JPH0676395B2 - 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は、新規の（１−ナフチル）ピペラ
ジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組
成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】神経弛緩性または抗精神病性の性質を持
ついくつかの（１−ナフチル）−４−アルキルピペラジ
ン誘導体が米国特許第４，８３１，０３１号ならびにヨ
ーロッパ特許出願発行番号第２８１，３０９および同第
２７９，５９８号に記載されている。抗攻撃活性を持つ
１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル）−４−アリールピペラジン誘
導体は米国特許第４，３３５，１２６号に記載されてい
る。５−ＨＴ_1A受体レベルの拮抗筋活性を持つアリール
ピペラジン誘導体はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８
９），３２，１９２１−１９２６頁およびＤｒｕｇ Ｄ
ｅｖ．Ｒｅｓ．，（１９８９），１６，３３５−３４３
頁に記載してある。また（１−ナフチル）ピペラジンが
セロトニン受体のリガンドであることも知られている
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，（１９８８），８，５９−８１参照）。

【０００３】

【発明の説明】本発明の化合物は、その新規な構造およ
びその薬理学的性質によって文献に記載されているほか
の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体から区別される。

【０００４】

【作用】心臓血管レベルで、本発明の化合物は、動脈の
血圧および心搏度数を低下させる。この作用は交感神経
性の緊張力に関する中枢抑制の結果として生じ、その５
−ＨＴ_1A働筋の性質と結び付けられる。中枢神経系レベ
ルで、本発明の化合物は、５−ＨＴ_1A働筋または拮抗筋
性を証明した。それゆえにそれらは偏頭痛、抑欝症、不
安症、精神分裂病、ストレスおよび疼痛の治療に有用で
あり得る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】特に、本発明の主題は一
般式（Ｉ）

【化１０】

【０００６】式中、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒは水
素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、ヒドロキシル基または炭素原子数１〜６のアルコキ
シ基を表わし、

【０００７】Ｒ₁は式Ａ₁

【化１１】

【０００８】（式中、Ｒ₂は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、場合によ
っては１個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素原子
数１〜６の１個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭
素原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で
置換されるフェニル基、炭素原子数１〜６の−ｏ−アル
キル基、３−ピリジル基、２−ピロール基、キノリル
基、１−イソキノリル基、２−チエニル基または３−イ
ンドリル基を表わす）の基：

【０００９】式Ａ₂

【化１２】

【００１０】（式中、Ｒ₃は炭素原子１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または、場合
によっては１個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素
原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルキル基でまた
は炭素原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ
基で置換されるフェニル基を表わす）の基：

【００１１】式Ａ₃

【化１３】 −ＮＨＣＯＮＨＲ₄ （Ａ₃）

【００１２】（式中、Ｒ₄は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基または場合によっては１個またはそれ以上のハロゲ
ン原子でまたは炭素原子数１〜６のアルキルもしくはア
ルコキシ基で置換されるフェニル基を表わす）の基：

【００１３】式Ａ₄

【化１４】

【００１４】（しかしながら、ｎが４であるとき、Ｒは
水素原子を表わさないという条件で）のフタルイミド
基：

【００１５】式Ａ₅

【化１５】

【００１６】のｏ−スルホ安息香酸イミド基：

【００１７】または式Ａ₆

【化１６】

【００１８】（式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相違
していてよく、おのおの水素原子、ハロゲン原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基または炭素原子数１〜６のア
ルコキシ基を表わす）の基：

【００１９】または式Ａ₇

【化１７】

【００２０】（式中、Ｒ₅はカルバモイル基、シアノ
基、カルボキシ基または炭素原子数１〜６のアルコキシ
カルボニル基を表わす）の基：

【００２１】または式Ａ₈

【化１８】

【００２２】の基を表わす）

【００２３】の（１−ナフチル）ピペリジン誘導体、そ
の立体異性体およびその薬学的に許容し得る無機酸また
は有機酸の付加塩である。

【００２４】本発明の主題はまた一般式Ｉの化合物を製
造する方法であり、その方法の中で出発材料として、

【００２５】ａ／一般式ＩＩ

【化１９】

【００２６】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、

【００２７】の化合物か：

【００２８】それは、式ＩＩＩ

【化２０】 Ｈａｌ（ＣＨ₂）ｎ_-1ＣＮ （ＩＩＩ）

【００２９】式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｎ
は式１と同じ意味を有する。

【００３０】の化合物と、有機溶媒中で、室温で、アル
カリ金属塩の存在において、縮合させられて

【００３１】式ＩＶ

【化２１】

【００３２】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００３３】の化合物を得、これは水素化アルミニウム
またはほかの同等の化学的試薬によって

【００３４】式Ｖ

【化２２】

【００３５】式中、Ｒとｎは式Ｉと同じ意味を有する、

【００３６】の化合物に転換され、それは

【００３７】等モル量の式ＶＩ_A

【化２３】 ＣｌＣＯＲ₂ （ＶＩ_A） または 式ＶＩ_B

【化２４】 ＣｌＳＯ₂Ｒ₃ （ＶＩ_B）

【００３８】式中、Ｒ₂およびＲ₃は式Ｉと同じ意味を有
する、

【００３９】化合物と反応させられ、それぞれ、Ｒ₁が
式Ａ₁の基を表わす式Ｉの化合物およびＲ₁が式Ａ₂の基
を表わす式Ｉの化合物を得、

【００４０】もしそうすることを望むならば、Ｒ₂が−
ｏ−アルキル基を表わす式Ｉの化合物は、

【００４１】式ＶＩＩ

【化２５】 Ｒ₄ＮＨ₂ （ＶＩＩ）

【００４２】式中、Ｒ₄一般式Ｉと同じ意味を有する、

【００４３】の化合物と反応させられて、Ｒ₁が式Ａ₃の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または

【００４４】過剰の式ＶＩＩＩ

【化２６】

【００４５】式中、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を
有する、

【００４６】の化合物と反応させられて、Ｒ₁が式Ａ₆の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または

【００４７】式ＩＸ_A

【化２７】

【００４８】または式ＩＸ_B

【化２８】

【００４９】式中、Ｈａｌは式ＩＩＩと同じ意味を有
し、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を有する、

【００５０】の化合物と縮合させられて、それぞれ、Ｒ
₁が式中Ａ₄の基または式Ａ₅の基である式Ｉの化合物を
生成するか、

【００５１】または、式Ｘ

【化２９】 Ｈａｌ（ＣＨ₂）ｎＯＨ （Ｘ）

【００５２】式中、ｎは式Ｉと同じ意味を有し、Ｈａｌ
の意味は式ＩＩＩに対して与えられたものと同一のまま
である、

【００５３】のアルコールと縮合させられて、式ＸＩ

【化３０】

【００５４】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００５５】の化合物を生成し、それは塩化チオニルま
たは別の同等の化学的試薬の作用を受けて

【００５６】式ＸＩＩ

【化３１】

【００５７】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００５８】の化合物を生成し、 それは、アセト酢酸エチルと縮合させられて

【００５９】式ＸＩＩＩ

【化３２】

【００６０】式中、ｎおよびＲは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００６１】の化合物を生成し、それは

【００６２】式ＸＩＶ

【化３３】

【００６３】式中、Ｒ₅は式Ｉと同じ意味を有する、

【００６４】の４−アミノイミダゾールの縮合させら
れ、Ｒ₁が式Ａ₇の基を表わす式Ｉの化合物を生成する
か、または

【００６５】式ＸＶ

【化３４】

【００６６】の化合物と縮合させられて、Ｒ₁が式Ａ₈の
基を表わす式Ｉの化合物を生成する、ｂ／または、

【００６７】式ＸＶＩ

【化３５】

【００６８】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、

【００６９】の化合物、それは、Ｃ．Ｇ．ＫＲＵＳＥお
よびＪ．Ｊ．ＴＲＯＳＴ（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓｔｒ
ａｖａｕｘ ｃｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅｓ Ｐａｙｓ‐Ｂａ
ｓ，１０７，３０３〜３０９頁、１９８８参照）によっ
て記述された技術に従ってテトラヒドロフランのような
無水の溶媒中のカルボニルジイミダゾールを使用してあ
らかじめ還流させられて、

【００７０】式ＸＶＩＩ

【化３６】

【００７１】のＮ−ベンジルイミノジ酢酸と縮合させら
れて

【００７２】式ＸＶＩＩＩ

【化３７】

【００７３】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、

【００７４】２，６−ピペラジンジオンを生じ、 そのものは触媒としてパラジウムで処理された木炭の存
在において接触水素化が行われ、

【００７５】式ＸＩＸ

【化３８】

【００７６】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、

【００７７】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それは、

【００７８】式ＩＩＩ

【化３９】 Ｈａｌ−（ＣＨ₂）ｎ_-1−ＣＮ （ＩＩＩ）

【００７９】式中、Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を
有する、

【００８０】のニトリルと縮合させられて

【００８１】式ＸＸ

【化４０】

【００８２】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００８３】２，６−ピペラジンジオンを生じ、それは
Ｈ．Ｃ．ＢＲＯＷＮ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７
巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）によって記
述された技術に従ってボラン／ジメチルスルフィド錯体
の存在において還元され、

【００８４】式Ｖ

【化４１】

【００８５】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【００８６】のピペラジンを生じ、それは、

【００８７】等モル量の式ＶＩ_A

【化４２】 ＣｌＣＯＲ₂ （ＸＩ_A） または式ＶＩ_B

【化４３】 ＣｌＳＯ₂Ｒ₃ （ＶＩ_B）

【００８８】式中、Ｒ₂およびＲ₃は式Ｉと同じ意味を有
する、

【００８９】の化合物と反応させられて、それぞれ、Ｒ
₁が式Ａ₁の基を表わす式Ｉの化合物およびＲ₁が式Ａ₂の
基を表わす式Ｉの化合物を得、

【００９０】もしそうすることを望むならば、Ｒ₂が−
ｏ−アルキル基を表わす式Ｉの化合物は

【００９１】式ＶＩＩ

【化４４】 Ｒ₄ＮＨ₂ （ＶＩＩ）

【００９２】式中、Ｒ₄は式Ｉと同じ意味を有する、

【００９３】の化合物と反応させられて、Ｒ₁が式Ａ₃の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、 または

【００９４】過剰の式ＶＩＩＩ

【化４５】

【００９５】式中、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を
有する、

【００９６】の化合物と反応させられて、Ｒ₁が式Ａ₆の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または

【００９７】式Ｘ

【化４６】 Ｈａｌ（ＣＨ₂）ｎＯＨ （Ｘ）

【００９８】式中、Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を
有する、

【００９９】のアルコールと縮合させられて

【０１００】式ＸＸＩ

【化４７】

【０１０１】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【０１０２】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それは塩化チオニルまたは別の同等の化学的試薬の化用
を受けて

【０１０３】式ＸＸＩＩ

【化４８】

【０１０４】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【０１０５】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それはＨ．Ｃ．ＢＲＯＷＮ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４７巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）
によって記述された技術に従ってボラン／ジメチルスル
フィド錯体の存在において還元され、

【０１０６】式ＸＩＩ

【化４９】

【０１０７】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【０１０８】のピペラジンを生じ、それは

【０１０９】式ＸＸＩＩＩ_A、ＸＸＩＩＩ_BまたはＸＶ

【化５０】

【０１１０】の化合物と縮合させられて、それぞれ、Ｒ
₁が基Ａ₄、Ａ₅またはＡ₈である式Ｉの化合物を生じ、 または、アセト酢酸エチルと縮合させられて

【０１１１】式ＸＩＩＩ

【化５１】

【０１１２】式中、ｎおよびＲは式Ｉと同じ意味を有す
る、

【０１１３】の化合物を生成し、それは

【０１１４】式ＸＩＶ

【化５２】

【０１１５】式中、Ｒ₅は式Ｉと同じ意味を有する、

【０１１６】の４−アミノイミダゾールと縮合させられ
てＲ₁が式Ａ₇の基を表わす式Ｉの化合物を生じる

【０１１７】が使用され、式Ｉの化合物はそれから、も
しそうされることを望むならば、薬学的に許容し得る有
機酸または無機酸で塩化されて対応する付加塩を生成す
る。

【０１１８】式ＩＩの化合物はＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
（１９７５）、４０巻、１６１２頁に記載されている方
法によって得られる。１−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ピペラジンの調製も知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，（１９８９）、３２巻、８号、１９２１頁参
照）。

【０１１９】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応
は、室温で、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウムの存在において行われる。式ＩＶの化合物は室温で
有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で式Ｖの
化合物に転換される。同じ作業条件はまた式Ｖの化合物
と式ＶＩ_AまたはＶＩ_Bの化合物との反応にも使用され
る。反応はトリエチルアミンの存在で行われ、式Ｖの化
合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応もそうである。

【０１２０】式ＶＩＩの化合物とＲ₂が−ｏ−アルキル
基を表わす式Ｉの化合物との反応はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９４９）、１７３２〜１７３８頁に記載されて
いる。

【０１２１】一般式Ｉの化合物との付加塩の調製のため
の薬学的に許容し得る酸の中に、塩酸、リン酸、フマル
酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石
酸、マレイン酸、マンデル酸およびメタンスルホン酸な
どの名を挙げることができる。

【０１２２】本発明の化合物は大変有利な薬理学的性質
を持っている。心臓血管レベルで、本発明の化合物はラ
ットと犬の動脈の血圧および心摶度数を低下させる。こ
の作用は交換神経性の緊張力の中枢抑制の結果生じる。
実際、薬理学的試験は、犬における本発明の化合物の静
脈内投与によってもたらされる圧力の低下は腎臓の交感
神経の電気的活動度の強い減少を伴うことを示した。

【０１２３】交感神経性の緊張力のこの中枢の減少は、
顔面後方の神経細胞の集合体（ｒｅｔｒｏｆａｃｉａｌ
ｎｕｃｌｅｕｓ）のレベルの中枢の５−ＨＴ_1A受体の
活性化の結果として生じる（Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，（１９８９）、１６０巻、３８５
〜２９４頁参照）。薬理学的試験はまた、本発明の化合
物はその５−ＨＴ_1A受体働筋活性による抗高血圧性の性
質を持つ対照化合物、ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎのおおよそ
３倍活性的であることを示した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９
８８）、１４９巻、２１３〜２２３頁参照）。さらに、
本発明の化合物は腎臓レベルで有益な活性を有する
（Ｔ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，（１９８０）、１０巻、４６９〜
４７１頁参照）。

【０１２４】結合性試験は、本発明の化合物が中枢神経
系レベルで働筋または拮抗筋活性について、５−ＨＴ_1A
受体の非常に効力があるリガンドとしても作用すること
を確認した。

【０１２５】それゆえ本発明の化合物は、ストレス（Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ．，（１９８９）、２５巻、５
号、４７１〜４７６頁参照）、片頭痛（Ｔ．Ｉ．Ｐ．
Ｓ．，（１９８９）、１０巻、２００〜２０４頁参
照）、不安症、抑欝症、精神分裂症および疼痛（Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，
（１９８９）、６４巻、３〜５頁、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，（１９８８）、１３巻、５号、４
２９〜４３７頁、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．，
（１９８８）、７４巻、１９５〜１９８頁参照）の治療
に応用を見出した。

【０１２６】５−ＨＴ_1A受体レベルで活性な化合物はま
た、栄養および性的行動を変えることもできる（Ｊｏｕ
ｒ．ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９
８８）、８巻、５９〜８１頁参照）。

【０１２７】本発明はまた、１種またはそれ以上の不活
性で適切な賦形剤と組合わせて、一般式Ｉの少なくとも
１種の化合物、または薬学的に共用できる無機酸または
有機酸を使用したその塩の１種を活性成分として含有す
る薬剤組成物を包含する。

【０１２８】それによって得られる薬剤組成物は、たと
えば、錠剤、糖衣丸、硬質ゼラチンカプセル、坐薬、注
射できる溶液または口で服用される溶液のようなさまざ
まな形で好都合に提供される。

【０１２９】適量は患者の年令と体重、状態の性質およ
び激烈さおよび投与経路によっても広く変化させること
ができる。一般的に言って、１回の用量は０．０５〜１
０ｍｇの範囲にあり、ヒトの治療に使用できる１日当り
の用量は０．０５〜２０ｍｇである。好ましい投与経路
は経口または非経口的経路である。

【０１３０】以下の例は、限定を暗示することなく、本
発明を説明するために示すものである。

【０１３１】融点はマイクロ−コフラー（ｍｉｃｒｏ−
ｋｏｆｌｅｒ）技法によって測定した。

【０１３２】一般式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴（
¹Ｈ ＮＭＲ）または¹³Ｃ炭素核磁気共鳴（¹³Ｃ ＮＭ
Ｒ）スペクトルは、ケース次第で、２００および４００
ＭＨｚで記録し、表Ｉに示す。

【０１３３】例１ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）４−４〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 段階Ａ １−アミノ−６−メトキシナフタレン塩酸塩 １９．５ｇの１−アミノ−６−ヒドロキシナフタレンを
少量づつナトリウムのメタノール塩の溶液（８０ｍｌの
メタノール中の２．８２ｇの金属ナトリウム）に加え
た。媒質を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で
蒸発させた。得られた残留物を７００ｍｌのアセトンに
溶解し、温度を６０℃以下に保持しながら９．２７ｇの
硫酸ジメチルを滴下して加えた。添加が完了してから、
媒質を室温で１２時間撹拌した。生成した沈殿を濾別
し、濾液を活性炭で処理し、溶媒を真空下で蒸発させ
た。そうして得た油を溶離液としてクロロメタンを使用
して１ｋｇの７０〜２３０メッシュのシリカ上でクロマ
トグラフィーによって精製した。 収率：５５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
３．９ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；４．１ｐｐｍ，１Ｈ変換可
能；６．６ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．０−７．３ｐｐ
ｍ，ｍ，３Ｈ；７．０５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；７．６５ｐ
ｐｍ，ｍ，ｄ，１Ｈ．

【０１３４】 段階Ｂ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩 １５０ｍｌのクロロベンゼン中の、前述の段階で得た
４．１ｇの化合物と４．７ｇのＮ，Ｎ−ビス（クロロエ
チル）アミン塩酸塩の混合物を２４時間還流させた。沈
澱物を濾別し、エーテルで洗浄し、エタノール中で再結
晶させて予期する生成物を生じた。 収率：７０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：３．１−３．５ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ；３．９ｐｐ
ｍ，ｓ，３Ｈ；６．７０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐ
ｐｍ，ｍ，１Ｈ；７．５０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８−
７．５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ．

【０１３５】 段階Ｃ 〔４−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ア
セトニトリル ２５０ｍｌのアセトン中の、段階Ｂで得た５．８ｇの化
合物と６．４ｇの炭酸カリウムの混合物を出発ピペラジ
ンが完全に消失するまで〔これはＴＬＣＣ溶離剤：ジク
ロメタン／アセトン９５：５Ｖ／Ｖ〕によって観察され
る〕室温で撹拌した。次いで媒質を濾過し、溶媒を真空
下に蒸発させた。生成物は最小量のエーテル中で結晶化
する。 収率：７０％ 元素分析：

【０１３６】 段階Ｄ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジン２５ｍｌのテトラヒドロフラン中
に、段階Ｃで得た４．２ｇの化合物を含有する溶液を、
窒素雰囲気のもとに撹拌しながら、２５ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１．１ｇの水素化アルミニウムリチウム
の懸濁液に室温で滴下して加えた。添加完了後撹拌を２
０分間保持し、次いで塩化アンモニウムを飽和させた、
必要量の水で加水分解した。生成した沈殿を濾別し、テ
トラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空のもとに濃縮し
て油を生じた。 収率：７４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
３．１−３．６ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．１−４．０ｐｐ
ｍ，ｍ＋ｍ，４＋４Ｈ；３．８５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；
７．０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐｐｍ，ｄｄ，１
Ｈ；７．２−７．４ｐｐｍ，ｔ＋ｄ，１＋１Ｈ；７．６
ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．９５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ．

【０１３７】 段階Ｅ ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８ｇの４−フル
オロベンゾイル塩化物を、室温で撹拌しながら、２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１．７ｇのトリエチルアミ
ンと段階Ｄで得た３ｇの化合物の溶液に加えた。２時間
接触後、反応媒質を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、
得た生成物をエーテル中で結晶化した。 収率：７６％ 融点：１８０℃

【０１３８】３．１ｇのその塩基を３００ｍｌのエタノ
ールに溶解し、必要量の６Ｎのメタノール性塩酸を滴下
して加えた。塩酸塩が沈殿した。 融点：≧２６０℃

【０１３９】 例２ １−（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
（４−フルオロベンジルアミノ）エチル〕ピペリジン塩
酸塩 ４０ｍｌのジクロロメタン中の、塩基の形の、例１の
０．８５ｇの化合物の溶液を窒素雰囲気のもとで−２０
℃に冷却した。それからジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の１モル溶液１０ｍｌを温度を−２０℃に保持しなが
ら滴下して加えた。添加が完了してから、媒質を室温ま
でゆっくり加熱し、２ｍｌのアンモニア溶液で加水分解
する前にこの温度で１時間撹拌した。沈降が起きた後に
分離された有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を２０ｍｌのエタノ
ールに溶解し、６Ｎのエタノール性塩酸０．４ｍｌを加
えることによって塩酸塩を沈殿させた。 収率：７２％ 融点：２１６℃

【０１４０】 例３ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペリジン塩酸
塩 段階Ａ 〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ア
セトニトリル この化合物を例１、段階Ｃに記述した方法により（７−
メトキシ−７−ナフチル）ピペリジンから得た。 収率：７４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
２．９ｐｐｍ，ｔ，４Ｈ；３．２ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；
３．６５ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；３．９５ｐｐｍ，ｓ，３
Ｈ；７．０−７．３５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．５ｐｐ
ｍ，ｍ，２Ｈ；７．７ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ．

【０１４１】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジンこの化合物を例１、段階Ｄに記述
した方法によって、〔４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ピペラジノ〕アセトニトリルから得た。 収率：９７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒：ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：３．１−３．５５ｐｐｍ，ｍ，１０Ｈ；３．７
５ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；３．９５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；７．
０−７．４ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．４ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ；８．６ｐｐｍ，１Ｈ交換可能；１１．５ｐｐｍ，１
Ｈ交換可能．

【０１４２】 段階Ｃ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイル）アミノエチル〕ピペリジン塩酸
塩を例１，段階Ｅに記述した方法により前述の段階の化
合物から得た。 収率：４０％ 融点：２２１℃

【０１４３】 例４ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−｛２−〔ビ
ス（４−フルオロベンゾイル）アミン〕エチル｝ピペラ
ジン塩酸塩 この化合物を得るために、塩基の形の例３の化合物の結
晶化の間に生じるエーテル相を濃縮し、溶離剤としてジ
クロロメタンとアセトン（９５：５Ｖ／Ｖ）の混合物を
使用して７０〜２３０メッシュのシリカ２０ｇ上にクロ
マトグラフ分析した。 収率：２０％ それからその塩基をイソプロピルエーテルに溶解し、ジ
エチルエーテル中の塩酸の溶液を使用して塩酸塩に転換
させた。 融点：２３４℃

【０１４４】 例５ １−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン
塩酸塩 この化合物を例２に記述した方法によって、例３の化合
物から調製した。 収率：８０％ 融点：２３０℃

【０１４５】 例６ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−トシ
ルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、クロ
ロホルム中の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４
−（２−アミノエチル）ピペラジンと塩化トシルの溶液
から調製した。 収率：４４％ 融点：２７７℃

【０１４６】 例７ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（エトキシ
カルボニルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸塩 この化合物を前述の例に示したように、クロロホルム中
の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ア
ミノエチル）ピペラジンとクロロギ酸エチルから調製し
た。 収率：５５％ 融点：２０８℃

【０１４７】 例８ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ニコ
チノイルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、１−
（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノエ
チル（ピペラジンと塩化ニコチノイルから調製した。 収率：７０％ 融点：２０４℃

【０１４８】 例９ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔４−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−１−ブチル〕ピペラジ
ン塩酸塩 段階Ａ ４−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕ブチロニトリル この化合物を例１、段階Ｃに記述した方法により、４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジンと４−ブロ
モブチロニトリルから調製した。 収率：９８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
１．８５ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２．５ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；
２．６ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；２．５−２．９ｐｐｍ，ｍ，
４Ｈ；３．１ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．９ｐｐｍ，ｓ，３
Ｈ；７．１０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；７．２５ｐｐｍ，ｔ，１Ｈ；７．５ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；７．５５ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；７７ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ．

【０１４９】 段階Ｂ ４−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−（４−アミ
ノ−１−ブチル）ピペラジン この化合物を例１、段階Ｄに記述した方法により前述の
段階に記述した化合物から調製した。 収率：８０％

【０１５０】 段階Ｃ 予期する化合物を１−（７−メトキシ−１−ナフチル）
−４−（４−アミノ−１−ブチル）ピペラジンと４−フ
ルオロベンゾイル塩化物から調製した。 収率：６０％ 融点：２２４℃

【０１５１】 例１０ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝
−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階Ａ ２−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕エタノール塩酸塩 ７５ｍｌのアセトニトリル中の５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジン、３．４ｇの２−ヨードエタ
ノールと５．５ｇの炭酸カリウムの混合物を２４時間還
流させた。それから媒質を濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物を溶離剤としてジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア溶液の混合物（９５：４．５：０．５Ｖ／
Ｖ）を使用して７０〜２３０メッシュのシリカ１５０ｇ
上でクロマトグラフ法によって精製した。生成物を含有
する画分を蒸発させて残留物を２０ｍｌのエタノールに
溶解した次いで６Ｎエタノール塩酸２．１ｍｌを滴下し
て加えた。エーテルを使用して沈殿後予想される塩酸塩
を得た。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：３．１−３．８ｐｐｍ，ｍ＋ｍ，２Ｈ＋８Ｈ；
３．８−４．０ｐｐｍ，ｓ＋ｍ，３Ｈ＋２Ｈ；７．１−
７．２５ｐｐｍ，ｄｄ＋ｄ，１Ｈ＋１Ｈ；７．３ｐｐ
ｍ，ｔ，１Ｈ；７．４ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．６ｐｐ
ｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；１０．７−
１１．１ｐｐｍ，交換可能な錯体．

【０１５２】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−クロ
ロエチル）ピペラジン３．６ｇの塩化チオニルを１００
ｍｌのクロロホルム中に前述の段階で得た化合物を３．
５ｇ含有する懸濁液中に滴下して加えた。添加が完了し
てから、媒質を１時間３０分還流加熱した。次いで沈殿
を濾別し、加熱状態でアセトンで洗浄した。 収率：６８％ 融点：１７６℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ₆）：３．１−３．８ｐｐｍ，ｍ，１０Ｈ；３．９ｐ
ｐｍ，ｓ，３Ｈ；４．１５ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；７．０−
７．４ｐｐｍ，ｄ＋ｔ＋ｄｄ＋ｄ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ＋
１Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，
２Ｈ；１１．３−１１．７ｐｐｍ，交換可能な錯体．

【０１５３】 段階Ｃ エチル２−アセチル−４−〔４−（７−メトキシ−１−
ナフチル）ピペラジノ〕ブチレート塩酸塩 ０．１８２モルのアセト酢酸エチルを０℃で８００ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に０．１８２モルの水素化ナト
リウムを含有する懸濁液に加えた。反応媒質を２０℃に
１時間保持し、次いで０．１８２モルのヨー化ナトリウ
ムを加えた。混合物を０℃まで冷却し、前述の段階で得
た化合物を０．１８２モル加えた。混合物を１２時間還
流させ、次いで真空下に濃縮した。残留物を水に溶かし
ジクロロメタンで抽出した。得られた油状物を７０〜２
３０メッシュのシリカのカラム上で、ジクロロメタンと
アセトンの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を使用して溶離し
ながら、クロマトグラフ法で精製した。

【０１５４】得られたエチル２−アセチル−４−〔４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ブチレー
トを次いでエーテルで希釈し、必要量のエーテル性塩酸
を添加後その塩酸塩が沈殿した。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
１．３ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；２．２５−２．６ｐｐｍ，ｍ
＋ｓ，２Ｈ＋３Ｈ；３．０−４．１ｐｐｍ，ｓ＋ｍ＋ｍ
＋ｍ，３Ｈ＋４Ｈ＋６Ｈ＋１Ｈ；４．２ｐｐｍ，ｑ，２
Ｈ；７．１−７．３５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．４ｐｐ
ｍ，ｓ，１Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．８ｐｐ
ｍ，ｄ，１Ｈ；１２．３−１３．３ｐｐｍ，１Ｈ交換可
能．

【０１５５】 段階Ｄ ０．０１モルの４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾ
ール塩酸塩、前述の段階で調製した０．０１１モルのエ
ステルおよび１０．５ｇのリン酸を混合した。 混合物を８０℃に３０分間もたらした。

【０１５６】混合物を氷で加水分解し、濃水酸化ナトリ
ウムで中和し８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−
｛２−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕エチル｝−２−メチルイミダゾ〔１．５−ａ〕ピリ
ミジンの沈殿を得た。それから生成物をメタノール性塩
酸で塩化した。 収率：４２％ 融点：２２０℃

【０１５７】 例１１ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−
｛２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階Ａ ２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エタノール塩
酸塩 この化合物を例１０、段階Ａに記述した方法により２−
ヨードエタノールと（１−ナフチル）ピペラジンから調
製した。 収率：８５％

【０１５８】 段階Ｂ １−（１−ナフチル）−４−（２−クロロエチル）ピペ
ラジン この化合物を前述の段階で得た生成物から、例１０、段
階Ｂに記述した方法により調製した。 収率：５０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
２．６−３．０ｐｐｍ，ｔ＋ｍ，２Ｈ＋４Ｈ；３．１ｐ
ｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．７ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；７．１ｐｐ
ｍ，ｄｄ，１Ｈ：７．６−７．３ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；
８．２ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；８．４ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ．

【０１５９】 段階Ｃ エチル２−アセチル−４−〔４−（１−ナフチル）ピペ
ラジノ〕ブチレート塩酸塩 この化合物を例１０、段階Ｃに記述した方法によって、
アセト酢酸エチルと１−（１−ナフチル）−４−（２−
クロロエチル）ピペラジンから調製した。 収率：４０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ₃）：
１．３ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；２．０−２．３ｐｐｍ，ｍ，
２Ｈ；２．３ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；２．４５ｐｐｍ，ｔ，
２Ｈ；；２．６５ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．１ｐｐｍ，
ｍ，４Ｈ；３．６ｐｐｍ，ｔ，１Ｈ；４．２ｐｐｍ，
ｑ，２Ｈ；７．０５ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．３−７．
６ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；７．８ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ，８．１
５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ．

【０１６０】 段階Ｄ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−
｛２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝イ
ミダゾール〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩を例１０、
段階Ｄに記述した方法によって前述の段階で得たエステ
ルと４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾールから調
製した。 融点：＞２６０℃

【０１６１】 例１２ １−（−７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−フ
タルイミドエチル）ピペラジン塩酸塩 １００ｍｌのアセトン中の１．５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジンと１．５ｇの（２−ブロモエ
チル）フタルイミドの混合物を１．６ｇの炭酸カリウム
の存在において還流させた。混合物を２４時間撹拌し
た。混合物を冷却し、濃縮した。得られた油状物をエー
テル中でひき砕いた。必要量のエーテル性塩酸を加え予
期する塩酸塩を得た。 収率：６３％ 融点：２５２℃

【０１６２】 例１３ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（２
−チエノイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法によって、１
−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノ
エチル）ピペラジンと２−チオフェンカルボニル塩化物
から調製した。 収率：８１％ 融点：２３７℃

【０１６３】 例１４ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 段階Ａ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−ベンジル−
２，６−ピペラジンジオン １２６ミリモル（２．２等量）のカルボニルジイミダゾ
ールを２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に５８ミ
リモル（１当量）のＮ−ベンジルイミノジ酢酸を含有す
る懸濁液に加えた。混合物をＣＯ₂の発生が終るまで還
流させた。それから４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
中に５８ミリモル（１当量）の１−アミノ−７−メトキ
シナフタレンを含有する溶液を上記の混合物に加えた。
その結果生じた混合物を２０時間還流させ、溶媒を蒸発
させ、得た残留物を３００ｍｌの無水エタノールで溶か
した。生成した沈殿を濾別し、次いで２００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃
縮した。それからイソプロピルエーテルに溶かし続いて
濾過した後予期する生成物を得た。 収率：８２％ 融点：１７８℃

【０１６４】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２，６−ピペラ
ジンジオン 木炭上の１ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ）の存在におい
て、５００ｍｌのメタノール中で撹拌されている、前述
の段階で得た生成物を４３ミリモル含有する懸濁液を、
常圧、室温で３時間３０分水素添加した。触媒を除去す
るための濾過および溶媒の蒸発後、予期する生成物を得
た。 収率：９７％ 融点：２３２℃

【０１６５】 段階Ｃ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（シアノメ
チル）−２，６−ピペラジンジオン 前述の段階で得た１１ミリモルの生成物を、６０ｍｌの
無水アセトン／無水ジメチルホルムアミド（５０：５
０）混合物中で１７ミリモルのブロモアセトニトリルお
よび１３ミリモルのトリエチルアミンと共に室温で撹拌
した。２００ｍｌの水で加水分解後、沈殿を濾別後に予
期した生成物を得た。 収率：６４％ 融点：２０４℃

【０１６６】 段階Ｄ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジンボラン／ジメチルスルフィドの２
Ｍ溶液（４当量）１３ｍｌを６０℃の無水テトラヒドロ
フラン７０ｍｌ中に前述の段階で得た生成物を６．５ミ
リモル（１当量）含有する溶液にゆっくり加えた。ジメ
チルスルフィド／テトラヒドロフラン混合物を留去しな
がら混合物を４５分間還流させた。反応体積はこの蒸留
の間じゅうテトラヒドロフランを添加することによって
一定に維持した。６Ｎの塩酸溶液１３．４ｍｌを使用し
て室温で加水分解後、混合物を３０分間還流させた。 ２Ｎの水酸化ナトリウム５４ｍｌを添加後、１００ｍｌ
のジクロロメタンで３回抽出し続いて溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９０：１
０：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって予期する生成物を得た。 収率：５０％

【０１６７】 段階Ｅ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 予期する生成物を例３の段階Ｃに記述したようにして得
た。

【０１６８】 例１５ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ブチ
リルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を塩化ブチリルで置き換え
て、予期する生成物を得た。 収率：９１％ 融点：１９０℃ 微量元素分析結果：

【０１６９】 例１６ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−シク
ロプロピルカルボニルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロ塩化物を塩化シクロプロピルカルボニルで置き
換えて、予期する生成物を得た。 融点：２０４℃ 微量元素分析結果：

【０１７０】 例１７ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロフェニルスルホアミド）エチル〕ピペラジン
塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を４−フルオロベンゼンスル
ホニルクロリドで置き換えて、予期する生成物を得た。 収率：７９％ 融点：２２９℃ 微量元素分析結果：

【０１７１】 例１８ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（３
−インドリルカルボキサミド）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階の４−フ
ルオロベンゾイル塩化物を３−インドールカルボニルク
ロリドで置き換えて、予期する生成物を得た。 収率：６７％ 融点：２４２℃ 微量元素分析結果：

【０１７２】 例１９ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（８
−アザ−７，９−ジオキソスピロ〔４．５〕デシ−８−
ル）エチル〕ピペラジン塩酸塩 段階ＡとＢは例１０に記述したものと同一である。

【０１７３】 段階Ｃ １０ｍｌのジメチルホルムアミド中に０．４９ｇの８−
アザ−９，９−ジオキソスピロ〔４．５〕デカンを含有
する溶液を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中に６０％
水素換ナトリウムを０．１３ｇ含有する懸濁液中にゆっ
くり加えた。

【０１７４】混合物を３０分間７０℃にもたらした。冷
却後、前述の段階で得た生成物を１ｇ含有する溶液を混
合物に加え、その結果生じる混合物を１２時間還流させ
た。

【０１７５】蒸発、溶離溶媒としてジクロロメタン／ア
セトン（９０：１０）混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィーによる精製およびエーテル性塩酸中での
塩酸塩の沈殿後に予期する生成物を得た。 収率：６０％ 融点：２１６℃ 微量元素分析結果：

【０１７６】

【表１】

【０１７７】

【表２】

【０１７８】

【表３】

【０１７９】

【表４】

【０１８０】

【表５】

【０１８１】

【表６】

【０１８２】

【表７】

【０１８３】 薬理学的研究 例２０ 本発明の化合物の抗高血圧性活性の評価 雑種の犬（雄および雌）をフェノバルビタール（静脈内
に３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔にかけ、次いで人工呼吸（鳥
印ＶＩＩ呼吸器械）にかけた。動脈の血圧を大腿の動脈
を経て腹部大動脈中に置いたカテーテルによって測定し
た。このカテーテルを記録計に連結した圧力セル（Ｓｔ
ａｔｈａｍレジスト Ｒ₂₃Ｄ₆）に接続した。心摶度数
をＧｏｕｌｄ Ｂｉｏｔａｃｈレジストによって測定し
た。

【０１８４】交感神経の活動度を銀電極によって腎臓の
神経から記録した。増幅された信号をオシロスコープ
（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ ５１１５^TM）で目に見えるよう
にし、次いでＧｏｕｌｄ積分器によってμＶで測定し
た。試験する化合物を静脈内に投与した。研究結果を表
２に示す。

【表８】

【０１８５】表に示した結果は、本発明の結果がラセミ
形または（＋）異性体の形の対照製品ｆｌｅｓｉｎｏｘ
ａｎのおおよそ３〜１０倍影響力があることを証明す
る。この異性体はｆｌｅｓｉｎｏｘａｎのより活性的な
異性体である。

【０１８６】交感神経の活動度に関して、１０μｇ／ｋ
ｇの投与量の静脈内投与後例３の化合物で得た結果を図
１に示す。

【０１８７】 例２１ ５−ＨＴ_1A受体に対する親和力の評価 試験のために、断頭したＷｉｓｔａｒ種のラットから得
た海馬組織を使用した。その動物は実験の４８時間前に
殺し、分離した組織を−８６℃で貯蔵した。膜の調製の
ために、組織をそれから組織１容積に対して５０ｍＭの
トリス−塩酸緩衝溶液（２５℃でＮＨ₄Ｃｌを使用して
ｐＨを７．７に調整）を使用して、おおよそ０℃の温度
で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎレジスト ホモジナイザーを使用
して均質化し、次いで全体を遠心分離した（３５，００
０ｇ×４℃で２０分）。そうして得たペレットを１００
容積のインキュベーション緩衝液に懸濁した（６０ｍＭ
トリス、１０μＭパルジリン、４ｍＭＣａＣｌ₂および
０．１％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸；５ＮＨＣｌで７．
７にｐＨ調整）。試験する化合物もまたインキュベーシ
ョン緩衝液に希釈し、次いで１２×７５ｍｍのガラス管
中へ、試験する化合物の溶液１００μｌと濃度０．４ｎ
Ｍ（比放射能＝２０５Ｃｉ／ミリモル）の〔³Ｈ〕−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの溶液１００μｌを加えて試験溶液を
調製した。非特殊結合が５−ヒドロキシトリプタミンの
１０μＭ溶液によって定量され、全結合の５〜１０％に
対応する。

【０１８８】その管を３７℃で３０分間インキュベート
し、次いで溶液をＧＦ／Ｂガラスフィルターによって濾
過し、０．１％のポリエチレンイミン（Ｗｈａｔｍａｎ
レジスト）で処理した。フィルターを５ｍｌのインキュ
ベーション緩衝液で２回すすぎ、次いで小瓶の中に置
き、そこへ４．５ｍｌの“Ｐｉｃｏｆｌｕｏシンチレー
ション流体”レジスト（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えた。放
射能を外部標準を使用して決定した。

【０１８９】Ｃｈｅｕｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式

【数１】−ｌｏｇ（ＩＣ₅₀／〔¹⁺〔³Ｈ〕−８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ〕／Ｋｄ）．を使用してｐＫｉ値を決定した。

【０１９０】本発明の化合物は５−ＨＴ_1A部位に対して
大きな親和力を有する。本発明の化合物のｐＫｉ値は
９．０１ナノモル／１の桁数のものである。

【０１９１】 薬剤調合 例２２ １ｍｇ用量の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４
−〔２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピ
ペラジン塩酸塩〔Ｍ．Ｎ．Ｆ．Ｂ．Ａ．Ｅ．Ｐ．〕を含
有する硬質ゼラチンカプセル Ｍ．Ｎ．Ｆ．Ｂ．Ａ．Ｅ．Ｐ． …… １ｍｇ トウモロコシデンプン ……１５ｍｇ ラクトース ……２５ｍｇ タルク …… ５ｍｇ

【図面の簡単な説明】

【図１】交感神経活性を示すオシロスコープ波形図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 31/505 ＡＡＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/48 213/82 333/38 487/04 １４４ 7019−4Ｃ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ、 【化１】 （式中、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアル
   キル基、ヒドロキシル基または炭素原子数１〜６のアル
   コキシ基を表わし、 Ｒ₁は式Ａ₁ 【化２】 （式中、 Ｒ₂₂は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜
   ７のシクロアルキル基、場合によっては１個またはそれ
   以上のハロゲン原子で、炭素原子数１〜６の１個または
   それ以上のアルキル基でまたは炭素原子数１〜６の１個
   またはそれ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル
   基、炭素原子数１〜６の−ｏ−アルキル基、３−ピリジ
   ル基、２−ピロール基、キノリル基、１−イソキノリル
   基、２−チエニル基または３−インドリル基を表わす）
   の基： 式Ａ₂ 【化３】 （式中、Ｒ3は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原
   子数３〜７のシクロアルキル基または、場合によっては
   １個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素原子数１〜
   ６の１個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭素原子
   数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で置換さ
   れるフェニル基を表わす）の基： 式Ａ₃ 【化４】 −ＮＨＣＯＮＨＲ₄ （Ａ₃） （式中、Ｒ₄は炭素原子数１〜６のアルキル基または場
   合によっては１個またはそれ以上のハロゲン原子でまた
   は炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアルコキシ基で
   置換されるフェニル基を表わす）の基： 式Ａ₄ 【化５】 （しかしながら、ｎが４であるとき、Ｒは水素原子を表
   わさないという条件で）のフタルイミド基： 式Ａ₅ 【化６】 のｏ−スルホ安息香酸イミド基： または式Ａ₆ 【化７】 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相違していてよ
   く、おのおの水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜
   ６のアルキル基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基
   を表わす）の基： または式Ａ₇ 【化８】 （式中、Ｒ₅はカルバモイル基、シアノ基、カルボキシ
   基または炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基を
   表わす）の基： または式Ａ₈ 【化９】 の基を表わす）の化合物、その立体異性体およびその薬
   学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
   １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
   −フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン、お
   よびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸による
   付加塩。
3. 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
   １−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
   （４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジ
   ン、およびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸
   による付加塩。
4. 【請求項４】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
   １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（２
   −チエノイルアミノ）−エチル〕ピペラジン、およびそ
   の薬学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加
   塩。
5. 【請求項５】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
   １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ブチ
   リルアミノエチル）ピペリジン、およびその薬学的に許
   容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
6. 【請求項６】薬学的に許容し得る、無毒性、不活性賦形
   剤またはビヒクルと組合せてまたは混合して、請求項１
   〜５のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含
   有する薬剤組成物。
7. 【請求項７】０．０５〜１０ｍｇの投与量の活性成分を
   含有する請求項６記載の薬剤組成物。
8. 【請求項８】５−ＨＴ_1A受体働筋または拮抗筋を必要と
   する疾患の治療に使用できる、請求項１〜４に記載の少
   なくとも１種類の化合物を活性成分として含有する請求
   項６または７記載の薬剤組成物。
9. 【請求項９】高血圧症の治療に使用できる、請求項１〜
   ４に記載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として
   含有する請求項６または７に記載の薬剤組成物。