KR20130103631A - 의약의 병용 및 그 용도 - Google Patents

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준 아나부키
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Abstract

본 발명은 (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, (b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분의 조합물을 포함하는, 동시적 또는 분리적 사용을 위한 병용제이다.

Description

의약의 병용 및 그 용도{CONCOMITANT PHARMACEUTICAL AGENTS AND USE THEREOF}
본 발명은 (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, (b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분의 조합물을 포함하는, 동시적 또는 분리적 사용을 위한 병용제(concomitant preparation)에 관한 것이다.
당뇨병은, 혈액 중의 글루코오스 농도(혈당치)가 매우 상승한 상태이며, 당뇨병성 미소혈관 합병증에 부가하여, 허혈성 심질환 등의 동맥 경화성 질환의 중요한 위험 인자의 하나이다.
따라서, 생활 습관의 개선에 부가하여, 항당뇨병약을 복용함으로써, 혈당치를 적절한 수준으로 제어하는 것이 요구되고 있다.
현재, 여러 가지의 항당뇨병약이 시판되고 임상 현장에서 사용되고 있지만, 어느 쪽의 약제도 1제만으로는 복잡한 당뇨병의 병태를 충분히 개선할 수 없어, 당뇨병 치료에는 복수의 약제의 조합이 사용되고 있다.
당뇨병 치료시의 대표적인 병용약으로서, 술포닐 요소(이하, SU라고 기재하기도 함)제가 있지만, SU제는 저혈당의 위험이 있으므로, 복수의 약제의 병용시에는 특히 주의가 필요하다. 또한 장기간의 SU제 사용에 의해, β 세포의 피폐를 초래하는 우려가 있었다.
최근, 당대사 이상, 지질대사 이상, 비만 및 고혈압 등의 복수의 위험 인자가 중복하여 발증하기 때문에, 동맥 경화성 질환의 리스크가 대단히 높아지는 것이 주목되고 있다. 복수의 위험 인자를 중복하고 있는 이 병태는, "메타볼릭 신드롬" 혹은(또는) "멀티플 리스크 팩터 증후군"으로서 주목되고 있다. 이 병태에는, 혈당치의 제어에 부가하여, 고지혈증, 고혈압 및 비만을 치료할 필요가 있다. 또한, 이들 병태에서는, 혈액 점도의 증가로 인해 혈전이 생기기 쉽게 되므로, 혈전형성을 억제하는 약제, 즉, 항혈소판약이나 항응고약도 병용되는 경우가 있다.
식사에 따라, 소화관으로부터 분비되는 글루카곤 모양 펩티드-1(이하, GLP-1이라고 기재하는 경우도 있음) 및 글루코오스 의존성 인슐린 분비 자극 펩티드(이하, GIP라고 기재하는 경우도 있음)는 강력한 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는다. 그러나, GLP-1 및 GIP는 디펩티딜 펩티다제IV(이하, DPP-IV라고 기재하는 경우도 있음)에 의해 분해되므로, 생체 내에서 그 작용을 충분히 발휘할 수 없을 가능성이 있다.
DPP-IV 저해약은 GLP-1 및 GIP의 분해 억제에 의해 인슐린 분비를 촉진하여, 혈당 저하 작용을 나타낸다는 점에서, 2형 당뇨병 치료약으로서 개발 중에 있다(비특허 문헌 1 참조).
또한, DPP-IV 저해약과 그 외의 항당뇨병약을 조합시켜 혈당 제어를 시도하는 치료 방법이 알려져 있다(특허 문헌 1, 2 참조). 또한, 최근, DPP-IV 저해약 LAF237과 메트포르민(metformin)의 조합에 의한 혈당 제어를 임상에서 검토한 성적이 보고되었다(비특허 문헌 2 참조).
그러나, 이들의 조합은 어느 것이나 DPP-IV 저해 작용을 갖는 특정한 화합물과 그 외의 항당뇨병약의 조합에 의한 것으로, DPP-IV 저해약으로서 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염, 또는 이들의 용매화물과 그 외의 항당뇨병약의 병용에 대한 구체적인 기재는 없고, 그 조합에 의한 당뇨병의 치료 효과에 대해서도 일체 알려져 있지 않았다.
[특허 문헌 1] 국제공개 WO 01/052825호 팜플릿
[특허 문헌 2] 국제공개 WO 01/097808호 팜플릿
[비특허 문헌 1] Drucker DJ, Expert Opin Investig Drugs 2003, 12: 87-100
[비특허 문헌 2] Ahren B 등, Diabetes Care. 2004, 27: 2874-80
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 아직 확립되어 있지 않은 2형 당뇨병의 치료를 위한 뛰어난 의약 및 그것을 사용한 치료 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 발명자 등은 상기에 감안하여 연구를 행한 결과, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, 예컨대, 메트포르민 또는 보글리보스(voglibose) 등의 항당뇨병약 등을 병용함으로써 적절한 혈당 제어가 가능하게 되는 것을 발견했다. 또한, 이것을 상세히 검토한 결과, 보글리보스 등의 α글루코시다아제 저해약과의 병용시에는, 인슐린 분비를 거의 유발하지 않고, 혈당 저하 작용을 나타내는 것도 발견했다.
본 발명의 병용제는, 2형 당뇨병, 당뇨병성 합병증 등의 치료 및 /또는 예방약으로서 유효하고, 예컨대, 인간으로 대표되는 온혈 포유류에 있어서의 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, 내당능(耐糖能) 이상(이하, IGT라고 기재하는 경우도 있음) 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병(nephropathy), 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해, 메타볼릭 신드롬, 관동맥 심질환, 만성 및 급성 신부전 또는 고혈압증 등의 예방, 진행 지연 또는 처치를 위해 투여할 수 있다. 특히 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘과 α글루코시다아제 저해약의 조합은, 인슐린 분비에 따르지 않고 혈당 저하 작용을 나타내는 점에서, 당뇨병에 대한 새로운 치료 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 ZF 래트에 있어서의 경구 당(糖) 부하 후의 혈장 중 글루코오스 농도 상승 시간 면적치에 대한 화합물 3 및 보글리보스의 작용 및 화합물 3 및 보글리보스의 병용시의 작용을 나타내는 도이다. 각 칼럼은, 평균치± 표준 오차를 나타낸다. 시간 면적치는 당 부하 후 60분간의 혈장 중 글루코오스 농도 변화로부터 산출했다. * P< 0.05: 화합물 3 혹은 보글리보스 단독(2 또는 3군)과 병용(4군)의 비교(Student's t-test)
도 2는 ZF 래트에 있어서의 경구 당 부하 후의 혈장 중 인슐린 농도 상승 시간면적치에 대한 화합물 3 및 보글리보스의 작용 및 화합물 3과 보글리보스의 병용시의 작용을 나타내는 도이다. 각 칼럼은 평균치± 표준 오차를 나타낸다. 시간 면적치는 당부하 후 60분간의 혈장 중 인슐린 농도 변화로부터 산출했다. * P< 0.05: 화합물 3 혹은 보글리보스 단독(2 또는 3군)과 병용(4군)의 비교(Student's t-test)
도 3은 ZF 래트에 있어서의 경구 당 부하 후의 혈장 중 글루코오스 농도 상승 시간 면적치에 대한 화합물 3 및 메트포르민의 작용 및 화합물 3과 메트포르민의 병용시의 작용을 나타내는 도이다. 각 칼럼은 평균치± 표준 오차를 나타낸다. 시간 면적치는 당 부하 후 120분간의 혈장 중 글루코오스 농도 변화로부터 산출했다. * P< 0.05: 화합물 3 혹은 메트포르민 단독(2 또는 3군)과 병용(4군)의 비교(Student's t-test)
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (12)에 기재한 병용제 및 (13) 내지 (23)에 기재한 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
(1). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과,
(b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분의 조합물을 포함하는,
동시적 또는 분리적 사용을 위한 병용제.
(2). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물;
(b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분; 및
(c) 의약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시적 또는 분리적인 사용을 위한 병용제.
(3). (b)가, (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약 및 (iii) 강압약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (1) 또는 (2) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(4). 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 말레인산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 갈산 또는 캠퍼(camphor)술폰산인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(5). 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이, 2.0 브롬화수소산, 2.5 브롬화수소산, 2 말레인산, 2 토실산, 2.5 염산, 2 나프탈렌-1-술폰산, 2 메실산, 3 메실산 또는 2 나프탈렌-2-술폰산인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(6). 항당뇨병약이 인슐린, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 감수성 증강약, 인슐린 시그널 전달 경로 변조기(modulator), 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 및 당질 흡수 저해약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(7). 인슐린 분비 촉진약이 술포닐요소제, 비(非)술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약, 인크레틴(incretin) 호르몬 또는 나트륨 이온-글루코오스 공(共)수송체 저해약이고,
인슐린 감수성 증강약이, 티아졸리딘디온 유도체, 비(非)글리타존(glitazone)형 PPARγ아고니스트, PPARα/γ듀얼 아고니스트, 레티노이드X 수용체 아고니스트 또는 11β히드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입1 저해약이며,
인슐린 시그널 전달 경로 변조기가, 프로테인 티로신 포스파타제 저해약, 글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제 저해약, 항당뇨병성 비(非)소분자 위(mimetic) 화합물, GSK-3 저해약, JNK 저해약 또는 IKβ 저해약이고,
간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약이 비구아나이드 약, 글루코오스-6-포스파타제 저해약, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제 저해약, 글리코겐 포스포릴라제 저해약, 글루카곤 수용체 길항약, 포스포에놀피루빈산 카르복시키나제 저해약 또는 피루빈산 디하이드로게나제 키나제 저해약이며,
당질 흡수 저해약이, 위내용물 배출 저해약 또는 α글루코시다아제 저해약인 상기 (6) 기재의 병용제.
(8). 지질 저하약이, 마이크로솜 트리글리세리드 전송 단백 저해약, HMG CoA 환원 효소 저해약, 음이온 교환 수지, 콜레스테롤 흡수 저해약, 스쿠알렌(squalene) 합성 효소 저해약, 콜레스테릴에스테르 전송 단백 저해약, 피브린산 유도체, LDL 수용체 활성의 상승 제어약, 리폭시게나제(lipoxygenase) 저해약 및 ACAT 저해약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(9). 강압약이 ACE 저해약, AT1 수용체 길항약, 레닌 저해약, NEP/ACE 저해약, 칼슘채널 길항약, α1 아드레날린 수용체 차단약, β 아드레날린 수용체 차단약, 이뇨약, 엔도세린(endotheline) 변환 효소 저해약 및 엔도세린 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(10). 항당뇨병약이 글리메피리드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리부리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 엑세나티드, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, MCC-555, G1-262570, JTT-501, 무라글리타자르, 테사글리타자르, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, 메트포르민, CS-917, BAY27-9955, 인슐린, 아미린, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, T-1095 및 KGA2727, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
지질 저하약이, 임플리타파이드(implitapide), JTT-130, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 콜레스티미드(콜레스티란), 콜레스티라민 레진, 콜레스티폴, 염산 세베라마, 염산 콜레세베람 및 에제티미브, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
강압약이 캡토프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴, 오마파트릴라트(omapatrilat), 파시도트릴(fasidotril), 이르베살탄(irbesartan), 로살탄(Losartan), 발살탄(Valsartan), 칸데살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 암로디핀 베시레이트, 니페디핀, 페로디핀, 니트렌디핀, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테노롤, 카르베디롤, 베탁소롤, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 스피로노락톤 및 에프레레논, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
당뇨병성 합병증 치료약이, 에팔레스타트(Epalrestat), 피다레스타트(fidarestat), 제나레스타트(zenarestat), AS-3201, 루복시스타우린, ALT-946, MCC-257, TAK-428 및 TAK-128, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
항비만약이 YM-178, CL-316243, 올리스타트(Orlistat), 세틸리스타트(Cetilistat), 시부트라민(sibutramine), 마진돌(Mazindol) 및 리모나반트(rimonabant), 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
항혈소판약이 아스피린, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(Ticlopidine), 디피리다몰, 실로스타졸, 사르포그렐레이트(Sarpogrelate), 오자그렐 및 프라수그렐, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
항응고약이 와파린, 지멜라가트란(ximelagatran), 아라가트로반, 저분자 헤파린 및 MCC-977, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(11). (b)가 메트포르민 및 α글루코시다아제 저해약, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(12). 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, 내당능 이상 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해, 메타볼릭 신드롬, 관동맥 심질환, 만성 및 급성 신부전 또는 고혈압증의 예방, 진행 지연 또는 처치를 위해, 이들을 예방, 진행 지연 또는 처치를 필요로 하는 온혈 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(13). 인슐린 분비를 따르지 않고서 온혈 포유류의 고혈당치를 저하시키는 치료를 위해 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재한 병용제.
(14). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과,
(b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분을 투여함으로써,
고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, 내당능 이상 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해, 메타볼릭 신드롬, 관동맥 심질환, 만성 및 급성 신부전 또는 고혈압증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(15). (b)가 (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약 및 (iii) 강압약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (14)에 기재한 방법.
(16). 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이, 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 말레인산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 갈산 또는 캠퍼술폰산인 상기 (14) 또는 (15)에 기재의 방법.
(17). 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이, 2.0 브롬화수소산, 2.5 브롬화수소산, 2 말레인산, 2 토실산, 2.5 염산, 2 나프탈렌-1-술폰산, 2 메실산, 3 메실산 또는 2 나프탈렌-2-술폰산인 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재한 방법.
(18). 항당뇨병약이, 인슐린, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 감수성 증강약, 인슐린 시그널 전달 경로 변조기, 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 및 당질 흡수 저해약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재한 방법.
(19). 인슐린 분비 촉진약이 술포닐요소제, 비(非)술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약, 인크레틴 호르몬 또는 나트륨이온-글루코오스 공수송체 저해약이고,
인슐린 감수성 증강약이, 티아졸리딘디온 유도체, 비(非)글리타존형 PPARγ아고니스트, PPARα/γ듀얼아고니스트, 레티노이드X 수용체 아고니스트 또는 11β히드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입1 저해약이며,
인슐린 시그널 전달 경로 변조기가, 프로테인 티로신 포스파타제 저해약, 글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제 저해약, 항당뇨병성 비(非)소분자 위 화합물, GSK-3 저해약, JNK 저해약 또는 IKβ 저해약이고,
간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약이 비구아나이드약, 글루코오스-6-포스파타제 저해약, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제 저해약, 글리코겐 포스포릴라제 저해약, 글루카곤 수용체 길항약, 포스포에놀피루빈산 카르복시키나제 저해약 또는 피루빈산 디하이드로게나제 키나제 저해약이며,
당질 흡수 저해약이, 위내용물 배출 저해약 또는 α글루코시다아제 저해약인 상기 (18)의 방법.
(20). 지질 저하약이 마이크로솜 트리글리세리드 전송 단백 저해약, HMG CoA 환원 효소 저해약, 음이온 교환 수지, 콜레스테롤 흡수 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 콜레스테릴 에스테르 전송 단백 저해약, 피브린산 유도체, LDL 수용체 활성의 상승 제어약, 리폭시게나제 저해약 및 ACAT 저해약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재한 방법.
(21). 강압약이 ACE 저해약, AT1 수용체 길항약, 레닌 저해약, NEP/ACE 저해약, 칼슘채널 길항약, α1아드레날린 수용체 차단약, β아드레날린 수용체 차단약, 이뇨약, 엔도세린 변환 효소 저해약 및 엔도세린 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재한 방법.
(22). 항당뇨병약이 글리메피리드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리부리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 엑세나티드, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, MCC-555, Gl-262570, JTT-501, 무라글리타자르, 테사글리타자르, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, 메트포르민, CS-917, BAY27-9955, 인슐린, 아미린, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, T-1095 및 KGA2727, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
지질 저하약이, 임플리타파이드, JTT-130, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 콜레스티미드(콜레스티란), 콜레스티라민 레진, 콜레스티폴, 염산 세베라마, 염산 콜레세베람 및 에제티미브, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
강압약이 캡토프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴, 오마파트릴라트, 파시도트릴, 이르베살탄, 로살탄, 발사탄, 칸데살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 암로디핀베시레이트, 니페디핀, 페로디핀, 니트렌디핀, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테노롤, 카르베디롤, 베탁소롤, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 스피로노락톤 및 에프레레논, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
당뇨병성 합병증 치료약이, 에팔레스타트, 피다레스타트, 제나레스타트, AS-3201, 루복시스타우린, ALT-946, MCC-257, TAK-428 및 TAK-128, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
항비만약이 YM-178, CL-316243, 올리스타트, 세틸리스타트, 시부트라민, 마진돌 및 리모나반트, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
항혈소판약이 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 오자그렐 및 프라수그렐, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
항응고약이 와파린, 지멜라가트란, 아라가트로반, 저분자 헤파린 및 MCC-977, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인, 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재한 방법.
(23). (b)가 메트포르민 및 α글루코시다아제 저해약, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재한 방법.
본원 명세서에 있어서의 용어의 정의를 이하에 기재하지만, 이하의 정의는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
「3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일] 피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(이하, 화합물 2라고 기재함)」은 하기 화학식(2)로 나타내는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화합물 2의 3염산염은, 국제공개 WO 02/14271호 팜플릿의 실시예 222에 기재되어 있는 합성 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 이것은 적당한 염기를 사용하여 화합물 2로 할 수 있다. 본 발명의 병용제의 유효 성분인 화합물 2, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물은 화합물 2를 통상적 방법에 따라 여러 가지 신규한 염 형태로 한 것이다.
「일 내지 이염기산」은, 1 내지 2개의 프로톤을 공급할 수 있는 산이고, 상기 일 내지 이염기산은 유기산이더라도 무기산이더라도 좋다. 「유기 또는 무기의 일 내지 이염기산」으로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 말레인산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 갈산, 또는 캠퍼술폰산등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 말레인산, 메실산, 토실산, 나프탈렌-1-술폰산, 또는 2-나프탈렌-2-술폰산 등을 들 수 있다.
「용매화물」은, 용매가 결합된 화합물이고, 용매가 물(水)인 경우, 특히 수화물이라고 기재하는 경우도 있다. 본 발명의 병용제에 있어서의 유효 성분으로서의 염은 임의의 용매화물로서 존재하더라도 좋고, 수화물이 더욱 바람직하다.
「항당뇨병약」은, 인슐린 등의 생체내 물질 그 자체를 유효 성분으로 하는 약제, 췌장β세포로부터의 인슐린 분비를 재촉하는 인슐린 분비 촉진약, 손상된 인슐린 반응성을 회복시킴으로써 인슐린 감수성을 향상시키는 인슐린 감수성 증강약 또는 인슐린 시그널 전달 경로 변조기, 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 및 소화관으로부터의 당질의 흡수를 저해하는 당질 흡수 저해약 등을 의미한다.
구체적으로는, 생체내 물질 그 자체를 유효 성분으로 하는 약제[인슐린 등], 인슐린 분비 촉진약[술포닐요소제, 비술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약, 인크레틴 호르몬, 나트륨이온-글루코오스 공수송체(이하, SGLT라고 기재하는 경우도 있음) 저해약 등], 인슐린 감수성 증강약[티아졸리딘디온 유도체(이하, 글리타존이라고 기재하는 경우도 있음), 비글리타존형 PPARγ아고니스트, PPARα/γ듀얼아고니스트, 레티노이드X 수용체(이하, RXR라고 기재하는 경우도 있음)아고니스트, 11β히드록시스테로이드디하이드로게나제 타입1(이하, 11β-HSD1이라고 기재하는 경우도 있음) 저해약 등], 인슐린 시그널 전달 경로 변조기[프로테인 티로신 포스파타제(이하, PRPase라고 기재하는 경우도 있음)의 저해약, 글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제(이하, GFAT라고 기재하는 경우도 있음)의 저해약, 항당뇨병성 비소분자 위 화합물, GSK-3의 저해약, JNK의 저해약, IKβ의 저해약 등], 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약[비구아나이드 약, 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)의 저해약, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제(F-1,6-BPase)의 저해약, 글리코겐 포스포릴라제(이하, GP라고 기재하는 경우도 있음)의 저해약, 글루카곤수용체 길항약, 포스포에놀피루빈산 카르복시키나제(이하, PEPCK라고 기재하는 경우도 있음)의 저해약, 피루빈산 디하이드로게나제 키나제(이하, PDHK라고 기재하는 경우도 있음) 저해약 등], 당질 흡수 저해약[위내용물 배출 저해약, α글루코시다아제 저해약 등] 등을 들 수 있다.
생체 내 물질 그 자체를 유효 성분으로 하는 약제의 구체적인 예 중, 「인슐린 등」으로서는, 베를린슐린(Berlinsulin) (베를린헤미(Berlin-Chemie)), 흄인슐린(Huminsulin) (엘리 릴리(Eli Lilly)), 인슐린·액트라피드(Insulin Actrapid) (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 또는 인슈만(Insuman) (아벤티스(Aventis)) 등을 들 수 있다.
인슐린 분비 촉진약이 구체적인 예로서, 하기의 각 약품 군을 들 수 있다.
「술포닐요소제」로서는, 글리메피리드, 글리피리드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피로리디닐아미드) 카르보닐]-벤젠술폰아미드(글리코피라미), 글리벤크라미드(글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타니릴 요소, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨릴시클라미드 등 또는 이들의 의약상 허용되는 염류를 들 수 있다.
「비술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약」으로서는, 나테글리니드, 미티글리니드, 레파글리니드 등 또는 이들의 의약상 허용되는 염류를 들 수 있다.
「인크레틴 호르몬」으로서는, GLP-1 및 GLP-1아고니스트 등을 들 수 있다. 여기서, 「GLP-1」은, 예컨대 미국 특허 제5705483호 공보에 기재되어 있는 인슐린 분비 증강 단백질이다. 또한, 「GLP-1아고니스트」는, 특히 미국 특허 제5120712호, 미국 특허 제5118666호 및 미국 특허 제5512549호 각 호 공보 및 국제공개 WO 91/11457호 팜플릿에 개시되어 있는 GLP-1(7-36) NH2의 이변형 및 유사체 등을 의미한다. 특히 GLP-1(7-37)과 같은 화합물로, Arg36의 카르복시말단아미드 관능기가 GLP-1(7-36) NH2분자의 37위에 있는 Gly에 의해 치환되고 있는 화합물, 그 이변형 및 그 유사체, 예컨대 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) 및 특히 GLP-1(7-37) OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐GLP-1을 포함한다. 또한, 특히 바람직하게는, 엑세나티드, NN-2211, CJC-1131, ZP-10 또는 LY315902 등을 들 수 있다.
「나트륨이온-글루코오스 공수송체(SGLT) 저해약」으로서는, T-1095또는 KGA2727 등을 들 수 있다.
인슐린 감수성 증강약의 보다 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「티아졸리딘디온 유도체(글리타존)」로서는, 이사글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸티아졸리딘-2,4-디온(엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(달글리타존), 5-{[4-(1-메틸시클로헥실)메톡시]-페닐}메틸)-티아졸리딘-2,4-디온(시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인드릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온(BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄(YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온(AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온(DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐)]-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐)]-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(피오글리타존), 5-{[4-((3, 4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온(MCC-555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤조옥사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온(T-174) 또는 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤조아미드(KRP297) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 트로글리타존 등을 들 수 있다.
「비글리타존형 PPARγ아고니스트」로서는, N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, GI-262570 또는 JTT501 등을 들 수 있다.
「PPARα/γ 듀얼 아고니스트」는, 동시에 PPARγ 및 PPARα아고니스트인 화합물을 의미하고, 바람직한 PPARγ/PPARα듀얼아고니스트로서는, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-465608, ω-[(옥소퀴나졸리닐알콕시)페닐]알카노에이트 및 이들의 유사체, 미국 특허 제6054453호 공보의 실시예 22에 기재된 화합물 NN622이나, 화합물 DRF-554158(DRF4158이라고도 칭함) 및 화합물 NC-2100(Fukui, Diabetes 2000, 49(5), 759-767) 등을 들 수 있다.
「레티노이드X 수용체(RXR)아고니스트」는, 당업자에 의해 공지된 검정법(미국 특허 제4981784호, 미국 특허 제5071773호, 미국 특허 제5298429호 및 미국 특허 제5506102호 각 호 공보, 국제공개 WO 89/05355호, 국제공개 WO 91/06677호, 국제공개 WO 92/05447호, 국제공개 WO 93/11235호 및 국제공개 WO 95/18380호 각 호 팜플릿 등에 기재)나, 「코트랜스펙션」또는「시스트랜스」검정법 등에 의해 측정된 바에 의하면, RXR호모이량체 또는 헤테로이량체와 조합시켰을 때, RXR의 전사 조절 활성을 증가시키는 화합물 또는 조성물을 말한다. 이들에는, RAR보다도 RXR를 우선적으로 활성화하는 화합물(즉, RXR 특이적아고니스트) 및 RXR 및 RAR 양쪽 모두 활성화하는 화합물(즉, 판(pan) 아고니스트)이 포함된다. 또한, 임의 세포 상태에서 다른 것보다도 RXR를 활성화하는 화합물(즉, 부분적 아고니스트)도 포함된다.
「RXR 아고니스트」으로서는, 미국 특허 제5399586호 및 미국 특허 제5466861호 각 호 공보, 국제공개 WO 96/05165호, 국제공개 WO 94/15901호, 국제공개 WO 93/11755호, 국제공개 WO 94/15902호 및 국제공개 WO 93/21146호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「RXR 특이적 아고니스트」로서는, 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-시클로프로필]피리딘-5-카본산(LG100268), 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-카르보닐]-안식향산(LGD1069), 이들의 유사체, 이들의 유도체 및 이들의 의약상 허용되는 염류 등을 들 수 있다. 또한, LG100268 및 LGD1069의 구조 및 합성은 Boehm et al., J.Med.Chem.38, 3146-3155, 1995에 개시되어 있다.
「판 아고니스트」로서는, 알리트레티노인(Alitretinoin) 판레틴(pan retin), 이들의 유사체, 이들의 유도체 및 이들의 의약상 허용되는 염류 등을 들 수 있다.
「11β 히드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입1 저해약」으로서는, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225 또는 미국 특허 제6849636호 공보, 국제공개 WO 2003/65983호, 국제공개 WO 2003/104208호, 국제공개 WO 2004/106294호, 국제공개 WO 2005/16877호, 국제공개 WO 2004/11410호, 국제공개 WO 2004/33427호, 국제공개 WO 2004/41264호, 국제공개 WO 2004/56745호, 국제공개 WO 2004/65351호, 국제공개 WO 2004/89471호, 국제공개 WO 2004/89896호 및 국제공개 WO 2005/44192호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
인슐린 시그널 전달 경로 변조기의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「프로테인 티로신 포스파타제(pTpase)의 저해약」으로서는, 미국 특허 제6057316호 및 미국 특허 제6001867호 각 호 공보, 국제공개 WO 99/58518호, 국제공개 WO 99/58522호, 국제공개 WO 99/46268호, 국제공개 WO 99/46267호, 국제공개 WO 99/46244호, 국제공개 WO 99/46237호, 국제공개 WO 99/46236호 및 국제공개 WO 99/15529호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제(GFAT)의 저해약」으로서는, Mol.Cell.Endocrinol.1997, 135(1), 67-77에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「항당뇨병성 비소분자 위 화합물」으로서는, Science 1999, 284, 974-97, 특히 L-783281, CLX-901 및 국제공개 WO 99/58127호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「GSK-3의 저해약」으로서는, 국제공개 WO O00/21927호 및 국제공개 WO 97/41854호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「비구아나이드약」으로서는, 메트포르민, 부포르민(Buformin) 또는 펜포르민 (Phenformin) 등을 들 수 있다.
「글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)의 저해약」으로서는, G6 Pase의 활성을 저감화 또는 저해함으로써 간 당신생(gluconeogenesis)을 저감화 또는 저해하는 화합물 또는 조성물 등을 말한다. 바람직한 화합물의 예로서는, 국제공개 WO 00/14090호, 국제공개 WO 99/40062호 및 국제공개 WO 98/40385호 각 호 팜플릿, 유럽 특허 제682024호 공보 및 Diabetes 1998, 47, 1630-1636에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「프룩토오스-1,6-비스포스파타제(F-1,6-BPase)의 저해약」으로서는, F-1,6-BPase의 활성을 저감화 또는 저해함으로써 간 당신생을 저감화 또는 저해하는 화합물 또는 조성물 등을 말한다. 바람직한 화합물의 예로서는, CS-917, 국제공개 WO 00/14095호, 국제공개 WO 99/47549호, 국제공개 WO 98/39344호, 국제공개 WO 98/39343호 및 국제공개 WO 98/39342호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「글리코겐 포스포릴라제(GP)의 저해약」으로서는, GP의 활성을 저감화 또는 저해함으로써 간 당신생을 저감화 또는 저해하는 화합물 또는 조성물 등을 말한다. 바람직한 화합물의 예로서는, 유럽 특허 제978279호, 미국 특허 제5998463호 및 유럽 특허 제846464호 각 호 공보, 국제공개 WO 99/26659호, 국제공개 WO 97/31901호, 국제공개 WO 96/39384호 및 국제공개 WO 96/39385호 각 호 팜플릿 및 Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 1776-1781에 기재된 CP-91149 등을 들 수 있다.
「글루카곤 수용체 길항약」으로서는, 국제공개 WO 98/04528호 팜플릿에 기재된 화합물 등, 특히 BAY27-9955를 들 수 있고, 또한, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918에 개시된 화합물 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, CP-99711, J. M ed. Chem.1998, 41, 5150-5157에 기재된 화합물, NNC92-1687, J. Bio1. Chem 1999, 274, 8694-8697에 기재된 화합물, L-168049, 미국 특허 제5880139호 및 미국 특허 제5776954호 각 호 공보, 국제공개 WO 99/01423호, 국제공개 제98/221 09호, 국제공개 제98/22108호, 국제공개 제98/21957호 및 국제공개 제97/16442호 각 호 팜플릿에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「포스포에놀피루빈산 카르복시키나제(PEPCK)의 저해약」으로서는, PEPCK 의 활성을 저감화 또는 저해함으로써, 간 당신생을 저감화 또는 저해하는 화합물 또는 조성물 등을 말한다. 바람직한 화합물로서는, 미국 특허 제6030837호 각 호 공보 및 Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「피루빈산 디하이드로게나제 키나제(PDHK) 저해약」으로서는, Aicher et al., J. Med. Chem.1999, 42, 2741-2746에 의해 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
당질 흡수 저해약의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「위내용물 배출 저해약」으로서는, CCK-8 및 Diabetes Care 1998, 21, 897-893에 개시된 화합물 등을 들 수 있고, 특히 아미린 및 그 유사체, 예컨대, 프람린티드 등이 바람직하다. 아미린은, 예컨대 O. G. Kolterman et al., Diabetologia 1996, 3, 492-499에 기재되어 있다.
「α글루코시다아제 저해약」으로서는, 보글리보스, 아카르보스 또는 미글리톨 등을 들 수 있다. 미글리톨은 미국 특허 제4639436호 공보에 기재되어 있다. 미글리톨은, 예컨대 상표명 디아스타볼 50(DIASTABOL, 등록상표)로 시판되고 있는 형태로 투여될 수 있다.
「지질 저하약」은 혈 중에 있어서의 콜레스테롤(특히, LDL-콜레스테롤) 및 중성 지방을 저하시켜, 및/또는, 혈 중 HDL을 상승시키는 약제이고, 구체적으로는, 마이크로솜 트리글리세리드 전송단백(이하, MTP라고 기재하는 경우도 있음) 저해약, HMG CoA 환원 효소 저해약, 음이온 교환 수지, 콜레스테롤 흡수 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 콜레스테릴에스테르 전송 단백 저해약, 피브린산 유도체, LDL 수용체 활성의 상승 제어약, 리폭시게나제 저해약 또는 ACAT 저해약 등을 들 수 있다.
지질 저하약의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「MTP 저해약」으로서는, 임플리타파이드(BAY-13-9952), CP-346086, JTT-130, BMS-212122또는 GR-328713 등을 들 수 있다.
「HMG CoA 환원 효소 저해약」으로서는, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴, 비사스타틴이고, 바람직하게는, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 또는 그 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다.
「음이온 교환 수지」로서는, 콜레스티미드(콜레스티란), 콜레스티라민 레진, 콜레스티폴, 염산 세베라마, 염산 콜레세베람 등을 들 수 있다.
「콜레스테롤 흡수 저해약」으로서는, 에제티미브 등을 들 수 있다.
「스쿠알렌 합성 효소 저해약」으로서는, TAK-475 등을 들 수 있다.
「콜레스테릴에스테르 전송 단백 저해약」으로서는, JTT-705 등을 들 수 있다.
「피브린산 유도체」로서는, 시판되고 있는 약제가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등이다.
「ACAT 저해」으로서는, 팩티미브(Pactimibe), 아바시미브(avasimibe), 에플루시미브(eflucimibe), CS-505, SR-45023A , SMP-797, K-604, TS-962 등을 들 수 있다.
「강압약」은, 혈압을 상승시키는 생체내 물질(순환 혈액량을 증가시키는 호르몬 또는 단백질 또는 혈관 수축 또는 심근 수축을 증강하는 작용을 갖는 호르몬 또는 단백질 등)의 생성을 억제하거나, 또는, 상기 생체 물질과 경합함으로써 혈압을 저하시키는 약제이며, 안지오텐신 변환 효소 저해약(이하, ACE 저해약이라고 기재하는 경우도 있음), 안지오텐신 II 타입1(이하, AT1이라고 기재하는 경우도 있음) 수용체 길항약, 레닌 저해약, NEP/ACE 저해약, 칼슘채널 길항약, α1아드레날린 수용체 차단약, β-아드레날린 수용체 차단약 또는 이뇨약(미네랄 콜티코이드 수용체 길항약) 등을 들 수 있다.
강압약의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「ACE 저해약」으로서는, 아라세프릴(유럽 특허 제7477호 공보), 베나제프릴(유럽 특허 제72352호 공보), 벤나제프릴라트(유럽 특허 제72352호 공보), 캡토프릴(미국 특허 제4105776호 공보), 세로나프릴(ceronpril)(유럽 특허 제229520호 공보), 실라자프릴(유럽 특허 제94095호 공보), 델라프릴(유럽 특허 제51391호 공보), 에날라프릴(유럽 특허 제12401호 공보), 에나프릴라트(유럽 특허 제12401호 공보), 포시노프릴(유럽 특허 제53902호 공보), 이미다프릴(유럽 특허 제95163호 공보), 리시노프릴(유럽 특허 제12401호 공보), 모벨티프릴(남아프리카 특허 제82/3779호 공보), 페린도프릴(perindopril)(유럽 특허 제49658호 공보), 퀴나프릴(유럽 특허 제49605호 공보), 라미프릴(유럽 특허 제79022호 공보), 스피라프릴(spirapril)(유럽 특허 제50800호 참조), 테모카프릴(유럽 특허 제161801호) 및 트란돌라프릴(유럽 특허 제551927호 공보)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 바람직한 ACE 저해약은 시판되고 있는 약제이며, 더욱 바람직하게는 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등이다. 이들에 대응하는 유효 성분 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염류는 결정화에 사용되는 용매화물, 예컨대 수화물로서 사용될 수 있다.
「AT1 수용체 길항약」으로서는, 발사탄, 로살탄, 칸데살탄, 에프로살탄, 이르베살탄, 사프리살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 올메살탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 발사탄, 칸데살탄 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다.
「레닌 저해약」으로서는, 특히 비 펩티드계의 대응하는 저해약, 바람직하게는 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드[알리스키렌(aliskiren), 유럽 특허 출원 공개 제678503호 공보에 구체적으로 개시되어 있음] 등이며, 바람직하게는 그 헤미-푸마르산염, 데티키렌(detikiren)(유럽 특허 출원 공개 제173481호 공보), 테를라키렌(유럽 특허 출원 공개 제266950호 공보) 및 잔키렌(유럽 특허 출원 제229667호 공보)를 들 수 있고, 특히 바람직하게는, 알리스키렌 또는 그 헤미-푸마르산염 등을 들 수 있다.
「NEP/ACE 저해약」으로서는, 오마파트릴라트, MDL100240, 파시도트릴, GW796406 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다.
「칼슘채널 길항약」으로서는, 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬, 아젤니디핀, 레르카니디핀, 니트렌디핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 암로디핀베시레이트, 니페디핀 및 페로디핀 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등이다.
「α1아드레날린 수용체 차단약」으로서는, 프라조신 및 테라조신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 독사조신 또는 그 의약상 허용되는 염 등이다.
「β아드레날린 수용체 차단약」으로서는, 프로파노롤, 베탁소롤, 아테노롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메토프롤롤, 아테노롤 및 카르베디롤 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염등이다.
「이뇨약」으로서는, 스피로노락톤, 에프레레논 등의 미네랄콜티코이드 수용체 길항약 등을 들 수 있다.
「당뇨병성 합병증 치료약」은 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 병신증, 당뇨병성 신경 장해, 또는 동맥 경화증 등, 당뇨병에 합병하는 만성 질환을 치료하는 약제이고, 당뇨병성 신경 장해 및 당뇨병성 망막증 치료약으로서 프로테인키나제 C-β(PKC-β) 저해약 등이, 당뇨병성 신증 치료약으로서 전술의 AT1 수용체 길항약 등이, 당뇨병성 신경 장해로서 알도오스 환원 효소 저해약 등을 들 수 있다.
당뇨병성 합병증 치료약의 구체적인 예로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다. 「PKC-β 저해약」으로서는, 루복시스타우린(LY-333531) 등을 들 수 있다.
「알도오스 환원 효소 저해약」으로서는, 에팔레스타트, 피다레스타트, 제나레스타트, AS-3201, NA-314 또는 각각에 대한 의약상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 그 외의 당뇨병성 합병증 치료약으로서는 ALT-946, MCC-257, TAK-428, TAK-128 등을 들 수 있다.
「항비만약」은, 부적절한 체중의 증가, 또는, 내장 지방의 증가를 억제하는 약제이며, β3 아드레날린 작동성 아고니스트, 리파아제 저해약, 세로토닌 재흡수 저해약(본원 명세서에 있어서 세오토닌 재흡수 저해약은 도파민 재흡수 저해약을 포함함), 갑상선 수용체 아고니스트, aP2 저해약 또는 섭식 억제약 등을 들 수 있다.
항비만약의 구체적으로서, 하기의 각 약품군을 들 수 있다.
「β3 아드레날린 작동성 아고니스트」로서는, YM-178, CL-316243(리델·래버러토리즈(Lederle laboratories)), 국제공개 WO 99/29672호, 국제공개 WO 98/32753호, 국제공개 WO 98/20005호, 국제공개 WO 98/09625호, 국제공개 WO 97/46556호 및 국제공개 WO 97/37646호 각 호 공보 및 미국 특허 제5705515호 공보에 개시된 화합물 등을 들 수 있다.
「리파아제 저해약」으로서는, 올리스타트, 세틸리스타트(cetilistat, ATL-962) 등을 들 수 있다.
섭식 억제약은 세로토닌과 놀아드레날린의 재흡수를 저해하거나, 또는, 칸나비노이드 수용체를 길항함으로써 식욕을 억제하는 약제이고, 구체적으로는, 시브트라민(중추성 식욕 억제 작용), 마진돌(상품명: 사노렉스) 또는 리모나반 등을 들 수 있다.
「항혈소판약」은, 피소판의 응집능을 억제하고, 피소판에 의한 혈전의 형성을 억제하는 약제이고, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 오자그렐, 플라수그렐(Prasugrel) 등을 들 수 있다.
「항응고약」은, 응고인자의 활동(기능)을 억제하고, 혈전의 형성을 억제하는 약제이며, 와파린, 지멜라가트란, 아라가트로반, 저분자 헤파린, MCC-977 등을 들 수 있다. 상기에 예시한 유효 성분은 각각의 경우에 있어서 유리 형태 및 의약상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 존재할 수 있다.
「1종 이상의 유효 성분」은, 화합물 2 이외의, 다른 유효 성분의 1 또는 그 이상, 바람직하게는 2 또는 3군으로부터의 1종 또는 그 이상, 바람직하게는 2종 또는 3종의 유효 성분을 의미한다.
본원의 특허청구의 범위에 있어서의「병용제」는, 화합물 2, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, 상기「1종 이상의 유효 성분」을 포함하는 것을 특징으로 한다. 특히 바람직하게는, 화합물 2과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, 메트포르민또는 보글리보스와의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 병용제에 있어서, 그 유효 성분은, 복수의 제제로서 각각의 제제에 포함되는 것이더라도, 하나의 제제로서 동일의 제제에 포함되는 것이더라도 좋다.
「동시적인 사용」은, 복수의 의약 또는 그 유효 성분이 실질적으로 동시에 환자에게 투여되는 상태를 나타내고, 바람직하게는, 복수의 의약 또는 그 유효 성분을 하나의 제제로 하거나, 또는 2 이상의 제제를 적어도 실질적으로 동시에, 예컨대, 서로 약 1시간 이내에 투여되는 상태이다.
「분리적인 사용」은, 복수의 의약 또는 그 유효 성분이 임의의 순서로 환자에게 투여되는 상태를 나타내고, 복수의 의약 또는 그 유효 성분은 이들의 투여가 동일 회수이더라도, 다른 회수이더라도 좋다. 구체적으로는, 한쪽을 먼저 투여한 후, 일정간격으로 다른쪽만을 복수회 환자에게 투여하는 경우 등을 들 수 있다.
본 발명의 병용제의 투여에 의해 발휘되는 의약 활성은, 예컨대 의약 업계에서 공지에 대응하는 약리학적 모델을 사용함으로써 입증될 수 있다. 당업자이면, 관련성이 있는 동물 시험 모델을 선택함으로써, 상기에서 및 하기에서 나타내는 치료 적응증 및 유익한 효과를 충분히 증명할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명에 의한 병용제는, 예컨대, 상기에서 및 하기에서 이름을 든 것으로부터 선택되는 질환, 증상 및 장해의 예방, 진행의 지연 또는 처치에 사용될 수 있다.
즉, 고혈압증, 울혈성심부전, 당뇨병, 사구체 경화증, 만성 및 급성 신부전, 관동맥 심질환, 협심증, 심근경색, 졸중, 혈관재협착, 내피 기능 장해, 혈관 컴플라이언스의 저하 및 울혈성 심부전 등의「심장 혈관 질환 또는 장해」를 들 수 있다. 특히 J. Hypertension 1999, 17, 151-183, 특히 162페이지에 정의되고 있는, 경도(經度), 중도(中度) 및 중도(重度)의「고혈압증」이 바람직하고, 특히 우선되는 것은, 「수축기고혈압」(ISH)이다.
그 외에, 고혈당증, 고인슐린혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, IGT 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해 및 메타볼릭 신드롬 등의「당뇨병 또는 장해」나, 고지혈증, 고트리글리세리드 혈증, 관동맥 심질환, 혈관 재협착, 내피 기능 장해, 비만 및 혈관 컴플라이언스의 저하 등의「고지혈 질환 또는 장해」를 들 수 있다.
본 발명의 병용제에 있어서는, 화합물 2의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과, 그 외의 항당뇨병약, HMG-Co A 환원 효소 저해약 및 강압약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약의 유효 성분 및 각각에 대한 의약상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 조합시켜 투여함으로써, 상기에 예를 든 질환 등에 대해, 유익한, 특히, 증강 작용적 또는 상승 작용적인 치료 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 병용제의 한층 더한 이점은, 조합되는 개개의 약제를 저용량으로 사용함으로써, 투약량을 저감할 수 있는 것을 들 수 있다. 예컨대, 투약량이 소량으로 할뿐만 아니라, 적용 빈도도 적어지는 것 및 부작용의 발생을 삭감할 수 있는 것 등을 이점으로서 들 수 있다. 또한, 이 이점은, 처치되는 환자의 희망 및 필요조건 등에 좌우된다.
본 발명의 병용제는, 온혈 포유류에의 경구 투여용이고, 상기에 든 약리학적활성 화합물을 단독 또는 제제용담체 등과 함께 함유하는 것이 가능하다. 예컨대, 본 발명의 병용제는, 약 0.1％∼약 90％, 바람직하게는 약 1％∼약 80％의 비율로 활성 화합물을 포함한다. 이들은, 그 자체 공지의 방법으로, 예컨대 관용적인 혼합, 조립, 코팅, 가용화 또는 동결 건조 공정을 사용하여 제조된다.
예컨대, 경구용 의약 조성물은, 활성 화합물을 고체부형제와 합해, 원한다면 얻어진 혼합물을 조립하여, 필요에 따라 적절한 보조 물질을 부가한 후, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정 코어 등으로 가공함으로써 얻어진다.
본 발명의 병용제를 대상으로 하는 온혈 포유류에 투여할 때의 용량은, 여러 가지 인자, 예컨대 투여 방식, 온혈 포유류의 종, 연령 및 /또는 개개의 상태에 따라 상이하지만, 당업자이면 적시 선택이 가능하다. 또한, 본 발명의 병용제의 유효 성분에 대해, 바람직한 용량은 치료 유효량, 특히 시판되고 있는 용량이다.
통상, 본 발명의 병용제를 경구 투여하는 경우, 약의 일용량은 예컨대 체중75 kg의 환자의 경우, 화합물 2의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물을 약 1 mg∼약 360 mg, 바람직하게는 약 1 mg∼약 100 mg의 일용량, 더욱 바람직하게는 약 1 mg∼약 5Omg의 일용량으로 사용하여, 다른 약제를 동시에, 또는 임의의 간격을 두고 투여할 수 있다.
화합물 2와 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과 대표적인 다른 의약과의 조합에 대해 구체예를 이하에 기재한다.
인슐린 분비 촉진약과의 조합의 경우, 인슐린 분비 촉진약은 약 0.01 mg∼약 8 mg, 바람직하게는 약 0.5∼약 6 mg의 용량 범위로 투여된다.
HMG-CoA 환원 효소 저해약과의 조합의 경우, 그 바람직한 용량 단위 형태는, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 저해약을 약 5 mg∼약 120 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제이고, 바람직하게는 플루바스타틴을 사용하는 경우, 예컨대 20 mg, 40 mg 또는 80 mg(유리산에 상당함)의 플루바스타틴을 함유한 조합을, 예컨대 하루 한 번 투여한다.
ACE 저해약과의 조합의 경우, 그 바람직한 용량 단위 형태로서는, 예컨대, 베나제프릴을 약 5 mg∼약 20 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg, 20 mg, 더욱 바람직하게는 40 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 캡토프릴을 약 6.5 mg∼약 100 mg, 바람직하게는 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 에날라프릴을 약 2.5 mg∼약 20 mg, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 20 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 포시노프릴을 약 10 mg∼약 20 mg, 바람직하게는 10 mg 또는 20 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 페린도프릴(perindopril)을 약 2.5 mg∼약 4 mg, 바람직하게는 2 mg 또는 4 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 퀴나프릴을 약 5 mg∼약 20 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg 또는 20 mg 함유하는 정제 또는 캡슐제를, 라미프릴을 약 1.25 mg∼약 5 mg, 바람직하게는 1.25 mg, 2.5 mg 또는 5 mg 포함하는 정제 또는 캡슐제를 들 수 있다.
AT1 수용체 길항약류의 대표예인 발사탄과의 조합의 경우, 적절한 용량 단위 형태(예컨대 캡슐제 또는 정제)로, 환자에게 투여될 수 있는 발사탄의 치료 유효량(예컨대 약 20 mg∼약 320 mg, 바람직하게는 약 80 mg∼약 320 mg)을 함유함으로써 공급된다.
또한, 상기는 병용제를 예로 들어 본원 발명을 설명했지만, 본원 발명의 예방 및/또는 치료 방법의 경우에도, 상기는 그대로 원용된다.
[실시예]
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 이하의 실시예에 있어서「화합물 3」은, 국제공개 WO 02/14271호 팜플릿에 기재된 실시예 222의 제조법에 준하여 합성한 화합물 2를, 통상적인 방법에 의해 2.5 브롬화수소산염의 수화물로 한 것을 사용했다.
또한, 보글리보스는 베이슨정[다케다 약품 공업(주)]을, 메트포르민은 시그마 알드리치사로부터 구입한 것을 실험에 사용했다.
시험예 1: Zucker fatty(이하, ZF라고 기재함) 래트의 경구 당 부하 시험에 있어서의 화합물 3, 보글리보스(α글루코시다아제 저해약) 및 그 병용시의 혈당치와 인슐린 농도에의 영향
(시험 방법)
본 시험에는, 밤새 절식시킨 수컷 ZF 래트를 사용했다. 각 군 5예씩 4군을 설정했다. 각 군의 동물에게는, 아래의 표에 나타내는 투여 물질을 투여했다. 즉, 1군에는 화합물 3과 보글리보스의 조제에 사용한 매체인 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액, 2군에는 화합물 3을 0.1 mg/kg, 3군에는 보글리보스를 0.1 mg/kg, 4군에는 화합물 3을 0.1 mg/kg와 보글리보스를 0.1 mg/kg를 병용시켰다. 또한, 투여 용량은 어느 것이나, 2 mL/kg으로 했다. 그 15분 후에, 녹말, 수크로오스, 락토스(젖당)를 혼합한 당액(혼합 비율은, 6: 3: 1)을 3.5 g/kg의 비율로 경구 투여했다. 당액의 투여 용량은, 10 mL/kg으로 했다. 경과 시간적으로 채혈하여, 혈장 중 글루코오스 농도 및 인슐린 농도를 측정했다. 측정 결과를 각각 도 1, 2에 나타냈다.
군 투여 물질 투여량 예 수
1 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (매체) 2 mL/kg 5
2 화합물 3 0.1 mg/kg 5
3 보글리보스 0.1 mg/kg 5
4 화합물 3 0.1 mg/kg 5
보글리보스 0.1 mg/kg
(결과)
ZF 래트에 있어서, 경구 당 부하 후의 혈당 상승을 화합물 3 및 보글리보스는 매체군에 비해, 각각, 33％ 및 34％ 억제했다. 화합물 3 및 보글리보스를 병용한 경우에는, 혈당 상승 억제 작용은, 또한, 강력하고, 71％의 억제가 되어, 각각의 약제를 단독으로 사용한 경우에 비해, 유의차를 확인했다. 또한, 혈장 인슐린 농도는 화합물 3 단독에서는, 매체군에 비해, 약 3배의 증가 작용을 나타냈지만, 보글리보스와의 병용에 의해, 총인슐린 분비 작용은 약하게 감소했다. 이 성적은, 화합물 3은 보글리보스와의 병용에 의해, 보다 적은 인슐린 분비량에 의해, 혈당 콘트롤이 가능하게 되는 것을 나타내고 있다.
시험예 2: ZF 래트의 경구 당 부하 시험에 있어서의 화합물 3과 메트포르민의 병용 효과
(시험 방법)
본 시험에는, 밤새 절식시킨 수컷 ZF 래트를 사용했다. 각 군에 8개의 예로 하여 4군을 설정했다. 각 군의 동물에게는, 아래의 표에 나타낸 투여 물질을 투여했다. 즉, 1군에는 화합물 3과 보글리보스의 조제에 사용한 매체인 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액, 2군에는 화합물 3을 0.3 mg/kg, 3군에는 메트포르민을 50 mg/kg, 4군에는 화합물 3을 0.3 mg/kg와 메트포르민을 50 mg/kg를 병용시켰다. 또한, 투여 용량은, 어느 것이나, 2 mL/kg로 했다. 그 15분 후에, 녹말, 수크로오스, 락토스를 혼합한 당액(혼합 비율은 6: 3: 1)을 3.5 g/kg의 비율로 경구 투여했다. 당액의 투여 용량은 10 mL/kg로 했다. 경과 시간적으로 채혈하여, 혈장 중 글루코오스 농도를 측정했다. 측정 결과를 도 3에 나타냈다.
군 투여물질 투여량 예 수
1 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (매체) 2 mL/kg 8
2 화합물 3 0.3 mg/kg 8
3 메트포르민 50 mg/kg 8
4 화합물 3 0.3 mg/kg 8
메트포르민 50 mg/kg
(결과)
ZF 래트에 있어서, 경구 당 부하 후의 혈당 상승을 화합물 3 및 메트포르민은, 매체군에 비해, 각각, 33％ 및 13％ 억제했다. 화합물 3 및 메트포르민을 병용한 경우에는, 혈당 상승 억제 작용은, 또한, 강력하고, 70％의 억제로 되어, 각각의 약제를 단독으로 사용한 경우에 비해, 유의차를 확인했다.
본 발명의 병용제는, 2형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 등의 치료 및 /또는 예방약으로서 유효하고 의약품으로서의 개발을 촉진한다.
또한, 본원 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2005-164213호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본원 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (23)

  1. (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과,
    (b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분의 조합물을 포함하는,
    동시적 또는 분리적 사용을 위한 병용제.
  2. (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물;
    (b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분; 및
    (c) 의약상 허용되는 담체를 포함하는,
    동시적 또는 분리적인 사용을 위한 병용제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (b)가, (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약 및 (iii) 강압약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 병용제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 말레인산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 갈산 또는 캠퍼술폰산인 병용제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이 2.0 브롬화수소산, 2.5 브롬화수소산, 2 말레인산, 2 토실산, 2.5 염산, 2 나프탈렌-1-술폰산, 2 메실산, 3 메실산 또는 2 나프탈렌-2-술폰산인 병용제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병약이 인슐린, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 감수성 증강약, 인슐린 시그널 전달 경로 변조기, 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 및 당질 흡수 저해약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 병용제.
  7. 제6항에 있어서, 인슐린 분비 촉진약이, 술포닐요소제, 비(非)술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약, 인크레틴 호르몬 또는 나트륨이온-글루코오스 공수송체 저해약이고,
    인슐린 감수성 증강약이, 티아졸리딘디온 유도체, 비(非)글리타존형 PPARγ아고니스트, PPARα/γ듀얼 아고니스트, 레티노이드X 수용체 아고니스트 또는 11β히드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입1 저해약이며,
    인슐린 시그널 전달 경로 변조기가, 프로테인 티로신 포스파타제 저해약, 글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제 저해약, 항당뇨병성 비(非)소분자 위(mimetic) 화합물, GSK-3 저해약, JNK 저해약 또는 IKβ 저해약이고,
    간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약이, 비구아나이드 약, 글루코오스-6-포스파타제 저해약, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루카곤 수용체 길항약, 포스포에놀피루빈산 카르복시키나제 저해약 또는 피루빈산 디하이드로게나제 키나제 저해약이며,
    당질 흡수 저해약이, 위내용물 배출 저해약 또는 α글루코시다아제 저해약인 병용제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 저하약이, 마이크로솜 트리글리세리드 전송 단백 저해약, HMG CoA 환원 효소 저해약, 음이온 교환 수지, 콜레스테롤 흡수 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 콜레스테릴에스테르 전송 단백 저해약, 피브린산 유도체, LDL 수용체 활성의 상승 제어약, 리폭시게나제 저해약 및 ACAT 저해약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 병용제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 강압약이 ACE 저해약, AT1 수용체 길항약, 레닌 저해약, NEP/ACE 저해약, 칼슘채널 길항약, α1아드레날린 수용체 차단약, β아드레날린 수용체 차단약, 이뇨약, 엔도세린 변환 효소 저해약 및 엔도세린 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 병용제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병약이 글리메피리드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리부리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 엑세나티드, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, MCC-555, Gl-262570, JTT-501, 무라글리타자르, 테사글리타자르, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, 메트포르민, CS-917, BAY27-9955, 인슐린, 아미린, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, T-1095 및 KGA2727, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    지질 저하약이, 임플리타파이드, JTT-130, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 콜레스티미드(콜레스티란), 콜레스티라민 레진, 콜레스티폴, 염산 세베라마, 염산 콜레세베람 및 에제티미브, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    강압약이 캡토프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴, 오마파트릴라트, 파시도트릴, 이르베살탄, 로살탄, 발사탄, 칸데살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 암로디핀베시레이트, 니페디핀, 페로디핀, 니트렌디핀, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테노롤, 카르베디롤, 베탁소롤, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 스피로노락톤 및 에프레레논, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    당뇨병성 합병증 치료약이, 에팔레스타트, 피다레스타트, 제나레스타트, AS-3201, 루복시스타우린, ALT-946, MCC-257, TAK-428 및 TAK-128, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    항비만약이 YM-178, CL-316243, 올리스타트, 세틸리스타트, 시부트라민, 마진돌 및 리모나반트, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    항혈소판약이 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 오자그렐 및 프라수그렐, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    항응고약이 와파린, 지멜라가트란, 아라가트로반, 저분자 헤파린 및 MCC-977, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 병용제.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가, 메트포르민 및 α글루코시다아제 저해약, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 병용제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, 내당능 이상 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해, 메타볼릭 신드롬, 관동맥 심질환, 만성 및 급성 신부전 또는 고혈압증의 예방, 진행 지연 또는 처치를 위해, 이들을 예방, 진행 지연 또는 처치를 필요로 하는 온혈 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 병용제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 분비를 따르지 않고 온혈 포유류의 고혈당치를 저하시키는 치료를 위해 투여하는 것을 특징으로 하는 병용제.
  14. (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘, 상기 화합물과 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산의 염 또는 이들의 용매화물과,
    (b) (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약, (iii) 강압약, (iv) 당뇨병성 합병증 치료약, (v) 항비만약, (vi) 항혈소판약 및 (vii) 항응고약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분을 투여하는 것에 의해,
    고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨병, 인슐린 저항성 글루코오스 대사 장해, 내당능 이상 상태, 공복시 혈장 글루코오스 장해 상태, 비만, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경 장해, 메타볼릭 신드롬, 관동맥 심질환, 만성 및 급성 신부전 또는 고혈압증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, (b)가, (i) 항당뇨병약, (ii) 지질 저하약 및 (iii) 강압약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이, 염산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 토실산, 베실산, 말레인산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 갈산 또는 캠퍼술폰산인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 또는 무기의 일 내지 이염기산이, 2.0브롬화수소산, 2.5브롬화수소산, 2말레인산, 2토실산, 2.5염산, 2나프탈렌-1-술폰산, 2메실산, 3메실산 또는 2나프탈렌-2-술폰산인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병약이, 인슐린, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 감수성 증강약, 인슐린 시그널 전달 경로 변조기, 간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 및 당질 흡수 저해약으로부터 선택되는 의약의 유효 성분, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 인슐린 분비 촉진약이, 술포닐요소제, 비술포닐요소계 인슐린 분비 촉진약, 인크레틴 호르몬 또는 나트륨이온-글루코오스 공수송체 저해약이며 인슐린 감수성 증강약이, 티아졸리딘디온 유도체, 비글리타존형 PPARγ아고니스트, PPARα/γ듀얼아고니스트, 레티노이드X 수용체 아고니스트 또는 11β히드록시스테로이드디하이드로게나제 타입1 저해약이고,
    인슐린 시그널 전달 경로 변조기가, 프로테인 티로신 포스파타제 저해약, 글루타민-프룩토오스-6-인산 아미드트랜스퍼라제 저해약, 항당뇨병성 비소분자위화합물, GSK-3 저해약, JNK 저해약 또는 IKβ 저해약이며,
    간 글루코오스 생산 조절 이상에 영향을 주는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약이, 비구아나이드 약, 글루코오스-6-포스파타제 저해약, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제 저해약, 글리코겐 포스포릴라제 저해약, 글루카곤 수용체 길항약, 포스포에놀피루빈산 카르복시키나제 저해약 또는 피루빈산 디하이드로게나제 키나제 저해약이고,
    당질 흡수 저해약이, 위내용물 배출 저해약 또는 α글루코시다아제 저해약인 방법.
  20. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 저하약이, 마이크로솜 트리글리세리드 전송 단백 저해약, HMG CoA 환원 효소 저해약, 음이온 교환 수지, 콜레스테롤 흡수 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 콜레스테릴에스테르 전송 단백 저해약, 피브린산 유도체, LDL 수용체 활성의 상승 제어약, 리폭시게나제 저해약 및 ACAT 저해약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 강압약이, ACE 저해약, AT1 수용체 길항약, 레닌 저해약, NEP/ACE 저해약, 칼슘채널 길항약, α1아드레날린 수용체 차단약, β아드레날린 수용체 차단약, 이뇨약, 엔도세린 변환 효소 저해약 및 엔도세린 수용체 길항약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병약이, 글리메피리드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리부리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 엑세나티드, NN-2211, CJC-1131, ZP-10, LY315902, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, MCC-555, Gl-262570, JTT-501, 무라글리타자르, 테사글리타자르, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281, 메트포르민, CS-917, BAY27-9955, 인슐린, 아미린, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, T-1095 및 KGA2727, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    지질 저하약이, 임플리타파이드, JTT-130, 프라플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 세리바스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 콜레스티미드(콜레스티란), 콜레스티라민 레진, 콜레스티폴, 염산 세베라마, 염산 콜레세베람 및 에제티미브, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    강압약이 캡토프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴, 오마파트릴라트, 파시도트릴, 이르베살탄, 로살탄, 발사탄, 칸데살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 암로디핀베시레이트, 니페디핀, 페로디핀, 니트렌디핀, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테노롤, 카르베디롤, 베탁소롤, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 스피로노락톤 및 에프레레논, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    당뇨병성 합병증 치료약이, 에팔레스타트, 피다레스타트, 제나레스타트, AS-3201, 루복시스타우린, ALT-946, MCC-257, TAK-428 및 TAK-128, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    항비만약이 YM-178, CL-316243, 올리스타트, 세틸리스타트, 시부트라민, 마진돌 및 리모나반트, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이고,
    항혈소판약이 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 실로스타졸, 사르포그렐레이트, 오자그렐 및 프라수그렐, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분이며,
    항응고약이 와파린, 지멜라가트란, 아라가트로반, 저분자 헤파린 및 MCC-977, 이들의 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 방법.
  23. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (b)가, 메트포르민 및 α글루코시다아제 저해약, 각각에 대한 의약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효 성분인 방법.
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