HU203546B - Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203546B
HU203546B HU881821A HU182188A HU203546B HU 203546 B HU203546 B HU 203546B HU 881821 A HU881821 A HU 881821A HU 182188 A HU182188 A HU 182188A HU 203546 B HU203546 B HU 203546B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
alkyl
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU881821A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50324A (en
Inventor
Fernandez Maria Isab Fernandez
Terrence Michael Hotten
David Edward Tupper
Original Assignee
Lilly Sa
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Sa, Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Sa
Publication of HUT50324A publication Critical patent/HUT50324A/hu
Publication of HU203546B publication Critical patent/HU203546B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tiofén-2-karbonsavszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ahol az (I) képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 14 szénatomos alkil-szulfonil-, fenü-tio-, fenüszulfonil-, pirazolü- triazolücsoport, vagy
R1 és R2 együttesen egy 3-5 szénatomos alküénhidat is alkothat;
R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkü- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; és
X jelentése: (i)-(CH2)nN(R4)2 általános képletű csoport, amelyben mindkét R4 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomos alkü-csoport; és n értéke 1,2 vagy 3; vagy (ii) öt-, nyolctagú, a nitrogénatomon egy R5 csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely
1-3 szénatomos alküénláncon keresztül kap‘r csolódik az amid-nitrogénhez.
Ha X heterociklusos csoportot jelent, akkor előnyös csoport például az (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alldl-csopoxl.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik hasznos hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerre.
Ha az (I) általános képletű (találmány szerinti) vegyületekben R1 vagy R2 jelentése halogénatom, akkor ez elsősorban flour-, klór- vagy brómatomot, különösen klór -vagy brómatomot jelent. Az 1-4 szénatomos alkücsoport például metü-, etü-, η-propü-, izopropüvagy butücsoport lehet, különösen metü- vagy etücsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkü-tio- és 1-4 szénatomos alkü-szulfonü-csoportokban az alkilcsoport oxigén-vagy kénatom, vagy szulf onücsoport közvetítésével kapcsolódik a tioféngyűrűhöz.
Ha R3 2-4 szénatomos alkenücsoportot jelent, akkor ez előnyösen propenücsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában X jelentése a fentebb (ii) bekezdésben meghatározott, tehát aholX jelentése öt-nyolc tagú telített heterociklusos csoport; X legelőnyösebb jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 14 szénatomos alkil-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad alakjukban, mind sóik alakjában - például gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában - alkalmazhatók. E sók képezhetők nem toxikus szervetlen savakkal, üyen savak például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav és a foszforsav; vagy képezhetők nem toxikus szerves savakkal, e célra alkalmasak például az alifás mono- és dikarbonsavak, különösen a fumársav, továbbá a fenil2 alkánsavak, a hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkándikarbonsavak, valamint aromás savak, továbbá alifás és aromás szulf onsavak. A találmány azonban a gyógyászati szempontból alkalmas sókon kívül egyéb sókra is vonatkozüi: így például a pikrinsawal vagy oxálsavval alkotott sókra, amelyek alkalmasak lehetnek: a találmány szerinti vegyületek tisztítására közbenső termékekként; vagy más, például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók előállítására; valamint a találmány szerinti vegyületek bázisformáinak azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására.
Nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, tehát izomerek alakjában lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket általában racém keverékek alakjában állítjuk elő, és célszerűen üyen alakban alkalmazhatjuk; kívánt esetben azonban megfelelő módszerrel az egyes izomerek elkülöníthetők.
Az R1 és R2 csoportok előnyös jelentése hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkü-tio-csoport; előnyösen R1 és R2 közül egyiknek a jelentése hidrogénatom, továbbá előnyös, ha R1 és R2 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ha R1 és R2 egyike hidrogénatom, akkor előnyösen R2 jelent hidrogénatomot. R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkü-, különösen metilcsoport. A nitrogéntartalmú aliciklusos csoportok közül legelőnyösebb az olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászati szempontból alkalmas sóik, ahol az (la) képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkütio-csoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek (la) általános képletében R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Evegyületekben a pirrolidingyűrű 2-es helyzetében királis középpont van, s így izomerek vagy racém keverék alakjában lehetnek. E vegyületeket általában racemátok alakjában állítjuk elő, amely utóbbiakat az egyes enantiomerekre szétválaszthatunk; eljárhatunk azonban az enantiomerek előállítása céljából úgy is, hogy kiinduló komponensekként optikailag aktív aminokat alkalmazunk Az előnyös enantiomer a balraforgató (-)-forma.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése halogénatom, hidroxil- vagy -OR csoport, amelyben R kilépő csoportot, például 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent L egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol X jelentése a fentiekben meghatározott.
HU 203 546 Β (la) általános képletü vegyületek - ahol R?
metilcsoportot, és R5 etilcsoportot jelent - hatása a kondicionált elhárítási tesztben
E reakciót előnyösen 0 °C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, még előnyösebben 0 ’C és 100’C közötti hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, pélául valamilyen halogénezett alkán oldószerben, így diklór-metánban hajtjuk végre. Ha Z hidroxilcsoportot jelent, akkor előnyösen valamilyen kapcsolószert alkalmazunk. E célra a peptidszintézisben általában alkalmazott kapcsolószert, például karbonil-dimidalzolt használhatunk Ha Z jelentése -OR csoport, akkor gyakran kívánatos a reakció végrehajtása magasabb hőmérsékleten, például 100 ’C-tól 200 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban. E reakciókat előnyösen úgy vitelezzük, ki, hogy (Π) általános képletű vegyületként olyan terméket alkalmazunk, ahol Z halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent.
A (Π) általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetők, vagy ismert vegyületekből a szokásos szintetikus módszerekkel előállíthatok így például a (Π) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Ha) általános képletű közbenső terméket - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkilezünk A (Ha) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, ahogy ezt az alábbiakban ismertetjük
A (ΕΠ) általános képletű aminok jól ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatok Ilyen gyűrűs aminokat ismertetnek pélául a következő helyeken; J. Chem. Soc. 1957, 3165; 6900983 számú dél-afrikai szabadalmi leírás; 2 534 255 számú francia szabadalmi leírás; valamint Chem. Abstr. 66,243 lg (1967).
Amint fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind azok gyógyászati szempoontból elfogadható savaddíciós sói alakjában hasznos központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki, és toxicitásuk csekély. Hatékonyságukat jól kidolgozott állatkísérleti modelleken végzett vizsgálatokkal igazoltuk Közelebbről kimutattuk hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják egereken az apomorfinnal előidézett kapaszkodást viselkedést Costall és munkatársai módszere: European J. Pharmacol. 50, 39 (1978)] és/vagy gátolják patkányokon a kondicionált elhárítási választ [Jacobsen és Sonne módszere: Acta Pharmacol. et Toxicol. 11, 35 (1955)], ha a vegyületeket 50 mg/kg-nál kisebb adagban, intraperitoneális úton adagoljuk így például a 4,5-dimetiI-N-[(etil-2pirrolidinil)-metil]-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid fumarát 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolja egereken az apomorfinnal kiváltott kapaszkodást tüneteket; patkányokon a kondicionált elhárítási választ 0,8 mg/kg vagy annál kisebb dózisban intraperitoneálisan adagolva gátolja, és 50 mg/kg-nál csekélyebb dózisban intraperitoneálisan adagolva nem idéz elő jelentős mértékű katalepsziát.
A kondicionált elhárítási vizsgálat során különösen hatásosnak bizonyultak az alábbi táblázatban feltűntetett vegyületek racemátokként, fumársavas só alakjában. A táblázatban a legkisebb hatásos adagokat (EDmin) is feltüntettük mg/kg-ban.
R1 R2
1-pirazolil α 6,25
-(CH2)4- 6,25
ch3s- H 0,78
C2H5s- H 1,56
(CH3jnCHS- H 1,56
CH3SO2- H 1,56
Cl Cl 1,56
ch3- H 3,125
9 1 C2H5- 6,25
c3h7s- H 6,25
H CH3O- 1,56
E vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a posztszinaptikus dopaminreceptorokat, és ennek alapján indokolt az alkalmazá suk hányás, depresszió, szorongás és pszichotikus állapotok - így a skizofrénia és akut mániás állapot - keze- lésére.
A találmány szerinti vegyületek széles dózishatárok között hatékonyak. A szükséges adagot különböző tényezőktől - így az adott, felhasználásra kerülő vegyülettől, a kezelendő betegségi állapottól, az emlős típu- * sától és méretétől - függően kell megállapítani. Általá- ® bán azonban a szükséges adag naponta 0,05-10 mg/kg,' például felnőtt emberek esetében naponta 0,25 mg/kg alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat általában orálisan vagy befecskendezéssel adagoljuk E célokra a találmány szerinti vegyületeket és sóikat általában gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk E készítményeket jól ismert módon állítjuk elő; ez az előállítási mód általában abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük Ezeknek a készítményeknek az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A készítmények előállítása során a hatóanyagot általában összekeverjük a vivőanyaggal vagy hígítószerrel. Ezen túlmenően vagy más módon úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti hatóanyagot a vivőanyagba beágyazzuk, s így kapszulában vagy tasakban, papírcsomagolásba vagy tartóedénybe helyezzük Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor szüárd, félszilárd vagy folyékony lehet, és vivőanyagként, töltőanyagként vagy hígítószerként szolgálhat a hatóanyag számára. Alkalmas vivőanyag a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakantamézga, zselatin, metü-cellulóz, metil- és propil-(hidroxi-benzoát), talkum, magnézi3
HU 203 546 Β um-sztearát és az ásványolaj. A találmány szerint vegyületek - amint ez a szakember számára nyilvánvaló - olyan készítményekké alakíthatók, amelyek a betegnek való adagolás után a gyors, késleltetett (tartós) vagy szabályzott ütemű felszabadulást biztosítják.
Az adagolás útjától függően a fenti készítmények kialakíthatók tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában orális alkalmazás céljára, vagy befecskendezhető oldatok alakjában parenterális alkalmazás céljára.
A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő: egy adagolási egység 1-200 mg előnyösebben 5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban, valamint a kiinduló anyagok (közbenső termékek) előállításával részletesen ismertetjük.
1. termék
4,5-Dimetil-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-meti l-észter előállítása
7,6 g (50 mól) 2-metil-3-oxo-butánsav-etil-észter és 11,2 g (100 mmól) 2-merkapto-ecetsav-metil-észter elegyébe telítésig száraz hidrogén-klorid gázt (sósavgázt) vezetünk -10 °C hőmérsékleten. Ezután az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és telített konyhasóoldattal mossuk.
Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után az olajszerű maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és 75 ml 2 n metanolos kálium-hidroxid oldatba csepegtetjük. Ezután az oldatot 125 ml jeges vízzel hígítjuk, és -3°C és 0 °C közötti hőmérsékletet tartva 3 n sósavval
1-espH-ig savanyítjuk.
A levált csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 5,5 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 50-51 °C metanolból való átkristályosítás után,
2. termék
3-Hidroxi-5-metil-tiofén-2-karbonsav-etilészter előállítása
0,2 mól acetecetsav-etil-észter és 0,4 mól 2-merkapto-ecetsac-etil-észter elegyén át -10 °C hőmérsékleten telítési száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk. Ezután 350 ml 2 n etanolos káliumhidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, utána 2 liter jeges vizet adunk hozzá, és 6 n sósavval megközelítőleg 1-es pH-értékig savanyítjuk. A levált olajat benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot desztilláljuk. A cím szerinti tennék forráspontja 70-75 °C/66 Pa.
3. termék
2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on előállítása
0,1 mól hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észter [C. Corral és munkatársai: Syntheses 1984, 847) 50 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához
0,11 mól szulfuril-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot az alábbi termékek előállításához ebben a nyers formában alkalmazzuk; op.: 70-71 °C hexánból való átkristályosítás után.
4. termék
Hidroxi-5-klór-tiofén-2-karbonsav-metil-észter előállítása mmól 2-klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)on 20 ml ecetsavval készült oldatát száraz hidrogénklorid gázzal telítjük, majd 3 napig állni hagyjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot desztilláljuk. Az így kapott sárga folyadék vizes ecetsav hozzáadására megkristályosodik, op.: 42-44 °C.
5. termék
3-Hidroxi-(metil-tio)-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása
6,35 g (33 mmól) 2-klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on és 20 ml ecetsav szuszpenziójához keverés közben 1,8 ml kénsav és 20 ml ecetsav elegyét adjuk, az elegyet oldódásig keverjük, majd 30 percig (megközelítőleg 2 g összes mennyiségben) metil-merkaptánt buborékoltatunk át. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és az olajszerű terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers, olajszerű terméket ebben a formában használjuk fel a továbbiakban.
6. termék
3-Hidroxi-5-(metil-szulfonil)-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása
2- Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 1,3 ml kénsavat tartalmazó, 20 ml ecetsavval készült oldatához 16 mmól nátrium-metánszulfinátot adunk, utána az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 138-140 °C ecetsavból való átkristályosítás után.
7. termék
3- Hidroxi-5-(l-pirazolil)-tiofén-2-karbonsavmetilészter előállítása
2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 10 ml ecetsavval készült oldatához 18 mmól pirazolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op: 162-164 °C ecetsavból való átkristályosítás után.
8. termék
2,4-Diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-on előállítása mmól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 150 mmól N-klór-szukcinimiddel 40 ml ecetsavban 60 °C hőmérsékeleten 4 órán át keverünk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot
HU 203 546 Β víz és benzol között megoszlatjuk. Aszerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot az alábbiakban ebben az alakban alkalmazzuk.
9. tennék
5-Hidroxi-4-klór-tiofén-2-karbonsav-metilészter előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-ont 50 ml ecetsawal készült oldatban szobahő- 10 mérsékleten 18 órán át 60 mmól fémcinkkel kezelünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így szüárd anyagot ka- 15 púnk, amelyet hexánból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.; 76-77 ’C.
10. tennék
4,5-Diklór-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav- 20 metil-észter előállítása
6,8 g (30 mmól) nyers 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén-3(2H)-on 30 ml ecetsawal készült oldatába telítésig száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az elegyet 2 napig állni hagyjuk, utána vákuumban betö- 25 menyit jűk, a csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 107108 ’C-on olvad.
11. tennék 30
5-Hidroxi-4-kIór-5-metoxÍ-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-on vízmentes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a csapadékot 35 szűrjük.
így a cím szerinti terméket kapjuk, op.; 100-111 ’C metanolból való átkristályosítás után.
12. tennék
5-(Acetil-úo)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2karbonsav-metil-és&er előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén3(2H)-on, 20 ml ecetsav és 0,9 ml tömény kénsav olda- 45 tához 16 mmól tioecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, s utána a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.:133-135 ’C ecetsavból való átkristályosítás után. 50
13. tennék
3-Hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása 55 mmól 5-(acetil-tio)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2karbonsav-metil-észtert 30 ml 1 n nátronlúggal keverünk, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, és hexánból átkristályositjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 48-49 ’C-on olvad. 60
14. tennék
4-KIór-5-metil-tio-3-metoxi-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása mmól 3-hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2karbonsav-metil-észter és 25 ml vízmentes aceton oldatához 20 mmól kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük, majd 22 mmól dimetü-szulfátot teszünk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etü-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, mátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 82-83 ’C.
15. tennék
4.5- Dibróm-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása
0,1 mól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észter 40 ml ecetsawal készült oldatához 0,22 mól brómot adunk, és az exoterm reakció lezajlása után az elegyet másnapig állni hagyjuk. A bepárlás után kapott csapa-* dékot szűrve és metanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 128-130’C. *
16. tennék
4.5- Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav- ♦ 41 metil-észter előállítása
29,7 g (160 mmól) 4,5-dimetil-3-hidroxi-tiofén-2-4í· * karbonsav-metü-észter (1. tennék) és 500 ml vízmen-+ ~ tes aceton oldatához 24,5 g (178 mmól) vízmentes ká- · lium-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 22,4 g (178 mmól) dimetilszulfátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben 2,5 órán át forraljuk.
Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulf áton-szárít juk, és bepároljuk. így nyers terméket kapunk, amelyet az alábbiakban e formában használunk.
17. termék
4,5-Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav előállítása g 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 50 ml 1 n nátronlúgoldattal visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forralunk, majd lehűlés után az elegyet tömény sósawal 4 -es pH-ra savanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 142-143 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (Π) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z hidroxilcsoportot jelent; a közbenső termékeket az 1-15. termékek előállítására leírt módszerekkel állítottuk elő, és - ha erre külön megjegyzést nem teszünk - tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban.
HU 203 546 Β (II) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése hidroxilcsoport
R1 R2 R3 Op. ’C
H Η ch3- 183
H H ch2ch-ch2- 108-110
CH3- H ch3- 158-160
Cl H ch3- 182-184
CH3S- H ch3- 120-123
c2h5s- H ch3- 98-101
n-C^HyS- H ch3- 81-83
i-C3H7S- H ch3- 94-97
C6H5S- H ch3- 151
ch3so2- H ch3- 216-217
c6h5so2- H ch3- 219
1-pirazolil- H ch3- 168-170
l-(l,2,4-triazolil)- H ch3- 210-211
n-C4H9S- H ch3- 100-101
ch3- C2H5- ch3- 144
-(CH2)3- ch3- 171
-(CH2)4- ch3- '146
H ch3o- ch3- 128-130
Cl Cl ch3- 175*
CH3S- Cl ch3- 158
c6h5s- Cl ch3- 143-144
1-pirazolil- Cl ch3- 180
Br Br ch3- 196-197
ch3- n-C4H9S- ch3- 61-62
H c6h5s- ch3- 132-133
ch3- c6h5s- ch3- 126-127
* bomlás közben
18. termék
A (±)-2-(aino-metil)-l-etil-pirrolidin rezolválása (+)-2-(Amino-metiI)-l-etilpirrolidin előállítása g L(+)-borkősac és 150 ml víz oldatához 20 ’C alatti hőmérsékleten (±)-2-(amino-metíl)-l-etll-pirrolidint csepegtetünk, és utána az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml etanollal hígítjuk, és másnapig 5 ’C hőmérsékleten hűtjük. Az így kapott sóterméket kiszűrjük, egymás után háromszor forró metanollal szuszpendáljuk, és még melegen szűrjük. így 29 g (+)-tartarátot kapunk op.: 161-162 ’C [a]^59 +38,8’ (c-5, vízben).
A fentiek szerint kapott 28 g tartarát és 45 ml víz keverékéhez 24 ml 30%-os nátronlúgoldatot és 4,5 g lencsealakú nátrium-hidroxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C alatt tartjuk. Ezután az oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olaj forráspontja 2 kPa nyomáson körülbelül 60 ’C, hozama 6,4 g, [a] 289 +90’ (c-5, kloroformban).
(-)-2-(Ammo-metil)-l-etil-pirrolidin előállítása A fentebb leírt módon járunk el, a rezváláshoz azonban D(-)-borkősavat alkalmazunk. Az így kapott izomer 2kPa nyomáson körülbelül 62 aC-on forr, hozama 9,4 g, [a] jgg -151° (c=50, kloroformban).
1. példa ( ± )-Na[l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
HU 203 546 Β
18,6g(0,l mól) 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 250 ml száraz diklór-metán oldatához nitrogéngáz alatt 16,2g(0,1 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk, s utána az elegyet egy órán át keverjük, majd 12,8 g (0,1 mól) (±)-2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet rendre háromszor mossuk 40 ml 3 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, az olajszerű maradékot 750 ml forró etil-acetátban feloldjuk, és 9,3 g fumársavat adunk hozzá. Afumársavas sót kikristályosodása és hűtés után szűrjük,, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 123-125 °C.
2. példa (±) -N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metir7-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
1,86 g (0,010 mól) 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2karbonsav és 30 ml száraz toluol szuszpenziójához 2 csepp dimetil-formamidot adunk, és utána 1,2 g (0,010 mól) tionil-kloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd 15 percig keverjük, utána az oldószert vá- 25 kuumban lepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot ml száraz diklór-metánban oldjuk, és nitrogéngáz alatt 1,28 g (0,010 mól) (±)-2-(amino-metil)-l-etilpirrolidínt adunk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd híg sósav és diklór-metán között megoszlatjuk.
A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 0,088 mól fumársa10 vat adunk hozzá. Kristályosodás után a kapott szilárd terméket szűrjük, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 121-123’C.
3. példa (-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy tiszta (-)-2-(amino-metil)-l-etil-pirroli20 dint alkalmazunk. így a (-)-izomer fumarátját kapjuk, op.: etil-acetátból való átkristályosítás után 103— 105’C,[<x]5 2859-31,5 fok (c=l,4, piridinben).
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi tiszta en|ntiomer vegyületeket. ~ ' (la) általános képletű vegyületek, ahol R5 etilcsoportot jelent
R1 R2 R3 Enantiomer Op. ’C [a]^
ch3- ch3- CH3- (+) 103-105 +29’
ch3s- H 1 <*> s (+) 115-117 +304’
4. példa
N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-metil3-metoxi-tiofén-2-karbonsavarmd-fumarát előállítása mmól 5-metil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav diklór-metános oldatához nitrogéngáz alatt 15 mmól Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk, utána az elegyet 3 órán át keverjük, majd 15 mmól (kereskedelmi forgalomból beszerezhető) 2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint teszünk hozzá, és nitrogéngáz alatt 20 órán át 45 keverjük Ezután az elegyet diklór-metán és híg sósavoldat között megoszlatjuk, a savas fázist 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 11 50 mmól fumársavat adunk a forró oldathoz, utána forraljuk és szűrjük így a cím szerinti fumarátot kapjuk op.:146-148’C.
oldatát nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük majd hozzáadunk 6 mmól 2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint, és utána az elegyet nitrogénnel védve 20 órán át keverjük majd híg sósavoldat és diklór-metán között 40 megoszlatjuk A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 0,58 g fumársavat adunk hozzá, majd forraljuk, és utána szűrjük. így a cím szerinti fumarátot kapjuk, op.: 124-127 ’C.
Az 1., 4. és 5. példákban leírt eljárásokkal állítottuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése etilcsoport, racemátok alakjában.
(Táblázat a következő oldalon)
5. példa 55
N-[(1 -Etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-etiltio3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-fumarát előállítása mmól 5-(etil-tio)-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 6 mmól Ι,Γ-karbonil-diimidazol diklór-metános 60
HU 203 546 Β (la) általános képletű vegyületek (racemátok), ahol Rs jelentése etilcsoport
R1 R2 R3 Op. °c
H H ch3- 86
H H -ch2ch=ch2 102-105
Cl H ch3- 160-161
CH3S- H ch3- 166
I1C3H7S— H ch3- 126-128
iC3H7S- H ch3- 110-112
c6h5s- H ch3- 143
ch3so2- H ch3- 147-148
c6h5so2- H 1 s 143
1-pirazolil H ch3- 186
l-(l,2,4)-triazolil H ch3- 190-192
n-C4H9- H ch3- 107-110
ch3- C2H5- ch3- 96
-(CH2)3- ch3- 160
-(CH2)4- ch3- 107
H ch3o- ch3- 133-135
Cl α ch3- 134-136
ch3s- α ch3- 139
c6h5s- α ch3- 121-123
1-pirazolil Cl ch3- 149-150
Br Br ch3- 120-123
ch3- n C^HgS” ch3- 88-90
H C6H5S- ch3- 152
ch3- c6h5s- ch3- 154-155
6. példa
N-[2-(Dietil-amino)-etil]-4,5-dimeúl-3metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-fumarát előállítása
3,26 g (0,020 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz alatt 3,72 g (0,020 mól) 43-dimetil-3-metoxitiofén-2-karbonsavat adunk, majd az oldatot 1 órán át keverjük, és utána 2,9 ml (0,020 mól) frissen desztillált Ν,Ν-dietil-etilén-diamint adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd 5 n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 0,88 n vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, az olajszerű maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 1,78 g fumársavat adunk hozzá. A hűtés után kivált sóterméket szűrve és etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti fumarátot kapjuk, op.: 108-110 °C.
Hasonló módon állítjuk elő aN-[2-(dimetil-amino)etil]-4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarátot, op.: 130-131 °C etil-acetátból való átkristályosítás után.
Az alábbi példákban bemutatjuk olyan tipikus készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként valamilyen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
7. példa
Keményzselatin-kapszula előállítása
Egy kapszula a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag lOmg
Polietillénglikol (PEG) 4000 250 mg
A PEG 4000-t megolvasztjuk, és összekeverjük a hatóányagggal, majd az így kapott keveréket ömledékállapotban a kapszulába töltjük, és lehűlni hagyjuk.
HU 203 546 Β
8. példa
Tabletta előállítása
Egy tabletta a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 10 mg
Kalciumm-karbonat 300 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Keményítő 30 mg (Hidroxi-propil)-metil-celluóz 10 mg
Vas-oxid 4 mg
A hatóanyagot a kalcium-karbonáttal és keményítővel keverve granuláljuk, majd a szárított granulátumot a tabletta-kenőanyaggal és a tabletta szétesését elősegítő szerrel keverjük, és a megkívánt dóziserősségű tablettákká sajtoljuk. Ezt követően a tabletta bevonattal látható el.
9. példa
Injekciós készítmény előállítása
Egy injekció a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 10 mg
Víz Imi
A hatóanyagot vízben oldjuk, és fiolákba, ampullákba vagy előre csomagolt fecskendőkbe osztjuk szét megfelelő berendezés alkalmazásával, majd a terméket sterilizáljuk.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - hol az (I) általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 14 szénatomos alkü-szulfonil-, fenü-tio-, fenüszulf onü-, pirazolü- vagy triazolücsoport, vagy
    R1 és R2 együttesen egy 3-5 szénatomos alküénhidat is alkothat;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; és
    X jelentése: (i) -(CH2)nN(R4)2 általános képletű csoport, amelyben mindkét R4 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomos alkil-csoport; és n értéke 1,2 vagy 3; vagy (ii) öt-nyolc tagú a nitrogénatomon egy R5 csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely 1-3 szénatomos alkilénláncon keresztül kapcsolódni az amid-nitrogénhez, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott, és Z jelentése halogénatom, hidroxil- vagy -OR csoport, amelyben R kilépő csoportot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol X jelentése a tárgyi körben meghatározott, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése az 1. igénypont tárgyi körének (ii)-bekezdésében meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és R3 14 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol mind R1, mind R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás dopamin-receptorokat gátló, hányás, depresszió, szorongás és pszichotikus állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és X jelentése az
    1. igénypont tárgyi körében meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU881821A 1987-04-13 1988-04-12 Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203546B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878708833A GB8708833D0 (en) 1987-04-13 1987-04-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50324A HUT50324A (en) 1990-01-29
HU203546B true HU203546B (en) 1991-08-28

Family

ID=10615749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881821A HU203546B (en) 1987-04-13 1988-04-12 Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4904686A (hu)
EP (1) EP0297697B1 (hu)
JP (1) JPS63267778A (hu)
KR (1) KR960011392B1 (hu)
CN (1) CN1025027C (hu)
AR (1) AR243886A1 (hu)
AT (1) ATE99308T1 (hu)
AU (1) AU622108B2 (hu)
CA (1) CA1333176C (hu)
DE (1) DE3886599T2 (hu)
DK (1) DK200588A (hu)
EG (1) EG18306A (hu)
GB (1) GB8708833D0 (hu)
HU (1) HU203546B (hu)
IE (1) IE61461B1 (hu)
IL (1) IL86031A (hu)
MX (1) MX174373B (hu)
NZ (1) NZ224195A (hu)
PH (1) PH24297A (hu)
PT (1) PT87209B (hu)
SU (1) SU1593572A3 (hu)
ZA (1) ZA882517B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0283380A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Kotobuki Seiyaku Kk 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法
GB8823040D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823042D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823041D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
KR20090091337A (ko) * 2006-12-20 2009-08-27 노파르티스 아게 Ｓｃｄ 억제제로서의 ２-치환 ５-원 헤테로사이클
WO2020216919A1 (en) * 2019-04-26 2020-10-29 H. Lundbeck A/S ARYLSULFONYLTHIOPHENECARBOXAMIDES AND ARYLSULFONYLFURANCARBOXAMIDES AS Kν3 POTASSIUM CHANNEL ACTIVATORS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL281394A (hu) * 1961-07-25
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3932503A (en) * 1966-05-28 1976-01-13 Hoechst Aktiengesellschaft Benzenesulfonyl ureas
DE1937759A1 (de) * 1967-08-12 1970-09-24 Hoechst Ag Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4123550A (en) * 1977-10-31 1978-10-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents
US4321378A (en) * 1979-01-16 1982-03-23 Delalande S.A. 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
DE3119796A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung
DE3227329A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
DE3529247A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3609542A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Bayer Ag 5-acylamino-pyrazol-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PT87209B (pt) 1992-07-31
GB8708833D0 (en) 1987-05-20
EP0297697B1 (en) 1993-12-29
IE881085L (en) 1988-10-13
DE3886599T2 (de) 1994-04-14
MX11076A (es) 1993-09-01
NZ224195A (en) 1990-06-26
CN1030916A (zh) 1989-02-08
AU622108B2 (en) 1992-04-02
SU1593572A3 (ru) 1990-09-15
PH24297A (en) 1990-05-29
EG18306A (en) 1992-10-30
IE61461B1 (en) 1994-11-02
PT87209A (pt) 1988-05-01
CA1333176C (en) 1994-11-22
KR960011392B1 (ko) 1996-08-22
IL86031A0 (en) 1988-09-30
DK200588A (da) 1988-10-14
ATE99308T1 (de) 1994-01-15
AU1450788A (en) 1988-10-13
US4904686A (en) 1990-02-27
JPS63267778A (ja) 1988-11-04
HUT50324A (en) 1990-01-29
DE3886599D1 (de) 1994-02-10
DK200588D0 (da) 1988-04-12
MX174373B (es) 1994-05-11
KR880012595A (ko) 1988-11-28
EP0297697A1 (en) 1989-01-04
ZA882517B (en) 1989-12-27
CN1025027C (zh) 1994-06-15
AR243886A1 (es) 1993-09-30
IL86031A (en) 1992-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100479811B1 (ko) 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도
AU665588B2 (en) Novel benzothiophene derivative
KR100389497B1 (ko) 아미노(티오)에테르유도체
KR100225702B1 (ko) 인돌 유도체
HU201923B (en) Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL152404B1 (en) Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics
HU203546B (en) Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU206077B (en) Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IE46097B1 (en) 3-amino-2-phenyl-benzo (b) thiophenes and related compounds
KR940003291B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 심장혈관 질환의 치료시 용도
EP0361961B1 (en) Organic componds and their use as pharmaceuticals
JP2774836B2 (ja) チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物
Sato et al. Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists
US5021449A (en) Organic compounds and their use as pharmaceuticals
FR2766819A1 (fr) Nouvelles sulfonamides derivees d&#39;anilines substituees utiles comme medicaments
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5041440A (en) Dithiolane derivatives
JPH0465067B2 (hu)
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0551588B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee