DE3521513A1

DE3521513A1 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Info

Publication number: DE3521513A1
Application number: DE19853521513
Authority: DE
Inventors: Javier Dr. Barcelona Bartroli
Original assignee: J Uriach y Cia SA
Current assignee: Noucor Health SA
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1986-07-10
Also published as: ES539132A0; ES8604948A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxa-
zolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit pharmazeutischer Anwendbarkeit, nämlich von 4-Hydroxy-3- (5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid der folgenden chemischen Struktur Die genannte Verbindung ist ein nicht-steroides anti-inflammatorisches Mittel mit analgetischer und anti-pyretischer Aktivität (Agercs and Actions, 5, 256, 1975). Ihr spezielles pharmacokinetisches Verhalten erlaubt eine einzige Dosis je Tag (Seminars in Arthritis and Rheumatism, 12, 154, 1982).
Man nimmt allgemein an, daß ihr Wirkungsmechanismus teilweise einer Inhibierung der Prostaglandin-Biosynthese zuzuschreiben ist (Agents and Actions, 7,481, 1977), bei der es sich um einen Mechanismus handelt, der der Mehrzahl der nicht-steroiden anti-inflammatorischen Wirkstoffe gemeinsam ist. Neuere Untersuchungen jedoch (Prostaglandins, 25, 394, 1983) zeigten, daß die genannte Verbindung auch ein Inhibitor des vor kurzem aufgefundenen Enzyms Lypooxygenase ist, für das eine entscheidende Rolle bei entzündlichen Prozessen nachgewiesen wurde.
Andererseits zeigten toxikologische Untersuchungen, die an dieser Verbindung durchgeführt wurden, einen geringen Toxizitätsgrad (Res. Comm. Chem. Pth. and Pharm., 19, 529, 1978).
Dies läßt eine verlängerte Verabreichung bei chronischen Patienten bei einem breiten Wirkungs- und Sicherheitsspektrum zu.
Erfindungsgemäß wird 4-Hydroxy-3- (5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-1 , 1-dioxid nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:

o 0 0 0

CC'NH <° 2)Methylierung 0:3 = rol7!' CH2

HO C CH3 HO Zu CH3

CH3 OH3

das aus der Bildung des Anions von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2H-1 ,2-benzothiazin-1 , 1-dioxid, an die sich in situ die N-Methylierung unter Verwendung eines starken Methylierungsmittels in einem polaren Lösungsmittel innerhalb eines weiten Bereiches, der Reaktionsbedingungen anschließt, besteht. Als Deprotonierungsmittel kann man Metallhydroxide, -Alkoxide, -Amide oder -Hydride, organometallische Verbindungen etc. verwenden. Als Methylierungsmittel können Methylhalogenide oder Methylester anorganischer Oxosäuren eingesetzt werden. Als Lösungsmittel der Wahl kann man N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser, etc.
oder Mischungen hiervon verwenden.
4-Hydroxy-3- (5-methyl-3--isoxazolocarbamyl) -2H-1 2-benzothiazin-1,1-dioxid ist im Handel nicht erhältlich, jedoch kann es aus bekannten Substanzen nach herkömmlichen Verfahren, wie in dem nachstehenden Schema gezeigt, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel l Herstellung von 2,3-Dihydro-2-carbomethoxymethyl-3-oxo-l benzisothiazol-1 , 1-dioxid Man bringt in einen 1-Liter-Dreihalskolben 24,1 g (0,1 Mbl) Natriumsaccharindihydrat ein. Man gibt 130 ml N,N-Dimethylformamid zu und kühlt die Lösung auf 0°C ab. Man gibt dann langsam (5 min) 10,2 ml (0,11 Mol) Methylbromacetat mit Hilfe eines Zugabetrichters zu. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gebracht und 2 h gerührt und danach bei 600C 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der feste Rückstand mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen und über P205 (Vakuum 18 h, 250C) getrocknet, um 25,6 g (100 %) eines weißen Feststoffes zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergibt 22,51 g (88 %) weißes Produkt: Rf-Wert 0,35 (Hex:EtOAc 2:1); Festpunkt 119,5-119,90C; IR (KBr) 3088, 2973, 1759, 1736, 1593, 1340, 1189, 752 cm 1; ¹H NMR (60 MHz, CDCl3) #(TMS) 8,2-7,7 (m, 4H) , 4,43 (s, 2H) 3,75 (s, 3H).
Analyse: C10HgNO5S berechnet: C 47,07 H 3,55 N 5,47 S 12,54 % gefunden: 46,68 3,46 5,53 12,21 B e i s p i e l II Herstellung von 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid In einen flammengetrockneten 250-ml-Kolben bringt man 50 ml trockenes N,N-Dimethylformamid und 9,48 g (170 mMol) Natriummethylat unter Stickstoffatmosphäre ein. Die entstandene Suspension wird auf 10°C gekühlt und man gibt langsam eine Lösung von 15,0 g (58 mMol) 2,3-Dihydro-2-carbomethoxymethyl-3-oxo-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid zu. Die entstandene rötliche Mischung wird 30 min bei 300C gerührt. Eine Lösung von 17 ml 1N wäßriger HOl in 300 ml Wasser wird dann bei 10°C zugegeben, wodurch sich eine weiße Aufschlämmung bildet, die filtriert und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen wird. Eine Umkristallisation aus Wasser-Aceton ergibt 10,39 g (72 t) Produkt in Form feiner weißer Nadeln: Rf-Wert 0,5 (C6H6:MeOH:HOAc 20:1:1); Festpunkt 178,4-178,50C; IR (KBr) 3198, 1661, 1611, 1562, 1448, 1268, 1171, 1120, 809 cm 1 ¹H NMR (60 MHz, CDCl3)#(TMS) 8,2-7,5 (m, H), 3,93 (s, 3H).
Analyse: 010H9N05S berechnet: C 47,07 H 3,55 N 5,47 S 12,54 % gefunden: 47,47 3,55 5,75 12,61 B e i s p i e 1 III Herstellung von 4-Hydroxy-3- (5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2H-1 ,2-benzothiazin-1 , 1-dioxid Man bringt in einen 200-ml-Kolben 3,00 g (11,7 mMol) 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und 1,61 g (16,4 mMol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 150 ml Xylol. Ein Soxhlet-Extraktor, dessen Mantelhülse 10 g 4A Molekularsieb enthält, wird bereitgestellt und die Reaktionsmischung 18 h am Rückfluß gehalten. Die entstandene dunkelbraune Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der dunkle Feststoff filtriert, zweimal mit 30 ml Toluol gewaschen und dreimal aus 60 ml Dioxan umkristallisiert, um 1,80 g (48 %) Produkt in Form feiner weißer Nadeln zu ergeben: Rf-Wert 0,26 (C6H6:MeOH:HOAc 20:1:1); Festpunkt 250-2540C (zers.) IR (KBr) 3267, 3214, 1604, 1551, 1440, 1276, 1177, 922, 710, 610 cm 1 H H NMR (60 MHz DMSO-d6) &(TMS) 8,2-7,6 (m, 4H) , 6,53 (s, 1H) 2,30 (s, 3H).
Analyse: C13H11N3O3S berechnet: C 48,60 H 3,45 N 13,08 % gefunden: 49,00 3,79 12,71 B e i 5 p i e 1 IV Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer auf OOC gekühlten Suspension von 232 mg (3,41 mMol) Natriumäthylat in 1 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 1,00 g (3,1 mMol) 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 2 ml trockenem N,N-Dimethylformamid. Die rötliche Mischung wird 5 min bei 250C gerührt und dann gibt man 0,28 ml (5,11 mMol) Methyljodid zu, was zu einer allmählichen Entfärbung und der Bildung eines Niederschlags nach 30 min führt.
Nach sechsstündigem Rühren bei 250C gibt man 6 ml einer 1N wäßrigen HOl und anschließend 4 ml Wasser zu. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum (P2O5 25°C 15 h) getrocknet, um 0,93 g (89 %) eines weißen Pulvers zu ergeben, bei dem es sich aufgrund der analytischen Daten um eine reine Substanz handelt: Rf-Wert 0,33 (C6H6:MeOH:HOAc 20:1:1); Festpunkt 249-2540C (zers.); IR (KBr) 3288, 1632, 1611, 1598, 1542, 1435, 1348, 1276, 1264, 1185, 1160, 911, 719 cm 1 1H NMR (60 MHz, CDCl3, SbCl2)#(TMS) 9,5 (s, 1H), 8,3-7,6 (m, 4H) , 6,9 (s, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analyse: C14H13N305S berechnet: C 50,15 H 3,91 N 12,52 % gefunden: 50,00 3,88 12,58 Beispiel V Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Man gibt zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 300 mg (0,93 mMol) 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-1 , 1-dioxid in 3 ml N,N-Dimethylformamid 1 ml einer 1N wäßrigen NaOH-Lösung und danach 0,10 ml (1,86 mMol) Methyljodid. Die Reaktionsmischung wird 8 h bei 250C gerührt und durch Zugabe von 3 ml einer 1N wäßrigen HCl-Lösung und 3 ml Wasser abgeschreckt. Der entstandene weiße Niederschlag wird filtriert, mit zweimal 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 243 mg (78 %) Produkt zu ergeben, bei dem es sich aufgrund der analytischen Werte um eine reine Substanz handelt.
B e i 5 p i e 1 VI Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer OOC kalten Suspension von 27,3 mg (0,68 mMol) Natriumhydroxid in 2 ml N,N-Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 200 mg (0,62 mMol) 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2H-1 ,2-benzothiazin-1 , 1-dioxid in 2 ml N,N-Dimethylformamid und rührt die Mischung 5 min. Man gibt dann 0,07 ml (0,74 mMol) Dimethylsulfat zu und rührt die Mischung 3 h bei 25"C. Man gibt 8 ml Wasser zu, filtriert den entstandenen Niederschlag und wäscht dreimal mit 10 ml Wasser. Dasso erhaltene Produkt wird unter Vakuum getrocknet, um 189 mg (91 ) weißes Pulver zu ergeben, bei dem es sich aufgrund der analytischen Werte um eine reine Substanz handelt.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazinW dioxid der Formel d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Anion des 4-Hydroxy-3- (5-methyl-3-isoxazolocarbamyl) -2H-i 2-benzothiazin-1,1-dioxids durch Behandlung der konjugierten Säure mit einem Deprotonierungsmittel bildet und anschließend mit einem Methylierungsmittel in einem polareii Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, d a d u r c h q'e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Deprotonierungsmittel ein Metallhydroxid, Alkoxid, Amid oder Hydrid oder eine organometallische Verbindung einsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Methylierungsmittel ein Methylhalogenid oder einen Methylester einer anorganischen Oxosäure einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder eine Mischung hiervon einsetzt.