CN1025027C - 噻吩-2-羧酰胺类的制备方法 - Google Patents

噻吩-2-羧酰胺类的制备方法 Download PDF

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Abstract

制备具有药物特性的下式化合物及其盐的方法，在下式化合物中R1和R2各是氢、卤素、硝基、氨基、C2-5酰氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷磺酰基、N-取代的杂环基、任意取代的苯基、苯硫基、苯磺酰基或苯磺酰氨基；或R1和R2一起形成C3-5亚烷基桥；R3是C1-4烷基或C2-4链烯基；X是(i)-(CH2)nN(R4)2其中各R4分别是C1-4烷基、C2-4链烯基或任意取代的苄基，n是1、2或3；或(ii)5-8元脂环基，它含1-2氮原子，并直接或通过C1-3亚烷基连接在酰氨氮原子上。

Description

本发明是关于噻吩-2-羧酰胺类、其制备方法及作为药物的应用。
本发明的化合物是结构式（Ⅰ）的化合物及其盐类，
其中R1和R2分别是氢、卤素、硝基、氨基、C2-5酰氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、N-取代的杂环基、任意取代的苯基、任意取代的苯硫基、任意取代的苯磺酰基或任意取代的苯磺酰氨基，或者R1与R2一起形成一个C3-5亚烷基桥。R3是C1-4烷基或C2-4链烯基。X是（ⅰ）-（CH2）nN（R4）2，其中各R4分别是C1-4烷基、C2-4链烯基或任意取代的C6H5CH2-，n为1、2或3。或者，（ⅱ）5-8元脂环基，含1-2个氮原子，和直接与酰氨基氮原子相连或经由C1-3亚烷基链连结。
当X是脂环基时，其最好是连接在它的一个碳原子上，而且可以象吗啉基那样再带有一个杂原子，或者象哌嗪基那样带有两个氮原子，但最好是只带一个氮原子。当脂环基通过亚烷基链连接时，此链最好是-（CH2）n-形式的，其中n是1、2或3。这样X的结构式就是-（CH2）nY，其中Y是经其一个碳原子连接的脂环基。
下面是脂环基的较好的例子：
Figure 881021644_IMG6
其中m是1、2或3，R5是C1-4烷基、C2-4链烯基，或任意取代的C6H5CH2-。
本发明的化合物及其可用作药物的盐对中枢神经系统具有有益的效果。
在上述结构式中，当R1或R2为卤素，最好是氟、氯或溴，氯或溴更好。C1-4烷基的参考例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，特别是指甲基或乙基。C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C1-4烷基磺酰基包括通过氧或硫原子或磺酰基与噻吩环相连接的这些烷基。 氨基是-NH2，式RCONH-的酰氨基，其中R最好是C1-4烷基。当R1或R2是任意取代的苯基、任意取代的苯硫基、任意取代的苯磺酰基或任意取代的苯磺酰氨基时，其最好是未取代的苯基、苯硫基、苯磺酰基和苯磺酰氨基。然而如果需要，苯核可以有一个或多个（最好是1-3个）取代基，这样的取代基可以选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基和羧酰氨基。N-取代的杂环取代基例子是通过氮原子连接的咪唑基、吡唑基和三唑基，特别是1-吡唑基和1-（1，2，4-三唑基）。
当R3、R4或R5是C2-4链烯基时，最好是乙烯基或丙烯基。当R4或R5是任意取代的C6H5CH2一时，虽然最好是未取代的，但它可以在苯基上被1个或多个如对R1和R2所定义的基团所取代。
较好的一类化合物是X取上述（ⅱ）中所给的定义，即X是5-8元脂环基，X最好是结构式如下的基团，其中R5是C1-4烷基、C2-4链烯基或C6H5CH2-。
Figure 881021644_IMG7
本发明的新化合物的游离化合物或其盐都可用。例如从无毒无机酸（如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸）以及从无毒有机酸（如脂肪单或二羧酸、特别是富马酸、苯取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二羧酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸）衍生的可用于药物酸的加成盐。除可用作药物的盐之外，还有其他的盐（如与苦味酸或草酸 成的盐）。它们可以作为纯化这些化合物时的中间体，或者作为制备其它（如可用作药物的）酸加成盐的中间体，或者用于这些碱的鉴定、表征或纯化。
可以理解，本发明的化合物可能含有一个或多个不对称碳原子，其可导致出现异构体。这些化合物通常制成外消旋混合物，并且就这样很方便地使用。但如果需要，也可用通常的方法拆分成各异构体。这些外消旋混合物和各旋光异构体均是本发明的一部分，而且最好是用它们的对映体纯的形式。
较好的R1和R2基团选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷硫基，而且最好是R1和R2中的一个是氢，或者两个都是C1-4烷基。如果R1和R2中的一个是氢，则最好是R2。R3最好是C1-4烷基，特别是甲基。最好的含氮脂环基的结构式如下，其中R5是C1-4烷基。
Figure 881021644_IMG8
本发明的较好的一组化合物是结构式如下的化合物及其盐（特别是可用作药物的盐）：
其中R1和R2分别是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、R3是C1-4烷基和R5是C1-4烷基。最好的一组化合物是其中R1和R2两者都是相同或不相同的C1-4烷基。这些化合物在吡咯烷环的2-位上有一手性中心，因此可以存在异构体形式和外消旋混合物。一般来说制得的这些化合物是外消旋混合物，它可以拆分成各对映异构体，或者在制备这些化合物时用旋光活性胺，这样可以制得对映异构体。较好的对映异构体是左旋（-）体。
本发明还包括制备结构式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括使结构式Ⅱ的化合物与结构式Ⅲ的胺反应
Figure 881021644_IMG10
在式（Ⅱ）中，R1、R2和R3如前所定义，Z是卤素、-OH或-OR基（这里R是如C1-4烷基这样的离去基团）。在式（Ⅲ）中，X如前所定义。
此反应最好是在0°-200℃（0°-100℃更好）下，在惰性有机溶剂（如卤代烷二氯甲烷）中进行。当Z是羟基时，最好用肽合成中常用的偶合剂，如羰基二咪唑。当Z是OR时，反应常要在较高的温度下（如100°-200℃）进行。当式（Ⅱ）反应物的Z是卤素或-OH时，则反应较好。
式（Ⅱ）化合物或者是易得的化合物，或者可用已知化合物以常规合成法制备。例如，式（Ⅱ）化合物可由结构式如下的中间体烷基化制得：
Figure 881021644_IMG11
其中R是氢或C1-4烷基。此中间体可由后面例举的常规方法合成。
式（Ⅲ）的反应物胺是熟知的，或可用此领域中的已知的方法制得。例如这种环胺化合物在J.Chem.Soc.（1957年）3165，南非专利6900983，法国专利2    534    255，以及化学文摘66卷，2432g（1967）中有报导。原料2-氨基-8-氮杂-降托烷反应物报导在法国专利2    499    570上。
如前所述，本发明的化合物的游离碱和可用于药物的酸的加成盐形式都具有中枢神经系统活性，并且低毒。它们的活性已在动物上用已建立的程序证实。具体的说，这些化合物在腹膜内给药，剂量低于50毫克/千克时，在小鼠中显示出阻滞阿朴吗啡诱导的爬动（根据Costall、Naylor和Nohria法，European    J.Pharmacol.，50，39，1978）和/或在鼠中阻滞条件回避反射（根据Jacobsen和Sonne法，Acta    pharmacol.et    Toxacol.11，35，1955），例如，4，5-二甲基-N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺富马酸盐在腹膜内给以25毫克/千克剂量即能在小鼠中阻滞阿朴吗啡诱导产生的爬动。在大鼠中腹膜内给予低至0.8毫克/千克的剂量即可阻滞 条件回避反射。在低于50毫克/千克腹膜剂量下不会导致明显的强直。
下列化合物的外消旋混合物和富马酸盐形式在条件回避试验中活性特别强，其最小有效剂量（毫克/千克）如下：
Figure 881021644_IMG12
R1R2最小有效剂量
1-吡唑基    Cl    6.25
-（CH2）4- 6.25
CH3S H 0.78
C2H5S H 1.56
（CH3）2CHS H 1.56
CH3SO2H 1.56
Cl    Cl    1.56
CH3H 3.125
CH3C2H56.25
C3H7S H 6.25
H CH3O 1.56
这些试验显示，本发明的化合物可以阻滞突触后多巴胺受体，因此这就表明可以用于治疗呕吐、抑郁、焦虑和精神病，如精神分裂症和急性躁狂。
这些化合物的有效剂量范围很宽。实际给药剂量取决于这些因素;实际用的是哪个化合物、病症状况、治疗的哺乳类动物的类型和大小。然而所要求的剂量通常是在每日0.05-10毫克/千克的范围内。例如治疗成人可用的剂量是0.2-5毫克/千克。
本发明的化合物和其可用作药物的盐正常给药途径是口服或注射。为此，所述的化合物和盐通常制成药物制剂的形式使用。这些制剂是用药学已熟知的方法制得的，通常制剂中至少有一种本发明的活性化合物或可用作药物的盐，同时还有一种药物中可用的载体。这些制剂是本发明的一部分。在制备本发明的制剂时，活性成分通常要与一种载体或稀释剂相混合。或者它可能封闭在一种载体内，这种载体可以是胶囊，小袋、纸的形式或其他容器。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其作用是活性成分的载体、赋形剂或介质。一些适宜的载体的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、Stargesh、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲基和丙基酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。正如在此技术中人们所熟知的那样，本发明的制剂可以配制成在对病人给药后有效成分可快速、持久或延迟释放的制剂。
根据给药途径，上述的制剂可制成片剂、胶囊或悬浮剂，以用于口服，或制成可注射溶液用于胃肠道外给药。最好这些制剂制成一个剂量单位的形式，每个剂量单位含1-200毫克（最常用的是5-100毫克）的有效成分。
下面的制备及举例，用以说明本发明，
制备1
4，5-二甲基-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
在-10℃下，将干燥氯化氢气体通入2-甲基-3-氧代丁酸乙酯（7.6克，50毫摩尔）和2-巯基乙酸甲酯（11.2克，100毫摩尔）的混合物中直至饱和。此油在室温下静置3小时，以二氯甲烷稀释，盐水洗涤。以硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，油状物溶解 在甲醇（10毫升）中，滴加到甲醇氢氧化钾（2N;75毫升）中，在室温下搅拌1小时。此溶液以冰水（125毫升）稀释，在-3°-0℃下以3N盐酸酸化至pH1。滤出沉淀，以水洗涤（5.5克熔点：50-51℃，甲醇）。
制备2
3-羟基-5-甲基噻吩-2-羧酸乙酯
在-10℃，将干燥氯化氢气体通入乙酰乙酸乙酯（0.2摩尔）和2-巯基乙酸乙酯（0.4摩尔）的混合物中直至饱和。此油状物在室温下静置4天。然后滴加350毫升2N乙醇氢氧化钾。将生成的混合物加入到2升冰水中，以6M盐酸酸化至约pH1。以苯提取沉淀出来的油状物，水洗并以硫酸钠干燥。除去溶剂后，蒸馏残余物，沸点：70-75℃（0.5毫米）
制备3
2-氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮
将硫酰氯（0.11摩尔）加入到3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯（0.1摩尔）（C.Corral，J.Lissavetzty;Syntheses（1984），847）在无水氯仿（50毫升）中的搅拌着的溶液中。在室温搅拌4小时之后，减压蒸除溶剂。残余物粗品用于下步制备（熔点：70-71℃己烷）
制备4
5-氯-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
以干燥氯化氢气饱和2-氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮（30毫摩尔）在乙酸（20毫升）中的溶液。放置3天后，减压蒸除溶剂。蒸馏油状残余物得到黄色液体。加入醋酸水溶液后产生结晶 （熔点42-44℃）。
制备5
3-羟基-5-甲硫基噻吩-2-羧酸甲酯
搅拌下，将硫酸（1.8毫升）在乙酸（20毫升）的溶液加入到2-氯-2-甲氧基羰基噻吩-3（2H）-酮（6.35克，33毫摩尔）在乙酸（20毫升）的悬浮液中。搅拌此混合物至溶解，然后通入甲硫醇半小时（总数大约2克）。此混合物在室温下搅拌18小时，倒到冰水上。将油状沉淀物提取到二氯甲烷中。蒸除溶剂后，油状的粗品用于下步制备中。
制备6
3-羟基-5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯
将甲亚磺酸钠（16毫摩尔）加入2-氯-2-甲氧基羰基噻吩-3（2H）-酮在含有硫酸（1.3毫升）的乙酸（20毫升）的溶液中，放置24小时后，滤出沉淀。熔点138-140℃（乙酸）。
制备7
3-羟基-5-（1-吡唑基）噻吩-2-羧酸甲酯
将吡唑（18毫摩尔）加入到2-氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮在乙酸（10毫升）的溶液中。混合物在室温下放置2天。滤出沉淀，熔点：162-164℃（乙酸）。
制备8
2，4-二氯-2-甲氧基羰基噻吩-3（2H）-酮
在60℃下，将3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯（60毫摩尔）和N-氯代琥珀酰亚胺（150毫摩尔）在乙酸（40毫升）中搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残余物在水和苯间分配。有机相用水洗涤，以 硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，剩下的油状物用于下步反应。
制备9
4-氯-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
在室温下将在乙酸（50毫升）中的2，4-二氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮（60毫摩尔）用金属锌（60毫摩尔）处理18小时。减压蒸除溶剂。残余物在水和乙醚间分配。有机相以水洗涤，以硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，留下的固体物以己烷结晶。熔点：76-77℃
制备10
4，5-二氯-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
将干燥的氯化氢气体通入粗品2，4-二氯-2-甲氧基羰基噻吩-3（2H）-酮（6.8克，30毫摩尔）在乙酸（30毫升）的溶液中直至饱和。混合物放置2天，减压浓缩，滤出沉淀，在甲醇中重结晶。熔点：107-108℃。
制备11
4-氯-3-羟基-5-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯
在室温下，在无水甲醇中将2，4-二氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮（10毫摩尔）搅拌4小时。滤出沉淀。熔点：109-111℃（甲醇）。
制备12
5-乙酰硫基-4-氯-3-羟基噻吩-3-羧酸甲酯
向2，4-二氯-2-甲氧羰基噻吩-3（2H）-酮（16毫摩尔）和浓硫酸（0.9毫升）在乙酸（20毫升）的溶液中加入硫代乙酸（16毫摩尔）。在室温下搅拌此混合物24小时。滤出沉淀 熔点133-135℃（乙酸）。
制备13
4-氯-3-羟基-5-巯基噻吩-2-羧酸甲酯
将5-乙酰硫基-4-氯-3-羟基噻吩-3-羧酸甲酯（10毫摩尔）在1N氢氧化钠（30毫升）中搅拌。酸化生成的溶液，滤出沉淀，在己烷中重结晶。熔点48-49℃。
制备14
4-氯-3-甲氧基-5-甲硫基噻吩-2-羧酸甲酯
将碳酸钾（20毫摩尔）加入到4-氯-3-羟基-5-巯基噻吩-2-羧酸甲酯（10毫摩尔）在无水丙酮（25毫升）的溶液中，搅拌20分钟。加入硫酸二甲酯（22毫摩尔），加热回热5小时。减压蒸除溶剂，残余物在水和乙酸乙酯间分配。有机相以水洗涤，硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残余物在己烷中重结晶。熔点：82-83℃。
制备15
4，5-二溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
在室温下将溴（0.22摩尔）加入到3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯（0.1摩尔）在乙酸（40毫升）的溶液中。放热反应平息后，放置过夜。浓缩此混合物。滤出沉淀，在甲醇中重结晶。熔点：128-130℃。
制备16
4，5-二甲基-3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯
将无水碳酸钾（24.5克，178毫摩尔）加入到3-羟基-4，5-二甲基噻吩-2-羧酸甲酯（制备1）（29.7克，160毫摩尔）在无水丙酮（500毫升）中的溶液。此混合物在室 温下搅拌1小时。加入硫酸二甲酯（22.4克，178毫摩尔），混合物搅拌回流2.5小时。减压蒸除溶剂，残余物在水和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发得到粗品用于下步制备。
制备17
3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-羧酸
将4，5-二甲基-3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯（34克）在1M氢氧化钠溶液（500毫升）中加热回流1小时。冷却后，以浓盐酸酸化至pH4。滤出固体，水洗，干燥。熔点142-143℃。
下列化合物的制法相似。用制备1-15中所列的方法制备中间体，除另有说明以外，不要精制。
Figure 881021644_IMG13
R1R2R3熔点℃
H H CH3183
H H CH2CH＝CH2108-110
CH3H CH3158-160
Cl H CH3182-184
CH3S H CH3120-123
C2H5S H CH398-101
n-C3H7S H CH381-83
i-C3H7S H CH394-97
C6H5S H CH3151
CH3SO2H CH3216-217
C6H5SO2H CH3219
1-吡唑基 H CH3168-170
1-（1，2，4-三唑基） H CH3210-211
n-C4H9S H CH3100-101
CH3C2H5CH3144
-（CH2）3- CH3171
-（CH2）4- CH3146
H CH3O CH3128-130
Cl Cl CH3175＊
CH3S Cl CH3158
C6H5S Cl CH3143-144
1-吡唑基 Cl CH3180
Br Br CH3196-197
CH3n-C4H9S CH361-62
H C6H5S CH3132-133
CH3C6H5S CH3126-127
＊分解
制备18
（±）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷的拆分
（+）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷
在控制温度低于20℃下将（±）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷滴加到L（+）酒石酸（80克）在水（150毫升）的溶液中。溶液在室温下搅拌1小时，以乙醇（150毫升）稀释，然后冷却至5℃过夜。滤出盐，在沸腾甲醇中悬浮三次。趁热过滤，得到（+）酒石酸盐（29克），熔点161-162℃。
（α）25 589＝+38.8°（5%水）
向上述酒石酸盐（29克）在水（45毫升）中的溶液，在低于20℃下，加入30%氢氧化钠溶液（24毫升）和氢氧化钠小球（4.5克）。此溶液用3×50毫升氯仿提取，干燥，蒸除溶剂，得到油状物。油状物蒸馏。b15～60°（6.4克）
（α）25 589＝+90°（5%氯仿）。
（-）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷用D（-）酒石酸作拆分剂，以相似的方法制备。b15～62°（9.4克）（α）25 589＝-151°（50%氯仿）
例1
（±）N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
在氮气下，将1，1′-羰基二咪唑（16.2克，0.1摩尔）加入到3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-羧酸（18.6克，0.1摩尔）在干燥二氯甲烷（250毫升）的溶液中。搅拌1小时 后加入（±）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷（12.8克，0.1摩尔），此溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物以3×40毫升3M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水连续洗涤。干燥（硫酸钠）后，蒸除溶剂，残余油溶解在热乙酸乙酯（750毫升）中，加入富马酸（9.3克）。溶液冷却后结晶出富马酸盐，过滤。熔点123-125℃
例2
（±）N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
将亚硫酰氯（1.2克，0.010摩尔）滴加到3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-羧酸（1.86克，0.010摩尔）在干燥甲苯（30毫升）和两滴二甲基甲酰胺中的悬浮液内。将溶液搅拌15分钟，真空蒸除溶剂，得到固体物。在氮气下，向此固体在干燥二氯甲烷（50毫升）中的溶液中加入（±）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷（1.28克，0.010摩尔）。溶液搅拌3小时，混合物在稀盐酸和二氯甲烷间分配。
有机层以碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残余物溶在沸腾的乙酸乙酯中，加入富马酸（0.088摩尔）。结晶后，滤出固体。熔点121-123℃。
例3
（-）N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
以纯对映异构体（-）2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷重复例1的操作，得到（-）异构体的富马酸盐。熔点：103-105℃（乙酸乙酯） （α）25 589＝-31.5°（1.4%吡啶）。
可用相似的方法制得下列纯对映异构体：
R1R2R3对映异构体 熔点℃ （α）25 589
CH3CH3CH3（+） 103-105 +29°
CH3S H CH3（+） 115-117 +30.4°
例4
N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
在氮气下，将羰基二咪唑（15毫摩尔）加入到在二氯甲烷中的3-甲氧基-5-甲基噻吩-2-羧酸（15毫摩尔）中。混合物搅拌3小时，加入2-（氨基甲基）-1-乙基吡咯烷（15毫摩尔）（有市售品），并在氮气下搅拌20小时。混合物在稀盐酸和二氯甲烷间分配。酸溶液以2N氢氧化钠溶液碱化，并提取到二氯甲烷中，水洗、干燥并蒸发。
残余物溶解在沸腾乙酸乙酯中，加入富马酸（11毫摩尔）。将混合物加热沸腾，过滤。熔点：146-148℃。
例5
N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-3-甲氧基-5-乙硫基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
在氮气下，将3-甲氧基-5-乙硫基噻吩-2-羧酸（6毫摩 尔）和羰基二咪唑（6毫摩尔）在二氯甲烷中搅拌3小时。加入6毫摩尔胺，混合物在氮气下搅拌20小时。反应混合物在稀盐酸和二氯甲烷间分配。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
残余物溶解在乙酸乙酯中，加入0.58克富马酸。使混合物沸腾并过滤。熔点：124-127℃。
用例1，4和5的方法，制得下列化合物的富马酸盐和外消旋混合物。
R1R2R3熔点℃
H H CH386
H H CH2CH＝CH2102-105
Cl H CH3160-161
CH3S H CH3166
nC3H7S H CH3126-128
iC3H7S H CH3110-112
C6H5S H CH3143
CH3SO2H CH3147-148
C6H5SO2H CH3143
1-吡唑基 H CH3186
1-（1，2，4）三唑基 H CH3190-192
n-C4H9S H CH3107-110
CH3C2H5CH396
-（CH2）3- CH3160
-（CH2）4- CH3107
H CH3O CH3133-135
Cl Cl CH3134-136
CH3S Cl CH3139
C6H5S Cl CH3121-123
1-吡唑基 Cl CH3149-150
Br Br CH3120-123
CH3nC4H9S CH388-90
H C6H5S CH3152
CH3C6H5S CH3154-155
例6
N，N-二乙基氨基乙基-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺，富马酸盐
在氮气下，将4，5-二甲基-3-甲氧基噻吩-2-羧酸（3.72克，0.020摩尔）加入到1，1′-羰基二咪唑（3.26克，0.020摩尔）在干燥四氢呋喃（100毫升）中，此溶液搅拌1小时，加入再蒸馏的N，N-二乙基乙二胺（2.9毫升，0.020摩尔），将该混合物搅拌 20小时，然后在5M盐酸和乙酸乙酯间分配。水层以0.88M氨水碱化，然后提取到二氯甲烷中。以无水硫酸镁干燥后，除去溶剂。残余油溶解在热乙酸乙酯中，加入富马酸（1.78克），冷却后得到富马酸盐。熔点：108-110℃（乙酸乙酯）。
可以用相似的方法制得N，N-二甲基氨基乙基-3-甲氧基-4，5-二甲基噻吩-2-甲酰胺富马酸盐。熔点130-131℃（乙酸乙酯）。
下列例子说明含本发明的有效成分的典型制剂的制备方法。
例7
硬明胶胶囊
每只胶囊含有：
活性成分    10毫克
聚乙二醇4000    250毫克
将聚乙二醇4000熔化并与活性成分混合。趁混合物还在熔融时将其装入胶囊壳中并冷却。
例8
片剂
每片含有：
活性成分    10毫克
碳酸钙    300毫克
硬脂酸镁    10毫克
淀粉    30毫克
羟丙基甲基纤维素    10毫克
氧化铁    4毫克
将活性成分与碳酸钙、淀粉一起制成颗粒。干燥的颗粒与润滑剂和崩解剂一起混合，并压成要求的剂量水平的药片。然后此药片可以包衣。
例9
注射液
活性成分    10毫克
水    1毫升
将活性成分溶解在水中，用适宜的设备装入小瓶、安瓿或予先包装好的注射器中。将产品灭菌。

Claims (3)

1、制备下式(Ⅰ)所示的化合物或其盐的方法：
Figure 881021644_IMG2
其中R1和R2分别是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、苯硫基、1-吡唑基或1-三唑基，或者R1和R2一起形成C3-5亚烷基桥，R3是C1-4烷基或C2-4链烯基，和X是一个下式的基团
Figure 881021644_IMG3
式中R5是C1-4烷基；
该方法包括使式(Ⅱ)所示的化合物
Figure 881021644_IMG4
式中：
R1、R2和R3定义如前所述；Z是卤素、-OH或-OR，其中R是离去基团，
与结构式为XNH2的胺反应，其中X定义如前所述，并任意选择地与酸反应形成酸加成盐。
2、根据权利要求1中所述的制备化合物的方法，其中R1和R2各是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基和R3是C1-4烷基。
3、根据权利要求2中所述的制备化合物的方法，其中R1和R2二者都是C1-4烷基。
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