JPS63267778A - 有機化合物、その製法およびその薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は有機化合物、その製造および薬剤としての使用
に関するものである。

本発明の化合物は次式で示される化合物およびその塩で
ある： ここで、Ｒ１およびＲ２は夫々独立に水素原子、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アミン基、炭素原子数２〜５　（以
下Ｃ２−３と記す；その他も同様）のアシルアミノ基、
Ｃ１−４アルキル基、ＣＩ−４アルコキシ基、Ｃ８−４
アルキルチオ基、Ｃ３−４アルキルスルホニル基、Ｎ−
置換複素環式基、場合により置換されたフェニル基、場
合により置換されたフェニルチオ基、場合により置換さ
れたフェニルスルホニル基または場合により置換された
フェニルスルホンアミド基を表すか、あるいはＲ１とＲ
２とは一緒に０３−５アルキレン橋を表し、Ｒ３はＣ１
−４アルキルまたはＣ２−４アルケニル基を表し；Ｘは
（ｉ）−（ＣＨ２）、Ｎ　（Ｒ’）Ｚ　　（但し、各Ｒ
４は夫々独立にＣＩ−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニ
ル基または場合により置換された Ｃ６Ｈ，ＣＨ２−を表し、ｎは１．２または３である）
または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素原子を含み、かつ
アミド窒素に直接結合したもしくはＣ１−３アルキレン
鎖を介して結合した５−〜８−員の脂環式基を表す。

Ｘが脂環式基である場合、これはその炭素原子の一つに
おいて結合していることが好ましく、しかもモルホリノ
基におけるようにもう一つの複素原子あるいはピペラジ
ノ基のように２個の窒素原子を含むことができるが、窒
素原子を一つだけ含むものが好ましい。脂環式基がアル
キレン鎖を介して結合する場合、該アルキレン鎖は −（ＣＨ２）、、−（但しｎは１．２または３）である
ことが好ましく、従ってＸは＝（ＣＨｚ）ｎＹ（ここで
、Ｙは脂環式基であって、その炭素原子の一つにおいて
結合している）である。

脂環式基の好ましい例は以下に示すものである。

上記式において、ｍはｌ、２または３であり、Ｒ５は０
１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基または場合に
より置換されていてもよい基：Ｃｈ　Ｈｓ　ＣＨｚ−で
ある。

本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は中枢神
経系に対し有用な作用をもつ。

上記式におけるＲ１およびＲ２がハロゲン原子である場
合、好ましいハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素原
子、特に塩素または臭素原子である。Ｃｌ−４アルキル
と記載した場合、これは例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルおよびブチルを含み、特にメチル
またはエチルが好ましい。Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−
４アルキルチオおよびＣｌ−４アルキルスルホニル基は
酸素、硫黄またはスルホニル基を介してチオフェン環に
結合した上記アルキル基を含むものである。アミノ基は
−ＮＨ，であり、アシルアミノ基は式：ＲＣＯＮＨ−（
ここでＲはＣ１−４アルキル基であることが好ましい）
で示される基である。Ｒ１またはＲ２が場合により置換
されたフェニル、フェニルチオ、フェニルスルホニルま
たはフェニルスルホンアミド基である場合、好ましくは
未置換フェニル−フェニルチオ、フェニルスルホニルお
よびフェニルスルホンアミド基である。しかし、必要な
らば該フェニル核は１以上、好ましくは１〜３個の、例
えばハロゲン原子、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキ
シおよびカルボキサミドから選ばれる置換基で置換され
ていてもよい。Ｎ−置換複素環式置換基の例はイミダゾ
リル、ピラゾリルおよびトリアゾリル基であって、窒素
原子を介して結合するものであり、特に１−ピラゾリル
および１−　（１，２，４−）リアゾリル）基が好まし
い。

Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がＣ２−４アルケニルである場合
、好ましいのはビニルまたはプロペニル基であり、Ｒ４
またはＲ５が場合により置換されたＣｂ　Ｈｓ　ＣＨｔ
−である場合（好ましいのは未置換のものである）、こ
れらは例えばＲ１およびＲ２について上で定義したよう
な置換基の１つまたは２以上でフェニル基上で置換され
たものであり得る。

好ましい化合物群は、Ｘが上記（ｉｉ）に定義した基で
あるものである。即ち、Ｘが５−〜８−員の脂環式基、
特に以下の式で示される基である化合物が好ましい。

該一般式においそ、Ｒ５はＣｌ−４アルキル、Ｃ２−４
アルケニルまたはＣ６Ｒ５ＣＨ２−を表す。

本発明の新規化合物は遊離型の化合物および塩のいずれ
も有用である。塩としては、例えば塩酸、硝酸、燐酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および亜燐酸などの非
毒性無機酸がら導がれる塩などの薬理的に許容される酸
付加塩類；並びに脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、
特にフマール酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸およびヒドロキシアルカンニ酸；芳香族酸
；脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸か
ら導かれる酸付加塩類を例示できる。これらの製薬上許
容される塩の他に、他の塩も含まれ、その例としては、
例えばピクリン酸または蓚酸との塩を挙げることができ
、これらは本発明の化合物の精製あるいは例えば製薬上
許容される酸付加塩の調製等における中間体として使用
でき、あるいはまた塩基の同定、特徴付けまたは精製に
有用である。

本発明の化合物が、異性体を形成する不斉炭素原子を１
つ以上含み得ることが理解されるであろう。これら化合
物は通常ラセミ混合物として調製され、そのまま使用す
ることもできるが、所望により常法に従って個々の異性
体に単離することもできる。このようなうセミ混合物お
よび各光学異性体は本発明の一部を構成し、エナンショ
マーとして純粋な形で用いることが好ましい。

基Ｒ１およびＲ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４
アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４アル
キルチオ基から選ぶことが好ましい。

また、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２の両方がＣｌ−４アルキルであることが
好ましい。Ｒ１およびＲＺの一方が水素である場合、Ｒ
２が水素であることが好ましい。

Ｒ３はＣＩ−４アルキル、特にメチル基であることが好
ましい。窒素含有脂環式基の中で、最も好ましいのは次
式で示されるものである： ここで、Ｒ５はｃ　＋−ｎアルキル基である。

本発明の好ましい化合物群は次式で示されるものである
： ■ 該一般式において、Ｒ１およびＲ２は夫々独立に水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ７−４アルコ
キシまたはＣｌ−４アルキルチオ基を表し、Ｒ３はＣ８
−４アルキル基であり、Ｒ５はＣｌ−４アルキル基であ
る。また、これらの塩、特に製薬上許容される塩も上記
好ましい化合物群にはいる。最も好ましい本発明の化合
物群はＲ１とＲ２とが両方共に同一または異るＣ１−４
アルキルである化合物である。このような化合物はピロ
リジン環の２−位にキラル中心をもち、従って異性体お
よびラセミ混合物として存在できる。一般に、これら化
合物はラセミ混合物として調製され、該ラセミ混合物は
個々のエナンショマーに分割できる。あるいは、また該
エナンショマーは、上記化合物の合成の際に、光学的に
活性なアミンを用いて調製することもできる。好ましい
エナンショマーは左旋性（−）形のものである。

本発明は、また上記式（１）の化合物の製法をも包含す
る。該方法は次式（■）： （式（Ｈ）において、Ｒ１，ＲＺおよびＲ３は上記定義
通りであり、Ｚはハロゲン原子、−ＯＨまたは−ＯＲ（
ＲはＣ１−４アルキルなどの脱離基である）である）で
示される化合物と、次式（■）：Ｘ　Ｎ　Ｈ，（Ｉ［Ｉ
） （ここで、Ｘは上記定義通りである）で示されるアミン
とを反応させる工程を含む。

この反応は好ましくは０〜２００℃、より好ましくは０
〜１００℃にて、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタ
ンなどのハロアルカン中で行われる。Ｚが−ＯＨである
場合、カンプリング剤、例えばカルボニルジイミダゾー
ルなどの、ペプチド合成で通常使用されているようなカ
ップリング剤を用いることが好ましい。ＺがＯＲである
場合には、しばしば該反応を高温、例えば１００〜２０
０℃にて行うことが望ましい。好ましい反応は、反応試
薬が上記式（ＩＩ）においてＺがハロゲン原子または−
ＯＨであるようなものである。

式（ＩＩ）の化合物は容易に入手できるか、あるいは公
知の化合物から公知の合成法により調製できる。例えば
、式（ＩＩ）の化合物は次式：（上記式において、Ｒは
水素原子またはＣ，、、、アルキル基である）で示され
る中間体をアルキル化することにより調製できる。ここ
で、該中間体は例えば以下に記載するような公知の方法
で合成できる。

上記式（ＩＩＩ）のアミン試薬は周知であるか、あるい
は当分野で公知の方法に従って調製される。

例えば、シクロアミン化合物はジャーナル　オブケミカ
ル　ソサイエティ−（Ｊ、　Ｃｈｅｌ＋１．　Ｓｏｃ、
）＋１９５７．ｐ３１６５；南アフリカ特許第６９　０
０９８３号：フランス特許第２，５３４．２５５号；お
よびケミカル　アブストラクト（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂ
ｓｔｒａｃｔｓ）、　　１９６７．　６６．２４３２ｇ
に記載されており、また２−アミノ−８−アザノルトロ
パン出発試薬はフランス特許第２．４９９，５７０号に
記載されている。

上記の如く、遊離塩基および製薬上許容される酸付加塩
状態にある本発明の化合物は有用な中枢神経系活性を呈
する。これらはまた低毒性でもある。これら化合物の活
性は十分に確立された手法を用いて、動物モデルでテス
トすることにより立証された。更に詳しくいえば、こ軌
らの化合物はコスタル、ネイラーおよびノーリア（Ｃｏ
５ｔａｌｌ。

Ｎａｙｌｏｒ　＆　Ｎｏｈｒｉａ）の方法〔ヨー口・ジ
ピアン　ジャーナル　オブ　ファーマコロジ−（Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　１９７８．　５０．　３９
）に従って、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性全中性
（ｃｌｉｍｂｉｎｇ　）を阻止および／またはジャコブ
セン＆ゾンネ（Ｊａｃｏｂｓｅｎ　　ａｎｄ　　５ｏｎ
ｎｅ）の方法〔アクタ　）１−マコロジー　エ　トキサ
コロジ−（Ａｃｔａ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｔ　
　Ｔｏｘａｃｏｌ、）＋　１９５５゜土工、３５〕によ
り、ラットにおける条件付けされた回避応答（ｃｏｎｄ
ｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅ）を阻止（腹腔内投与した場合に、５０＋ｇ／Ｉｔｇ
以下の用量で）することが示された。例えば、４．５−
ジメチル−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−
メチル〕−３−メトキシチオフェン−２−カルボキサミ
ドフマレートは腹腔内投与で２５ｍｇ／ｋｇの投与量で
、マウスにおいてアポモルヒネ誘発登や性を顕著に抑制
する。ラットの場合、この化合物は腹腔内経路で０．８
ｍｇ／ｋｇまでの投４１）で条件付けされた回避応答を
阻止し、かつ腹腔内経路で５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量
で著しいカタレプシーを生じない。

ラセミ混合物としてのおよびフマレート塩形状での以下
の化合物は条件付けされた回避性テストにおいて、以下
のような最小有効投与、４３　（Ｅ、　Ｄ。

ｌ１ｌｉｎ　　：　Ｂ／ｋｇ）で特に活性であった。

Ｃ，Ｎ。

Ｒ’　　　　　　　　　　　Ｒ”　　　　　　　　　Ｅ
、Ｄ、ｍｉｎ。

１−ピラゾリル　　ＣＩ１６．２５ （Ｃ１（ｚ）４６．２５ ＣＨ３Ｓ　　　　　　ＨＯ，７８ Ｃ２Ｈ３Ｓ　　　　　Ｈ１，５６ （ＣＨ３）２　ＣＨＳ　　Ｈ１，５６ ＣＨ３ｓｏｚ　　　　Ｈ１，５６ ＣＩ　　　　　　　　Ｃ７！１．５６ ＣＨ３、Ｈ３，１２５ ＣＨｘ　　　　　　　Ｃｚ　）ｊｓ　　　　　６．２５
Ｃ，Ｈ，Ｓ　　　　　Ｈ６，２５ ）（ＣＨｚｏ　　　　１．５に れらのテストは、本発明の化合物がシナプス後部ドーパ
ミンレセプターをブロックすることを示しており、従っ
て嘔吐、うつ病、不安および精神病状態、例えば分裂症
および急性繰病の治療に有効であることを示している。

本発明の化合物は広い投与範囲に亘り有効であり、実際
の投与量は使用する特定の化合物、治療すべき状態およ
び治療すべき哺乳動物の型並びにサイズなどの諸ファク
タに依存する。しかしながら、必要な投与量は通常゛１
日当たり０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例え
ば成人の治療では０．２〜５ＩＩ１ｇ／ｋｇの服用量で
用いることができる。

本発明の化合物および製薬上許容されるその塩は通常経
口もしくは注射により投与されるので、該化合物および
塩は通常薬理組成物として使用される。このような組成
物は製薬業界で周知の方法により調゛製され、一般に本
発明の活性化合物または製薬上許容される塩の少なくと
も一種と、そのための製薬上許容される担体とを含む。

これら組成物も本発明の一部を構成する。本発明のかか
る組成物の製造において、有効成分は、普通担体または
希釈剤と混合される。付随的にあるいは変法としてカプ
セル、薬包、紙あるいはその他の容器等であり得る担体
で包囲することもできる。担体が希釈剤として機能する
場合には、該担体は固体、半固体または液状物質であっ
てよく、これらは該有効成分のビヒクル、賦形剤または
媒質として機能する。適当な担体のいくつかの例として
、ラクトース、デキストロース、シェークロース、ソル
ビトール、マニトール、スタルゲッシュ（ｓｔａｒｇｅ
ｓｈ）、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート
、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油を挙
げることができる。

本発明の組成物は当分野で周知の如く、患者に投与後有
効成分を迅速に、持続的にあるいは遅延放出するものと
して処方することができる。

投与経路に応じて、上記組成物を錠剤、カプセル、経口
投与用の懸濁液または非経口用途用の溶液として処方で
きる。好ましくは該組成物を単位投与形で処方し、各投
与単位は１〜２００ｍｇ、より一般的には５〜ｌＱＯｍ
ｇの有効成分を含む。

（実施例） 以下本発明を製造例および実施例により説明する。

製造例　１： メチル４，５−ジメチル−３−ヒドロキシチオフェン−
２−カルボキシレート 乾燥塩化水素ガスを、−１０℃にて飽和するまで、７．
６　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）のエチル２−メチル−３−オ
キソブタノエートと１）．２　ｇ　　（１００ｍｍｏｌ
）のメチル２−メルカプトアセテートとの混合物に吹込
んだ。オイルを３時間室温にて放置し、ジクロロメタン
で希釈し、プラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させた後、該オイルをメタノール（１０
ｄ）に溶解し、メタノ−゛ル性水酸化カリウム（２Ｎ；
７５ｄ）に滴下し、室温にて１時間攪拌した。この溶液
を氷冷水（１２５ｄ）で希釈し、−３０６〜０℃にて３
Ｎの塩酸でｐＨ１の酸性にした。沈殿を濾別し、水洗し
た（５．５　ｇ　；ｍ、　ｐ、　＝５０−５１℃；メタ
ノール）。

製造例　２： エチル３−ヒドロキシ−５−メチルチオフェン−２−カ
ルボキシレート 乾燥塩化水素ガスを、−１０℃にて飽和するまで、０．
２モルのエチルアセトアセテートと０．４モルの２−メ
ルカプトアセテートとの混合物に吹込んだ。得られたオ
イルを室温にて４日間放置した。

次いで、３５０　ｍｌの２Ｎエタノール性ＫＯＨを摘部
した。生成した混合物を２１の氷−水に加え、ｐＨが約
１となるまで６ＭＨＣｊ！で酸性化した。沈殿したオイ
ルをベンゼンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒の除去後、残留物を蒸留した。ｂ、ｐ、＝７
０−７５℃（０，５ｍｍｍｍ１ｌ。

製造例　３： ２−クロロ−°２−メトキシカルボニルチオフェン−，
３（２Ｈ）−オン 塩化スルフリル＜０．１）モル）を攪拌された５Ｑｍｊ
の無水クロロホルム中のメチル３−ヒドロキシチオフェ
ン−２−カルボキシレート（０，１モル）〔Ｃ，フリル
（Ｃｏｒｒａｌ）、　Ｊ、　　リサベッティー（Ｌｉｓ
ｓａｖｅｔｚｔい、シンテーシズ（Ｓｙｎ　ｔｈｅｓｅ
ｓ）、１９８４．８４７）の溶液に加えた。室温にて４
時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除き、残留物を粗製の
まま次の製造工程で用いた （ｍ、ｐ＝７０−７１℃；ヘキサン）。

製造例　４： メチル５−クロロ−３−ヒドロキシ チオフェン−２−カルボキシレート ２−クロロ−２−メトキシカルボニルチオフェン−３（
２Ｈ）−オン（３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液
を乾燥塩化水素ガスで飽和した。３日間静置後、減圧下
で溶媒を除去し、オイル状残渣を蒸留して、水性酢酸の
添加により結晶化（ｍ、ｐ、＝４２−４４℃）する黄色
液体を得た。

製造例　５： メチル３−ヒドロキシ−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキシレート 酢酸（２０ｍ）中に２−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルチオフェン−３（２Ｈ）−オン（６，３５ｇ　；　３
３ｍｍｏｌ）を分散させた、攪拌された懸濁液に、硫酸
（１，８ｍｊ）の酢酸（２０ｍ）溶液を加えた。この混
合物を溶解するまで攪拌し、次いでここにメチルメルカ
プタン（全体で約２ｇ）を０．５時間吹込んだ。この混
合物を室温で１８時間攪拌し、氷水上に注ぎ、得られた
オイル状沈殿をジクロロメタンで抽出した。溶媒の蒸発
後、粗製オイルを後の製造工程で用いた。

製造例　６： メチル３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルチオフェ
ン−２−カノボキシレート ナトリウムメタンスルフィネート（１６ＩＩＩＩｌｏｌ
）を、硫酸（１，３＋ｄ）を含む２−クロロ−２−メト
キシカルボニルチオフェン−３（２Ｈ）−オンの酢酸溶
液に加えた。２４時間放置後、沈殿を濾別した。ｍ、ｐ
＝１３８−１４０℃（酢酸）。

製造例　７： メチル３−ヒドロキシ−５−（１−ピラゾリル）−チオ
フェン−２−カルボキシレート ピラゾール（１８ｍｍＯ１）を２−クロロ−２−メトキ
シカルボニルチオフェン−３（２Ｈ）−オンの酢酸（１
０ｍＡ’）溶液に加えた。この混合物を室温にて２時間
放置し、沈殿を濾別した。

ｍ、　　ｐ、＝１６２−１６４℃（酢酸）。

製造例　８： ２、　４−ジクロロ−２−メトキシカルボニルチオフェ
ン−３（２Ｈ）−オン メチル３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸（６
０ｍｍｏｌ）とＮ−クロロサクシンイミド（１５０ｍｍ
ｏｌ）を酢酸（４０−）中で、６０℃にて４時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を除き、残渣を水とベンゼンとの間で
分配させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下で除去してオイルを得、これを後の反応
に用いた。

製造例　９： メチル４−クロロ−３−ヒドロキシ チオフェン−２−カルボキシレート ２．４−ジクロロ−２−メトキシカルボニルチオフェン
−３（２Ｈ）−オン（６０＋＋ｕ＋＋ｏｌ）の酢酸（５
０ｄ）溶液を室温にて１８時間金属亜鉛（６０ｍｍｏｌ
）で処理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とエー
テルとの間に分配させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除いて固体を得た。これ
はヘキサンから再結した。

ｍ、ｐ、＝７ロー７７℃。

製造例　ｌＯ： メチル４．５−ジクロロ−３−ヒドロキシチオフェン−
２−カルボキシレート 乾燥塩化水素ガスを、粗製２，４−ジクロロ−２−メト
キシカルボニルチオフェン−３（２Ｈ）−オン（６，８
ｇ　ｉ　３０ｍｍｏｌ）の酢酸　（３０ｍｆ）溶液に飽
和するまで吹込んだ。この混合物を２日間放置し、減圧
下で濃縮し、沈殿を濾別し、メタノールから再結した。

ｍ、ｐ、＝１０７　１０８℃。

製造例　１）： メチル４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシチオ
フェン−２−カルボキシレート２．４−ジクロロ−２−
メトキシカルボニルチオフェン−３（２Ｈ）−オン（１
０ｍｍｏｌ）を室温にて４時間無水メタノール中で攪拌
し、沈殿を濾別した。ｍ、ｐ、＝１０９−１）１℃（メ
タノール）。

製造例　１２： メチル５−アセチルチオ−４−クロロ−３−ヒドロキシ
チオフェン−３−カルボキシレート２．４−ジクロロ−
２−メトキシカルボニルチオフェン−３（２Ｈ）−オン
（１６ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０，９ｄ）との酢酸（２０
ｗｄ）溶液にチオ酢酸（１６ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を室温にて２４時間攪拌し、沈殿を濾別した。

ｍ、ｐ、＝１３３−１３５℃（酢酸）。

製造例　１３： メチル４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトチ
オフェン−２−カルボキシレートメチル５−アセチルチ
オ−４−クロロ−３−ヒドロキシチオフェン−３〜カル
ボキシレート（１０ｍｍｏｌ）をＩＮ　　ＮａＯＨ（３
０ｍｌ’）中で攪拌した。得られた溶液を酸性とし、沈
殿を濾別し、ヘキサンから再結した。ｍ、ｐ、＝４８−
４９℃。

製造例　１４： メチル４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキシレートメチル４−クロロ−３−
ヒドロキシ−５−メルカプトチオフェン−２−カルボキ
シレート（１０ｍｍｏ　＋　）の無水アセトン（２５ｄ
）溶液に炭酸カリウム（２０ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を２０分間攪拌した。ジメチル硫酸（２２ｍｍｏｌ
）を加え、得られた混合物を還流下に５時間加熱した。

減圧下に溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で
分配させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサンから再結させた。

ｍ、　　ｐ、＝８２−８３℃。

製造例　１５： メチル４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−
２−カルボキシレート 室温にて、臭素（０，２２モル）を、メチル３−ヒドロ
キシチオフェン−２−カルボキシレート（０，１モル）
の酢酸（４０ｍｊ）溶液に加えた。発熱反応が完了した
後、該混合物を一夜放置し、濃縮した。沈殿を濾別し、
メタノールから再結した。

ｍ、ｐ、＝１２８−１３０℃。

製造例　１６： メチル４，５−ジメチル−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキシレート メチル３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルチオフェン−
２−カルボキシレート（製造例１ｉ２９．７　ｇ　；　
１６０ｍｍｏｌ）の無水アセトン（５０〇−）溶液に、
無水炭酸カリウム（２４，５ｇ；１７８ｍｍｏｌ）を加
え、この混合物を室温にて１時間攪拌した。ジメチル硫
酸（２２，４ｇ；１７８ｍｍｏ　Ｉ　）を加え、混合物
を２．５時間還流下で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させて粗生成物を得た。これを以下の製造例で用い
た。

製造例　１７： ３−メトキシ−４，５−ジメチル チオフェン−２−カルボン７ メチル４，５−ジメチル−３−メトキシチオフェン−２
−カルボキシレート（３４ｇ）を、１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液（５００ｄ）中で１時間加熱還流した。冷却後、
混合物を濃塩酸でｐ１）４の酸性にした。生成固体を濾
別し、水洗し１．乾燥した。

ｍ、ｐ、＝１４２　１４３℃。

以下の化合物を同様にして調製した。中間体は製造例１
−１５で概説した方法を用いて調製し、示されたちの以
外は精製なしに実施した。

ＨＨＣＨ，１８３ ＨＨＣＨｚＣｔｌ＝ＣＩｌｚ　　１０８−１）０ＣＨｘ
　　　　　　　　　　ＨＣＨ３１５８４６０ＣＩ　　　
　　　　　　　　ＨＣＨ３１８２−１８４ＣＨ３Ｓ　　
　　　　　　　ＨＣＨ３１２０−１２３Ｃｚ　Ｈｓ　Ｓ
　　　　　　　　ＨＣＨｉ　　　　　　９８−１０１ｎ
　　ＣＩ　Ｈｆ　Ｓ　　　　　　ＨＣ１（ｓ　　　　　
　８１−８３ｉ　−Ｃ：ｌ　Ｈｆ　Ｓ　　　　　ＨＣＨ
３９４−９７Ｃ６１（Ｓ　Ｓ　　　　　　　　Ｉ（ＣＨ
ｓ　　　　　　１５１ＣＨ３Ｓｏｔ　　　　　　　ＨＣ
Ｈｚ　　　　　　２１６−２１７Ｃ，ｌ（Ｓ　Ｓｏｌ　
　　　　　ＨＣＨｉ　　　　　　２１９１−ビラゾ＋）
　ルＨＣＨ３１６８−１７０１−（１，２，４−１’＋
７ゾｉ＋Ｌ）　　　　　　ＨＣＨ３２１０−２１）ｎ−
Ｃ４Ｈｑ　Ｓ　　　　　　ｌ’ｌ　　　　　ＣＨａ　　
　　　　１００−１０１ｃＨ，Ｃ，Ｈｓ　　　　Ｃ１ｌ
、　　　　　　　　１４４−　（ＣＨ２）３−　　　　
　　Ｃｌ−１ｘ　　　　　　１７１−　（ＣＨｚ）４−
　　　　　　ＣＨ３１４６ＨＣＨ３０ＣＬ　　　　　　
１２８−１３０ＣＩ　　　　　　　　　　Ｃ１ＣＨｚ　
　　　　　１７５“ＣＨ：ｌ　　Ｓ　　　　　　　　　
ＣＩＣＨ−＋　　　　　　１５８Ｃ６１（ｓＳ　　　　
　　　　Ｃ１ＣＨｆｆ　　　　　　１４３−１４４１−
とラゾ”）ルＣＩ　　　　ＣＨ，１８０Ｂ　ｒ　　　　
　　　　　　　Ｂ　ｒ　　　　ＣＨｙ　　　　　　１９
６−１９７ＣＨｚ　　　　　　　　ｎ−Ｃ，Ｈ，＋Ｓ　
　ＣＨＩ　　　　　　６１−６２ＨＣ６）（ＳＳ　　、
ＣＨｚ　　　　　　１３２−１３３ＣＴＩ＋　　　　　
　　　　　Ｃ６Ｈ５５ＣＨｘ　　　　　　１２６−１２
７＊　：　分解を伴う。

製造例　１８： （±）２−アミノメチル−１− Ｌ（＋）酒石酸（８０ｇ）の水（１５０ｍｉ’）溶液に
、温度を２０℃以下に保った状態で（±）２−アミノメ
チル−１−エチルピロリジンを摘部した。この溶液を室
温にて１時間撹拌し、エタノール（１５０１ｎ！りで希
釈し、次いで５℃にて一夜冷却した。塩を濾別し、沸騰
メタノールに３回懸濁させ、加温しつつ濾過して（＋）
酒石酸塩（２９ｇ、；ｍ、　　ｐ、　＝１６−１６２℃
）を得た。

上記酒石酸塩（２９ｇ）の水（４５ｒｒｌ）溶液に、３
０％水酸化ナトリウム溶液（２４ｍｌりおよび水酸化ナ
トリウムペレッ）（４，５ｇ）を加え、一方温度を２０
℃以下に保った。この溶液を５０ｍｆづつのクロロホル
ムで３回抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させてオイルを
得、これを蒸留した。

ｂｌｓ甚６０°−（６，４ｇ）。

〔α）ｚＳ　＝＋９０’　　（５％クロロホルム）これ
はＤ　（−）酒石酸を分割試薬として用いて、同様に調
製した。ｂｌｓ子６２°　（９，４ｇ）。

実施例　１： （±）Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチ
ル〕−３−メトキシー５−メチルチオフェン−２−カル
ボキサミドフマレート 窒素雰囲気下で、３−メトキシ−４，５−ジメチルチオ
フェン−２−カルボン酸（１８，６ｇ。

０．１モル）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ＞溶液
に、１．１′−カルボニルジイミダゾール（１６，２ｇ
　：　０．１モル）を加えた。＋１時間攪拌しり後、（
±）２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（１２，
８ｇ　：　０．１モル）を加え、この溶液を室温で２４
時間攪拌した。この反応混合物を連続的に４０ｉｄずつ
の３Ｍ塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで
３回洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）シ、溶媒を蒸発
した後、残留オイルを熱酢酸エチル（７５０−）で溶解
し、フマール酸（９，３ｇ）を加えた。冷却した溶液か
らフマール酸塩を結晶化させ、濾別した。

ｍ、凱＝１２３−１２５℃。

実施例　２： （±）Ｎ−［：（１−エチル−２−ピロリジニル）−メ
チルツー３−メトキシ−５−メチルチオフェン−２−カ
ルボキサミドフマレート 乾燥トルエン（３０ｒｄ）に３−メトキシ−４，５−シ
メチルチオフエン−２−カルボン酸（１，８６ｇ；ｏ、
ｏｔｏモル）を懸濁し、２滴のジメチルホルムアミドを
加えた懸濁液に、塩化チオニル（１，２ｇ　；　０．０
１０モル）を滴下した。この溶液を１５分間撹拌し、溶
媒を真空下で蒸発させ、固体を得た。この固体の無水ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で（±
）２−アミノメチル−１−二チルピロリジン（１，２８
ｇ　；０．０１０モル）を加えた。この溶液を３時間撹
拌し、混合物を希塩酸とジクロロメタンとの間で分配さ
せた。

有機相を重炭酸ナトリウム溶液およびプライン・で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣
を沸騰酢酸エチルで溶解し、フマール酸（０，０８８モ
ル）を加えた。結晶化後、固体を濾別した。ｍ、ｐ、＝
１２１　１２３℃。

実施例　３： （−）Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチ
ル〕−３−メトキシー５−メチルチオフェン−２−カル
ボキサミドフマレート 純エナンショマーである（−）２−アミノメチル−１−
エチルピロリジンを用いて、実施例１を繰返した。（−
）異性体のフマレート塩を得た。

ｍ、ｐ、＝１０３−１０５℃（酢酸エチル）。

以下の純エナンショマーを同様にして調製した。

ＣＨ３Ｃ１），ＣＨ３（＋）　　　１０３−１０５　　
＋２９　　。

ＣＨ３Ｓ　　ｆｌ　　　Ｃｔｌ＋　　　（＋）　　　１
）５−１）７　　÷３０．４６実施例　４： Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチル〕−
３−メトキシー５−メチルチオフヱン−２−カルボキサ
ミドフマレート窒素雰囲気下で、３−メトキシ−５−メ
チルチオフェン−２−カルボン酸（１５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン溶液に、カルボニルジイミダゾール（１５
ｍｍｏｆ）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、２−
（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（１５ｍｍｏ
＋）　　（市販品）を加え、２０時間窒素雰囲気下で攪
拌した。この混合物を希塩酸と塩化メチレンとの間で分
配させた。この酸溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とし、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。

残渣を沸騰酢酸エチルで溶解し、フマール酸（ｌｌｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を沸騰させ、濾過した。ｍ
、　　ｐ、＝１４６−１４８℃。

実施例　５： Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）−メチルツー
３−メトキシ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミドフマレート３−メトキシ−５−エチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸（６ｍｍｏｌ）およびカルボニ
ルジイミダゾール（６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で
窒素雰囲気下で３時間攪拌した。アミン（６ｍｍｏｌ）
を加え、この混合物を窒素雰囲気下で２０時間攪拌した
。この反応混合物を希塩酸とジクロロエタンとの間で分
配させた。有機相をＮａＨＣＯ，、溶液および水で洗浄
し、Ｎａ、　ＳＯ２で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

残渣を酢酸エチルに溶解し、０．５８ｇのフマール酸を
添加した。この混合物を沸騰させ、濾過した。ｍ、り、
＝１２４−１２７℃。

実施例１．４および５の方法で、フマール酸塩およびラ
セミ混合物として以下の化合物を調製した。

ｚｌｌｓ Ｒ１一旦Ｚ　　　　　Ｒ３融点　℃ ＨＨＣＨｚ　　　　　　　　８６ ＨＨＣＨ２Ｃｌ１＝ＣＨ２１０２−１０５ＣＩＨＣＨ３
１６０−１６１ ＣＨ３Ｓ　　　　　　　　　ＨＣＨ３１６６ｎ　Ｃ３Ｈ
？　Ｓ　　　　　　　ＨＣＨｉ　　　　　　１２６−１
２８ｉ　Ｃ３Ｈｔ　Ｓ　　　　　　　ＨＣＨ３１）０−
１）２Ｃ６Σ（ｓＳ　　　　　　　　ＨＣＨ３１４３Ｃ
Ｈ：＋　ＳＯｚ　　　　　　　ＨＣＨ３１４７−１４８
Ｃ６Ｈ６Ｓｏ□　　　　　ＨＣＨ，１４３１−ピラゾリ
ル　　　　ＨＣＨｆｆ　　　　　１８６１　−（１，２
，４））リアゾリル　　　　　　ＨＣＨ：＋　　　　　
　　　　　　１９０−１９２ｎ　　Ｃ４Ｈｑ　Ｓ　　　
　　ＨＣｆｌ５　　　　１０７−１）０ＣＨ：ｌ　　　
　　　　　　Ｃ２Ｈ５ＣＨ３９６（ＣＲ２）３　　　　
　　　ＣＲ３１６０（ＣＨ２）４　　　　　　　ＣＨ３
１０７ＨＣＨｉＯＣＨ，１３３−１３５ Ｃ１（ｌ　　　　ＣＨ３１３４−１３６ＣＩ−１）　Ｓ
　　　　　　　　（ｌ　　　　ＣＨ３１３９Ｃ６Ｒ５Ｓ
　　　　　　　ＣＩ　　　　ＣＨ：＋　　　　　１２１
−１２３１−ピラゾリル　　　　Ｃ６ＣＨ３１４９−１
５０Ｂ　ｒ　　　　　　　　　　Ｂ　ｒ　　　　ＣＨ３
１２０−１２３ＣＨｚ　　　　　　　　　　　　　　　
ｎ　Ｃ−Ｈ９Ｓ　　　ＣＨｙ　　　　　　　　　　８Ｂ
−９０ＨＣ，Ｈ，Ｓ　　ＣＨ３１５２ ＣＨｉ　　　　　　　　　Ｃ，１（ＳＳ　　ＣＨ３１５
４−１５５実施例　６： Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル−３− メトキシ−４，５−ジメチルチオフェ ン−２−カルボキサミドフマレート 窒素雰囲気下で、１，１′−カルボニルジイミダゾール
（３，２６ｇ；０．０２０モル）の無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｄ）溶液に、４，５−ジメチル−３−メト
キシチオフェン−２−カルボン酸（３，７２ｇ；０．０
２０モル）をカロえた。このン容液を１時間攪拌し、再
蒸留したＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２，９ｄ
　、　０．０２０モル）を加えた。この混合物を２０時
間攪拌し、次いで５Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間に分配さ
せた。水性相を０．８８Ｍ水性アンモニアで塩基性とし
、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を除去した後、残留オイルを熱酢酸エチル
に溶解し、フマール酸（１，７８ｇ）を添加した。

フマール酸塩を、冷却することにより得た。

ｍ、ｐ、＝１０８−１）０℃（酢酸エチル）。

同様にして、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−３−メト
キシ−４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミ
ドフマレートを調製した。

ｍ、ｐ、＝１３０　１３１℃（酢酸エチル）。

以下の実施例は、本発明の有効成分を含有する典型的な
処方物の調製を例示するものである。

実施例　７： １　ゼラチンカプセル 各カプセル剤は以下の成分を含む。

有効成分　　　　　　１０■ ＰＥＧ　　４．０００　　２５０■ Ｐ　Ｅ　Ｇ４．０００を溶融し、有効成分と混合する。

この混合物が溶融状態を保っている間にカプセルシェル
内に充填し、放冷する。

実施例　８： 錠−一剋 各錠剤は以下の成分を含む。

有効成分　　　　　　　　　１０■ 炭酸カルシウム　　　　　３００■ ステアリ　ン酸マグネシウム　　　　　　　　１０■デ
ンプン　　　　　　　　　　３０■ 七ＦＤ＋ジプロピルメチルセルトス　　　　　　　　　
　１０　■酸化鉄　　　　４■ 有効成分を炭酸カルシウムおよびデンプンと共に造粒す
る。乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤と共にブレンドし、
所定の投薬強度の錠剤に圧縮する。

この錠剤を被覆することもできる。

実施例　９： 庄−■−丘 有効成分　　　　　　　　　１０■ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　１−有効成分を
水に溶かし、バイアルビン、アンプルまたはプレパッケ
ージシリンジに適当な器具を用いて分配する。製品を滅
菌する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の一般式で示される化合物およびその塩；▲
   数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は夫々独立に水素原子、ハロ
   ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素原子数２〜５のア
   シルアミノ基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原
   子数１〜４のアルコキシ基、炭素原子数１〜４のアルキ
   ルチオ基、炭素原子数１〜４のアルキルスルホニル基、
   Ｎ−置換複素環式基、場合により置換されたフェニル基
   、場合により置換されたフェニルチオ基、場合により置
   換されたフェニルスルホニル基または場合により置換さ
   れたフェニルスルホンアミド基を表し、あるいはＲ＾１
   とＲ＾２とは一緒に炭素原子数３〜５のアルキレン橋を
   形成し；Ｒ＾３は炭素原子数１〜４のアルキルまたは炭
   素原子数２〜４のアルケニル基を表し； Ｘは（ｉ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ（Ｒ＾４）＿２であり
   、ここで各Ｒ＾４は独立に炭素原子数１〜４のアルキル
   、炭素原子数２〜４のアルケニルまたは場合により置換
   されたＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２−を表し、ｎは１、２また
   は３であり、あるいは（ｉｉ）１または２個の窒素原子
   を含み、かつ直接アミド窒素に結合するかあるいは炭素
   原子数１〜３のアルキレン鎖を介して結合された、５〜
   ８員の脂環式基を表す。
2. （２）上記Ｘが（ｉｉ）に定義された基である請求項１
   記載の化合物。
3. （３）上記Ｘが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾５は炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素
   原子数２〜４のアルケニル基または Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２−を表す）で示される基である請
   求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾５が炭素原子数１〜４のアルキル基である請
   求項３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１およびＲ＾２が独立に水素原子、ハロゲン
   原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜
   ４のアルコキシ基または炭素原子数１〜４のアルキルチ
   オ基であり、かつＲ＾３が炭素原子数１〜４のアルキル
   基である請求項４記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１およびＲ＾２がいずれも炭素原子数１〜４
   のアルキル基である請求項５に記載の化合物。
7. （７）請求項１記載の化合物または製薬上許容されるそ
   の塩と、製薬上許容される該化合物またはその塩の希釈
   剤または担体とを含むことを特徴とする薬理処方物。
8. （８）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物または製
   薬上許容されるその塩と、製薬上許される該化合物また
   はその塩の希釈剤または担体とを含むことを特徴とする
   薬理処方物。
9. （９）請求項１記載の化合物の製法において、以下の一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に定
   義した通りであり、Ｚはハロゲン原子、 −ＯＨ（または−ＯＲ（但し、Ｒは脱離基である）を表
   す）で示される化合物を、式：ＸＮＨ＿２（但し、Ｘは
   請求項１に定義の通りである）で示されるアミンと反応
   させることを特徴とする上記方法。
10. （１０）薬剤として使用する請求項１記載の化合物。