JPH0283380A - 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents

新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法

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JPH0283380A
JPH0283380A JP63236885A JP23688588A JPH0283380A JP H0283380 A JPH0283380 A JP H0283380A JP 63236885 A JP63236885 A JP 63236885A JP 23688588 A JP23688588 A JP 23688588A JP H0283380 A JPH0283380 A JP H0283380A
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Takeshi Tomiyama
剛 冨山
Itaru Tomiyama
冨山　格
Shuichi Wakabayashi
修一 若林
Hironao Sajiki
弘尚 佐治木
Junko Sekiguchi
関口　順子
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗不整脈治療剤として有用な新規ジアミン誘
導体とその製法に関するものである。
〈従来技術及び問題点） 従来の抗不整脈剤は、ボーガン　ウィリアムス（Ｖａｕ
ｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類（Ｃ１ａｓｓｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　
ｄｒｕｇｓ、　；　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｃｒ、
　（Ｂ）。
１、１１５〜１３８（１９７５））によるクラス１〜４
のうち、主として、クラス１．２．４が用いられており
、クラス３の不整脈剤の開発が望まれている。クラス３
の抗不整脈剤は、心臓の活動電位の不応期を延長させる
ものであり、この種の薬剤としてアミオダロンが一般に
知られている。
しかし、アミオダロンは、半減期が約５０日と異常に長
＜　（Ｒ，Ｗ、Ｋｒｅｃｇｅｒ　ａｔ　ａｌ、　　Ｍａ
ｙ、　Ｃ１１ｎ、　　Ｐｒｏｃ。
６２１０３３、　（１９８８））、又、肺毒性のあるこ
とが知られている。
（発明の目的） 本発明は、このような背景の下になされたものであって
、上述の如き欠点を持たない新規抗不整脈治療剤を開示
することを主たる目的とするものである。
（発明の構成） 本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）：［式中、Ａは−
Ｎｏｔ基、Ｒ−５ｏ、−基又はＲ−Ｓｏ、　−Ｎ）Ｉ−
基（Ｒは低級アルキル基〉を、Ｂは、＞ＣＨ２基又は〉
ＣＯ基を、Ｙは低級アルキル基を、２は低級アルキル基
又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫々表わす。以下
、同じ。コ で示される新規ジアミン誘導体又はその医薬製造上許容
される酸付加塩である。
上記において、Ｒ，Ｙ、　Ｚが夫々表わす低級アルキル
基は、炭素数が１〜３の直鎖又は分岐枝を有する低級ア
ルキル基である。
儀式［Ｉ］に属する化合物の主たるものを以下に例示す
る。
（１）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、Ｎ゛−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （２）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、　Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン （３）Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、　Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （４）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル）、Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸
塩 （５）Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノ
イル〉、Ｎ″−メチル、Ｎ゛−ベンジルエチレンジアミ
ン・塩酸塩 （６）　　Ｎ−（４−ニトロ−２−グ・エノイル）、　
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン・塩酸塩 （７）Ｎ−（４−ニトロ−２−チエノイル）、　Ｎ’−
ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （８）Ｎ　　Ｃ４−ニトロ−２−チエノイル）、　Ｎ’
−ジイソプロピルエチレンジアミン・塩酸塩（９）Ｎ−
（４−ニトロ−２−チエノイル）、　Ｎ’−メチル、Ｎ
′−ベンジルエチレンジアミン・塩酸塩 （１０）　　Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−
チエノイル）、　Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・
塩酸塩 （１１）　　Ｎ−（４−ニトロ−２−チェノイ１し）、
　Ｎ’−ジエチルプロピレンジアミン・塩酸塩 （１２）　　Ｎ−（５−ニトロ−２−チエノイル）、　
Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１３）　　Ｎ−（４−メタンスルボニル−２−チエノ
イル）、　Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１４）　　Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフ
ェン−２−イル）メチル、Ｎ゛−ジエチルエチレンジア
ミン・２塩酸塩 （１５）　　Ｎ−（４−ニトロチオフェン−２−イル）
メチル、Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン・塩酸塩 （１６）　　Ｎ−（４−メタンスルトン１−ニルアミノ
チオフエン−２−イル）メチル、Ｎ’−ジエチルプロピ
レンジアミン・塩酸塩 で示される化合物と、一般式■： （式中いｎ、　Ｙ、　Ｚは前記に同し）で示される化合
物とを反応させ工、一般式Ｉにおいて、Ｂが〉ＣＯめ場
合の化合物である一儀式Ｉａ：上記〈１）〜（１６）の
化合物は、以下において、化合物１〜化合物１６として
引用きれる。
一般式Ｉの化合物の製造は、一般式■：（Ａ、　ｎ、　
Ｙ、　Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導くか、或
いは、一般式■：（式中、Ａは前記に同じ、Ｘは一〇Ｈ
基、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を表わす。）
（但し、式中、Ａは前記に同じ） で示される化合物に、前記一般式■の化合物を還元剤の
存在下で反応許せ、一般式■において、Ｂが＞Ｃ）１２
の場合の化合物である一般式Ｉｂ：（但し、式中、Ａ、
　ｎ、　Ｙ、　Ｚは前記に同じ）で示される化合物に導
くことにより、製造することができる。
一儀式■と一儀式■の化合物の反応は、一般式■におい
て、Ｘが一〇Ｈの場合は、縮合剤の存在下で行なうこと
ができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド スホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）等が用いられる。溶媒としては、アプ
ロチック溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン等が用いられ、反
応は室温で進行する。一般式■で、Ｘが低級アルコキシ
基の場合、反応は加熱により進行し、溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような溶媒が用いられ、
又、場合により、無溶媒でも行なわれ得る。
又、一般式■において、Ｘがハロゲン原子の場合の反応
は、溶媒として、水、アセトン、ベンゼン等が用いられ
、塩基の存在なしに反応が進行するが、触媒として、塩
基を用いることが好ましい。この塩基としては、アルカ
リ金トムの水酸化物、アミン類などが挙げられ、一般弐
■の化合物も用いることができる。反応は室温若しくは
冷却下で行なわれる。
一儀式■の化合物と一儀式■の化合物との反応は、ソジ
ウムボロハイドライド（ＮａＢ）（、　）或いは、ソジ
ウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ．ＣＮ）のよう
な水素化化合物を還元剤として用いて行なわれる。
溶媒は、アルコール系溶媒が用いられる。この反応は、
室温或いは加熱下で行なう。
このようにして得られた一儀式■の化合物は、カラムク
ロマトグラフィーや、再結晶法などの一般的な精製方法
によって精製される。
一般式Ｉの化合物は、更に、医薬製造上許容きれる酸、
例えば塩酸、硫酸などの鉱酸や、コハク酸、フマール酸
等の有機酸と常法により反応させることにより、医薬上
許容される酸付加塩に導くことができる。
本願化合物は、後記するように顕著な抗不整脈作用を有
しており、その治療剤として、有用性が期待される。本
願化合物は、一般式■で示される遊離塩基の形か或いは
、酸付加塩の状態で投与される。投与形態としては、経
口投与或いは非経口投怪のいずれでも選択できる。又、
投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、一般に
は成人１日当り１０〜５００ｍｇの範囲で用いることに
より、十分な効果が期待できる。
以下に本願化合物の製剤例、薬理試験例及び製造実施例
を掲げる。
［製剤例１］ 顆粒剤の製造 化合物２　　　　　　５０ｍｇ ラクトース　　　　４０ｍｇ コーンスターチ　　５７ｍｇ メチルセルロース　　３ｍｇ 合計　　１５０ｍｇ 上記組成の混合物を常法により顆粒剤とする。
［製剤例２］ 錠剤の製造 化合物１１　　　　　　　　　　３　０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　３０ｍｇコーンスターチ　　　　　
　　４５ｍｇメチルセルロース　　　　　　３ｍｇ マグネシウムステアレート　　２ｍｇ 合計　　　　　１１０ｍｇ 上記組成の混合物を常法により錠剤とする。
［薬理試験例］ 本願化合物の薬理作用検定のため、心室筋の不応期延長
作用を測定した。
（操作） 細胞膜活動電位の測定は、児玉等（Ｊ。
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；　７：１
０１３〜１０１９．１９８５）の方法に従い行なった。
モルモット（体重２５０〜３５０ｇ＞の右心室から直径
１〜２　ｍｍ、長ｔ２〜４ｍｍの乳頭筋を摘出し、３４
°ＣＫｒｅｂｓ　−Ｒｉｎｇｅｒ液による表面潅流を行
なった。標本の刺激は、Ａｇ　−ＡｇＣ１線双極電極に
よるｆｉｅｌｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを用いた。膜活
動電位は３ＭＫＣｌを満たしたガラス微小電極（抵抗３
０〜４０にΩ）を用いて記録し、その−次微分波形と共
にオシロスコープ上に表示し、それを写真撮影した。薬
物は、１０−６．３ＸＩＯ−’　　１０−’、３ｘｔｏ
−’　　１０−’Ｍをそれぞれ３０分ずつ潅流した。そ
して、９５％再分極に要する活動電位持続時間（ＡＰＤ
、ａ　）を測定し、薬物投与前に比較してＡＰＤｓｓを
２０％延長させる濃度を求め、その結果を表１に示した
。
（実施例１） Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−２−チエノイル）
、Ｎ゛−ジメチルエチレンシアミン・塩酸塩（化合物１
〉 （ａ）　Ｌ、　Ｏｇの４−メタンスルホニルアミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチルエステル （７）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの混合物をナ
ス型フラスコ中でアルゴン気流下、７０℃で攪拌をしな
がら、２０時間加熱をする。冷後、反応物をシノ力ゲル
力ラムクロマトグラフイーを用い精製する。溶出液はク
ロロホルム−メタノール（１０：１）を用イル。０．４
５ｇ　ノＮ−　（４−メタンスルホニルアミノ−２−チ
エノイル）、Ｎ’−’／；’メチルエチレンジアミンを
得る。
（ｂ）　（ａ）で得られたＮ−（４−メタンスルホニル
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン　０．　４５　ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし
、約１３％のＨＣＩ−エチルエーテル溶液を加え、溶媒
を留去する。得られた残留物をエーテルで洗ったのも’
６Ｑ取して、０．４６ｇのＮ−（４−メタンスルホニル
アミノ−２−チエノイル）、Ｎ′−ジメチルエチレンジ
アミン・塩酸塩を得る。
融点：４３°Ｃ（分解） Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ”−）（Ｃｌ）、　　
　２０４，　　　１６８，　　　１２５．　　　９７。
７１、　５８（Ｂ．Ｐ．） １、Ｒ．（ａｍ−’）’３４１８．　１６３５．　１５
６３．　１５３０．　１３５９。
１１４９、　９８７，　５１６ （実施例２） Ｎ−（４−ニトロ−２−チエノイル）、Ｎ゛−ジエチル
エチレンジアミン・塩酸塩（化合物７）（ａ）　２．８
０ｇの４−二トロー２−チオフェンカルボン酸と、１．
　８８　ｇのＮ．Ｎ−ジエチレンジアミンを酢酸エチル
４０ｍｉに溶解後、水冷下で、３．　３４　ｇのジシク
ロへキシルカルボジイミドを攪拌しながら加える。１時
間室温で攪拌したのち、生じたジシクロへキシルウレア
を濾過して除き、濾液は溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いカラムクロマトグラフィーを行ない精製す
る。溶出液にはエーテルを用いる。２．　４０　ｇのＮ
−（４−ニトロ−２＝チエノイル）、Ｎ’−ジエチルエ
チレンジアミンを得る。
（ｂ）　（ａ）で得られた！２１１塩基は常法により塩
酸塩となし、２．　４５　ｇのＮ−（４−ニトロ−２−
チエノイル）、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・塩酸
塩を得る。
融点：１７４〜１７５℃（分解） Ｍ．Ｓ（ｍ／ｅ）：２７１（Ｍ”−ＨＣＩ＞、　　　１
９９，　　　１５６，　　　１１０．　　　８２（Ｂ．
Ｐ）１、Ｒ，（ａｍ−’）：２６５０．１６６２．１５
３９．１３３８［実施例３］ Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノチオフェン−２−イ
ル）メチル、Ｎ′−ジエチルエチレンジアミン・２塩酸
塩（化合物１４） （ａ）　１．５ｇの４−メタンスルホニルアミノ−２チ
オフエンアルデヒドをメタノール６０ｍ１に溶かし、０
．９３　ｇのＮ、　Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを加
え、室温下２０分攪拌する。反応液に０．８７　ｇのソ
ジウムボロハイドライドを徐々に加え、更に室温下１０
分攪拌する。１０％塩酸を加えｐＨ９とし、溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用い精製する。溶出液はクロロホルム−メタノ
ール（４：１）を用いる。１．６９ｇのＮ−（４−メタ
ンスルホニルアミノチオフェン２−イル）メチル、　Ｎ
’−ジエチルエチレンジアミンを得る。
（ｂ）上記（ａ）工程で得られた化合物を実施例１−（
ｂ）と同様にして塩酸塩とし、Ｎ−（４−メタンスルホ
ニルアミノチオフェン−２−イル）メチル、Ｎ′−ジエ
チルエチレンジアミン・２塩酸塩　０．４５　ｇを得る
。
融点、６９．５〜７１℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ”−２ＨＣ１）、　１
９０．１１１．８６（Ｂ、Ｐ、）化合物２〜化合物１３
は、実施例１の方法に準じて、又、化合物１５及び１６
は、実施例３の方法に準じて得られた。表２にその物性
値を示す。
（以下余白）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
    ＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｂは、
    ＞ＣＨ＿２又は＞ＣＯを、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
    低級アルキル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫
    々表わす。］で示されるジアミン誘導体又は医薬上許容
    されるその酸付加塩。
  2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
    ＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｂは、
    ＞ＣＨ＿２又は＞ＣＯを、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
    低級アルキル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫
    々表わす。］で示されるジアミン誘導体又は医薬上許容
    されるその酸付加塩を有効成分として含有する抗不整脈
    剤。
  3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
    ＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を、Ｘは、
    −ＯＨ、低級アルキルオキシ基又はハロゲン基を、夫々
    表わす。 以下、この項において同じ。］ で示される化合物と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは２又は３を、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは
    低級アルキル基又はベンジル基を、夫々表わす。以下、
    この項において同じ。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
    般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ａ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記に同じ。） で示されるジアミン誘導体の製造方法。
  4. （４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＮＯ＿２、Ｒ−ＳＯ＿２−又はＲ−ＳＯ
    ＿２−ＮＨ−（但し、Ｒは低級アルキル基）を表わす。 以下、この項において同じ。］ で示される化合物と、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｙは低級アルキル基を、Ｚは低級アルキ
    ル基又はベンジル基を、ｎは２又は３を、夫々表わす。 以下、この項において同じ。）で示される化合物とを反
    応させることを特徴とする、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎは前記に同じ。） で示されるジアミン誘導体の製造方法。
JP63236885A 1988-09-21 1988-09-21 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 Pending JPH0283380A (ja)

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US07/389,050 US4978674A (en) 1988-09-21 1989-08-02 Daimine derivatives, and method of manufacturing the same
KR1019890011902A KR900004713A (ko) 1988-09-21 1989-08-21 디아민 유도체 및 그의 제조방법
FR898911957A FR2636631B1 (fr) 1988-09-21 1989-09-13 Derives diamines du thiophene, procede pour les preparer et compositions anti-arythmiques les contenant
DE3931402A DE3931402A1 (de) 1988-09-21 1989-09-20 Diaminderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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