PT87209B - Processo para a producao de derivados de tiofeno uteis como produtos farmaceuticos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE TIOFENO UTEIS COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS
na qual R e R , independentemente, são hidrogénio, halo, nitro, amino, C2 3acilamino, ^alquilo, C^_^alcoxi, ^alquiltio, ^alquilsulfonilo, heterociclilo N-substituído, fenilo facultativamente substituído, feniltio facultativamente substituído, fenilsulfonilo facultativamente substituído ou fenil12 sulfonamido facultativamente substituído, ou R e R , conjun3 tamente, formam uma ponte alquileno C, R é C. .alquilo ou z 4 4
C2 ^alquenilo, e X e (i) -(CH2)nN(R onde cada R , independentemente, é ^alquilo, C2_^alquenilo ou CgHj-CÍ^-facultativamente substituído, e n é 1, 2 ou 3, ou (ii) um grupo alicíclico de 5 a 8 membros contendo um ou dois átomos de azoto e que está directamente ligado ao azoto de amido ou ligado por uma cadeia de alquileno ' e dos seus sais.
Estes compostos apresentam propriedades farmacêuticas.
processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula (II) :
na qual Z é halo, -OH ou-0R em que R e um grupo separavel, com uma amina da fórmula XNH0.
-3%
Este invento diz respeito a compostos orgânicos, à sua preparação e emprego como produtos farmacêuticos .
Os compostos do invento pertencem à formúla
(I) r
na qual R e R , independentemente, são hidrogénio, halo, nitro, amino, C2-5aC^^am^no' C^_^alquilo, ^alcoxi, ^alquiltio, ^alquilsulfonilo, heterociclilo , N-substituído, fenilo facultativamente substituído, feniltio facultativamente substituído, fenilsulfonilo facultativamente substituído í 12 ou fenilsulfonamido facultativamente substituído, ou R e R 3 formam conjuntamente, uma ponte alquileno Cg-e, R θ C^^alqui/44 lo ou C2_4alquenilo, e X e (i) -(Cí^^NÍR } onde cada R , independentemente, é C^_4alquilo, ^alquenilo ou C^Hj-CF^facultativamente substituído, e n é 1, 2 ou 3, ou (ii) um grupo alicíclico de 5 a 8 membros contendo um ou dois átomos de azoto e que está ligado ao azoto amídico directamente ou por meio de uma cadeia C1_3alquileno; e os seus sais.
Quando X é um grupo alicíclico, está ligado de preferência, a um dos seus átomos de carbono e pode conter um átomo adicional como num grupo morfolino ou dois átomos de azoto, como em piperazino mas, de preferência, contém apenas um único átomo de azoto. Quando o grupo aliei-4-
clico está ligado via uma cadeia de alquileno, a cadeia é, de preferência, da forma - on<^e n θ 1, 2ou3eXé, deste modo, da fórmula -(CH2^n Y ' on<^e T é um grupo alicíclico ligado a um dos seus átomos de carbono.
Os seguintes são exemplos preferidos de grupos alicíclicos :
,N
, onde mél, 2ou3eR é alquilo, 4 alquenilo ou facultativamente substituído.
Os compostos do invento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm efeitos úteis no sistema nervoso central.
Quando R ou R , na fórmula anterior, é halo, é preferível fluoro, cloro ou bromo e, especialmente, cloro ou bromo. Quando se faz referência ao alquilo, este inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e butilo e, em especial, metilo ou etilo. Os grupos alcoxi , alquiltio e 4 alÇfuilsulfonilo consistem nestes grupos de alquilo ligados ao anel de tiofeno através de um átomo de oxigénio ou enxofre ou num grupo de sulfonilo. 0 grupo de amino é -NH? e o grupo de acilamino da fórmula RCONH- onde R é, de preferência, alÇíuilo· Quando R ou R é fenilo facultativamente substituído, feniltio facultativamente substituído, fenilsulfonilo facultativamente substituído ou fenilsulfonamido facultativamente substituído, é preferível um grupo
J fenilo, feniltio, fenilsulfonilo e fenilsulfonamido não-substituídos. Todavia se for desejado, o núcleo de fenilo pode ser substituído por um ou mais, de preferência, um a três, substituintes seleccionados, por exemplo, a partir do halogeno, Cx 4 alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, carboxí e carboxamido. Exemplos dos substituintes de N-substituído heterocíclico são imidazolilo, pirazolilo e tiazolilo ligados através de um átomo de azoto, e, em particular, 1-pirazolilo e 1-(1,2,4-tiazolilo ).
Quando R , R ou R e C£_4 alquenilo,
5 f é preferível vinilo ou propenilo, e quando R ou R e Cgt^-Cf^facultativamente substituído, embora, de preferência, não-substituído, pode ser substituído no grupo fenilo por, por exemplo, um ou mais substituintes conforme foi anteriormente de-6-
finido para R e R
Um grupo preferido de compostos é um em que X toma o valor definido em (ii) anterior, ou seja, X é um alicíclico de 5 a 8 membros, e X é, de maior preferência um grupo de fórmula
na qual R é C^_4 alquilo, C2 4 alquenilo ou CgHj-CH^Os novos compostos do invento são úteis tanto como composto livre sob a forma de sais, por exemplo, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como, sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, por exem· pio, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico e ácido fosforoso assim como, sais derivados de ácidos orgânicos não-tóxicos, tais como, ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, especialmente ácido fumárico, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Em adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos outros sais tais como, por exemplo aqueles com ácidos pícrico ou oxálico; podem servir, como intermediários, na purificação dos compostos ou na preparação de outros, por exemplo, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis , ou sais úteis para a identificação, caracterização ou purificação das bases.
Será apreciado que os compostos do invento possam conter um ou mais átomos de carbono assimétrico, o que ocasiona isómeros. Os compostos são, normalmente, preparados como misturas racémicas e podem, convenientemente, ser utilizadas como tal, embora possam ser isolados isómeros individuais por técnicas convencionais, se assim for desejado. Tais misturas racémicas e isómeros ópticos individuais fazem parte do presente invento e prefere-se empregar uma forma enantiomericamente pura.
2
De preferência, os grupos R e R são escolhidos a partir de hidrogénio, halogénio, C, .alquilo, — 2. 2
C, . alcoxi e C, . alquiltio, e é preferido que um de R e R ± — 4 1 — 4 12 seja hidrogénio ou que ambos de R e R sejam C, . alquilo.
r X 2 3
Quando um de R e R é hidrogénio, é preferível R . 0 grupo R é, de preferência, alquilo, especialmente, metilo. Dos grupos alicíclicos contendo azoto, o mais preferido é aquele da fórmula onde
é alquilo.
Um grupo preferido de compostos de acordo com o invento é o de fórmula
na qual R e R , independentemente, são hidrogénio, halo, alquilo, alcoxi ou C-^_4 alquiltio, R e C^_4 alquilo, e R é Cj._4 alquilo; e sais, especialmente, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um grupo de compostos de maior pre12 ferência é um em que R e R são ambos iguais ou diferentes de C1 4alquilo. Tais compostos têm um centro quiral na posição 2 do anel pirrolidina e podem, deste modo, existir na forma isomérica e em misturas racémicas. Em geral, os compostos são preparados como misturas racémicas, as quais podem ser separadas em enantiémeros individuais, ou, alternativamente, os enantiómeros podem ser preparados pela utilização de aminas ópticamente activas na preparação dos compostos. 0 enantiómero preferido é a forma levorotatónia (-).
invento também inclui um processo para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I) anterior, o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II) s
3 na qual R , R e R têm os valores especificados anteriormente , e Z é halo, -OH ou -0R onde R é um grupo separável, tal como, alquilo, com uma amina de fórmula
X N H 2 ( Hl ) na qual X tem os valores anteriormente especificados.
A reacção é, de preferência, levada a cabo a uma temperatura de 0°C até 200°C, mais preferivelmente de 0°C até 100°C, num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, um haloalcano, por exemplo, diclorometano. Quando Z é -OH é empregue, de preferência, um agente de acoplamento, tal como, um agente de acoplamento normalmente utilizado na síntese peptídica, por exemplo, carbonilodi-imidazole. Quando Z é OR, é frequente desejar-se que a reacção seja levada a cabo a uma temperatura mais alta, por exemplo, de 100°C a 200° C. As reacções preferidas são aquelas em que o reactante é um de fórmula (II), na qual Z é halo ou -OH.
Os compostos de fórmula (II) ou são fácilmente obteníveis ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por síntese convencional. Por exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser preparado por alquilação de um intermediário de fórmula
S
COOR
onde R é hidrogénio ou alquilo, o qual pode ser sintetizado por métodos convencionais como, por exemplo, os que são revelados posteriormente.
Os reagentes arnina de fórmula (III) são bem conhecidos ou podem ser feitos por métodos conhecidos na técnica da especialidade. Por exemplo, tais compostos cicloamina são revelados em J. Chem. Soc. (1957) 3165, Patente Sul-Africana 69.00983, Patente Francesa 2534255, em Chemical Abstracts 66 2432g (1967), e os reagentes de partida 2-amino-8-aza-nortropano são revelados na Patente Francesa 2 4 9 9 5 70 .
Conforme foi mencionado anteriormente, os compostos do invento na forma de base livre e do sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável têm uma actividade útil no sistema nervoso central. Também são de toxicidade baixa. A sua actividade tem sido demonstrada ao testar-se em modelos - animais utilizando-se processos bem determinados. Mais específicamente, os compostos têm revelado bloquear a subida induzida pela apomorfina em ratinhos de acordo com o mé todo de Costall, Naylor and Nohria ( European J. Pharmacol.
, 39; 1978 ), e/ou bloquear uma reacção de evitação condicionada em ratazanas de acordo com o método de Jacobsen and Soune ( Acta Pharmacol. et Toxacol. 11, 35, 1955 ), em doses abaixo de 50 mg/Kg, quando administradas intraperitonalmente. Por exemplo, 4,5-dimetil-N-/-( l-etil-2-pirrolidinil ) me til 7-3-metoxi-tiofeno-2-carboxamida fumarato bloqueia significativamente a subida induzida pela apomorfina em ratos a uma dose de 25 mg/kg intraperitonalmente. Em ratazanas, bloqueia uma reacção de evitação condicionada a doses baixas até 0,8 mg/kg intraperitonalmente e ainda não provoca catalepsia significativa abaixo de uma dose de 50 mg/kg intraperitonalmente .
Os compostos seguintes como misturas racémicas e na forma de sal fumarato foram especialmente activos no teste de evitação condicionada, com doses minímas eficientes ( mg/kg ), como se segue :
^3
R
1-pirazolilo
- ( ch2 ) 4ch3s
CoHcS Z 0 (CH3)2 CHS ch3so2
Cl ch3 c3h7s
H
| R2 | E.D. min |
| Cl | 6,25 |
| 6,25 | |
| H | 0 ,78 |
| H | 1,56 |
| H | 1,56 |
| Cl | 1,56 |
| Cl | 1,56 |
| H | 3 ,125 |
| H | 6,25 |
| ch3o | 1,56 |
Estes testes revelam que os compostos do invento bloqueiam os receptores de dopamina pós-sinápticos e são, por isso, indicados para o tratamento de enurese, de-12-
pressão, ansiedade e estados psicóticos, tais como, esquizofrenia e obsessão aguda.
Os compostos são eficientes numa ampLa gama de dosagem, estando a actual dose administrada dependente de tais factores, conforme o composto particular a ser uti lizado, o problema a ser tratado e conforme o tipo e tamanho do mamífero a ser tratado. Contudo, a dosagem requerida será, normalmente, dentro da gama de 0,05 até 10 mg/kg por dia, por exemplo, no tratamento de seres humanos adultos podem ser empregues de 0,2 a 5 mg/kg.
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados oralmente ou por injecção e, para este fim, os compostos e sais refe ridos serão usualmente, utilizados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições são preparadas de um modo bem conhecidos na técnica da especialidade farmacêutica e compreendem, normalmente, pelo menos, um composto activo ou um sal farmaceuticamente aceitável do invento, associado a um portador farmaceuticamente aceitável. Tais composições fazem parte do presente invento. Na feitura de tais composições do presente invento, o ingrediente activo será, usualmente, misturado com um portador ou diluente. Adicional ou alternativamente pode ser incluído num portador que pode apresentar-se na forma de uma cápsula, bolsinha, papel ou outro receptáculo. Quando o portador serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, o qual actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Alguns exemplos de portadores adequados são a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, metil-celulose, hidroxibenzoato de metilo e de propilo, talco, estearato de magnésio ou óleo mineral. As composições do invento podem, conforme é bem conhecido na técnica da especialidade, ser formula-
-13das de modo a proporcionarem uma libertação rápida, controlada ou retardada do ingrediente activo depois da administração ao paciente.
Dependendo da via de administração, as composições antecedentes podem ser formuladas sob a forma de comprimidos, cápsulas ou suspensões para o emprego oral ou sob a forma de soluções injectáveis para o emprego parenteral. De preferência, as composições são formuladas numa forma de unidade de dosagem, contendo cada dose 1 a 200 mg, mais normalmente 5 a 100 mg, do ingrediente activo.
O invento é ilustrado pelas Preparações e Exemplos seguintes.
PREPARAÇÃO 1
4,5-Dimetil-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo
Gás cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar através de uma mistura de 2-metil-3-oxobutanoato de etilo ( 7,6 g, 50 mmol ) e 2-mercapto acetato de metilo (11,2 g, 100 mmol) a -10°C até ficar saturada. O óleo foi deixado em repouso durante 3 horas à temperatura ambiente, foi diluído com didorometano e foi lavado com salmoura. Depois da secagem com sulfato de sódio e da evaporação do solvente, o óleo foi dissolvido em metanol (10 ml) e foi adicionado, gota a gota, ao hidróxido de potássio metanólico (2N; 75 ml), sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi diluída com água gelada (125 ml) e foi acidificada com 3N de ácido clorídrico a -3° até 0°C até pH 1. O precipitado foi filtrado e lavado com água (5,5 g, p.f. 50 -51°C, metanol).
PREPARAÇAO 2
3-Hidroxi-5-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo
Gás cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar através de uma mistura de etil acetoacetato (0,2 moles ) e 2-mercaptoacetato de etilo ( 0,4 moles ) a -10°C até ficar saturada. O óleo foi deixado a repousar durante 4 dias à temperatura ambiente. Em seguida foram adicionadas, gota a gota, 350 ml de 2 N etanólico KOH. A mistura resultante foi adicionado 2 litros de água gelada, e foi acidificada com 6 M HC1 até que o pH ficou em aproximadamente 1. O óleo precipitado foi extraído com benzeno, lavado com água e seco com sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi destilado, p. e. 70 - 75°C ( 0,5 mm ).
PREPARAÇÃO 3
2-Cloro-2-metoxicarboniltiofen-3(2H)-ona
Foi adicionado cloreto de sulfunilo ( 0 ,11 mol ) a uma solução agitada de 3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo ( 0,1 mol ) ( C. Corral, J. Lissavetzty; Syntheses (1984), 847 ) em cloroformio anidro (50 ml ) . Depois da agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi utilizado em bruto nas preparações seguintes ( p. f. 70 - 71°C hexano )
PREPARAÇAO 4
5-Cloro-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo
Uma solução de 2-cloro-2-metoxicarboniltiofeno-3(2H)-ona ( 30 mmol) em ácido acético ( 20 ml ) foi saturada com gás cloreto de hidrogénio seco. Depois de ter estar a repousar durante 3 dias, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo oleoso foi destilado de modo a dar um líquido amarelo, o qual cristalizou por adição de ácido acético aquoso ( p. f. 42 - 44°C )
PREPARAÇAO 5
3-Hidroxi-5-metiltiotiofeno-2-carboxilato de metilo
A uma suspensão agitada de 2-cloro-2metoxicarboniltiofen-3(2H)-ona ( 6,35 g, 33 mmol ) em ácido acético ( 20 ml ) foi adicionado ácido sulfúrico ( 1,8 ml) em ácido acético ( 20 ml ). A mistura foi agitada até à dissolução completa, em seguida, metil-mercaptano foi feito borbulhar através daquela durante 0,5 hora ( total aproximadamente 2 g ) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, vazada em água gelada e o precipitado oleoso foi extraído em diclorometano. Depois da evaporação do solvente, o óleo em bruto foi utilizado na preparação seguinte.
PREPARAÇAO 6
3-Hidroxi-5-metilsulfoniltiofeno-2-carboxilato de metilo
Foi adicionado sulfinato de metano de sódio ( 16 mmol) a uma solução de 2-cloro-2-metoxicarboniltio fen-3(2H)-ona em ácido acético ( 20 ml ) contendo ácido sulfúrico ( 1,3 ml ). Depois de repousar durante 24 horas, o pre cipitado foi filtrado, p. f. 138 - 140°C ( ácido acético ).
PREPARAÇAO 7
3-Hidroxi-5-(I-pirazolil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Foi adicionado pirazole ( 18 mmol ) a uma solução de 2-cloro-2-metoxicarboniltiofen-3(2H)-ona em ácido acético ( 10 ml ). A mistura foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante 2 dias e o precipitado foi filtrado, p. f. 162 - 164°C ( ácido acético ).
PREPARAÇÃO 8
2,4-Dicloro-2-metoxicarboniltiofen-3(2H)-ona
Metilo 3-hidroxitiofeno-2-carboxilico ácido ( 60 mmol ) e N-clorosuccinimida ( 150 mmol ) foram agi· tados em ácido acético (40 ml) a 60 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi divi-17-
dido entre água e benzeno. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo, que foi utilizado nas reacções seguintes.
PREPARAÇÃO 9
4-Cloro-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo
2,4-Dicloro-2-metoxicarboniltiofeno-3(2H)-ona ( 60 mmol ) em ácido acético ( 50 ml ) foi tratado com zinco metálico ( 60 mmol ), à temperatura ambiente, durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e éter. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida a fim de deixar um sólido, o qual foi cristalizado a partir de hexano p. f. 76 - 77°C.
PREPARAÇÃO 10
4,5-Dicloro-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo
Gás de cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar numa solução de 2,4-dicloro-2-metoxicarboniltiofen -3(2H)-ona ( 6,8 g, 30 mmol ) em bruto em ácido acético ( 30 ml ) até ficar saturada. A mistura foi deixada a repousar durante 2 dias, foi concentrada sob pressão reduzida e o precipitado foi filtrado e recristalizado a partir do metanol, p. f. 10 7 - 108°C.
PREPARAÇAO 11
4-Cloro-3-hidroxi-5-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo
2,4-Dicloro-2-metoxicarboniltiofeno-3(2H)-ona ( 10 mmol ) foi agitado em metanol anidro à temperatura ambiente, durante 4 horas e o precipitado foi filtrado p. f. 10 9-111° C ( metanol ).
PREPARAÇÃO 12
5-Acetiltio-4-cloro-3-hidroxitiofeno-3-carboxilato de metilo
A uma solução de 2,4-dicloro-2-metoxicarboniltiofen-3(2H)-ona ( 16 mmol ) e de ácido sulfúrico concentrado ( 0,9 ml ) em ácido acético ( 20 ml ) foi adicionado ácido tioacético ( 16 mmol ). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o precipitado foi filtrado, p. f. 133 - 135°C ( ácido acético ).
PREPARAÇÃO 13
4-Cloro-3-hidroxi-5-mercaptotiofeno-2-carboxilato de metilo
5-acetiltio-4-cloro-3-hidroxitiofeno-3-carboxilato de metilo ( 10 mmol ) foi agitado em NaOH IN ( 30 ml ). A solução resultante foi acidificada e o precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de hexano, p. f.
- 49°C.
PREPARAÇÃO 14
4-Cloro-3-metoxi-5-metiltiotiofeno-2-carboxilato de metilo
A uma solução de 4-cloro-3-hidroxi-5-mercaptotiofeno-2-carboxilato de metilo ( 10 mmol) em acetona anidra ( 25 ml ) foi adicionado carbonato de potássio ( 20 mmol ) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionado sulfato de dimetilo ( 22 mmol ) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e etilo acetato. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de hexano, p. f. 82 - 83°C.
PREPARAÇÃO 15
4,5-Dibromo-3-hidroxitiofeno-2-carboxilato de metilo
Foi adicionado bromo ( 0,22 mol ) a uma solução de metilo 3-hidroxitiofeno-2-carboxilato ( o,lmol) em ácido acético ( 40 ml ) à temperatura ambiente. Depois da reacção exotérmica ter terminado, a mistura foi deixada em repouso durante a noite, e a mistura foi concentrada. O precipitado foi filtrado e recristalizado a partir do metanol, p. f. 128 - 130° C.
PREPARAÇAO 16
4,5-Dimetil-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo
A uma solução de metilo 3-hidroxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato ( Preparação 1 ) ( 29,7 g, 160 mmol ) em acetona anidra ( 500 ml ) foi adicionado carbonato de potássio anidro ( 24,5 g, 178 mmol ) e a mistura foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi adicionado sul fato de dimetilo ( 22,4 g, 178 mmol ) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e etiloacetato. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e foi evaporada de modo a dar um produto em bruto, o gualfoi utilizado na preparação seguinte.
PREPARAÇÃO 17
Acido 3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxílico
4,5-Dimetil-3-metoxitiofeno-2-carboxilato de metilo ( 34 g ) foi aquecido sob refluxo numa solução de 1 M de hidróxido de sódio ( 500 ml ) durante 1 hora. Depois de arrefecida, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até ao pH 4. O sólido foi filtrado, lavado com água e foi seco, p. f. 142 - 143°C.
Os compostos que se seguem foram preparados de um modo semelhante; os intermediários foram preparados empregando métodos esboçados nas Preparações 1-15 e foram levados a cabo sem qualquer purificação, excepto nos
-21casos em que for referido.
| R1 | R2 | R3 | Ponto de fus em ° C |
| H | H | ch3 | 183 |
| H | H | CH?CH=CH? | 10 8-110 |
| ch3 | H | CH3 | 158-160 |
| Cl | H | CH3 | 182-184 |
| ch3s | H | ch3 | 120-123 |
| C2H5S | H | ch3 | 98-101 |
| n-C3H7S | H | ch3 | 81-83 |
| í-c3h?s | H | ch3 | 94-97 |
| C6H5S | H | ch3 | 151 |
| ch3so2 | H | ch3 | 216-217 |
| C6H5SO2 | H | ch3 | 219 |
| 1-pirazolilo | H | CH3 | 168-170 |
| 1-(1,2,4-triazolilo) | H | ch3 | 210-211 |
| n-C4H9S | H | CH3 | 100-101 |
| ch3 | C2H5 | ch3 | 144 |
| -(ch2)3- | ch3 | 171 | |
| -(ch2)4- | ch3 | 146 | |
| H | ch3o | ch3 | 128-130 |
| Cl | Cl | ch3 | 175 * |
| CH3S | Cl | CH3 | 158 |
| C,HcS 6 5 | Cl | ch3 | 143-144 |
| 1-pirazolilo | Cl | ch3 | 180 |
| Br | Br | ch3 | 196-197 |
| ch3 | n-C4H9S | ch3 | 61-62 |
| H | C6H5S | ch3 | 132-133 |
| ch3 | c6h5s | ch3 | 126-127 |
* Com decomposição
PREPARAÇÃO 18
Resolução de ( í ) 2-aminometil-l-etilpirrolidina ( ±) 2-aminometil-l-etilpirrolidina
A uma solução de ácido L (+)-tartárico ( 80 g ) em água ( 150 ml ) foi adicionado, gota a gota, ( í )2-aminometil-l-etilpirrolidina mantendo-se a temperatura abaixo de 20°C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com etanol ( 150 ml ) e, em seguida, foi arrefecida a 5°C durante a noite. O sal foi filtrado e suspenso por três vezes em metanol fervente e foi filtrado enquanto quente a fim de dar o ( + ) tartrato ( 29 g ), p.f. 161 - 162.
(c<)25 = + 38,8° ( água 5% )
589
Ao tartarato anterior ( 29 g ) em água ( 45 ml ) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 30% ( 24 ml ) e bolinhas de hidróxido de sódio ( 4,5 g ), mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A solução foi extraída com x 50 ml de clorofórmio. A secagem e evaporação do solvente 2 5 deram um óleo, que foi destilado b15 ~ 60 ° ( 6,4 g ) ( }589 = + 90° ( clorofórmio a 5% ) . (-)2-Aminometil-l-etilpirrolidina foi preparada, de modo semelhante, utilizando-se D (-)tartárico ácido como agente de resolução, b^^ 62° (9,4 g ) (o()cqq = -151° ( clorofórmio a 50 % ) □o y
EXEMPLO 1 (+) N-/‘(l-Etil-2-pirrolidinil)metil /-3-metoxi-4,5-dimetiltio feno-2-carboxamida,fumarato
A uma solução de 3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxílico ácido (18,6g, 0,1 mol ) em diclorometano seco ( 250 ml ) sob azoto, foi adicionado 1,11-carbonildiimidazole ( 16,2 g, 0,1 mol ). Depois da agitação durante uma hora foi adicionado (í) 2-aminometil-l-etilpirrolidina (12,8 g, 0,1 mol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi lavada, suces sivamente, com 3x40 ml de 3 M de ácido clorídrico, foi saturada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Depois da secagem ( sulfato de sódio ) e da evaporação do solvente, o óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo quente ( 750 ml ), e foi adicionado ácido fumárico ( 9,3g) O sal fumarato foi cristalizado a partir da solução arrefecida e foi filtrado, p. f. 123 - 125°C.
EXEMPLO 2 (ί) N-/~(l-Etil-2-pirrolidinil)metil 7-3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxamida,fumarato
A uma suspensão de ácido 3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxílico ( 1,86 g, 0,010 mol ) em tolueno seco ( 30 ml ) e de duas gotas de dimetilformamida, foi adicionado cloreto de tionilo ( 1,2 g, 0,010 mol ), gota à gota. A solução foi agitada durante 15 minutos, o solvente
foi evaporado sob vácuo, e foi obtido um sólido. A solução deste sólido em diclorometano seco ( 50 ml ), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado (+)-2-aminometil-l-etilpirrolidina ( 1,28 g, 0,010 mol ). A solução foi agitada durante 3 horas, a mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e diclorometano.
A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio e foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em etilacetato fervente e foi adicionado ácido fumárico ( 0,088 mol ). Depois da cristalização, o sólido foi filtrado, p. f. 121-123°C
EXEMPLO 3 (-)N- /~(l-Etil-2-pirrolidinil)metil 7-3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxamida,fumarato
Exemplo 1 foi repetido utilizando enantiómero puro (-)-2-aminometil-l-etilpirrolidina. Foi obtido sal fumarato ao isómero (-), p.f. 10 3 - 10 5°C ( acetato de etilo ) (°^589 = -31,5° (1,4% em piridina ).
Os enantiómeros puros seguintes foram preparados de um modo semelhante :
Ponto de fusão 25 ( ) ch3 ch3 ch3 CH3S h ch3 enantiómero ( + ) ( + ) em ° C
589
3-10 5 + 29 °
115-117 + 30.4
EXEMPLO 4
N- /~(l-Etil-2-pirrolidinil)metil 7-3-metoxi-5-metiltiofeno-2-carboxamida,fumarato
A ácido 3-metoxi-5-metiltiofeno-2-carboxílico ( 15 mmol ) em didorometano sob azoto, foi adicionado carbonildi-imidazole ( 15 mmol ). A mistura foi agitada durante três horas, foi adicionado 2-(aminometil)-1-etilpirrolidina ( 15 mmol ) ( comercialmente disponível ) e foi agitada sob azoto durante 20 horas. A mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e cloreto de metileno. A solução áci da foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio 2 N e foi extraída em cloreto de metileno, lavada com água, foi seca e evaporada.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo fervente, e foi adicionado ácido fumárico ( 11 mmol ).
A mistura foi fervida e filtrada, p. f. 146 - 148°C.
EXEMPLO 5
N-/~(l-Etil-2-pirrolidinil)metil 7-3-metoxi-5-etil-tiotiofeno
-2-carboxamida,fumarato
Ácido 3-metoxi-5-etiltiotiofeno-2-carboxílico ( 6 mmol ) e carbonildi-imidazole ( 6 mmol ) foram agitados sob azoto em diclorometano durante 3 horas. Foi adicionada amina ( 6 mmol ), e a mistura foi agitada sob azoto, durante 20 horas. A mistura de reacção foi dividida entre ácido HC1 diluído e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO^ e água, seca com Na2SO^ e foi evaporada.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foram adicionadas 0,58 g de ácido fumárico. A mistura foi fervida e filtrada, p.f. 124- 127°C.
Os compostos seguintes foram preparados como sais de fumarato e como misturas racêmicas de acordo com os métodos dos Exemplos 1,4 e 5.
OR
CONHCH
| R1 | R2 | R3 | Ponto de fusão em °C |
| Η | H | ch3 | 86 |
| Η | H | CH7CH=CH7 | 10 2-10 5 |
| Cl | H | ch3 | 160-161 |
| ch3s | H | ch3 | 166 |
| n C^S | H | ch3 | 126-128 |
| i c3h?s | H | ch3 | 110-112 |
| C6H5S | H | ch3 | 143 |
| ch3so2 | H | CH3 | 147-148 |
| C6H5S°2 | H | CH3 | 143 |
| 1-pirazolilo | H | ch3 | 186 |
| 1-(1,2,4)triazolilo | H | ch3 | 190-192 |
| n-C4H9S | H | ch3 | 10 7-110 |
| ch3 | C2 h5 | ch3 | 96 |
| -(CH2>3- | ch3 | 160 | |
| -(ch2>4- | ch3 | 10 7 | |
| H | CH3° | ch3 | 133-135 |
| Cl | Cl | ch3 | 134-136 |
| ch3s | Cl | CH3 | 139 |
| CcHcS 6 5 | Cl | CH3 | 121-123 |
| 1-pirazolilo | Cl | ch3 | 149-150 |
| Br | Br | ch3 | 120-123 |
| ch3 | n C4H9S | ch3 | 88-90 |
| H | C6H5S | ch3 | 152 |
| ch3 | C6H5S | CH3 | 154-155 |
EXEMPLO 6
N,N-Dietilaminoetil-3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxamida, fumarato
A 1,1'-carbonildi-imidazole ( 3,26 g, 0,0 20 mol ) em tetrahidrofurano seco ( 100 ml ) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado ácido 4,5-dimetil-3-metoxitiofeno-2-carboxílico ( 3,72 g, 0,0 20 mol ). A solução foi agitada durante 1 hora e foi adicionada Ν,Ν-dietilenodiamina redestilada ( 2,9 ml, 0,020 mol ). A mistura foi agitada durante 20 horas, em seguida, foi dividida entre ácido clorídrico 5 M e acetato de etilo. A fase aquosa foi basificada com amoníaco aquoso 0,88 M e foi extrafía em cloreto de metileno. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio anidro e da remoção do solvente o óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo quente e foi adicionado ácido fumárico ( 1,78 g ). Foi obtido sal de fumarato ao arrefecer, p. f. 108-110°C ( etilo acetato ).
N,N-dimetilaminoetil-3-metoxi-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxamlda,fumarato foi preparado de modo semelhante, p. f. 130 -131° ( etilo acetato ).
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de formulações típicas contendo um ingrediente activo de acordo com o invento.
EXEMPLO 7
Cápsulas de gelatina dura
Cada cápsula contém
Ingrediente activo 10 mg
Ρ E G 4 000 250 mg
Ο Ρ E G 4 000 é fundido e misturado com o ingrediente activo. Enquanto ainda está fundida, a mistura é metida nos invólucros de cápsula e é deixada a arrefecer.
EXEMPLO 8
Comprimido
Cada comprimido contém
| Ingrediente activo | 10 | mg |
| Carbonato de cárbonato de cálcio | 300 | mg |
| Estearato de magnésio | 10 | mg |
| Amido | 30 | mg |
| Hidroxipropilmetilcelulose | 10 | mg |
| Óxido de ferro | 4 | mg |
O ingrediente activo é granulado com carbonato de cálcio e amido. O granulado seco é misturado com lubrificante e desintegrante e é comprimido em comprimidos com a eficácia de dosagem exigida. O comprimido pode, em
-31seguida, ser revestido.
EXEMPLO 9
Injecção
Ingrediente activo 10 mg
Água 1 ml
O ingrediente activo é dissolvido em água e distribuído por frascos, ampolas ou seringas de pré-condicionamento, utilizando equipamento apropriado. O produ to é esterilizado.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES :lã. - Processo para a produção de um composto de fórmula na qual R e R , independentemente são hidrogénio, halo, nitro, amino, C2_^acilamino, ^alquilo, C^ ^alcoxi, C^_^alquiltio, C^_^alquilsulfonilo, heterociclico N-substituído, fenilo facultativamente substituído, feniltio facultativamente substituído, fenilsulfonilo facultativamente substituído ou fenilz 12 sulfonamido facultativamente substituído, ou R e R , conjun3 tamente, formam uma ponte alquileno 5, R é C^_^alquilo ou 4 4C2_4alquenilo, e X e (i) -(CH2)nN(R )2, em cada R , independentemente, é ^alquilo, C2 ^alquenilo ou CgH^CE^- facultativamente substituído, e n é 1, 2 ou 3, ou (ii) um grupo alicíclico de 5 a 8 membros contendo um ou dois átomos de azoto e que está directamente ligado ao azoto de amido ou ligado por uma cadeia alquileno C^_2; ou de um seu sal; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula12 3 na qual R , R e R têm os valores anteriormente definidos, e Z é halo, -OH ou -0R, em que R é um grupo separável, com uma amina da fórmula XNH2, na qual X tem os valores anteriormente definidos.
- 2ã. - Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser como definido em (ii).
- 3ã. - Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X ser e R' ser C-^_^aiquilo,C2_
- 4al<3Uenilo ou CgHgCH2-344ã. - Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por 5R ser C^_4alquilo.
- 5§. - Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por 12R e R , independentemente, serem hidrogénio, halo, C, .alqui3 lo, C^_4alcoxi ou C^_4alquiltio e R ser C^_4alquilo.
- 6a. _ Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por 1 2R e R serem ambos C^_4alquilo.
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