CH629204A5 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyd. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyd. Download PDF

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CH629204A5
CH629204A5 CH166081A CH166081A CH629204A5 CH 629204 A5 CH629204 A5 CH 629204A5 CH 166081 A CH166081 A CH 166081A CH 166081 A CH166081 A CH 166081A CH 629204 A5 CH629204 A5 CH 629204A5
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Jerome Daniel Genzer
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John Jun Shavel
Harold Zinnes
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba-moyl )-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxyd der Formel I.
Wie von Zinnes, Schwartz und Shavel in der US-PS 3 822 258 beschrieben, weisen 4-Hydroxy-3-(3-isoxazoIyl-carbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxyde entzündungshemmende Wirkung auf. Gemäss der US-PS 3 822 258 werden diese aktiven Verbindungen hergestellt, indem man 2-substituiertes 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carbo-xylat-1,1 -dioxyd mit einem substituierten 3-Aminoisoxazol umsetzt Andere Synthesewege, um die Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-40 2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxyd zu erhalten, wurden durch Lombardino in der US-PS 3 853 862 und von Sircar, Zinnes und Shavel in der US-PS 3 821 211 dargestellt. Ein Schlüsselzwischenprodukt für das Lombardino-Verfahren ist das N-Aryl-N'-alkyl-N'-(2'-alkoxycarbamoyl-benzolsulfonyl)-4s glycinamid. Sircar et al. beschrieben die Behandlung eines Pyrrolidin-Enamins des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxyd mit Phosgen und Triäthylamin, gefolgt von der Reaktion der erhaltenen Verbindung mit 3-Amino-5-methylisoxazol und anschliessender Hydrolyse, so Ähnliche entzündungshemmende Mittel und Verfahren zu deren Herstellung wurden von Lombardino in der US-PS 3 591 584 und von Rasmussen in der US PS 3 501 466 beschrieben. Lombardino et al. beschreiben im J. Med.
Chem. 14, Seiten 1171 bis 1175 (1971) die Herstellung des ss 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- 1,1-dio-xyds, ausgehend von 3-Oxo-l,2-benzisothiazolin-2-essig-säure-methylester. Zinnes et al. diskutieren in J. Org. Chem. 30, Seiten 2241 bis 2246 (1965) eine ähnliche Reaktion, bei der sie vom analogen Methylketon ausgehen, e» Umlagerangsreaktionen von substituierten Isoxazolen und Oxadiazolen werden allgemein von H. C. Van Der Pias Ring Transformations of Heterocycles, Volume 1, Kapitel 3, 1973, Academic Press, London, New York beschrieben.
Das neue erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung 65 der Verbindung der Formell
629204
0'
•CH.
(I)
ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
0 .0
(II)
0
CH„CCH
mit einer Base behandelt.
Die Verbindung der Formel II kann erhalten werden, indem man 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel
H N
2 \
o' t:h,
J
mit einem Halogenacetylhalogenid zum 3-(Halogenacetamido)-5-methylisoxazol der Formel
Hal-CH0-C-N ■
2 II
0
CT UH.
umsetzt, das man mit einem Salz des Saccharins zur Verbindung der Formel
0
N—CH2—C—N,
/
H
^CH.
629204 4
umsetzt, die man mit einem Alkalimetallalkoholat in einem inerten Lösungsmittel zum Benzothiazin-oxadiazolderivat der Formel
0
CH„-C-CH-. £ t>
umsetzt und letztere methyliert.
Die Überführung der Verbindung der Formel II in das Endprodukt der Formel I kann durch Erhitzen > 100°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, das eine organische Base, vorzugsweise Triäthylamin, enthält, erfolgen. Erhitzen der Verbindung der Formel II auf 90 bis 100°C in einer wäss-rigen Base, wie Natriumhydroxyd, ergibt nach dem Ansäuern ebenfalls die Verbindung der Formel I.
Die entsprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze des Endproduktes der Formel I kann man herstellen, indem man die Verbindungen der Formel I mit der gewünschten Base, z.B. Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxydund Pyrrolidin, nach üblichen Verfahren umsetzt. Falls gewünscht, kann man das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I bei einigen der erflndungsgemässen Verfahren direkt erhalten, indem man in der letzten Verfahrensstufe das Ansäuern unterlässt.
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung II verwendbare 3-Amino-5-methylisoxazol ist bekannt und kann nach dem in der NL-PS 6 511 924 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel II ist im Handel von der Firma Hoffman La Roche, Nutley, New Jersey, USA, erhältlich.
Die Verbindung der Formel I, die nach dem erfindungsge- ■ mässen Verfahren erhalten wird, weist, wie in der US-PS 3 816 628 beschrieben, nützliche entzündungshemmende, fieber verhütende und schmerzlindernde Eigenschaften auf. Verabreicht man die Verbindung der Formel I oral, in Dosen von 10 bis 200 mg/kg an Ratten, so vermag sie Schwellungen der Pfote zu reduzieren, die durch Injektion eines irritierenden Mittels wie Carrageenin in den Fussballen verursacht wurden. Therapeutisch oder prophylaktisch verabreichte orale Dosen von 15 bis 200 mg/kg verhindern bei Ratten die Ausbildung einer durch Hilfsstoffe induzierten Polyarthritis.
Orale Dosen von 25 bis 100 mg/kg sind ausreichend, um die durch Hefe induzierte Hyperthermie bei Ratten zu verhindern. Bei oralen Dosen von 25 bis 200 mg/kg wirkt die Verbindung signifikant schmerzlindernd, was mittels der schmerzauslösenden Methode mit Phenylchinon bei Mäusen festgestellt werden konnte.
Im allgemeinen ist die Verbindung der Formel I ein geeignetes Mittel zur Bekämpfung von Schmerzen infolge von Arthritis, Schleimbeutelentzündung und ähnlichem. Es wird dabei eine tägliche Dosis von 0,5 g bis 2 g in mehrmaliger Verabreichung bei einem Körpergewicht von 70 kg bei einem Säuger empfohlen, um Schmerzen und Schwellungen im Zusammenhang mit diesen krankhaften Erscheinungen zu bekämpfen. Die Verbindung der Formel I kann entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I kann in Form von Tabletten oder Sirups vermischt mit einem inerten pharmazeutischen Träger wie Lactose oder einfachem Sirup verabreicht werden.
Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung der Formel I mit einem Trägermittel wie Wasser, Erdnussöl und Sesamöl formuliert werden. In dieser Verabreichungsform beträgt der Anteil der aktiven Substanz 0,5 bis 1 g pro Verab-20 reichungseinheit.
Die folgenden Definitionen sind auf allen Verbindungen und Reaktionen dieser Erfindung anwendbar, wie auch auf die Reagentien und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung verwendet werden:
25 Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod; der Ausdruck Alkalimetall bedeutet Natrium und Kalium; der Ausdruck niederer Alkohol bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck anorganische Base bedeutet die üblicherweise in wässrigen 30 Medien verwendeten Basen, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd; der Ausdruck organische Base bedeutet diejenigen Basen, welche üblicherweise in einem nicht-wässrigen Reaktionsmedium verwendet werden, wie Pyridin, Diäthyl-amin und Triäthylamin; Base generell steht für organische 35 und anorganische Base.
Zur weiteren Beschreibung dieser Erfindung dient das nachstehende Beispiel.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II 3-(Chloracetamido)-5-methylisoxazol
NH
0 II C
50
CH Cl
2.
Zu 800 ml Chloroform werden 118 g (1,12 Mol) 3-Amino-5-methylisoxazol und anschliessend 118 g (1,5 Mol) Pyridin zugegeben. Zu dieser Lösung gibt man 147 g (1,3 Mol) ss Chloracetylchlorid, wobei die Temperatur zwischen 0 bis 10°C gehalten wird. Man rührt darauf die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde, filtriert ab und trocknet das Produkt im Vakuum-Exsiccator, wobei 116 g (56% der Theorie) 3-(Chloracetamido)-5-methylisoxazol, Fp. 192 bis fio 195°C, erhalten werden. Dieses Material wirkt leicht reizend auf die Haut, was ein vorsichtiges Arbeiten erfordert.
65 Analyse: für CsHvClNzCh (174,58)
Ber.: C 41,28; Gef.: C 41,55;
H 4,04; H 4,10;
N 16,05; N 15,79;
Cl 20,31; Cl 20,50.
5
2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-acetamid-l,l-dioxyd
629204
Zu 2,311 DMF gibt man 479 g (2,75 Mol) 3-(Chloraceta-mino)-5-methyIisoxazol und anschliessend 699 g (2,9 Mol) Saccarin-Natriumdihydrat. Die Mischung wird auf 100°C erhitzt und die Temperatur während 2 Stunden gehalten. Man giesst die Reaktionsmischung in 81 Wasser, filtriert ab und kristallisiert den nassenKuchen aus 151 Äthanol um, wobei 658 g (74,8% d.Th.) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxa-zolyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-acetamid-1,1 -dioxyd, Fp. 218 bis 220°C, erhalten werden. Das IR- und NMR-Spek-
is trum stimmt mit der Struktur dieser Verbindung überein.
Analyse: für C13H11N3O5S (321,30)
Ber.: C 48,60; H 3,45; N 13,08; S 9,98;
20 Gef.: C 48,62; H 3,61; N 13,28; S 10,19.
1 -{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methylJ -äthanon-S,2-dioxyd o
CH2CCH3
Zu 300 ml DMF gibt man 67,5 g (1,25 Mol) Natriummetha-nolat. Dieses Gemisch wird auf 55°C erhitzt, worauf eine Lösung von 100 g (0,31 Mol) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-iso-xazolyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-acetamid-1,1 -dioxyd in 350 ml DMF zugegeben wird. Man hält die Temperatur auf 60 bis 70°C während einer halben Stunde und giesst darauf das Reaktionsgemisch in wässrige Säure. Dabei werden 71 g (71% d.Th.) des Rohproduktes der obigen Formel erhalten.
Zur Reinigung behandelt man das Produkt mit heissem wässrigem Methanol, wobei das l-[ [5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl) -äthanon-
40 S,S-dioxyd, Fp. 187 bis 189°C, erhalten wird. IR- und NMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.
Analyse: für CisHnNsOsS (321,30)
45
Ber.: C 48,60; H 3,45; N 13,08; S 9,98;
Gef.: C 48,55; H 3,49; N 12,93; S 10,16.
1 -( [5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-50 oxadiazol-3-yl]-methyl| -äthanon-S,S-dioxyd
629 204
Zu 160 ml des 56%igen wässrigen Lösungsmittels «SOLOX» Nr. 3 werden 3,21 g (0,01 Mol) l-|[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-ben-zothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methl] -äthanon-S,S-dioxyd gegeben und die Mischung auf 5°C gekühlt, worauf 20 ml einer In NaOH-Lösung tropfenweise zugegeben werden, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Zu dieser Mischung werden 1,8 g (0,015 Mol) Dimethylsulfat zugegeben und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei maximal 25°C gerührt. Nach dem Ansäuern mit 6n HCl werden 2,8 g (85% d.Th.) analytisch reines l-[ [5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4,oxadiazol-3-yI]-
methyl|-äthanon-S,S-dioxyd, Fp. 143 bis 145°C, erhalten. IR- und NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
Analyse: für C14H13N3O5S (335,32)
s
Ber.: C 50,15; H 3,91; N 12,53; S 9,56;
Gef.: C 49,97; H 3,98; N 12,52; S 9,72.
Beispiel xo 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxyd
Zu 80 ml Xylol gibt man 4,0 g (0,012 Mol) l-( [5-(4-Hydroxy-2-methy]-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl} -äthanon-S,S-dioxyd, gefolgt von 0,4 g (0,0046 Mol) Triäthylamin, worauf die Temperatur für 30 Minuten auf 115 bis 120°C gebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und abfïltriert, wobei 3,6 g (90% d.Th.) 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2-H-1,2-
30 benzothiazin-1,1-dioxyd, Fp. 252 bis 254°C, erhalten werden.
Analyse: für C14H13N3O5S (335,32)
35 Ber.: C Gef.: C
50,15; 49,96;
H 3,91; H 3,95;
N N
12,53; 12,47;
9,56; 9,58.
B

Claims (4)

  1. 629204
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
    (I)s
    T
    dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
    O .0
    (II)
    CH_CCH
    mit einer Base behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Triäthylamin enthaltendem Xylol auf 100°C erhitzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in einer wässrigen Base auf eine Temperatur von 90 bis 100°C erhitzt und anschliessend ansäuert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in einer anorganischen Base, wie wässrigem Natriumhydroxyd, auf 90 bis 100°C erhitzt und anschliessend ansäuert
CH166081A 1975-05-21 1981-03-11 Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyd. CH629204A5 (de)

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