Chlorsuccinimid (150 mMol) wurde in Essigsäure (40 ml) bei 60 ºC für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Benzen verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt ein Öl, das in den folgenden Reaktionen verwendet wurde.
- 2,4-Dichlor-2-methoxycarbonylthiophen-3(2H)-on (60 mMol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit metallischem Zink (60 mMol) bei Raumtemperatur für 18 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen Feststoff, der aus Hexan kristallisiert wurde, Schmelzpunkt 76 bis 77 ºC.
- Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung aus rohem 9 4-Dichlor-2-methoxycarbonylthiophen-3(2H)-on (6,8 g, 30 mMol) in Essigsäure (30 ml) bis zur Sättigung hindurch geleitet. Das Gemisch wurde 2 Tage stehengelassen, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand filtriert und umkristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 107 bis 108 ºC.
- 2,4-Dichlor-2-methoxycarbonylthiophen-3(2H)-on (10 mMol) wurde in wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und der Niederschlag abfiltriert, Schmelzpunkt 109 bis 111 ºC (Methanol).
- Zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-2-methoxycarbonylthiophen-3(2H)-on (16 mMol) und konzentrierter Schwefelsäure (0,9 ml) in Essigsäure (20 ml) wurde Thioessigsäure (16 mMol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und der Niederschlag filtriert, Schmelzpunkt 133 bis 135 ºC (Essigsäure).
- Methyl-5-acetylthio-4-chlor-3-hydroxythiophen-3-carboxylat (10 mMol) wurde in 1N NaOH (30 ml) gerührt. Die erhaltene Lösung wurde sauer gemacht und der Rückstand filtriert und aus Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 48 bis 49 ºC.
- Zu einer Lösung von Methyl-4-chlor-3-hydroxy-5-mercaptothiophen-2- carboxylat (10 mMol) in wasserfreiem Aceton (25 ml) wurde Kaliumcarbonat (20 mMol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Dann wurde Dimethylsulfat (22 mMol) zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmfttel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 82 bis 83 ºC.
- Brom (0,22 Mol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxythiophen-2- carboxylat (0,1 Mol) in Essigsäure (40 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die exotherme Reaktion beendet war, wurde das Gemisch über Nacht stehengelassen und anschließend konzentriert. Der Niederschlag de filtriert und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 128 bis 130 ºC.
- Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxy-4,5-dimethylthiophen-2-carboxylat (Präparation 1) (29,7 g, 160 mMol) in wasserfreiem Aceton (500 ml) wurde wasserfreies Kallumcarbonat (24,5 g, 178 mMol) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Dimethylsulfat (22,4 g, 178 mMol) hinzugegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um zu einem rohen Produkt zu gelangen, das in der folgenden Präparation verwendet wurde.
- Methyl-4,5-dimethyl-3-methoxythiophen-2-carboxylat (34 g) wurde unter Rückfluß in 1 M Natriumhydroxid-Lösung (500 ml) für 1 Stunde erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 142 bis 143 ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt; Zwischenprodukte wurden hergestellt unter Einsatz der Verfahren, die in den Präparationen 1 bis 15 ausgeführt wurden und die ohne Reinigung durchgeführt wurden, mit Ausnahme dort, wo es angesagt wurde. Schmelzpunkt ºC 1-Pyrazolyl 1-(1,2,4-Triazolyl) 1-Pyrazolyl
- Zu einer Lösung von L(+)Weinsaure (8() g) in Wasser (150 ml) wurde tropfenweise (±) 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin unter Halten der Temperatur unterhalb von 20 ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, mit Ethanol (150 ml) verdünnt sind anschließend bei 5 ºC über Nacht gekühlt. Das Salz wurde filtriert und dreimal in siedendem Methanol suspendiert und warm filtriert, um das (+)Tartrat (29 g) zu erhalten, Schmelzpunkt 161 bis 162 ºC ; (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; +38,8 º (5 % Wasser).
- Zu dem obigen Tartrat (29 g) in Wasser (45 ml) wurde eine 30 % Natriumhydroxid-Lösung (24 ml) und Natriumhydroxid-Pellets (4,5 g) gegeben, während die Temperatur unterhalb 20 ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die Trocknung und Eindampfung des Lösungsmittels ergab ein öl, das destilliert wurde b&sub1;&sub5; etwa 60º (6,4 g) (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= + 90º (5 % Chloroform). (-) 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin wurde in ähnlicher Weise hergestellt unter Verwendung von D(-)Weinsäure als Trennungsmittel. b&sub1;&sub5; etwa 62º (9,4 g) (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= - 151º (50 % Chloroform).
- Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carbonsäure (18,6 g, 0,1 Mol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) unter Stickstoff wurde 1,1'- Carbonyldiimidazol (16,2 g, 0,1 Mol) hinzugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde (±) 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin (12,8 g, 0,1 Mol) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 3 x 40 ml 3 M Salzsäure, gesattigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rückständige Öl in heißem Ethylacetat (750 ml) gelöst, und es wurde Fumarsäure (9,3 g) hinzugegeben. Das Fumaratsalz wurde kristallisiert aus der abgekühlten Lösung und wurde filtriert, Schmelz punkt 123 bis 125 ºC.
- Zu einer Suspension von 3-Methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carbonsäure (1,86 g, 0,010 Mol) in trockenem Toluen (30 ml) und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde Thionykhlorid (1,2 g, 0,010 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und ein Feststoff erhalten. Zu einer Lösung dieses Feststoffes in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde (+) 2-Aminomethyl-1- ethylpyrrolidin (1,28 g, 0,010 Mol) gegeben. Die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt, das Gemisch zwischen verdünnter Salzsäure und Dichlormethan verteilt.
- Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ethylacetat gelöst, und es wurde Fumarsäure (0,088 Mol) hinzugegeben. Nach der Kristallisation wurde der Feststoff abfiltriert; Schmelzpunkt 121 bis 123 ºC.
- Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung des reinen Enantiomeren (-)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin. Das Fumaratsalz des (-)-Isomeren wurde erhalten; Schmelzpunkt 103 bis 105 ºC (Ethylacetat) (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= - 31,5º (1,4 % in Pyridin).
- Die folgenden reinen Enantiomeren wurden in ähnlicher Weise hergestellt: Enantiomeres Schmelzpunkt ºC
- Zu 3-Methoxy-5-methylthiophen-2-carbonsäure (15 mMol) in Dichlormethan unter Stickstoff wurden 15 Mmol Carbonyldiimidazol dazu gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann wurde 2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin (15 Mmol) (handelsüblich erhältlich) hinzugegeben, und es wurde unter Stickstoff für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde verteilt zwischen verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid. Die saure Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
- Der Rückstand wurde in siedendem Ethylacetat gelöst, und es wurde Fumarsäure (11 Mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden gebracht und filtriert; Schmelzpunkt 146 bis 148 ºC.
- 3-Methoxy-5-ethylthiothiophen-2-carbonsaure (6 Mmol) und Carbonyldiimidazol (6 Mmol) wurden unter Stickstoff in Dichlormethan für 3 Stunden geruhrt. Das Amin (6 mMol) wurde hinzugegeben und das Gemisch unter Stickstoff für 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen verdünnter Salzsäure und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
- Der Rückstand wurde in Fthylacetat gelöst, und es wurden 0,58 g Fumarsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden gebracht und filtriert; Schmelzpunkt 124 biz 197 ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden als Fumarat-Salze und als racemische Gemische nach den Verfahren der Beispiele 1, 4 und 5 hergestellt. Schmelzpunkt ºC 1-Pyrazolyl 1-(1,2,4)Triazolyl 1-Pyrazolyl
- Zu 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,26 g, 0,020 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4,5-Dimethyl-3-methoxythiophen-2-carbonsäure (3,72 g, 0,090 Mol) hinzugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt, und es wurde redestilliertes N,N-Diethylethylendiamin (2,9 ml, 0,020 Mol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Stunden gerührt, anschließend zwischen 5 M Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 0,88 M wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und der Entfernung des Lösungsmittels wurde das restliche Öl in heißem Ethylacetat gelöst, und es wurde Fumarsäure (1,78 g) zugegeben. Das Fumaratsalz wurde erhalten nach Abkühlung; Schmelzpunkt 100 bis 110 ºC (Ethylacetat).
- N,N-Dimethylaminoethyl-3-methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carboxamid- Fumarat wurde in ähnlicher Weise hergestellt; Schmelzpunkt 130 bis 131 ºC (Ethylacetat).
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer Formulierungen, die einen erfindungsgemäßen aktiven Bestandteil enthalten.
- Jede Kapsel enthielt: aktiven Bestandteil 10 mg, PEG 4000 250 mg
- Das PEG 4000 wurde geschmolzen und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Während des Schmelzens wurde die Mischung in die Kapselschalen eingefüllt und dort ließ man sie abkuhlen.
- Jede Tablette enthielt
- aktiven Bestandteil 10 mg
- Calciumcarbonat 300 mg
- Magnesiumstearat 10 mg
- Stärke 30 mg
- Hydroxypropylmethylcellulose 10 m g
- Eisenoxid 4 mg
- Der aktive Bestandteil wurde mit Calciumcarbonat und mit Stärke granuliert. Das trockene Granulat wurde mit dem Gleitmittel und dem Verteilungsmittel vermischt und zu Tabletten mit der erforderlichen Dosierungsfestigkeit verpreßt. Anschließend kann die Tablette überzogen werden.
- Aktiver Bestandteil 10 mg , Wasser 1 ml
- Der aktive Bestandteil wurde in Wasser gelöst und in Röhrchen, Ampullen oder vorgefertigte Spritzen unter Verwendung entsprechender technischer Ausrüstungen eingefüllt. Das Produkt wurde sterilisiert.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, C&sub2;-
C&sub5;-Acylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, N-
substituiertes Heterocyclyl, ausgewählt unter Imidazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl,
Phenyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonamid oder Phenyl,
Phenylthio, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonamido substituiert mit 1 bis 3
Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan,
Amino, Carboxy und Carboxamido, oder R¹ und R² bilden zusammen eine C&sub3;-C&sub5;-
Alkylen-Brücke, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl und X ist (i) -(CH&sub2;)nN(R&sup4;)&sub2;,
worin jeweils R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- darstellt,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido,
und n ist 1, 2 oder 3, oder (ii) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe,
ausgewählt unter:
worin m die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat, und R&sup5; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl
oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- gegebenenfalls substituiert mit einem bis 3 Substituenten,
ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino,
Carboxy und Carboxamido; sowie Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X die in (ii) definierte Bedeutung
hat.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X die Bedeutung
hat und R&sup5; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sup5; die Bedeutung C&sub1;-C&sub4;-Alkyl hat.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ und R² unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio sind, und R³
ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ und R² beide C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind.
7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
8. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem
der Ansprüche 3 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger
dafür.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, die
umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Z ist
Halogen, -OH oder -OR, worin R eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der
Formel XNH&sub2;, worin X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat.
10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708833A GB8708833D0 (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3886599D1 DE3886599D1 (de) | 1994-02-10 |
| DE3886599T2 true DE3886599T2 (de) | 1994-04-14 |
Family
ID=10615749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE88303300T Expired - Fee Related DE3886599T2 (de) | 1987-04-13 | 1988-04-13 | Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904686A (de) |
| EP (1) | EP0297697B1 (de) |
| JP (1) | JPS63267778A (de) |
| KR (1) | KR960011392B1 (de) |
| CN (1) | CN1025027C (de) |
| AR (1) | AR243886A1 (de) |
| AT (1) | ATE99308T1 (de) |
| AU (1) | AU622108B2 (de) |
| CA (1) | CA1333176C (de) |
| DE (1) | DE3886599T2 (de) |
| DK (1) | DK200588A (de) |
| EG (1) | EG18306A (de) |
| GB (1) | GB8708833D0 (de) |
| HU (1) | HU203546B (de) |
| IE (1) | IE61461B1 (de) |
| IL (1) | IL86031A (de) |
| MX (1) | MX174373B (de) |
| NZ (1) | NZ224195A (de) |
| PH (1) | PH24297A (de) |
| PT (1) | PT87209B (de) |
| SU (1) | SU1593572A3 (de) |
| ZA (1) | ZA882517B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0283380A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-03-23 | Kotobuki Seiyaku Kk | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 |
| GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823040D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| CA2672776A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors |
| JP2022529663A (ja) * | 2019-04-26 | 2022-06-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Ｋｖ３カリウムチャネル活性化薬としてのアリールスルホニルチオフェンカルボキサミド及びアリールスルホニルフランカルボキサミド |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (de) * | 1961-07-25 | |||
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3932503A (en) * | 1966-05-28 | 1976-01-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzenesulfonyl ureas |
| DE1937759A1 (de) * | 1967-08-12 | 1970-09-24 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US4123550A (en) * | 1977-10-31 | 1978-10-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents |
| US4321378A (en) * | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| DE3119796A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| DE3529247A1 (de) * | 1985-05-17 | 1986-11-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung |
| DE3609542A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Bayer Ag | 5-acylamino-pyrazol-derivate |
-
1987
- 1987-04-13 GB GB878708833A patent/GB8708833D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-07 CA CA000563471A patent/CA1333176C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 PT PT87209A patent/PT87209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 PH PH36767A patent/PH24297A/en unknown
- 1988-04-08 NZ NZ224195A patent/NZ224195A/xx unknown
- 1988-04-11 SU SU884355588A patent/SU1593572A3/ru active
- 1988-04-11 MX MX011076A patent/MX174373B/es unknown
- 1988-04-11 IE IE108588A patent/IE61461B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 US US07/179,601 patent/US4904686A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-11 IL IL86031A patent/IL86031A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 ZA ZA882517A patent/ZA882517B/xx unknown
- 1988-04-12 CN CN88102164A patent/CN1025027C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-12 AU AU14507/88A patent/AU622108B2/en not_active Ceased
- 1988-04-12 HU HU881821A patent/HU203546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 DK DK200588A patent/DK200588A/da unknown
- 1988-04-12 JP JP63090162A patent/JPS63267778A/ja active Pending
- 1988-04-12 EG EG205/88A patent/EG18306A/xx active
- 1988-04-12 AR AR88310538A patent/AR243886A1/es active
- 1988-04-13 EP EP88303300A patent/EP0297697B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 AT AT88303300T patent/ATE99308T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 DE DE88303300T patent/DE3886599T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 KR KR1019880004172A patent/KR960011392B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA882517B (en) | 1989-12-27 |
| DK200588D0 (da) | 1988-04-12 |
| PT87209A (pt) | 1988-05-01 |
| CN1025027C (zh) | 1994-06-15 |
| PT87209B (pt) | 1992-07-31 |
| DK200588A (da) | 1988-10-14 |
| EP0297697A1 (de) | 1989-01-04 |
| KR880012595A (ko) | 1988-11-28 |
| EP0297697B1 (de) | 1993-12-29 |
| MX11076A (es) | 1993-09-01 |
| KR960011392B1 (ko) | 1996-08-22 |
| PH24297A (en) | 1990-05-29 |
| AR243886A1 (es) | 1993-09-30 |
| MX174373B (es) | 1994-05-11 |
| SU1593572A3 (ru) | 1990-09-15 |
| HU203546B (en) | 1991-08-28 |
| IL86031A (en) | 1992-06-21 |
| IE61461B1 (en) | 1994-11-02 |
| NZ224195A (en) | 1990-06-26 |
| EG18306A (en) | 1992-10-30 |
| CN1030916A (zh) | 1989-02-08 |
| DE3886599D1 (de) | 1994-02-10 |
| US4904686A (en) | 1990-02-27 |
| IL86031A0 (en) | 1988-09-30 |
| GB8708833D0 (en) | 1987-05-20 |
| CA1333176C (en) | 1994-11-22 |
| IE881085L (en) | 1988-10-13 |
| AU622108B2 (en) | 1992-04-02 |
| ATE99308T1 (de) | 1994-01-15 |
| HUT50324A (en) | 1990-01-29 |
| AU1450788A (en) | 1988-10-13 |
| JPS63267778A (ja) | 1988-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69613860T2 (de) | Pyrazol-derivate, verfahren für ihre herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen | |
| DE69021472T2 (de) | Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung. | |
| DE69232003T2 (de) | Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten | |
| DE69407176T2 (de) | Antipsychotische benzimidazolderivate | |
| DE3888756T2 (de) | Carbamoylpyrrolidonderivate, ihre Verwendung und Herstellung. | |
| EP0004279A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridon-3-carbonsäuren, 1-Cyclopropyl-4-Pyridon-3-Carbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3784401T2 (de) | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. | |
| EP0353557B1 (de) | Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide | |
| DE69418045T2 (de) | Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten | |
| DE2205815A1 (de) | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3248138C2 (de) | ||
| DE3212304A1 (de) | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE3877709T2 (de) | Indan-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE69415341T2 (de) | Kondensierte tricyclische heteroaromatische derivate als liganden des dopamin-rezeptor-subtyps | |
| DE3886599T2 (de) | Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka. | |
| DE69407191T2 (de) | Kondensierte tricyclische heteroaromatische verbindungen als dopamin-rezeptor-subtyp-liganden | |
| DE69519315T2 (de) | Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
| EP0164633A2 (de) | Indolderivate | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| DE68919154T2 (de) | Benzodiazepinverbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE69505362T2 (de) | Biphenyl-derivate als 5ht1d antagonisten | |
| DE2515146A1 (de) | Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE68913159T2 (de) | Thiophencarboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Heilmittel. | |
| DE68912887T2 (de) | Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel. | |
| DD216456A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer aralkyltriazolverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |