PT96255B

PT96255B - Processo para a preparacao de novos derivados da 1-naftil-piperazina

Info

Publication number: PT96255B
Application number: PT96255A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Lavielle; Francis Colpaert; Michel Laubie
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1998-06-30
Also published as: AU6823590A; DE69023105T2; US5143916A; ZA909767B; DE69023105D1; ATE129241T1; EP0434561B1; JPH0676395B2; CA2032713A1; PT96255A; JPH03291275A; NZ236232A; ES2080815T3; IE904587A1; FR2655988A1; IE70927B1; EP0434561A3; EP0434561A2; FR2655988B1; DK0434561T3

Description

ADIR ET COMPAGNIE

Processo para a preparação de novos derivados da 1-naftil-piperazina

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da 1-naftil-piperazina.

Certos derivados da l-naftil-4-alquil-piperazina, com propriedades neurolépticas ou antipsicóticas, estão descritos na patente de invenção norte-americana N° 4831031 e nos pedidos de patente de invenção europeia N° 281309 e N° 279598. Derivados da 1-/”3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hidroxi y-4-aril-piperazina com uma actividade antiagressiva estão descritos na patente de invenção norte-americana N° 4335126. Derivados das arilpiperazinas com uma actividade antagonista ao nível dos receptores 5-HT^ estão descritos em J. Med. Chem., (1989), 32, p.1921-1926 e em Drug Dev. Res., (1989), 16, p. 335-343. Ê igualmente conhecido que a 1-naftil-piperazina ê um ligando dos receptores â serotonina /'Journal of Receptor Research, (1988), 8^, (1-4), p.59-81J7.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção distinguem-se dos outros derivados da 1-naftil-piperazina descritos na literatura pelas suas estruturas originais e pelas suas propriedades farmacológicas.

Ao nível cardiovascular, os compostos de acordo com a presente invenção diminuem a pressão arterial e a frequência cardíaca. Esta acção resulta de uma inibição central do tonus simpático e está ligada âs suas propriedades agonistas 5-HT^. Ao nível do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a pre-2sente invenção demonstraram propriedades agonistas ou antagonistas 5-HT_1a. Podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento da enxaqueca da depressão, da ansiedade, da esquizofrenia, da tensão (stress) e da dor.

A presente invenção tem mais particularmente como objec tivo um processo para a preparação de derivados da 1-naftil-piperazina de fórmula geral

- n representa um númeró inteiro compreendido entre 1 e 4,

- R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono,

- R^ representa um radical de fórmula geral ii

-NHC- Ej (A,)

Xna qual

-R₂ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 ãto mos de carbono, cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono, fenilo -eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, por um ou vários radicais alquilo comportando 1 a 6 átomos de

3carbono ou por um ou vários radicais alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, 3-piridilo, 2-pir rolilo, quinolilo, 1-isoquinolilo, 2-tienilo, 3-indolilo), um radical de fórmula geral

II

- NHS - R_ (A₉)

II ^z (na qual

-R₃ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 áto mos de carbono, cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono ou fenilo -eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo, por um ou vários radicais alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou vários radicais alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono-), um radical de fórmula geral

-nhconhr₄ (A ) na qual

R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 áto mos de carbono ou fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo, por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono), um radical de fórmula geral

(a₄) (com a condição, contudo, de quando o símbolo n representar o número 4, o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio), um radical o-sulfobenzõico-imido de fórmula geral r^Y^C0\

Y-J- | N- (A )

Mso/ ⁵

Z 2 ou um radical de fórmula geral

(em que X, Y e Z, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono), ou um radical de fórmula geral

(na qual:

Rj. representa um radical carbamoilo, ciano, carboxi, ou alcoxicarbonilo comportando 1 a 6 átomos de carbono) , ou um radical de formula geral

dos seus estereoisõmeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial:

a) quer um composto de formula geral

(II)

6na qual R tem o significado definido antes, que se condensa:

quer com um nitrilo de fórmula geral

Hal(CH_n) _nCN 2 n-1 (III) na qual Hal representa um ãtomo de halogêneo e n tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente orgânico, à temperatura ambiente, na presença de um sal de um metal alcalino para se obter os compostos de fórmula geral

(IV) na qual R e n tem os significados que se faz reagir com hidreto de lrtio e de outro reagente químico equivalente, para se fórmula geral definidos antes, alumínio ou com um obter um composto de

n-1 ch₂nh₂ (V) na qual R e n tem os significados definidos antes, que se faz reagir

-7ou com uma quantidade equimolar de um composto de fórmula geral VI,. ou VI_.

A b

C1COR₂ (VI_a)

C1SO₂R₃ (VI_b) em qúe R₂ e R^ tem os significados definidos antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical de fórmula geral A^ e os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A₂, compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R₂ representa um radical -O-alquilo que, eventualmente, se faz reagir com um composto de fórmula geral r₄nh₂ (VII) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa o radical de fórmula geral A^, ou com um composto de fórmula geral VIII, em excesso:

na qual X, Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical de fórmula geral Ag,

-8-quer com um composto de fórmula geral IX ou IX Η 15

Hal-(CH„)-N 2 n

(IX_A)

(ix_B) para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^ ou um radical de fórmula geral A$, quer com um álcool de fórmula geral

Hal(CH_n) OH 2 n (X) na qual n e Hal têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral

(XI) na qual R e n têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com cloreto de tionilo ou com um outro reagente químico equivalente para se obter os compostos de fórmula (XII) geral

N N-(CH_O) Cl \_/

Γ\ na qual R e n têm os significados definidos antes, que se condensa ou com acetoacetato de etilo para se obter um composto de fórmula geral

co-ch₃

COOC„H (XIII) na qual n e R têm os significados definidos antes, que se condensa com um derivado do 4-amino-imidazol de fórmula geral

H₂N (XIV) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral , ou com um composto de fórmula / -10ο

-Η ο

(χν) para se obter os compostos de formula geral I na qual o símbolo R₁ representa um radical de formula geral Αθ, b) ou então um composto de formula geral

(XVI) na qual R tem o significado definido antes, que se condensa com acido N-benziliminodiacético de fórmula XVII que previamente se levou a refluxo com carbonildiimidazol no seio de um dissolvente anidro como o tetra-hidrofurano de acordo com a técnica descrita por C.G. WRUSE e J.J. TROST (Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 107, 303-309, 1988) //

(XVII) para se obter uma piperazina-2,6-diona de fórmula geral /11 (XVIII)

R

na qual R tem o significado definido antes, sobre o qual se realiza uma hidrogenação catalítica na presença de carvão paladiado como catalisador, para se obter uma piperazina-2,6-diona de fórmula geral

(XIX) na qual o símbolo R tem o significado definido antes, que se condensa quer com um nitrilo de fórmula geral

Hal-(CH₂)_n_₁-CN (III) na qual Hal e n têm os significados definidos antes, para se obter uma piperazina-2,6-diona de fórmula geral

CN (XX)

-12// na qual R e n têm os significados definidos antes, que se reduz na presença do complexo borano-dimetilsulfureto de acordo com a técnica descrita por H:C: BROWN e colab. (J. Org. Chem., 47, 3153-3163, 1982), para se obter uma piperazina de fórmula geral

na qual R e n têm os significados definidos antes, que se faz reagir ou com uma quantidade equimolecular de um composto de fór mula geral VI ou VI„ ^a A B cicor₂ (VI ) ciso₂r₃ (vi_b) em que R₂ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^ e os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A₂, compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R₂ repre senta um radical -O-alquilo, que eventualmente, se fazem reagir com um composto de fórmula geral r₄nh₂ (VII)

13na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^, ou com um composto de fórmula geral VIII, em excesso:

C1CO (VIII) na qual X, Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral Ag, quer com um ãlcool de fórmula geral

Hal-(CH₂)_n-0H (X) na qual Hal e n têm os significados definidos antes, para se obter uma piperazina-2,6-diona de fórmula geral

(XXI) na qual R e n têm os significados definidos antes, que se faz reagir com cloreto de tionilo ou com um outro reagente químico equivalente, para se obter uma piperazina-2,6-diona de fórmula geral

^(CH2>n

Cl (XXII) na qual R e n tem os significados definidos antes, que se reduz na presença do complexo borano-dimetilsulfureto de acordo com a técnica descrita por H.C. BROWN e colab. (J. Org. Chem., 47, 3153-3163, 1982) para se obter uma piperazina de fórmula geral

(CH„) —Cl n

(XII) na qual R e n têm os significados definidos antes, que se condensa ou com um composto de fórmula geral XXIII^, XXIII_B ou XV (XXIII_A)

X^Y^zS02\ | N X/^CO⁷ (XXIIIg)

-¹⁵/(xv)

para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical de fórmula geral A^, A^ ou Αθ, ou com acetoacetato de etilo para se obter um composto de fórmula geral

CO-CHg cooc₂h₅ (XIII) na qual R e n têm os significados definidos antes, que se condensa com um derivado de 4-amino-imidazol de fórmula geral h₂n

Rr

(XIV) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^,

16/ !<

os quais, compostos de fórmula geral I, em seguida, se salificam, eventualmente, com um ácido orgânico ou inorgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais de adição correspondentes.

Os compostos de fórmula geral II preparam-se de acordo com o processo descrito em Collection Czechoslov Chem. Commun. (1975), 40, p. 1612. A preparação da 1-(7-metoxi-l-naftil)-piperazina ê igualmente conhecida £ J. Med. Chem., (1989), 32./ N°8, p. 1921/.

A reacção do composto de fórmula geral II com o composto de fórmula geral III efectua-se â temperatura ambiente e preferencialmente na presença de carbonato de potássio ou de carbonato de sódio. Os compostos de fórmula geral IV transformam-se em compostos de fórmula geral V à temperatura ambiente no seio de um dissolvente orgânico de preferência o tetra-hidrofurano. Utilizam-se igualmente as mesmas condições de realização para a reac ção dos compostos de fórmula geral V com os compostos de fórmula geral VI^ ou νΐ_β. A reacção efectua-se na presença de trietilamina, assim como a reacção dos compostos de fórmula geral V com os compostos de fórmula geral VIII.

A reacção dos compostos de fórmula geral VII com os com postos de fórmula geral I na qual o símbolo R₂ representa um radical -0-alquilo está descrita em J. Chem. Soc., (1949), p. 1732 -1738.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação dos sais de adição dos compostos de fõr mula geral I, pode-se citar os ácidos clorídrico, fosfórico, fumã rico, cítrico, oxãlico, sulfúrico, ascórbico, tartãrico, maleico, mandêlico, metano-sulfõnico, etc.

-17?² £' .,

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito inte ressantes. Ao nível cardiovascular, os compostos de acordo com a presente invenção diminuem a pressão arterial e a frequência car díaca no rato e no cão. Esta acção resulta de uma inibição central do tónus simpático. Com efeito, os ensaios farmacológicos demonstraram que a diminuição da pressão provocada pela administração por via intravenosa dos compostos de acordo com a presente invenção no cão é acompanhada por uma forte diminuição da acti vidade elêctrica do nervo simpático renal.

Esta diminuição central do tónus simpático resulta de uma activação dos receptores 5HT^_A centrais ao nível do núcleo retrofacial £ Eur. Journal of Pharm., (1989), 160, p.385-294j. Os ensaios farmacológicos demonstraram igualmente que os compostos de acordo com a presente invenção são cerca de 3 vezes mais activos que o flesinoxan, composto de referência com propriedades anti-hipertensivas, devidas â sua actividade agonista dos receptores 5-HT_lA £ European Journal of Pharmacology, (1988),

149, p.213-2237. Por outro lado, os compostos de acordo com a presente invenção tem uma actividade benéfica ao nível renal £ T.I.P.S., (1989), 10, p.469-4717.

Os ensaios de ligaçao confirmaram que os compostos de acordo com a presente invenção se comportam igualmente como ligan dos dos receptores 5-HT^ muito potentes, com uma actividade, ago nista ou antagonista ao nível do sistema nervoso central.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, por conseguinte, a sua aplicação no tratamento da tensão (stress) £ Neuropharmac., (1989), Vol. 25, N°5, p.471-476J, da enxaqueca £ T.I.P.S., (1989), Vol.10,

-18-/ (

r

p.200-2047, da ansiedade, da depressão, da esquizofrenia e da dor Z Pharmacology and Toxicology, (1989), 64, p.3-5j7,

ZDrugs of the Future, (1988), 13, N~5, p.429-437j7, Z^’^J>Neu ral. Transm., (1988), 74, p. 195-198J7.

Os compostos activos ao nível dos receptores 5-HT^ po dem igualmente modificar o comportamento alimentar e sexual /

Z Jour. of Receptor Research, (1988), 8^, p.59-81J,

A presente invenção diz igualmente respeito a um proces so para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de formula geral I, ou um dos seus sais com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes e apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem sob diversas formas tais como por exemplo compri midos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectãveis ou bebíveis.

A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da afecção assim como da via de administração. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,05 e 10 mg e a posologia diária, utilizável em terapêutica humana, entre 0,05 e 20 mg. A via de administração preferida ê a via oral ou parenteral.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o processo de acordo com a presente invenção.

Os pontos de fusão foram determinados de acordo com a técnica Micro-Kofler.

Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão 1 13 13 (RMN- H) ou do carbono C (RMN- C) dos compostos de fórmula ge-19 ./ ral I foram registados de acordo com o caso a 200 e 400 MHz e estão indicados no Quadro I.

EXEMPLO 1

Cioridrato da 1-(6-metoxi-i-naftil)-4-/* 2-(4-fiuorobenzoíl-amino)-etilZ-pipetazina.

Estádio A

Cioridrato do l-amino-6-metoxi-na'f'taleno

Adicionam-se 19,5 g de l-amino-6-hidroxi-naftaleno em pequenas quantidades a uma solução de metanolato de sódio (2,82g de sódio metálico em 80 ml de metanol). Agita-se o meio reaccional durante uma hora â temperatura ambiente e evapora-se depois o dissolvente sob vazio. Dissolve-se o resíduo obtido em 700 ml de acetona e adicionam-se 9,27 g de sulfato de dimetilo, gota a gota, mantendo sempre uma temperatura inferior a 60°C. Uma vez terminada a adição, agita-se o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado formado, trata-se o filtrado com carvão activado e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre 1 kg de sílica 70-230 Malhas utilizando como eluente o diclorometano.

Rendimento: 5 5 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDC1₃): 3,9 ppm,s,3H; 4,1 ppm, 1H permutável, 6,6 ppm,dd,lH? 7,0-7,3 ppm,m,3H; 7,05 ppm,m,lH; 7,65ppm,d,lH.

Estádio B

-20/

Cloridrato da 1-(6-metoxi-l-naftil)-piperazina

Aquece-se a refluxo uma mistura de 4,lg do composto obti_ do no estádio anterior e de 4,7g de cloridrato de Ν,Ν-bis-(cloroetil)-amina em 150 ml de clorobenzeno, durante 24 horas. Filtra-se o precipitado, lava-se com êter e recristaliza-se em etanol para se ofeter o composto pretendido.

Rendimento: 7 0 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

DMSO-d_fi); /3,1-3,5 ppm,m,8H; 3,9 ppm,s,3H; 6,70 ppm,d,lH; 7,15 ppm,m,lH; 7,50 ppm,d,lH; 7,8-7,5 ppm,m,3H.

Estádio C

Z 4- (6-metoxi-l-naftil) -piperazino j7-acetonitrilo

Agita-se â temperatura ambiente uma mistura de 5,8g do composto obtido no estádio B, 2,8g de 2-bromoacetonitrilo e 6,4g de carbonato de potássio em 250 ml de acetona, atê ao desaparecimento completo da piperazina inicial, verificado mediante CCM (eluente: Diclorometano/Acetona a 95:5 v/v). Filtra-se então o meio reaccional e evapora-se o dissolvente sob vazio. O composto cristaliza em uma quantidade mínima de éter.

Rendimento; 70%

Análise elementar:

	C%	H%	N%
Calculada:	72,57	6,81	14,93
Encontrada:	72,44	7,01	14,67

Estádio D

1-(6-metoxi-l-naftil)-4- (2-aminoetil)-piperazina

Adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 4,2g do composto obtido no estádio C, em 25 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, a uma suspensão de l,lg de hidreto de lítio e de alumínio em 25 ml de tetra-hidrofurano agitada sob atmosfera de azoto. Mantêm-se a agitação durante 20 minutos depois de terminada a adição e hidrolisa-se depois o meio reaccional com a quan tidade necessária de água saturada com cloreto de amónio. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com tetra-hidrofurano e concentram-se os filtrados sob vazio para se obter um óleo.

Rendimento: 7 4 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDCl·^: 3,1-3,6 ppm,m,4H; 3,1-4,0 ppm,M+m,4+4H; 3,85 ppm,s,3H; 7,0 ppm,d,lH; 7,15 ppm,dd,lH; 7,2-7,4 ppm/t+d,1+1H; 7,6 ppm,d,lH;

7,95 ppm,d,lH.

Estádio E

A uma solução agitada à temperatura ambiente de 3g do composto obtido no estádio D e de l,7g de trietilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano, adicionam-se l,8g de cloreto de 4-fluoro-benzoílo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Depois de duas horas de contacto filtra-se o meio reaccional. Concentra-se o filtrado sob vazio e cristaliza-se o composto assim obtido em êter.

Rendimento: 7 6 %

Ponto de fusão: 180°C.

Dissolvem-se 3,lg da base em 300 ml de etanol e adiciona-se uma quantidade necessária de metanol clorídrico 6N, gota a gota. 0 cloridrato precipita.

Ponto de fusão: ^260°C.

,-22EXEMPLO 2

Cloridrato de 1-(6-hidroxi-l-naftil)-4-/* 2-(4—fluorobenzoíl-amino)-etil y-piperazina.

Arrefece-se uma solução de 0,85g do composto do exemplo 1 sob a forma de base em 40 ml de diclorometano a -20°c sob atros fera de azoto. Adicionam-se então 10 ml de uma solução molar de tribrometo de boro em diclorometano, gota a gota, mantendo sempre a temperatura a -20°C. Uma vez terminada a adição, volta-se a aquecer lentamente o meio reaccional atê â temperatura ambiente e agita-se a esta temperatura durante uma hora antes de se hidrolisar com 2 ml de uma solução amoniacal. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente sob vazio; dissolve-se o resíduo em 20 ml de etanol e precipita-se o cloridrato mediante adição de 0,4 ml de etanol cio rídrico 6N.

Rendimento: 7 2 %

Ponto de fusão: 216°C

EXEMPLO 3

Cloridrato de 1-(7 -metoxi-1-naftil)- 4 2-(4-fluorobenzoíl-amino) -etil y-piperazina

Estádio A l 4- (7-metoxi-l-naftil.) -pi,perazina_y.-acetoni.tri.lo

Prepara-se este composto a partir da (7-metoxi-l-naftil) -piperazina de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio C.

Rendimento: 74%

-23tí

Espectro de ressonância magnética nuclear' do protão (Dissolvente

CDClj): 2,9 ppm,t,4H; 3,2 ppm,m,4H; 3,65 ppm,s,2H; 3,95 ppm,s,3H; 7,0-7,35 ppm',m,3H; 7,5 ppm,m,2H; 7,7 ppm,d,lH.

Estádio B

1- (7-metoxi-l-naftil) -4 - (2-am'i'no'e'til) -piperazina

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio D, a partir do /* 4-(7-metoxi-l-naftil) -piperazino _7-acetonitrilo.

Rendimento: 9 7 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão' (Dissolvente

DMS.O-dg.) : '3,1-3,55 ppm,m,10H; 3,75 ppm,d,2H; 3,95 ppm,£,2H; 7,0-7,4 ppm,m,3H; 7,4 ppm,d,lH; 7,6 ppm,d,lH; 7,85 ppm,d,lH; 8,6 pprn, 1H permutável, 11,5 ppm,lH permutável.

Estádio C

Prepara-se o cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/2-(4-fluorobenzoíl)-aminoetil J7-piperazina a partir do composto do estádio anterior de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio E.

Rendimento: 4 0 %

Ponto de fusão: 221°C.

EXEMPLO 4

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/* 2-(bis-(4-fluoro-benzoí1)-amino)eti1 -piperazina.

Para se preparar este composto, concentra-se a fase eté rea resultante da cristalização do composto do exemplo 3 sob a forma de base e submete-se a uma cromatografia sobre 20 g de sí-ηlica 70-230 Malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de acetona (95:5 V/V) .

Rendimento: 2 0 %

Dissolve-se em seguida a base em êter isopropílico e transforma-se em cloridrato com uma solução de ácido clorídrico em éter etílico.

Ponto de fusão: 234°C.

EXEMPLO 5

Cloridrato. da. .1.-.( 7-hi.dr.oxi.-1-n.a.f t.i.l.) -4-/ 2- (4.-f.l.uo.robenzoíl-amino)-etil /-piperazina.

Prepara-se. este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 2 a partir do composto do exemplo 3.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 230°C

EXEMPLO 6

Cloridrato da 1-(7-metoxi-1-nafti1)-4-(2 - tos i laminoe ti1) -piperazina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio E, a partir da 1-(7-metoxi-1-naftil)-4-(2-aminoetil)-piperazina e do cloreto de tosilo em solução em clorofórmio.

Rendimento: 4 4 %

Ponto de fusão: 277°C

EXEMPLO 7

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/ 2-(etoxi-carbonil-amino)-etil 7-piperazina.

-25- / ./

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo anterior a partir da 1-(7-metoxi-l-naftl)-4-(2-aminoetil)-piperazina e do cloroformato de etilo em clorofórmio

Rendimento: 5 5 %

Ponto de fusão: 208°C

EXEMPLO 8

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)—4—(2-nicotinoí1-amino-etil)-piperazina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estãdio E, a partir da 1-(7-metoxi-l-naftil) -4-(2-aminoetil)-piperazina e do cloreto do acido nicotínico.

Rendimento: 7 0 %

Ponto de fusão: 204°C

EXEMPLO 9

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/ 4-(4-fluoroben zoílamino)-1-butil /-piperazina.

Estádio A

4-/ 4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazina /-butironitrilo

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estãdio C, a partir da 4-(7-metoxi-l-naftil) -piperazina e do 4-bromobutironitrilo.

Rendimento: 9 8 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDClg): 1,85 ppm,m,2H; 2,5 ppm,t,2H; 2,6 ppm,t,2H; 2,5-2,9 ppm,m 4H; 3,1 ppm,JU,4H; 3,9 ppm,S,3H; 7,10 ppm,d,lH; 7,15 ppm,dd, 1H; 7,25 ppm,t,lH; 7,5 ppm,d,lH; 7,55 ppm,s,lH; 7,7 ppm,d,lH.

Estádio B

4- (7-metoxi-l-naftil) -1- (4-amino-l-butil) -piperazina.

Prepara-se este composto a partir do composto descrito no estádio anterior de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio D.

Rendimento: 8 0 %

Estádio C

Prepara-se o composto pretendido a partir da l-(7-metoxi-l-naftil)-4-(4-amino-l-butil)-piperazina e do cloreto do ácido 4-fluoro-benzõico.

Rendimento: 6 0 %

Ponto de fusão: 224°C.

EXEMPLO 10

Cioridrato de 8-carbamoíl-4-hidroxi-3- 2-/4-( 7-metoxi-1-naftil) -piperazino. /-etil — 2-metil-imidazo (1,5-a) -pirimidina.

Estádio A

Cioridrato de 2-/ 4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazino/-etanol.

Leva-se a refluxo uma mistura de 5g de (7-metoxi-l-naftil)-piperazina, 3,4g de 2-iodoetanol e 5,5g de carbonato de potássio em 75 ml de acetonitrilo, durante 24 horas. Filtra-se em seguida o meio reaccional e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre 150g de sílica 70-230 Malhas utilizando como eluente uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (95:4,5:0,5, V/V). Evaporam-se as fracções que contêm o composto, dissolve-se o resíduo em 20 ml de etanol e

adicionam-se depois 2,1 ml de etanol clorídrico 6N, gota a gota. Obtem-se o cloridrato pretendido após precipitação com éter.

Rendimento: 70%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

DMSO-dg: 3,1-3,8 ppm,m+m,2 H+ 8H; 3,8-4,0 ppm',s+m,3H+2H; 7,1-7,25 ppm,dd+d,1H+1H; 7,3 ppm,t,lH; 7,4 ppm,d,lH; 7,6 ppm,d,lH; 7,85 ppm,d,lH; 10,7-11,1 ppm,compacto permutável.

Estádio B

1—(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-cloroetil)-piperazina

Adicionam-se 3,6g de cloreto de tionilo gota a gota a uma suspensão contendo 3,5g do composto obtido no estádio anterior em 100 ml de clorofórmio. Uma vez terminada a adição, aquece-se o meio reaccional durante 1 hora e 30 minutos a refluxo.

Eiltra-se em seguida o precipitado e lava-se a quente com acetona.

Rendimento: 6 8 %

Ponto de fusão: 176°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

DMS.O-dg: 3,1-3,8 ppm,m,10H? 3,9 ppm,s,3H; 4,15 ppm,t,2H; 7,0-7,4 ppm,d+t+dd+d,1H+1H+1H+1H; 7,6 ppm,d,lH; 7,85 ppm,d,2H; 11,3-11,7 ppm,compacto permutãval.

Estádio C

Cloridrato de 2-aceti1-4-/*4- (7-metoxi-l-naftil) -piperazino -7-butirato de etilo.

A 0°C, adiciona-se 0,182 mole de acetoacetato de etilo a uma suspensão contendo 0,182 mole de hidreto de sódio em 800 ml

-2δti de tetra-hidrofurano. Mantem-se o meio reaccional durante uma hora a 20°C e adiciona-se depois 0,182 mole de iodeto de sódio. Arre fece-se até 0°C e adiciona-se 0,182 mole do composto obtido no estádio anterior. Leva-se a refluxo durante 12 horas e concentra-se em seguida sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia em coluna de silica de 70-230 Malhas eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetona (95:5, V/V).

Rendimento: 5 0 %

Dilui-se em seguida o 2-acetil-4-/' 4-(7-metoxi-l-naftil) -piperazino ^/-butirato de etilo obtido em éter e precipita-se o cloridrato após adição da quantidade necessária de éter clorídrico

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDClg): 1,3 ppm,t,3H; 2,25-2,6 ppm,m+s,2H+3H; 3,0-4,1 ppm,s+m+m+m

3H+4H+6H+1H; 4,2 ppm,c[,2H; 7,1-7,35 ppm,m,3H; 7,4 ppm,iS,lH; 7,6 ppm,dd,lH; 7,8 ppm,d,lH; 12,3-13,3 ppm,lH permutável.

Estádio D

Mistura-se 0,01 mole de cloridrato de 4-amino-5-carbamoíl-imidazol, 0,011 mole do éster preparado na etapa anterior e 10,5g de ácido fosfórico. Leva-se a 80°C durante 30 minutos.

Hidrolisa-se com gelo e neutraliza-se com hidróxido de sódio concentrado para se obter a precipitação da 8-carbamoíl-4-hidroxi-3- 4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazino,7-etil -2-metil-imidazo/l,5-a £ pirimidina. Salifica-se em seguida com metanol clorídrico.

Rendimento: 4 2 %

Ponto de fusão: 220°C

-29./

EXEMPLO 11

Cloridrato de 8-carbamoil-4-hidxoxi-2-metil-3-/*2-(4-naft-l-il-piperazino)-etily-imidazo-y 1,5-a ] pirimidina.

Estádio A

Cloridrato de 2-(4-naft-l-il-piperazino)-etanol

Prepara-se este composto a partir do 2-iodoetanol e da 1-naftil-piperazina de acordo com o processo descrito no exemplo 10, Estádio A.

Rendimento: 85%.

Estádio B

1-naft-l-il-4-(2-cloroetil)-piperazina.

Prepara-se este composto a partir do composto obtido no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 10, Estádio B.

Rendimento: 50%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDCl^): 2,6-3,0 ppm/t+m, 2H+4H; 3,1 ppm,m,4H; 3,7 ppm,t,2H; 7,1 ppm/dd,1H; 7,6-7,3 ppm,m,4H; 8,2 ppm,m,lH; 8,4 ppm,m,lH.

Estádio C

Cloridrato de 2-acetil-4-_/ 4-(1-naftil-piperazinoj J-butirato de etilo.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 10, Estádio C, a partir do acetoacetato de etilo e da 1-naft-l-il-4-(2-cloroetil)-piperazina.

Rendimento: 4 0 %

-30Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente

CDCl^): 1,3 ppm,t,3H; 2,0-2,3 ppm,m,2H; 2,3 ppm,s,3H; 2,45 ppm,t, 2H; 2,65 ppm,m,4H; 3,1 ppm,m,4H; 3,6 ppm,t,lH; 4,2 ppm,c£,2H; 7,05 ppm,dd,lH; 7,3-7,6 ppm,m,4H; 7,8 ppm,m,lH; 8,15 ppm,m,lH.

Estádio D

Prepara-se o cloridrato de 8-carbamoíl-4-hidroxi-2-metil-3-/* 2- (4-naft-l-il-piperazino) -etil /-imidazo/ 1,5-a J^-pirimidina a partir do éster obtido no estádio anterior e do 4-amino-5-carbamoíl-imidazol de acordo com o processo descrito no exemplo 10, Estádio D.

Rendimento: 3 0 %

Ponto de fusão: ^260°C.

EXEMPLO 12

Cloridrato de 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-ftalimido-etil·) -piperazina.

Leva-se a refluxo uma mistura de l,5g de (7-metoxi-l-naftil)-piperazina e de l,5g de 2-bromoetil-ftalimida em 100 ml de acetona na presença de l,6g de carbonato de potássio. Agita-se durante 24 horas. Arrefece-se. Concentra-se. Tritura-se o óleo assim obtido em éter. Adiciona-se a quantidade necessária de éter clorídrico para se obter o cloridrato pretendido.

Rendimento: 6 3 %

Ponto de fusão: 252°C.

EXEMPLO 13

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/“ 2-(2-tieiio.í.l-aminoj-etilJT-piperazina.

-31Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádio E, a partir da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-aminoetil)-piperazina e do cloreto de tiofeno-2-carbonilo.

Rendimento: 81%

Ponto de fusão: 237°C.

EXEMPLO 14

Cloridrato da 1—(7-metoxi—1—nafti1)-4-/ 2— (4-fluorobenzoí1-amino)-etil_7-piperazina.

Estádio A

1—(7-metoxi-l-naftil)-4-benzilpiperazina-2,6-diona

A uma suspensão contendo 58 mrnoles (1 equivalente) de ácido N-benziliminodiacêtico em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se 126 mmoles (2,2 equivalentes) de carbonildiimidazol. Leva-se o conjunto a refluxo atê que termine a libertação de diõxido de carbono. Adiciona-se então uma solução contendo 58 mmoles (1 equivalente) de l-amino-7-metoxi-naftaleno em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro à mistura anterior. Leva-se o conjunto durante 20 horas a refluxo, evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo obtido com 300 ml de etanol anidro. Filtra-se o precipitado formado e dissolve-se depois em 200 ml de diclorometano. Filtra-se o produto insolúvel e concentra-se o filtrado. Obtêm-se assim o composto pretendido depois de se retomar com éter isopropílico seguido de filtração.

Rendimento: 8 2 %

Ponto de fusão: 178°C.

Estádio B

1- (7-metoxi-l-naftil) -pipe'razina-2,6-diona

. ...

Agita-se uma suspensão contendo 43 mmoles do composto obtido no Estádio anterior, na presença de lg de Paládio sobre carvão a 10% em 500 ml de metanol e submete-se a uma hidrogenação à pressão atmosférica e â temperatura ambiente durante 3 h e 30 minutos. Após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente obtêm-se o composto pretendido.

Rendimento: 97%

Ponto de fusão: 232°C.

Estádio C

1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(cianometil)-piperazína-2,6-diona.

Agitam-se 11 mmoles do composto obtido no Estádio anterior â temperatura ambiente com 17 mmoles de bromoacetonitrilo e 13 mmoles de trietilaraina em 60 ml de uma mistura de acetona anidra/dimetilformamida anidra (50/50). Após hidrólise com 200 ml de água obtêm-se o composto pretendido depois da filtração do precipitado .

Rendimento: 6 4 %

Ponto de fusão: 204°C.

Estádio D

1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-aminoetil)-piperazina.

A uma solução contendo 6,5 mmoles (1 equivalente) do composto obtido no Estádio anterior em 70 ml de tetra-hidrofurano anidro a 60°C, adicionam-se lentamente 13 ml de uma solução 2M (4 equivalentes) de complexo borano-dimetilsulfureto. Leva-se o conjunto a refluxo durante 45 minutos, ao mesmo tempo que destila uma mistura de dimetilsulfureto/tetra-hidrofurano. Mantêm-se

-33ί v„_u,_ constante ο volume reaccional quando desta destilação mediante adição de tetra-hidrofurano. Após hidrólise à temperatura ambien te com 13,4 ml de uma solução de ãcido clorídrico 6N, leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 30 minutos.

Obtêm-se o composto pretendido após adição de 54 ml de hidróxido de sódio 2N, mediante extracção com 3 vezes 100 ml de diclorometano, seguida de cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amonia co (90/10/1).

Rend imen to: 5 0 %

Estádio E

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-A-f 2-(4-fluoroben zoíl-amino)-etil ^-piperazina.

Obtém-se o composto pretendido de acordo com o processo descrito no Estádio C do exemplo 3.

EXEMPLO 15

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-butiril-amino -etil)-piperazina.

Procedendo como se descreveu no exemplo 14 mas substituindo no Estádio E o cloréto de 4-fluorobenzoílo pelo cloreto de butirilo, obtém-se o composto pretendido.

Rend imento: 91% r- O

Ponto de fusão: 190 C.

Microanálise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculada	64,35	7,72	10,72	9,05
encontrada	64,10	7,82	10,74	9,07

EXEMPLO 16

Cloridrato da 1-(7-metoXÍ-l-naftil) -4-(2-ciclopropil-carbonil-amino-etil)-piperazina.

Procedendo como se descreveu no exemplo 14 mas substi tuindo no Estádio E o cloreto de 4-fluorobenzoilo pelo cloreto de ciclopropilcarbonilo, obtêm-se o composto pretendido.

Ponto de fusão: 204°C

Microanãlise elementar :

	C %	H %	N %	Cl %
calculada	64,69	7,24	10,78	9,09
encontrada	64,48	7,58	10,68	8,86
EXEMPLO 17

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/- 2-(4-fluorofenil-sulfonamido)-etil^/-piperazina.

Procedendo como se descreveu no exemplo 14 mas substituindo no Estádio E o cloreto de 4-fluorobenzoílo pelo cloreto de 4-fluorobenzeno-sulfonilo, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 79%

Ponto de fusão: 229°C

Microanãlise elementar:

	C %	H%	N %	Cl %	S %
calculada	57,55	5,67	8,75	7,39	6,68
encontrada	57,96	5,98	8,68	7,21	6,66

EXEMPLO 18

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/ 2-(3-indolil-carboxamido)-etil^-piperazina.

Procedendo como se descreveu no exemplo 14 mas substituindo no Estádio E o cloreto de 4-fluorobenzoílo pelo cloreto do ácido 3-indolcarboxílico, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 6 7 %

Ponto de fusão: 242°C

Microanálise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculada	67,16	6,29	12,05	7,62
encontrada	67,04	6,45	11,96	7,72
EXEMPLO 19

Cloridrato da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-/ 2-(8-aza-7,9-dioxoespiro(4,5)-8-decanil)-etil/-piperazina.

Os estádios A e B são idênticos aos descritos no exemplo 10.

Estádio C

Adiciona-se lentamente uma solução contendo 0,49g de 8-aza-7,9-dioxoespiro(4,5) decano em 10 ml de dimetilformamida a uma suspensão contendo 0,13g de hidreto de sódio a 60% em 30 ml de dimetilformamida.

Leva-se o conjunto durante 30 minutos a 70°C. Após arre fecimento, adiciona-se uma solução contendo 1 g do composto obtido no estádio anterior â mistura reaccional e leva-se o conjunto a refluxo durante 12 horas.

Obtém-se o composto pretendido após evaporação, purificação mediante cromatografia sobre sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de diclorometano/acetona (90/10) e precipitação do cloridrato em êter clorídrico.

-36*

Rendimento: 6 0 %

Ponto de fusão : 216°C

Microanãlise elementar :

	C %	H %	N %	Cl %
calculada	63,30	7,06	8,51	11,48
encontrada	63,66	7,06	8,27	11,74

<1 · · » ·

-37“ z

QUADRO os

I c

cu

-τΟ

I

	<u
1—1	CG
Q,	cd
CG	2
11	II
Wl	21

	X m	m ο- ι C\J	1 tn cr.	I¹ 5 φ	r-1 ω > 'td
	Wl	c-	cu	4-1 p
	R		-r		0
	CL 2	2 <Ρ“	2i e	μ Φ
	m	*	- 2	cu
	co	°i	5	2
		2\|	2		2
	cn	·»	2	<—
		s		·.	«X
		u.		o>	R
r—	2	Q.			2
1	CO		c?~—	*.	2
2	+	in		2
2	sr		• -	t—	CU
Q=	—	*	2	+	♦»
	51	>*		2	e—
	T		+	CU
col	ei	• *»	cu	·»	t
		2	+	2	2
	5	r—		+	Λ
	2	*		2	o
Z—X	2	21	2	2	*—
kO		—	+	*»
2	o	5	-U	5	• Λ
t	·.	2	+	2
o co 2	r~	2 O	4J E	2	d) >
a	—	—	Q.		'td
X—*	cn	c—	2	CO	+J

cu <S z

38CONTINUAÇÃO

-39i”I cd ω

0) ω

cti /3

II Φ II 4-1 ω|Ρ ,ηΙ Φ >

Γ*ύ ο

ω ω

•Η

Ο «I ι

Σ

CC

LT>					o	...	CO	I
o	-ol			e	m	X		cr»
*	*			X	*	CM		M.
o-	F.			X	c-	—		O
	X					Ol
	X			cr»	•	*
« «s					X	£	»·»
X				ro		Q.	X	•«.
	LTl					Q,	CM	rM
εΊ	fr*	-γ-f		X	q •ul	cr»	x>\|	Φ >
·»		CM		CM		ffT		i cd
e X X	MU ST	Xíl ΌΙ		£1	s X X	e-	ε X X	+J 1
	EI	E		B	O	-r		H
CO		X		X				Φ
	S	X		X	*		ΙΓ>	Pm	i-t
cn	X				C“—	Ol			Φ
	X	V		X			-	X	>
* «.		co	X r	co	X	ε X	c—	v·	'td
X	-=T		í	1		X		£	4J
00	»»	* ·*	2	r—				X	P
		X	Σ	•S	Ol		• w	X	β
£1 c		X3\|	«	co	e X	O ffT	X		P Φ

cnl

- Pm co

X m

- Ln

		X		z—\		·«—	•V	Q.	• ·»
CO	tn	CM	ΙΓ»	»O	·			O.	—	£
Ό 1	ir»	U\|	t-	XI 1	ε Q.		4J\|			Q. CX
O	co	Ul	c—	O	Q.	• -			X3l
C/3		-		cn		X		O		CM
X	Cd	ε	» *	X	=r	co	ε	<o	£
Q	-	X	X	X	—		X	*»	X	,—
	co	X	V	·	Cd	wl	X		X	V

CONTINUAÇÃO

Cu

C\J cm

cn

cn »O

40CONTINUAÇÃO ι-ι cn cd cti cn ri

II 0? II P

W|fí rQ| Φ > r—i o

cn cn •H

O μ

4-)

O

Φ

CU cn

W =r i

ccn in cu οι o in . I 4J|

Ei Oj_ σι

E cu cu

LTl s

Q.

CU s

cu

CU <U >

'td

4-1

Í μ

φ cu

E

CU

X

O|

X	C*		ς »	'q	ε	X
r-	cn	i_n	c*	ε	Q.	t“
	1	o		CU	α	I
X	c^-»			CU		X
X					X
X	cn		• —		LA	x
				O	co
col	x	iT	r— +	lo		wl

m cm

	JJ\|	+ ro	·σ\|
MD	**	—	+	?·	X
Ό 1	ε Q.	SI +	Ό\|		—'
O	Q,	«1	Ό\|	Όΐ	σ\|
CO		—			—
X	CM	E	ε	Ε~	Ε
Q	-	Cu	ο.	CU	CU
	r^-	CL	cu	CU	CU

L

4->

i μ

<u cu cu

MD

Ό i

O co

X

Q ε

CU cu un

CM c— i

c—

X o

+

CM si +

EJ s

cu cu co

X όΙ	ε cu CU	m σ>	1 ο Τ“
Ξ	CM	X
ο.	CO		...
CU	—	·*	<-1
ΧΤ	C~-	31	Φ >
	* η	Ε	'Φ
	X	CU	4-1
	*	CU	3
• ·»	si		6
X		cn	μ
τ—	Ε	*·	φ
	CU	C0	Cu
ui	ο.
—		• —	X
ε α.	C0	X	¹
Q.	C—		ε
		ΌΙ	CU CU
Cn	• —	ε
C·—	X Τ““	Q. CX	lo
• -	·σ\|	LO	cn
X		kO
Τ“	·,		• —
	ε	C0	X
	ο.
+	Q.		··
		• —	ΌΙ
-		X
ΕΙ	νο	τ—	Ε
+	—	—	CU
ξι	C*·	ΌΙ	ο.

Φ >

'cd

4-1

E

CU

CO μ

φ cu

CONTINUAÇÃO

			I	X			O
			X—	x—	E		-
			»	—	X	X—»	X—
			m	F	X		X—
				X
		Φ	• *.	X	o	nt	M0
1—í		CQ	-r*		-=r		·*
Cd		Cd		in		F	o
ω		03				X
II	ω	II	EI E~	on	m o	X M0	2ΣΖ

X

CM

- CM «Ití rO| Φ > r—I o

ω w

•H

Q

CU

I οI

X

X nl χ

CM

EI

E*

X

E

X

X «3 ro

CQI

E

X

X θ'oo X o mo

X

I

O

X

Q

I

143

Ei

E~

X

X lh i—I

Φ >

'Cd

4-1 ã

0)

IX +

X <— +

X +

X

CM +

X xl xl

Y x 4J| + 143

4->l co + * •σι oE x

X in i—i

- φ >

·· 40 —- —J s

XJ }-)

- Φ

R a x

CS

OQt

MO

X

I

O

X

Q

un c—	εΊ	•Pj
cn	e	s~
	X	X
	X	X
• «·
X o	143 CM	oo
		C—
si	Ο- Ι
		*•3
s		i—1
X	c*-	Φ
X		t>
		»cd
MO	X	4->
-	cn	3
co	*>	e
1	wi	μ
σ\	c	Φ
CM	s= Q-	cu
Q.	X
		X—
X	cn	ε
oo	cn	X X
coi
S X	X cu	143 CM
X	EI	E—
M0	e
-	Q.	X
CM	Q.	CM

1 d	X	r—i
e	x—	Φ
Ui	XI
Φ
cu	E	4->
X	3
X	X	S

E	143	Φ
X	cO	cu
X	Ο-	X
143		-
		E X
ol	Χ	X
	v—	X

X	XI	o
	—
·.	Ξ
xl	X
	X
e” X		Ma* x~
X	MO
	—	«1
	0—
o		5
=r		X
*	··	X
	I—1
	Φ >	LÍ9
X	'Φ	-
	U	CO

i—I Φ >

’ cd

4->

Φ

X

E

X

X in vO

X

742

tti

M

Φ ω

tti rQ

II Φ II 4-) ra|C 33| ω

!>

o co

V—I z

Σ.

x

Ml ε

o.

ro

LO

f·		oo		CO	lo	• *.		O
·»	s	*·	ε	—	c·—	X	ε
lo	2	c—	2	=r	«	ou	n.	CO
	2	2	2		co		2	1
		-Ϊ—		v—		dJ\|		00

θ' =T ε

lo cr>

CT>

CO

C\J

2	ou	2	co	2
2		2		2
O		O	..	00
	£	*	6	*
UI	CL	<O	2	LO
	CL	Cd	2	LO
*—
	LT>		LO
ε 2 2	m ou T*~	ε’ 2 2	Cd CO r—	E 2 2

CO lo

Cd

			«—	. -	m
	• *·	*-	-»	£	·»	e
	ε	s	m	CL	co	2
<o	Q.	CL	ou	CL	ou	2
Ό \|	CL	CL
O				F—		lO
00	ΟΊ	Cr*	• «.	·»		n
X	—	·»	e	in	£	0-
Q	C*-	m	CL	ou	CL	•ΣΤ
		tn	CL	x—	CL	x—

ε

CU

I

X

LO εΊ ε

ιη <43

CO

I

CO

CO ε

CL

O co

I o

tO o

o

CO

Ml ε

SI ε* o

2 21	ε 2 2
s 2	Cd
2	«
\O	τ-
·»	Ι
c*~	CT>
	O

Cd

2l

CQÍ	Ml	σ>	X	ε	2
	s	m	í™	CL CL	+
	2		21		X
	2	. -	-	-=r
Ό 1	cn	2 Cd	ε CL CL	C-	-σ\| +
o	co	EI		·«	EI
(Zl	1		LO	2	*
Z	X—	ε	X—		Ξ
a		2	«.	M	2
	co	2		J->l	2

a) >

'tu •u i

μ

Φ o

u

CONTINUAÇÃO

ΙΩ c—

I x

•σι ε

cu cu

1—1	cu CG
cd	cd
CG	rd
II	a? II

P «ICXll cu i>

o

CG

CG •rl

Q

O

P

CJ cu pu

CG

M

	c-	X	ε	r—’
			o.	*
			cu	CA
	-T-	p\|
	cn	£	o	--
	CGI	cu cu	co	X
	*	c·*-
	ε			xl
	LU PU	o cn	X	ε cu
	o	c—		Q.
X	«* cn		Xl	tn
1		X	e Q-	CA
2 2	X CM	+ X	cu	e-
			o	• M
«1	^EJ	+ xc	Ό	X V*
	g	r—	c~
	Q<	ει		xl
			·»	ε cx
kC		XI	X
X	cn	+		cu
1	*·	χι	*»
o	cn	XI	xl
VI	1	*»	·»	m
Σ		F	ε	co
U	*·	CU	CU	·.
	cn	cu	X	c*·

O

P

O cd

CU e

ε cu cu

0) j>

'cd

Cl <u pu o

P o

cd

PU

I—I cu >

»cd

P

P cu

CU

CONTINUAÇÃO

ESTUDO FARMACOLÓGICO

EXEMPLO 20

Determinação da actividade anti-hipertensiva dos compostos preparados' pelo processo de' acordo com a presente invenção

Cães bastardos (machos e fêmeas) são anestesiados com fenobarbital (30 mg/kg por via intravenosa) e colocados depois sob respiração artificial (respirador Bird Mark VII). Mede-se a pressão arterial por meio de um cateter colocado na aorta abdominal via artéria femoral. Este cateter está ligado a uma célula de pressão (Statham R₂₃D_g) e religado a um registador.

Mede-se a frequência cardíaca por meio de um Gould Biotach

A actividade nervosa simpática ê registada ao nível do nervo renal por meio de um elêctrodo de prata. O sinal aumentado é visualizado em um osciloscópio (Tektronix 5115 e medido depois em ^iV por meio de um integrador Gould. Os compostos a exami nar são administrados por via intravenosa.

Os resultados do estudo são dados no Quadro II.

-45^ //

QUADRO II

COMPOSTOS	DOSE	EFEITO SOBRE A PRES SÃO ARTERIAL (mm/Hg)	EFEITO SOBRE 0 RÍTMO CARDÍACO (Bat/min.)
	10	\^10	\#15
Flesinoxan	30	^10-25	\15-25
Isómero (+)	100	> >30	\ >40
	10	0	0
Flesinoxan	30	\>#io	0
racêmico	100	\il0-25	\.#15
	300	\ >30	>15-25
	3		\#15
EXEMPLO 3	10	X^lO-25	^15-25
	30	> >30	\*30-40
	3	\#10	>#15
EXEMPLO 5	10	VO-25	>30-40
	30	\1Ο-25	>30-40
	1	\#10	^15-25
EXEMPLO 13	3	\10-25	\jl5-25
	10	\ >30	>15-25

Os resultados indicados no Quadro II demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção são cerca de 3-10 vezes mais potentes que o composto de referência flesinoxan sob for ma racémica ou sob a forma de isómero (+). Este isómero ê o isõmero mais activo do flesinoxan.

No que diz respeito â actividade nervosa simpática, os resultados obtidos com o composto do exemplo 3 após administração de uma dose de 10 ug/kg por via intravenosa são dados na Figura 1

EXEMPLO 21

Determinação da af inidade, para o.s. receptores 5-HT

IA

Para os ensaios, utilizou-se · tecido do hipocampo obtido a partir de ratos Wistar decapitados. Os animais são sacrificados 48 horas antes da experiência e os tecidos isolados são conservados a -86 C. Para a preparaçao das membranas, os tecidos sao em seguida homogeneizados utilizando 20 volumes de uma solução tampão 50 mM tris HCl (pH = 7,7 ajustado com NH^Cl a 25°C) para um volume de tecido, a uma temperatura próxima de 0°C, com um homogeneizador Polytron e centrifuga-se depois o todo. (35 000 g x 20 minutos a 4°C). Suspende-se o sedimento assim obtido, em 100 volumes de uma solução tampão de incubação £ Tris 60' mM, par gilina 10 jiM, CaCl₂ 4 mM e acido ascórbico 0,1% (p/v); pH ajustado a 7,7 com HCl 5N_7. Os compostos a examinar são igualmente diluídos no tampão de incubação e preparam-se depois as soluções de ensaio mediante adição nos tubos de vidro de 12 x 75 mm, de 100 jil de uma solução do composto a. examinar, 100 jil de uma solução de £ 3H J 8-OH-DPAT C=0,4 nM (radioactividade específica = 205 Ci/mmole). A ligação não específica foi determinada com uma solução de 5-hidroxitriptamina 10 jiM e corresponde a 5-10% da ligação total.

Os tubos são incubados durante 30 minutos a 37°C e as soluções são em seguida filtradas sobre filtros em fibras de vidro GE/B tratados com 0,1% de polietilenoimina (Whatman . Lavam-se os filtros 2 vezes com 5 ml da solução tampão de incubação e colocam-se depois em ampolas a que se adicionaram 4,5 ml de Picofluor scintillation fluid'¹** (Packard) . Determinou-se a radioactividade mediante utilização de padrões externos.

-ΚΊΟ

Ο ιη <

t

-48Os pki foram determinados mediante utilização da equação de Cheung-Prusoff:

-log (CI₅₀/ / 1+/3H /8-OH-DPAT / /kd).

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma grande afinidade para os sítios 5-HT^. Os pki dos compostos preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção são da ordem de 9,01 nMoles/litro.

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA

EXEMPLO 22

Gélulas doseadas com 1 Mg de cloridrato da 1-(7-metoxi-1-naftil)-£ A-f2-(4-fluorobenzoíl)-aminoetil /-piperazina £M.

N.F.B.A.E.P /

M.N.F.B.A.E.P....................................

Amido de milho ...................................

Lactose ........................................

Talco .............................................

mg 15 mg 25 mg mg

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual:

- n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4,

- R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono,

- R^ representa um radical de fórmula geral

II-NHC-R₂ {A-jJ (na qual:

- R₂ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono, fenilo - eventualmente substituído, por um ou vários átomos de halogéneo, por um ou vários radicais alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou vários radicais alcoxi comportando. 1 a 6 átomos de carbono-, um radical -O-alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono,

3-piridilo, 2-pirrolilo, quinolilo, 1-isoquinolilo, 2-tienilo, 3-indolilo), um.radical de fórmula geral

II

-NHS-R, (A,)

II

(.na qual:

R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono ou fenilo- eventualmente substituí do por um ou vários átomos de halogéneo, por um ou vários radicais alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou vários radicais alcoxi compor tando 1 a 6 átomos de carbono-}, um radical de fórmula geral

-NHCONHR₄ (A₃) (na qual:

R₄ representa um radical alquilo comportando 1· a 6 átomos de carbono ou fenilo eventualmente substituí do por um ou vários átomos de halogéneo, por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono)., um radical.ftalimido de fórmula geral (A4) (com a condição, contudo, de quando o símbolo n representa o número 4, o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio), um radical O-sulfobenzoico-imido de fórmula geral (A5) ou um radical de fórmula geral (Α6) (em que X, Y e Z, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono), ou um radical de fórmula geral (A7) (na qual:

representa um radical carbamoílo, ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo comportando 1 a 6 átomos de carbono), ou um radical de fórmula (A8)

-53dos seus estereoisómeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial: a) quer » MH (II) na qual:

R tem o significado definido antes, que se condensa quer com um nitrilo de fórmula geral.

.Hal (CH₂)_n_₁CN (III) na qual:

Hal representa um átomo de halogéneo e n tem os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico, â temperatura ambiente, na presença de um sal de um metal alcalino para- se obter os compostos de fórmula geral

Γ~\

Μ ÍI-(CH2)n-lC2í (IV) na qual:

R e η têm os significados definidos antes, que se faz reagir com hidreto de- lítio e de alumínio ou com um outro reagente químico equivalente, para se obter um composto de fórmula geral (V)

N-(CH2)n-1^CH2MH2 na qual:

R e n têm os significados definidos antes, que se faz reagir ou com uma quantidade equimolar de um composto de fórmula geral VI_A ou VI_B

CICORj (VI.) (VI_B) ciso₂r₃ em que:

e Rg têm os significados definidos antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical.de fórmula geral A^ e os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical .de fórmula geral A₂, compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R₂ representa um radical -O-alquilo, que, eventualmente,- se. faz reagir com um composto de fórmula, geral

R₄NH₂ (VII) na qual:

R^ tem os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^, ou com um composto de fórmula geral VIII, em excesso:

X

C1CO // (VIIZ) na qual:

X, Y e 2 têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A_g, quer com um composto de fórmula geral IX^ ou ΙΧ_β

Hal-(GÍ2)n-N

CO

CO (IX_A)

HaI-(CH2)_n-ií ,502

Όι (IX_B)

CO em que os símbolos Hal, X, Y e 2 têm os significa dos definidos antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^. -representa um radical de fórmula geral A ou um radical de fórmula geral A$ quer com um álcool de fórmula geral

Hal(CH₂)_nOH (X) na qual:

n e Hal têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral //

N-(CH2)_nOH (XI)

-57z ·/

3β6ΐ93· na qual·:

R e n têm os significados definidos antes, que se submetem à acção de cloreto de tionilo ou de um outro reagente químico equivalente para se obter compostos de fórmula geral na qual:

R e n têm os significados definidos antes, que se condensam ou com acetoacetato de etilo para se obter um composto de fórmula geral na qual:

n e R têm os significados definidos antes, que se condensa com um derivado de 4-amino-imidazol de fórmula geral

-,ί/τΧ' ! II j_íí

KgM (XIV) na qual:

Rg tem os significados definidos antes, para se obter compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^, ou com um composto de fórmula para se obter compostos de fórmula geral I na qual, o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral Ag, b) ou então.:

um composto de fórmula geral (XVI)

-59 na qual:

R tem os significados definidos antes, que se condensa com ácido N-benziliminodiacético de fórmula XVII que previamente se levou a refluxo com carbonildiimi dazol no seio de.um dissolvente anidro no como o tetra-hidrofura para se (XVII) obter uma piperazino-2., 6-diona de -fórmula geral (XVIII) na qual:

R tem os significados definidos antes, que se submete a uma.hidrogenação catalítica na presença de carvão paladiado como' .catalisador, para se obter uma piperazino-2,6-diona de fórmula geral XIX: na qual o símbolo R tem os significados definidos antes, que se condensa c[uer com um nitrilo de fórmula geral

-60(III)

V na qual:

Hal e n têm os significados definidos antes, para se obter uma p.iperazino-2,6-diona de .fórmula geral.

(XX) na qual:

R e n têm os significados definidos antes, que se reduz na presença do complexo borano-dimetilsulfureto pa ra se obter uma piperazina de fórmula geral

R

M — (CH2)n — NH2 (V)

-61na qual:

R e n têm os significados definidos antes, que se faz reagir ou com uma quantidade equimolecular de um composto de fórmula geral VI_A ou VIg

C1COR₂ (VI_a) ciso₂r₃ (VI_b) em que -R₂ e R₃ têm os significados definidos antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^ e os compostos.de.fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A₂, compostos de fórmula geral I. na qual o símbolo R₂ representa um radical·. -O-alquilo, que, eventualmente, se fazem reagir com um composto de fórmula geral r₄nh₂ (VII) na qual:

R₄ tem os significados definidos antes, para.se obter compostos de fórmula geral I na. qual o símbolo Rp representa um radical de fórmula geral A₃, ou com um composto de fórmula geral VIII, em excesso:

X

C1CO r

(VIII) na qual:

X, Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de- fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral Αθ, quer com um álcool de fórmula geral

Hal-(CH-) OH (X)
2. n na qual:

Hal e n têm os significados definidos antes, para se obter uma piperazino-2,δ-diona de fórmula geral (XXI) na qual:

R e n. têm os significados definidos antes, que se faz reagir com cloreto de tionilo ou com um outro reagente químico -· equivalente, para se obter uma piperazino-2,6-diona de fórmula geral — (CH2)n—d

0' (XXII)

-63na qual·:

R e n têm os significados definidos antes, que se reduz na presença do complexo borano-dimetilsulfureto, para se obter uma piperazina de fórmula geral XII na qual:

os símbolos R e n têm os significados definidos an tes,

SÍ (XII) ou com um composto de fórmula geral XIII&, XHÍg ou XV

CQ

ΪΙ - H (XXIII_A) (XXIIIg) (XV)

-64para se obter respectivamente compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral A^, A₅ ou Ag, ou com acetoacetato de etilo para se obter um composto de fórmula geral na qual:

R e n têm os significados, definidos antes, . que se condensa com um derivado de 4-amino—imidazol de fórmula geral | í í (XIV)

J—N

EÍ2N na qual:

Rg tem os significados definidos antes, para se obter compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical de fórmula geral A^ os quais, compostos de fórmula geral I, em seguida, se salificam, eventualmente, com um ãcido orgânico ou inorgâni

-’65co, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se obter os sais de adição correspondentes.

2. — Processo de acordo com a. reivindicação 1, para a preparação da 1-(7-metoxi-l-naf til).-4-[2- (4-f luoro-benzoílamino)-etil]-piperazina e dos.seus.sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob.o ponto de vista farmacêu tico, caracterizado. pelo., facto:.de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3, - Processo-de acordo- com a reivindicação. 1, para a preparação da. l-(7-hidroxi_!-l-naftil.) -4- [2- (4-fluorobenzoílamino)-etil]-piperazina e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico- aceitável, sob o-ponto de vista farmacêu tico, caracterizado pelo- facto de-se utilizarem compostos iniciais correspondentemente . substituídos .
4.- Processo..de acordo-.com .a reivindicação 1, para a preparação., da 1—(7-metoxi-l-naf til ).-4- [2- (2-tienòíl-amino)-etil]-piperazina e dos seus sais de adição.com um ácido'inorgânico ou. orgânico-aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de. se utilizarem .compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, pa- ra a preparação da 1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(2-butirilamino-etil)-piperazina e dos seus sais de adição com um ãcido inor gânico ou orgânico.aceitável sob- o ponto de vista farmacêuti co, caracterizado pelo facto.de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.