DE3808444A1 - Neue derivate des pyridins, verfahren zu ihrer herstellung und die erhaltenen neuen zwischenprodukte, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des pyridins, verfahren zu ihrer herstellung und die erhaltenen neuen zwischenprodukte, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE3808444A1
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Francois Clemence
Martret Odile Le
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Pyridins, Verfahren zu ihrer Herstellung und die so erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I)
worin R einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe, gebildet durch den Hydroxyrest, die Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest, den Nitrorest und die Halogenatome, substituiert ist, R₁ und R₂, die identisch oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeuten, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, gebildet durch den Hydroxyrest, die Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest, den Nitrorest und die Halogenatome, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Rest vom Typ -(CF₂) n CF₃, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet, oder einen Rest
darstellt, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren und Basen.
Wenn R₁, R₂ und R₃ einen Alkylrest bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl- oder Ethylrest, sie können jedoch auch einen n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylrest bedeuten.
Wenn R einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Gliedern darstellt, handelt es sich vorzugsweise um die Reste Thiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl und Tetrazolyl.
Wenn diese heterocyclischen Reste durch einen Alkylrest substituiert sind, handelt es sich vorzugsweise um Methyl- oder Ethylreste.
Wenn R einen substituierten Phenylrest bedeutet und wenn R₁ und R₂ für einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest stehen, handelt es sich vorzugsweise um einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, ein Halogenatom, das ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom und vorzugsweise ein Chloratom ist.
Wenn R₃ einen Rest -(CF₂) n CF₃ bedeutet, so ist n vorzugsweise gleich 0, 1 oder 2.
Wenn R₁ und R₂ einen heterocyclischen Rest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um einen Pyridinyl- oder Thienylrest. Wenn dieser Rest durch einen Alkylrest substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um Methyl- oder Ethylreste.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise sein: die Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan­ sulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, gebildet sind.
Unter den Additionssalzen mit Basen kann man solche nennen, die mit den Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, und den Aminen, beispielsweise Trimethylamin oder Dimethylamin, gebildet sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Phenyl- oder Pyridinylrest darstellt, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen, und solche, für die R₃ einen Trifluormethylrest oder einen Rest
bedeutet, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft ganz besonders die Verbindungen der Formel (I), worin R₁ und R₂ beide einen Phenylrest darstellen, der gegebenenfalls durch einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethylrest, ein Halogenatom substituiert ist, oder wobei einer der Substituenten R₁ oder R₂ einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethylrest, ein Halogenatom substituiert ist, wobei der andere Substituent einen Methylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft ganz besonders:
- das 4-Hydroxy-5-methyl-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Bis-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-4-(2- thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid
und ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das folgendermaßen gekennzeichnet ist:
- entweder unterwirft man eine Verbindung der Formel (III)
worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, der Einwirkung einer Säure oder eines funktionellen Derivats dieser Säure der Formel (IV)
R₃COOH (IV)
worin R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, die man einem Chlorierungsmittel unterwirft, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, die man mit einem Alkylmalonat der Formel
worin alc₁ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten
die man cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten;
- oder man unterwirft eine Verbindung der Formel (IX)
worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und alc₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung einer Säure oder eines funktionellen Derivats dieser Säure der Formel (IV) R₃-COOH, worin R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (X)
zu erhalten, die man zur entsprechenden Säure hydrolysiert, und man cyclisiert diese Säure zur Verbindung der Formel (XI)
die man entweder der Einwirkung eines Anions eines Alkylacetats CH₃CO₂alc₃, wobei alc₃ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, um eine Verbindung der Formel (XII)
zu erhalten, die man gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (VIII) cyclisiert, und man unterwirft alle Verbindungen der Formel (VIII) der Einwirkung eines Amins der Formel NH₂R, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
oder aber man unterwirft die Verbindung der Formel XI der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIV)
CH₃-CO-NH-R (XIV)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (XV)
zu erhalten, die man zu einer Verbindung der Formel (I) cyclisiert, und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls der Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure oder einer Base unterworfen werden, um daraus das Salz zu bilden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist folgendermaßen:
- Die Säure der Formel (IV) ist in Form des Säurechlorids oder -anhydrids.
- Die Reaktion zwischen dem Amin der Formel (III) und der Säure der Formel (IV) findet in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, statt.
- Wenn man ein Derivat der Formel (I) erhalten möchte, worin R₃ einen Rest
bedeutet, verwendet man eine Säure der Formel (IV) oder ein Derivat dieser Säure, worin der Hydroxylrest geschützt ist, beispielsweise durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogen oder einen Arylrest, den man entfernt, nachdem das Amin der Formel NH₂R reagiert hat, beispielsweise durch Einwirkung von Trimethylsilanjodid oder, vorzugsweise, Bortribromid.
- Das Chlorierungsmittel, das zur Erzielung der Verbindung der Formel (VI), ausgehend von der Verbindung der Formel (V), verwendet wird, ist Phosphorpentachlorid oder ein Gemisch von Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff.
- Das verwendete Alkylmalonat ist Ethylmalonat, und die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) wird in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt.
- Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (VII) wird durch Erhitzen, beispielsweise auf eine Temperatur zwischen 150°C und 250°C, bewirkt.
- Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (X) erfolgt durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure oder Natronlauge.
- Die Cyclisierung der Säure entsprechend der Verbindung der Formel (X) zur Verbindung der Formel (XI) erfolgt in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid.
- Die Verbindung der Formel (XII) wird durch Einwirkung der Zinkverbindung des Bromessigsäureethylesters auf die Verbindung der Formel (XI) in Anwesenheit von Methylal erhalten. Man kann das Produkt der Formel (VIII) direkt ausgehend vom Produkt der Formel (XI) erhalten, ohne das Zwischenprodukt der Formel (XII) zu isolieren und dann zu cyclisieren, wie das im nachstehenden, experimentellen Teil gezeigt ist.
- Die Kondensation zwischen der Verbindung der Formel (VIII) und dem Amin der Formel NH₂R erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder eines Trialkylaluminiums, das vorzugsweise ein Trimethyl- oder ein Triisobutylaluminium ist.
- Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (XIV) erfolgt in Anwesenheit einer Organolithium-Verbindung oder eines Lithiumamids, beispielsweise in Anwesenheit von n-Butyllithium oder von Lithiumdiisopropylamid. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in der Größenordnung von -70°C durchgeführt.
- Die eventuelle Cyclisierung der Verbindung der Formel (XII) zur Verbindung der Formel (VIII) und diejenige der Verbindung der Formel (XV) zur Verbindung der Formel (I) erfolgen in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie eines Hydrids, beispielsweise Natriumhydroxid, oder eines Alkalicarbonats, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Man kann auch Kalium-tert.-butylat oder ein Amin, wie 4-Dimethylaminopyridin, Piperidin oder Triethylamin, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Es sind Verbindungen, die mit anti-inflammatorischen und anti-rheumatischen Eigenschaften ausgestattet sind.
Sie wurden als aktiv an Beispielen von chronischer Entzündung und an gewissen Beispielen von auto-immunen Krankheiten befunden. Diese Produkte zeigen eine peripher analgetische Komponente.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Anwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Therapie, und die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel (I) in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel:
- das 4-Hydroxy-5-methyl-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Bis-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
- das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-4-(2- thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid,
sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können empfohlen werden bei der Behandlung von degenerativen, entzündlichen Krankheiten, wie Osteoarthrose, die verschiedenen Collagenosen (Tendinitis, d. h. Sehnenentzündung, usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatische Polyarthritis, Spondylarthritis ankylosans) sowie bei der Behandlung anderer Krankheiten auto-immuner Natur, wie Lupus erythematodes disseminatus, Glomerulonephritis-Erkrankungen, Multiple Sklerose sowie bei der Behandlung der Psoriasis.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auch bei der Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, Zahnschmerzen, Migränen bzw. Kopfschmerzen oder Gürtelrose verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und unter den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gels und Aerosolpräparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der aktive Bestandteil kann darin zusammen mit üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der behandelten Krankheit und dem behandelten Patienten.
Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 mg und 2 g aktivem Bestandteil je Tag bei oraler Verabreichung variieren.
Die Ausgangsprodukte der Formel (III) werden durch Einwirkung von Ammoniak in Gegenwart eines Titansalzes, z. B. Titantetrachlorid, auf Verbindungen der Formel (II)
hergestellt (Tetrahedron Letters 1971 (51), S. 4 897).
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IX) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden wie in dem europäischen Patent 1 02 318 angegeben hergestellt.
Die Erfindung hat auch als neue, industrielle Produkte, insbesondere als Zwischenprodukte, die zur Durchführung des Verfahrens notwendig sind, die Produkte der Formel (III) zum Gegenstand, für die R₁ und R₂ Phenylreste sind, die durch einen Methoxyrest oder ein Chloratom substituiert sind. Die Produkte der Formel (V) mit Ausnahme des Produkts, wofür R₃ = -CH₃ und R₁ und R₂ beide Phenylreste sind, die Produkte der Formeln (VI), (VII), (VIII), (X) und die Säuren entsprechend den Estern der Formel (X), (XI) mit Ausnahme der Produkte, für die R₃ = CH₃ ist, die Produkte der Formel XII und der Formel XV.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 4-Hydroxy-5-methyl-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxamid Stufe A Ethyl-3-amino-2-methyl-3-phenyl-2-propenoat
Man bringt unter kräftigem Rühren 73,2 g elektrolytisches Zink als Pulver in 1,2 l wasserfreiem Tetrahydrofuran zum Rückfluß. Dann gibt man 10 ccm 2-Brompropionsäureethylester und einen Kristall sublimiertes Jod zu, die Reaktion springt an und dann gibt man außerhalb des Rückflusses 40,8 ccm Benzonitril zu und gibt das Gemisch wieder zum Rückfluß zurück, den man während der langsamen Zugabe von 58 ccm 2-Brompropionsäureethylester aufrechterhält. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in 1,5 l Wasser, das 200 g Ammoniumchlorid enthält. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert das Unlösliche ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält 76 g des erwarteten, unbeständigen Produkts, das rasch weiterverarbeitet wird.
Stufe B 2-Methyl-3-phenyl-3-[(trifluoracetyl)-amino]-2-propensäure
In 53 g des Ethyl-3-amino-2-methyl-3-phenyl-2-propenoats und 200 ccm Pyridin gibt man unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 20 und 24°C 56 ccm Trifluoressigsäureanhydrid. Man gießt die erhaltene Lösung in 1 l Eis-Wasser und gibt langsam 110 ccm konzentrierte Salzsäure (pH = 1) zu. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man gibt zu dem erhaltenen, öligen Rückstand 400 ccm einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherextrakte mit Wasser und vereinigt die wäßrigen Phasen, die man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 ansäuert. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 39,3 g des erwarteten Produkts, Fp. augenblicklich 140°C.
Stufe C 5-Methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-6H-1,3- oxazin-6-on
Man bringt 39,3 g des oben erhaltenen Produkts in 80 ccm Essigsäureanhydrid zum Rückfluß und hält 30 min bei dieser Temperatur, dann läßt man abkühlen.
Man verjagt das Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck und gibt zu dem Rückstand Eis-Wasser, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn ausgiebig mit Wasser und löst ihn in Ether. Man trocknet die organische Lösung, dann engt man unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 34 g des erwarteten Produkts, Fp. = 70°C.
Stufe D 4-Hydroxy-5-methyl-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2- trifluormethyl-3-pyridin-carboxamid
Man kühlt 12,35 g 2-Acetylaminothiazol in 370 ccm Tetrahydrofuran auf 0°C ab, um 122 cm einer Lösung von n-Butyllithium (1,4 M) in Hexan zuzusetzen. Man kühlt auf -70° bis -75°C ab und hält bei dieser Temperatur, wobei eine Lösung von 11 g 5-Methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)- 6H-1,3-oxazin-6-on in 100 ccm Tetrahydrofuran zugegeben wird. Die Lösung von -70°C wird auf 700 ccm Wasser und 150 ccm 2N Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit N Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 24 g Zwischenprodukt. Man rührt das letztere mit 100 ccm Tetrahydrofuran und 5,25 g 4-Dimethylaminopyridin während 1 h bei Umgebungstemperatur und 30 min bei Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf 300 ccm Wasser, das mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert ist.
Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält 23 g Produkt, das man in Ether aufnimmt.
Man saugt 3,5 g kristallisiertes Produkt, Fp. = 242°C, entsprechend 5-Methyl-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-2- (thiazolylaminocarbonylmethyl)-6H-1,3-oxazin-6-on ab. Ein zweites Produkt kristallisiert langsam aus den Ether- Mutterlaugen aus. Man saugt ab, wäscht die gebildeten Kristalle mit Ether und erhält 5,5 g erwartetes Produkt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2,8 g Produkt, Fp. = 256°C.
Analyse: C₁₇H₁₂N₃O₂F₃S = 379,373
berechnet:C 53,82 H 3,19 N 11,08 F 15,02 S 8,45%; gefunden:C 53,6 H 3,1 N 11,1 F 14,8 S 8,6%.
Beispiel 2 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-3- pyridin-carboxamid Stufe A Ethyl-3-(acetylamino)-2-methyl-3-phenyl-2-propenoat
Man hält 76 g Ethyl-3-amino-2-methyl-3-phenyl-2-propenoat in 600 ccm Tetrahydrofuran und 32,3 ccm Pyridin bei 15°C, und 28,44 ccm Acetylchlorid in 100 ccm Tetrahydrofuran zuzusetzen. Man bringt das Gemisch 1 h zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in 1 l Wasser, das mit 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert ist, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 80 g erwartetes Produkt.
Stufe B 3-Acetylamino-2-methyl-3-phenyl-2-propensäure
Man rührt 5 h 80 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 400 ccm Isopropanol und 48,5 ccm Natronlauge. Man gießt die Lösung in 1 l Wasser, das mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht wurde. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält 42 g des erwarteten Produkts, Fp. = 190°C.
Stufe C 2,5-Dimethyl-4-phenyl-6H-1,3-oxazin-6-on
Man arbeitet wie in Stufe C des Beispiels 1, ausgehend von 10 g des vorstehend hergestellten Produkts, und hält 2 h beim Rückfluß. Der Rückstand wird in n-Hexan angeteigt, abgesaugt, gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 7,8 g erwartetes Produkts, das an der Luft wenig beständig ist, Fp. (augenblicklich) = 68°C.
Stufe D 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid-
Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 1, ausgehend von 3,3 g des vorstehend erhaltenen Produkts. Man extrahiert mit Ethylacetat und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kristallisiert langsam. Man teigt die Kristalle mit Ethylacetat an, saugt ab und erhält 4,5 g des Zwischenprodukts, das man in 100 ccm Tetrahydrofuran auflöst, filtriert, das Filtrat auf etwa 50 ccm einengt und mit Ether fällt. Man erhält 2,75 g unreines Produkt.
Man nimmt 2,3 g des letzteren in 46 ccm Tetrahydrofuran und 1 g Kalium-tert.-butylat auf und bringt das Gemisch fortschreitend zum Rückfluß und hält es hier 1 h 30 min. Nach dem Abkühlen gießt man das Ganze in 100 ccm Wasser und 5 ccm 2N Salzsäure, extrahiert mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (50/50), wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man teigt den erhaltenen Rückstand mit Ether an, saugt 1,6 g Produkt ab, das man nacheinander aus Ethylacetat, dann aus 96%igem Ethanol umkristallisiert. Man isoliert 1,2 g Produkt, Fp. (augenblicklich) = 266°C. Man reinigt 1,16 g des letzteren, indem das Hydrochlorid mit 1 ccm einer (5,7 N) Lösung von Salzsäure in Ethanol hergestellt wird. Man rührt 1 g isoliertes Hydrochlorid in 30 ccm Wasser während 15 min bei Umgebungstemperatur. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag ausgiebig mit Wasser, den man noch feucht in 150 ccm Tetrahydrofuran löst. Man trocknet die Lösung und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, rührt den Rückstand mit Ether an, saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet und erhält 735 mg erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 270°C.
Analyse: C₁₇H₁₅O₂N₃S = 325,393
berechnet:C 62,75 H 4,65 N 12,91 S 9,85%; gefunden:C 62,9 H 4,7 N 12,7 S 9,6%.
Beispiel 3 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxamid Stufe A Ethyl-3-amino-(2,3-diphenyl)-2-propenoat
Man arbeitet wie in Stufe A des Beispiels 1, ausgehend von 59 ccm α-Bromphenyl-essigsäureethylester in Toluol. Die etherischen Extrakte ergeben, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, einen öligen Rückstand von etwa 70 g, der als solcher in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe B (2,3-Diphenyl)-3-(trifluoracetylamino)-2-propensäure
Man arbeitet wie in Stufe B des Beispiels 1, ausgehend von 70 g des in Stufe A erhaltenen Produkts. Man erhält 36 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 175°C.
Stufe C 2-Trifluormethyl-4,5-diphenyl-6H-1,3-oxazin-6-on
Man arbeitet wie in Stufe C des Beispiels 1, ausgehend von 10 g des vorstehend erhaltenen Produkts. Man rührt den Rückstand in n-Hexan, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 7,4 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 118°C.
Stufe D Ethyl-5,6-diphenyl-4-hydroxy-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxylat
Man vermischt unter Rühren 5,88 g Zink und 60 ccm Methylal, gibt 1 ccm Bromessigsäureethylester und einen Kristall Jod zu, bringt zum Rückfluß und gibt 9,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 80 ccm Methylal zu, dann unter Aufrechterhaltung des Rückflusses 7,3 ccm Bromessigsäureethylester und 60 ccm Methylal.
Man hält noch 44 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in 300 ccm Wasser, das 50 g Ammoniumchlorid enthält, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, um 12 g Produkt zu erhalten. Man löst dieses letztere in 200 ccm Ether, 50 ccm Wasser und 70 ccm N Natronlauge.
Man dekantiert, wäscht die etherische Phase mit Wasser. Man säuert die vereinigten, wäßrigen Phasen mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid und erhält 3,2 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 130°C.
Stufe E 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxamid
Man kühlt 3,22 g 2-Aminothiazol in 80 ccm Methylenchlorid auf +2°C und gibt unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen +2° und +5°C 17,9 ccm Triisobutylaluminium in Toluol (0,9 M) zu und rührt 20 min.
Man führt dann auf einmal 2,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts in das Gemisch ein, bringt die Temperatur fortschreitend zum Rückfluß zurück und hält sie 24 h aufrecht. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
Man gibt 50 ccm Wasser und 50 ccm Salzsäure zu dem Rückstand, verreibt, saugt den Niederschlag ab und wäscht ausgiebig mit Wasser. Man löst diesen noch feucht in Tetrahydrofuran, trocknet die Lösung und engt unter vermindertem Druck ein. Man rührt die 2,6 g des Rückstands in Ether an, saugt ab, trocknet und erhält 2,05 g Produkt, Fp. (augenblicklich) = 256°C.
Man kristallisiert aus Acetonitril um und erhält 1,48 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 256°C.
Analyse: C₂₂H₁₄N₃F₃O₂S = 441,44
berechnet:C 59,86 H 3,20 N 9,52 F 12,91 S 7,26%; gefunden:C 59,8 H 3,1 N 9,4 F 12,7 S 7,3%.
Beispiel 4 4-Hydroxy-2-trifluormethyl-N-5,6-triphenyl-3-pyridin-carboxamid Stufe A N-(1,2-Diphenylethenyl)-trifluoracetamid
Man kühlt 9,8 g 1,2-Diphenylethanon in 250 ccm eines Gemisches aus Toluol-Ether (1/2) auf 0 bis 5°C. Man rührt, läßt Ammoniak durchperlen und hält die Temperatur aufrecht, um in 30 min 6,85 ccm Titantetrachlorid in 30 ccm eines Gemisches aus Ether-Toluol (1/1) zuzufügen. Man läßt auf Umgebungstemperatur ansteigen und reguliert das Durchperlen derart, daß 20 bis 25°C aufrechterhalten werden. Man stellt das Durchperlen nach 6 h ein und beläßt das Gemisch unter Rühren während 16 h. Man filtriert, wäscht mit Ether, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 7,6 g 1-Amino-1,2- (diphenyl)-ethenyl.
Man kühlt 26 g 1-Amino-1,2-(diphenyl)-ethenyl, 130 ccm Tetrahydrofuran und 22 ccm Triethylamin auf 0°C, gibt 21,67 ccm Trifluoressigsäureanhydrid in 60 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt 30 min, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wird. Man gießt das Gemisch in 500 ccm Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man rührt den Rückstand in 100 ccm eines Gemisches aus Isopropylether-Petrolether (Kp. 40-70°C) (10/90) an, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 13,8 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 148-150°C.
Stufe B N-[1,2-Diphenylethenyl]-trifluorethanimidoylchlorid
Man bringt während 4 h 18,4 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 320 ccm Methylenchlorid, 18,22 g Triphenylphosphin und 6,7 ccm Tetrachlorkohlenstoff zum Rückfluß. Man gibt 9,11 g Triphenylphosphin in 3,35 ccm Tetrachlorkohlenstoff außerhalb des Rückflusses zu, erhitzt noch 1 h zum Rückfluß und beläßt 16 h bei Umgebungstemperatur. Man verjagt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, rührt den Rückstand in einem Gemisch von Ether-Methylenchlorid (1/1) an und saugt ab. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxid, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 18,7 g erwartetes Produkt.
Stufe C Ethyl-[1-(1,2-diphenylethenyl)-imino-2,2,2- trifluorethyl]-propandioat
Zu 1,4 g Natriumhydrid zu 50% in 15 ccm Dimethylformamid gibt man 4,6 ccm Ethylmalonat in 15 ccm Dimethylformamid, wobei die Temperatur zwischen 10 und 15°C gehalten wird, und rührt dann noch 80 min bei +15°C. Man gibt 4,5 g des in B erhaltenen Produkts in 15 ccm Dimethylformamid zu, rührt dann 1 h bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Gemisch in 90 ccm Wasser, das mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert wurde, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält 10 g erwartetes Produkt.
Stufe D Ethyl-5,6-diphenyl-4-hydroxy-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxylat
Man rührt kräftig 10 g des vorstehend erhaltenen Produkts und bringt fortschreitend auf 220°C. Nach dem Abkühlen teigt man die gebildeten Kristalle in Hexan an, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Hexan, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 5,2 g Produkt, Fp. (augenblicklich) = 130°C.
Stufe E 4-Hydroxy-2-trifluormethyl-N-5,6-triphenyl-3- pyridin-carboxamid
Man rührt 5,03 g des vorstehend hergestellten Produkts in 60 ccm Toluol und 3,63 g Anilin, gibt 1,872 g Natriumhydrid, dispergiert in Öl zu 50%, zu und bringt während 4 h zum Rückfluß.
Bei Umgebungstemperatur gießt man das Gemisch in Wasser, das mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert wurde, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 6 g Rückstand. Man chromatographiert diesen über Siliciumdioxid, eluiert mit einem Gemisch Ethylacetat-Methylenchlorid (5/95) und erhält 4 g Produkt. Man kristallisiert aus einem Gemisch Ether-Hexan (1/1) um und erhält 3,76 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 172°C.
Analyse: C₂₅H₁₇N₂O₂F₃ = 434,426
berechnet:C 69,12 H 3,94 N 6,45 F 13,12%; gefunden:C 69,3 H 3,9 N 6,4 F 13,4%.
Beispiel 5 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-pyridinyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxamid
Man rührt 7,05 g 2-Aminopyridin in 200 ccm Methylenchlorid bei 10 bis 15°C, gibt 34 ccm Triisobutylaluminium in Toluol 1,1 M/l zu und hält das Rühren 30 min bei 15°C aufrecht. Man gibt dann auf einmal 5,8 g des in Stufe D von Beispiel 4 erhaltenen Produkts zu und bringt während 24 h zum Rückfluß. Man gießt den Rückstand in 100 ccm und 75 ccm 2N Salzsäure und rührt 30 min. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag ausgiebig mit Wasser und löst ihn noch feucht in Tetrahydrofuran. Man trocknet die Lösung, engt zur Trockene ein, rührt den Rückstand in Ether an, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 5,5 g Produkt, das man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man isoliert 3,66 g Produkt, Fp. (augenblicklich) = 208-210°C.
Analyse: C₂₄H₁₆N₃O₂F₃ = 435,415
berechnet:C 66,20 H 3,70 N 9,65 F 13,09%; gefunden:C 66,0 H 3,6 N 9,8 F 12,9%.
Beispiel 6 5,6-Bis-(4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Stufe E von Beispiel 3, ausgehend von 6,7 g Ethyl-5,6-bis-(4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxylat, hergestellt wie das in Stufe D von Beispiel 4 erhaltene Produkt, ausgehend von 1,2-Bis-(methoxyphenyl)-ethanon. Man erhält 5 g erwartetes Produkt nach Umkristallisieren aus Ethylacetat, Fp. (augenblicklich) = 230°C.
Analyse: C₂₄H₁₈N₃O₄F₃S = 501,493
berechnet:C 57,48 H 3,62 N 8,38 F 11,37 S 6,39%; gefunden:C 57,7 H 3,6 N 8,4 F 11,04 S 6,4%.
Beispiel 7 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Stufe E von Beispiel 3, ausgehend von 5,1 g 2-Aminothiazolin. Der erhaltene Niederschlag in Suspension in angesäuertem Wasser wird mit einem Gemisch Ethylacetat-Tetrahydrofuran (6/4) extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man teigt den Rückstand mit Ether an, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 3 g Rohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2,5 g erwartetes Produkt, Fp. (augenblicklich) = 280°C.
Analyse: C₂₂H₁₆N₃O₂F₃S = 443,456
berechnet:C 59,59 H 3,64 N 9,47 F 12,85 S 7,23%; gefunden:C 59,6 H 3,5 N 9,7 F 12,6 S 7,3%.
Beispiel 8 5,6-Bis-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-carboxamid-3-pyridin
Man arbeitet wie in Stufe E von Beispiel 3, ausgehend von dem Ethyl-5,6-bis-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-trifluor­ methyl-3-pyridin-carboxylat. Man erhält das erwartete Produkt, Fp. = 206-208°C.
Beispiel 9 4-Hydroxy-5-phenyl-N-(2-thiazolyl)-6-(2-thienyl)-2-trifluormethyl- 3-pyridin-carboxamid Stufe A N-[2-Phenyl-1-(2-thienyl)-ethenyl]-2,2,2-trifluoracetamid
Man arbeitet wie in Stufe A des Beispiels 4 unter Verwendung ausgehend von 20,2 g 2-Phenyl-1-(2-thienyl)- ethanon und 17,38 ccm Methylamin. Man erhält 8,1 g erwartetes Produkt, Fp. = 158°C.
Stufe B N-[2-Phenyl-1-(2-thienyl)-ethenyl]-2,2,2-trifluorimidoyl-chlorid
Man arbeitet wie in Stufe B des Beispiels 4, ausgehend von 11,2 g des wie in Stufe A erhaltenen Produkts, und erhält 11,8 g erwartetes Produkt, Fp. < 50°C.
Stufe C Diethyl-1-[[1,2-bis-(4-chlorphenyl)-ethenyl]- imino]-2,2,2-trifluormethyl]-propandioat
Man arbeitet wie in Beispiel 4 der Stufe C, ausgehend von 11,8 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und von 12,5 ccm Diethylmalonat. Man erhält 25,4 g erwartetes Produkt, Fp. = 136°C.
Stufe D Ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxylat
Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 4, ausgehend von 25,4 g des wie in Stufe C hergestellten Produkts, und erhält 12 g erwartetes Produkt, Fp. = 136°C.
Stufe E 4-Hydroxy-5-phenyl-N-(2-thiazolyl)-6-(2-thienyl)- 2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 10 g Aminothiazol und 6,9 g des wie in Stufe D hergestellten Produkts als Ausgangsmaterial, und erhält 5,8 g erwartetes Produkt, das man aus Acetonitril umkristallisiert, Fp. = 260-262°C.
Analyse: C₂₀H₁₂N₃O₂F₃S₂ = 447,466
berechnet:C 53,68 H 2,70 N 9,39 F 12,74 S 14,33%; gefunden:C 53,6 H 2,6 N 9,4 F 12,7 S 14,0%.
Beispiel 10 4-Hydroxy-6-methyl-5-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxamid Stufe A Ethyl-α-[1-[(trifluoracetyl)-amino]-ethyliden]- benzol-acetat
Man bringt ein Gemisch von 18,8 g Zinkpulver und 400 ccm Tetrahydrofuran zum Rückfluß und gibt rasch 4 ccm α-Bromphenylessigsäureethylester zu. Man leitet die Reaktion ein, dann gibt man außerhalb des Rückflusses 10,4 ccm Acetonitril zu. Man hält den Rückfluß durch langsame Zugabe von 42,4 ccm α-Bromphenylessigsäureethylester aufrecht, dann, nach Beendigung der Zugabe, hält man noch 30 min unter Rückfluß. Man gießt bei Umgebungstemperatur auf eine Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in 750 ccm Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 50 g eines Öls, dem man 120 ccm Pyridin zusetzt. Man rührt das Gemisch bei +10°/+15°C, gibt langsam 31,14 ccm Trifluoressigsäureanhydrid zu, gießt das Gemisch auf 500 g Eis und 150 ccm konzentrierte Salzsäure, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 62 g eines Öls, das durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Methylenchlorid- n-Hexan, 3/7) gereinigt wird; man erhält 35,5 erwartetes Produkt.
Stufe B α-[1-[(Trifluoracetyl)-amino]-ethyliden]-benzolessigsäure
16,5 g Produkt der Stufe A werden in 15,6 ccm Trimethylsilanjodid gelöst. Nach 16 h unter Rückfluß wird die Lösung auf 200 ccm einer Natriumbisulfit-Lösung gegossen. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein und erhält 11,7 g erwartetes Produkt, kristallisiert aus Heptan, Fp. = 174°C.
Stufe C N-(1-Methyl-2-phenylethenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Zu 11,7 g Produkt der Stufe B gibt man 60 ccm Chinolin und 600 mg Kupferchromit. Die kräftig gerührte Mischung wird in ein Metallbad, das auf 230-240°C erhitzt ist, während 10 min eingetaucht. Man kühlt ab, filtriert, nimmt das Filtrat in Ether auf, wäscht mit N Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 9,8 g erwartetes Produkt.
Stufe D N-(1-Methyl-2-phenylethenyl)-2,2,2-trifluorethanimidoylchlorid
Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 4, ausgehend von 9,8 g Produkt der Stufe C, und erhält 10,5 g erwartetes Produkt.
Stufe E Ethyl-[1-[(1-methyl-2-phenylethenyl)-2,2,2-trifluorethanimidoyl]-pro-pandiotat
Man arbeitet wie in Stufe C von Beispiel 4, ausgehend von 10,5 g Produkt der Stufe D, und erhält 25 g erwartetes Produkt.
Stufe F Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-5-phenyl-2-(trifluormethyl)- 3-pyridin-carboxylat
Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 4, ausgehend von 25 g Produkt der Stufe E, und erhält 5 g erwartetes Produkt, Fp. = 82-84°C.
Stufe G 4-Hydroxy-6-methyl-5-phenyl-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 6,25 g 2-Aminothiazol und 4 g Produkt der Stufe F. Man erhält 3,7 g erwartetes Produkt, Fp. < 260°C, umkristallisiert aus Acetonitril.
Analyse: C₁₇H₁₂N₃O₂F₃S
berechnet:C 53,82 H 3,19 N 11,08 F 15,02 S 8,45%; gefunden:C 53,7 H 3,1 N 11,0 F 14,7 S 8,5%. (nicht getrocknet)
Beispiel 11 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid Stufe A Ethyl-5,6-diphenyl-4-hydroxy-3-pyridin-carboxylat
Man erhitzt 15 g 1,2-Bis-phenylethanon in 200 ccm Xylol mit 1,5 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß und gibt in zwei Anteilen 18 g Diethylaminoethylenpropandioat zu. Man hält 20 h unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 30 g Rohprodukt, das man über Siliciumdioxid (Eluiermittel: Ethylacetat-n-Hexan, 8/2) chromatographiert. Man gewinnt 1,8 g erwartetes Produkt, Fp. = 220°C.
Stufe B 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 2,5 g 2-Aminothiazol und 1,6 g des gemäß Stufe A hergestellten Produkts. Man gewinnt 1,2 g erwartetes Produkt, Fp. < 260°C nach Kristallisieren aus Acetonitril.
Analyse: C₂₁H₁₅N₃O₂S = 373,437
berechnet:C 67,54 H 4,05 N 11,25 S 8,59%; gefunden:C 67,4 H 3,9 N 11,2 S 8,5%.
Beispiel 12 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N-(2-thiazolyl)- 3-pyridin-carboxamid Stufe A 1-Amino-1,2-(diphenyl)-ethenyl
Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 4, ausgehend von 39,2 g 1,2-Diphenylethanon, und erhält 39 g erwartetes Produkt.
Stufe B N-(1,2-Diphenylethenyl)-2-methoxy-butanamid
Zu einem Gemisch von 39 g des gemäß Stufe A erhaltenen Produkts, 300 ccm Tetrahydrofuran und 20 ccm Pyridin, das bei 20°C gerührt wird, gibt man eine Lösung von 27,3 ccm 2-Methoxybutansäurechlorid in 100 ccm Tetrahydrofuran. Man bringt während 1 h zum Rückfluß, gießt dann auf 300 ccm eines Gemisches aus Eis-Wasser und 2N Salzsäure, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält 54 g eines Öls, das man über Siliciumdioxid chromatographiert (Eluiermittel: Methylenchlorid); man erhält 21 g erwartetes Produkt, Fp. = 78-80°C.
Stufe C N-(1,2-Diphenylethenyl)-2-methoxybutanimidoylchlorid
Man kühlt eine Lösung von 21 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 300 ccm Methylenchlorid und 49,5 ccm Triethylamin auf -40°C und gibt bei -40°C eine Lösung von 9,42 g Diphosgen in 90 ccm Methylenchlorid zu. Man bringt auf 20°C, engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 23 g erwartetes Produkt.
Stufe D Ethyl-[1-(1,2-diphenylethinylimino)-2-methoxybutyl]- propandioat
Man arbeitet wie in Stufe C von Beispiel 4 unter Verwendung von 23 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 27 ccm Ethylmalonat und 8,2 g Natriumhydrid. Man erhält 54 g erwartetes Produkt.
Stufe E Ethyl-5,6-diphenyl-4-hydroxy-2-(1-methoxypropyl)- 3-pyridin-carboxylat
Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 4 unter Verwendung von 54 g des in Stufe D erhaltenen Produkts. Man erhält 8,2 g erwartetes Produkt, umkristallisiert aus Ether, Fp. = 210°C.
Stufe F 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-methoxypropyl)-N- (2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid
Man arbeitet wie in Beispiel 5 unter Verwendung von 9,3 g des gemäß Stufe E erhaltenen Produkts und 12 g 2-Aminothiazol. Man erhält 8,65 g erwartetes Produkt, isoliert aus Ether, Fp. = 236-238°C.
Stufe G 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)-N- (2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid
Man kühlt eine Lösung von 8,65 g des gemäß Stufe F erhaltenen Produkts und 86 ccm Methylenchlorid auf -70°C/ -60°C. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur gibt man 116 ccm einer Bortribromid-Lösung zu. Man rührt 24 h, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wird. Die Lösung wird auf 180 ccm Eis-Wasser gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält nach Chromatographie unter Druck (Methylenchlorid-Ethylacetat, 8/2) 4 g erwartetes Produkt, umkristallisiert aus Ethylacetat, Fp. = 232-234°C.
Analyse: C₂₄H₂₁O₃N₃S = 431,517
berechnet:C 66,8 H 4,9 N 9,74%; gefunden:C 66,7 H 4,8 N 9,5%. (nicht getrocknet)
Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 3 50 mg Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem
Endgewicht von350 mg (Detail des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat.)
Pharmakologische Prüfung der Produkte Anti-inflammatorische Wirksamkeit: chronische Arthritis mit Hilfsmittel (vorbeugende Behandlung)
Die Injektion von Hilfsmittel vom Typ Freund in eine Hinterpfote bei der Ratte ruft das rasche Auftreten einer primären, entzündlichen Läsion in dieser Pfote hervor und dann, nach einer Latenzzeit von 13 bis 15 Tagen, das Ausbrechen einer sekundären Arthritis, welche insbesondere die andere Hinterpfote befällt. Der Test wird an männlichen Ratten mit einem Alter von 42 bis 50 Tagen ausgeführt, die eine intraplantare Injektion, 0,1 ml Hilfsmittel vom Typ Freund (Suspension von 6 mg/ml abgetötete Mycobacterium butyricum in Vaselineöl), erhalten.
Die Tiere erhalten das untersuchte Produkt auf oralem Wege zum Tage 0 (Tag der Injektion des Hilfsmittels) bis zum Tag vor der Tötung, die am 17. Tag ausgeführt wird. Arthritische Kontrolltiere, normale Kontrolltiere, erhalten nur den Träger. Die Bewertungskriterien der Aktivität der untersuchten Substanzen sind die Volumenvergrößerungen der injizierten Hinterpfoten (primäre und sekundäre Entzündung) und der nicht-injizierten (sekundäre Entzündung) in bezug auf das mittlere Volumen der entsprechenden Pfoten der normalen Kontrolltiere.
Man bestimmt die DA₅₀, d. h. diejenige Dosis, welche die Volumenvergrößerungen der Hinterpfoten der behandelten Tiere in bezug auf die Kontrolltiere um 50% vermindert. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden.
Produkt des BeispielsDA₅₀ in mg/kg
1 0,3 315

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I) worin R einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe, gebildet durch den Hydroxyrest, die Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest, den Nitrorest und die Halogenatome, substituiert ist, R₁ und R₂, die identisch oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeuten, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, ausgewählt aus der Gruppe, gebildet durch den Hydroxyrest, die Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest, den Nitrorest und die Halogenatome, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Rest vom Typ -(CF₂) n CF₃, wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet, oder einen Rest darstellt, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren und Basen.
2. Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, für die R einen Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Phenyl- oder Pyridinylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
3. Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, wobei R₃ einen Trifluormethylrest oder einen Rest bedeutet, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
4. Verbindungen der Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, wofür R₁ und R₂ beide einen Phenylrest bedeuten, der gegebenenfalls durch einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethylrest oder ein Halogenatom substituiert ist, oder für die einer der Substituenten R₁ oder R₂ einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethylrest oder ein Halogenatom substituiert ist, und der andere Substituent einen Methylrest darstellt, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
5. Eine der folgenden Verbindungen der Formel (I):
das 4-Hydroxy-5-methyl-6-phenyl-N-(2-thiazolyl)- 2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
das 5,6-Bis-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N-(2- thiazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxamid,
das 5,6-Diphenyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)- 4-(2-thiazolyl)-3-pyridin-carboxamid
sowie ihre Additionssalze mit Säuren oder Basen.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
- entweder eine Verbindung der Formel (III) worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, der Einwirkung einer Säure oder eines funktionellen Derivats dieser Säure der Formel (IV)R₃COOH (IV)worin R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, unterwirft, um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten, die man einem Chlorierungsmittel unterwirft, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten, die man mit einem Alkylmalonat der Formel worin alc₁ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten die man cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten;
- oder man unterwirft eine Verbindung der Formel (IX) worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und alc₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung einer Säure oder eines funktionellen Derivats dieser Säure der Formel (IV) R₃-COOH, worin R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten, die man zur entsprechenden Säure hydrolysiert, und man cyclisiert diese Säure zur Verbindung der Formel (XI) die man entweder der Einwirkung eines Anions eines Alkylacetats CH₃CO₂alc₃, wobei alc₃ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, um eine Verbindung der Formel (XII) zu erhalten, die man gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (VIII) cyclisiert, und man unterwirft alle Verbindungen der Formel (VIII) der Einwirkung eines Amins der Formel NH₂R, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
oder aber man unterwirft die Verbindung der Formel XI der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIV)CH₃-CO-NH-R (XIV)worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (XV) zu erhalten, die man zu einer Verbindung der Formel (I) cyclisiert, und daß man die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls der Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure oder einer Base unterwirft, um daraus ein Salz zu bilden.
7. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
8. Als Arzneimittel die in Anspruch 5 definierten Produkte sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eines der Arzneimittel, wie sie in den Ansprüchen 7 oder 8 definiert sind.
10. Als Zwischenprodukte die Verbindungen der Formel (III), für die R₁ und R₂ Phenylreste, substituiert durch einen Methoxyrest oder ein Chloratom, sind, die Produkte der Formel (V) mit Ausnahme des Produkts, für das R₃ = -CH₃ und R₁ und R₂ beide Phenylreste sind, die Produkte der Formeln (VI), (VII), (VIII), (X) und die Säuren entsprechend den Estern der Formel (X), (XI) mit Ausnahme der Produkte, für die R₃ = -CH₃, die Produkte der Formel (XII) und der Formel (XV).
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