MX2007015220A - Agentes farmaceuticos concomitantes y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Una preparacion concomitante para uso simultaneo o separado, que comprende una combinacion de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil- 1H-pirazol-5-il]piperazin-1-il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidin a, una sal del compuesto con un acido mono- o dibasico organico o inorganico, o un solvato del compuesto o sal; y (b) por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un farmaco antidiabetico, (ii) un farmaco reductor de lipido (iii) un farmaco antihipertensivo, (iv) un farmaco para las complicaciones diabeticas, (v) un farmaco antiobesidad, (vi) un farmaco antiplaquetario, (ii) un anticoagulante, una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos.

Description

AGENTES FARMACÉUTICOS CONCOMITANTES Y USO DE LOS MDSftflOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente concomitante para ser usado simultáneamente o separadamente, que comprende una combinación de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico, orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, y (b) por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, (iii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco antiobesidad, (vi) un fármaco antiplaquetario, y (vii) un anticoagulante, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA DNVENCBON La diabetes se refiere a una condición en donde la concentración de glucosa en la sangre (concentración plasmática de glucosa) es anormalmente elevada, y es uno de los factores de riesgo importantes de las enfermedades artehoscleróticas, tales como las enfermedades cardiacas isquémicas y similares, además de la microangiopatía diabética.

Por lo tanto, se requiere mejorar el estilo de vida y también controlar la concentración plasmática de glucosa a un valor apropiado tomando un fármaco antidiabético. En la actualidad se comercializan varios fármacos antidiabéticos y se utilizan en las situaciones clínicas. Sin embargo, ningún agente farmacéutico solo es capaz de mejorar suficientemente la complicada patología de la diabetes, y se usan en combinación varios agentes farmacéuticos para el tratamiento de la diabetes. Un fármaco de combinación representativo del tratamiento de la diabetes es una sulfonilurea (en adelante referida algunas veces como SU). Sin embargo, puesto que las SU's tienen el riesgo de ocasionar hipoglucemia, se requiere atención particular cuando se utilizan en combinación varios agentes farmacéuticos. Además, se teme que el uso prolongado de la SU ocasione agotamiento de las células ß. En años recientes se ha notado un riesgo muy alto de enfermedades arterioscleróticas debido al desarrollo duplicado de varios factores de riesgo que incluyen metabolismo anormal de la glucosa, metabolismo anormal de lípido, obesidad, hipertensión, etcétera. Esta patología que incluye varios factores de riesgo llama la atención como "síndrome metabólico" o "síndrome de factores múltiples de riesgo". Con respecto a esta patología se requiere un tratamiento para la hiperlipídemia, hipertensión y obesidad, además de controlar la concentración plasmática de la glucosa. Más aun, en esta patología se pueden desarrollar fácilmente trombos debido al incremento de la viscosidad de la sangre. Por lo tanto, también se pueden usar en combinación un agente farmacéutico que suprime la formación de trombos, es decir, un fármaco antiplaquetario, o un anticoagulante. El péptido 1 de tipo glucagón (en adelante referido algunas veces como GLP-1 ) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (en adelante referido algunas veces como GIP), que son secretados en el tracto gastrointestinal después de una comida, tienen un fuerte efecto secretagogo de insulina. Sin embargo, puesto que el GLP-1 y el GIP son degradados por dipeptidil peptidasa IV (en adelante referida algunas veces como DPP-IV), pueden no exhibir un efecto suficiente en el cuerpo vivo. Un inhibidor de DPP-IV promueve la secreción de insulina suprimiendo la degradación de GLP-1 y GIP, y muestra un efecto hipoglucémico. Por lo tanto, está en desarrollo como un fármaco para la diabetes de tipo 2 (véase la referencia no patente No. 1 ). Además, se conoce un método de tratamiento que intenta controlar la glucosa plasmática combinando un inhibidor de DPP-IV y otro fármaco antidiabético (véanse las referencias de patente Nos. 1 y 2). Además, un estudio reciente ha mostrado los resultados clínicos del control de la glucosa en el plasma por medio de una combinación de un inhibidor de DPP-IV, LAF237, y metformina (véase la referencia no patente No. 2). Sin embargo, todas estas combinaciones son entre un compuesto particular que tiene un efecto inhibidor de DPP-IV y otro fármaco antidiabético, sin descripción específica de una combinación de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico, orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, como un inhibidor de DPP-IV, y otro fármaco antidiabético, y no es conocido un efecto terapéutico sobre la diabetes producido por la combinación. Referencia de patente No. 1 : WO 01/052825 Referencia de patente No. 2: WO 01/097808 Referencia no patente No. 1 : Drucker DJ, Expert Opin Investig Drugs 2003, 12: 87-100 Referencia no patente No. 2: Ahren B y otros, Diabetes Care, 2004, 27:2874-8.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que intenta resolver la invención El problema que intenta resolver la presente invención es la provisión de un agente farmacéutico superior para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, que está todavía por establecerse, y un método de tratamiento utilizando el mismo.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado intensos estudios en vista de lo anterior y encontraron que se puede controlar apropiadamente la glucosa en el plasma, combinando 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico, orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, y por ejemplo un fármaco antidiabético tal como metformina, voglibosa y similares. Estudiaron la combinación en detalle y también encontraron que con una combinación de un inhibidor de a-glucosidasa, tal como voglibosa y similar, se produce un efecto hipoglucémico casi libre de inducción de secreción de insulina.

Efecto de la invención El agente concomitante de la presente invención es eficaz como un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes de tipo 2, las complicaciones diabéticas y similares, y se puede administrar por ejemplo para la profilaxis, retardo del avance, o tratamiento de hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes y trastorno del metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, una condición de deterioro de la tolerancia a la glucosa (en adelante también referida algunas veces como IGT), condición de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, síndrome diabético, enfermedad cardiaca coronaria, falla renal aguda y crónica o hipertensión, etcétera, en mamíferos de sangre caliente, representados por el ser humano. Particularmente, puesto que una combinación de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina y un inhibidor de a-glucosidasa muestra un efecto hipoglucémico sin secreción de insulina acompañante, provee un método de tratamiento nuevo para la diabetes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el efecto del compuesto 3 y voglibosa sobre los valores de área del incremento de la concentración plasmática de glucosa con el tiempo después de una carga oral de carbohidratos, así como el efecto de una combinación del compuesto 3 y voglibosa en la rata ZF. Cada columna muestra la media ± error estándar. El valor de área de tiempo se calculó del cambio de la concentración plasmática de glucosa durante 60 minutos después de la carga de carbohidratos; * P<0.05: comparación entre el compuesto 3 o voglibosa sola (grupo 2 o 3), y uso combinado (grupo 4) (prueba t de Student). La figura 2 muestra el efecto del compuesto 3 y voglibosa sobre valores de área del incremento de la concentración plasmática de glucosa con el tiempo después de una carga oral de carbohidratos, así como también el efecto de una combinación del compuesto 3 y voglibosa en la rata ZF. Cada columna muestra la media ± error estándar. El valor de área de tiempo se calculó del cambio en la concentración plasmática de insulina durante 60 minutos después de la carga de carbohidratos; * P<0.05: comparación entre el compuesto 3 o voglibosa sola (grupo 2 o 3), y uso combinado (grupo 4) (prueba t de Student). La figura 3 muestra el efecto del compuesto 3 y metformina sobre los valores de área del incremento de la concentración plasmática de glucosa con el tiempo después de una carga oral de carbohidratos, así como el efecto de una combinación del compuesto 3 y metformina en la rata ZF. Cada columna muestra la media ± error estándar. El valor de área de tiempo se calculó del cambio de la concentración plasmática de glucosa durante 120 minutos después de la carga de carbohidratos; * P<0.05: comparación entre el compuesto 3 o metformina sola (grupo 2 o 3), y uso combinado (grupo 4) (prueba t de Student).

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Esto es, la presente invención se refiere a los agentes concomitantes descritos en las siguientes cláusulas (1 ) a (12), y los métodos profilácticos y/o terapéuticos descritos en las cláusulas (13) a (23). (1 ) Un agente concomitante para ser usado simultáneamente o separadamente, que comprende una combinación de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono-o dibásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma; y (b) por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido (¡ii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco antiobesidad, (vi) un fármaco antiplaquetario, (vii) un anticoagulante, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (2) Un agente concomitante para ser usado simultáneamente o separadamente, que comprende una combinación de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono-o dibásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma; (b) por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido (iii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco antiobesidad, (vi) un fármaco antiplaquetario, (víi) un anticoagulante, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. (3) El agente concomitante de las cláusulas (1 ) o (2) anteriormente mencionadas, en donde (b) es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado de (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, y (iii) un fármaco antihipertensivo, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (4) El agente concomitante de las cláusulas (1 ) a (3) anteriormente mencionadas, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, mesilato, tosilato, besilato, ácido maleico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido alcanforsulfónico. (5) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (4) anteriormente mencionadas, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido bromhídrico 2.0, ácido bromhídrico 2.5, ácido maleico 2, tosilato 2, ácido clorhídrico 2.5, ácido naftalen-1 -sulfónico 2, mesilato 2, mesilato 3 o ácido naftalen-2-sulfónico 2. (6) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (5) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en insulina, un secretagogo de insulina, un sensibilizador de insulina, un modulador de la transducción de señal de insulina, un compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado, y un inhibidor de la absorción de carbohidratos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (7) El agente concomitante de la cláusula (6) anteriormente mencionada, en donde el secretagogo de insulina es una sulfonilurea, un secretagogo de insulina que no es sulfonilurea, una hormona incretina, o un inhibidor del cotransportador del ¡on sodio y glucosa; el sensibilizador de insulina es un derivado de tiazolidindiona, un agonista de PPARy que no es glitazona, un agonista doble de PPARa/?, un agonista del receptor retinoide X, o un inhibidor de 11 ß-h¡drox¡estero¡de deshidrogenasa de tipo 1 ; el modulador de la transducción de señal de insulina es un inhibidor de tirosina fosfatasa de proteína, un inhibidor de glutamina-fructosa-6-ácido fosfórico amido-transferasa, un compuesto antidiabético mimético de molécula no pequeña, un inhibidor de GSK-3, un inhibidor de JNK o un inhibidor de IKß; el compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado es una biguanida, un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de fructosa-1 ,6-bifosfatasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un antagonista del receptor de glucagón, un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, o un inhibidor de piruvato deshidrogenasa cinasa; y el inhibidor de la absorción de carbohidratos es un inhibidor de la excreción del contenido del estómago o un inhibidor de a-glucosidasa. (8) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (5) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco reductor de lípido se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una resina de intercambio de aniones, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, un derivado de ácido fíbrico, un fármaco que controla el incremento de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa y un inhibidor de ACAT. (9) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (5) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de ATI, un inhibidor de renina, un inhibidor de NEP/ACE, un antagonista del canal de calcio, un bloqueador del a1-adrenoceptor, un bloqueador del ß-adrenoceptor, un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina y un antagonista del receptor de endotelina. (10) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (5) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en glimepirida, glipizida, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, exenatida, NN-2211 , CJC-1131 , ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, MCC-555, Gl-262570, JTT-501 , muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281 , metformina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbosa, voglibosa, miglitol, T-1095 y KGA2727, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco reductor de lípido es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, colestimida (colestilan), resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, clorhidrato de colesevelam y ezetimibe, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antihipertensivo es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasidotril, irbesartan, losarían, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, nitrendipina, propanolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxolol, prazosin, terazosin, doxazosin, espironolactona y eplerenona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; el fármaco para las complicaciones diabéticas es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en epalrestat, fidarestat, zenarestat, AS-3201 , ruboxistaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428, y TAK-128, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; el fármaco antiobesidad es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en YM-178, CL-316243, orlistat, cetilistat, sibutramina, mazindol y rimonabant, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; el fármaco antiplaquetario es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, sarpogrelate, ozagrel y prasugrel, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; y el anticoagulante es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en warfarina, ximelagatran, aragatroban, heparina de bajo peso molecular y MCC-977, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos. (11 ) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (5) anteriormente mencionadas, en donde (b) es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en metformina y un inhibidor de a-glucosidasa, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos. (12) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (11 ) anteriormente mencionadas, que se administra para la profilaxis, retraso del avance o tratamiento de la hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, un trastorno del metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, una condición de deterioro de la tolerancia a la glucosa, una condición de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, síndrome metabólico, una enfermedad cardiaca coronaria, falla renal crónica y aguda o hipertensión, en un mamífero de sangre caliente en necesidad de dicha profilaxis, retraso del avance o tratamiento. (13) El agente concomitante de cualquiera de las cláusulas (1 ) a (11 ) anteriormente mencionadas, que se administra en un tratamiento para reducir la concentración plasmática elevada de glucosa en un mamífero de sangre caliente, sin ocasionar secreción de insulina. (14) Un método de prevención y/o tratamiento de hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, un trastorno del metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, una condición de deterioro de la tolerancia a la glucosa, una condición de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, síndrome metabólico, una enfermedad cardiaca coronaria, falla renal crónica o aguda o hipertensión, que comprende administrar por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il}pirrol¡din-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico, orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, y (b) por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, (iii) un fármaco antihipertensivo, (¡v) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco antiobesidad, (vi) un fármaco antiplaquetario, y (vii) un anticoagulante, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (15) El método de la cláusula (14) anteriormente mencionada, en donde (b) es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado de (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, y (¡ii) un fármaco antihipertensivo, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (16) El método de las cláusulas (14) o (15) anteriormente mencionadas, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, mesilato, tosilato, besilato, ácido maleico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido alcanforsulfónico. (17) El método de cualquiera de las cláusulas (14) a (16) anteriormente mencionadas, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido bromhídrico 2.0, ácido bromhídrico 2.5, ácido maleico 2, tosilato 2, ácido clorhídrico 2.5, ácido naftalen-1 -sulfónico 2, mesilato 2, mesilato 3 o ácido naftalen-2-sulfónico 2. (18) El método de cualquiera de las cláusulas (14) a (17) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en insulina, un secretagogo de insulina, un sensibilizador de insulina, un modulador de la transducción de señal de insulina, un compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado, y un inhibidor de la absorción de carbohidratos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. (19) El método de la cláusula (18) anteriormente mencionada, en donde el secretagogo de insulina es una sulfonilurea, un secretagogo de insulina que no es sulfonilurea, una hormona incretina, o un inhibidor del cotransportador del ion sodio y glucosa, el sensibilizador de insulina es un derivado de tiazolidindiona, un agonista de PPARy que no es glitazona, un agonista doble de PPARa/?, un agonista del receptor retinoide X, o un inhibidor de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ; el modulador de la transducción de señal de insulina es un inhibidor de tirosina fosfatasa de proteína, un inhibidor de glutamina-fructosa-6-ácido fosfórico amido-transferasa, un compuesto antidiabético mimético de molécula no pequeña, un inhibidor de GSK-3, un inhibidor de JNK o un inhibidor de IKß; el compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado es una biguanida, un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de fructosa-1 ,6-bifosfatasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un antagonista del receptor de glucagón, un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, o un inhibidor de piruvato deshidrogenasa cinasa; y el inhibidor de la absorción de carbohidratos es un inhibidor de la excreción del contenido del estómago o un inhibidor de a-glucosidasa. (20) El método de cualquiera de las cláusulas (14) a (17) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco reductor de lípido se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una resina de intercambio de aniones, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, un derivado de ácido fíbrico, un fármaco que controla el incremento de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa y un inhibidor de ACAT. (21 ) El método de cualquiera de las cláusulas (14) a (17) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de ATI, un inhibidor de renina, un inhibidor de NEP/ACE, un antagonista del canal de calcio, un bloqueador del a1-adrenoceptor, un bloqueador del ß-adrenoceptor, un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina y un antagonista del receptor de endotelina. (22) El mélodo de cualquiera de las cláusulas (14) a (17) anteriormente mencionadas, en donde el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consisíe en glimepirida, glipizida, tolbulamida, clorpropamida, lolazamida, aceíohexamida, gliburida, repaglinida, naleglinida, mitiglinida, exenatida, NN-2211 , CJC-1131 , ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, MCC-555, Gl-262570, JTT-501 , muraglilazar, lesagliíazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281 , meíformina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbosa, voglibosa, migliíol, T-1095 y KGA2727, sales farmacéulicameníe aceplables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco reduclor de lípido es por lo menos un íipo de ingredienle aclivo seleccionado del grupo que consisle en implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastatina, simvastalina, alorvastalina, pilavastaíina, cerivaslalina, fenofibralo, gemfibrozil, clofibrato, coleslimida (colestilan), resina de colesliramina, coleslipol, clorhidralo de sevelamer, clorhidrato de colesevelam y ezeíimibe, sales farmacéuíicamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antihiperlensivo es por lo menos un lipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasidotril, irbesartan, losarían, valsarían, candesartan, telmisartan, olmesartan, besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, nitrendipina, propanolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxolol, prazosin, terazosin, doxazosin, espironolactona y eplerenona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco para las complicaciones diabéticas es por lo menos un tipo de ingrediente acíivo seleccionado del grupo que consisíe en epalresíaí, fidaresíal, zenarestat, AS-3201 , ruboxislaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428, y TAK-128, sales farmacéuíicamenle aceplables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antiobesidad es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en YM-178, CL-316243, orlistat, cetilislaí, sibutramina, mazindol y rimonabant, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antiplaquelario es por lo menos un lipo de ingredieníe activo seleccionado del grupo que consiste en aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, ciloslazol, sarpogrelate, ozagrel y prasugrel, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; y el anticoagulante es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en warfarina, ximelagalran, aragaíroban, heparina de bajo peso molecular y MCC-977, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvaíos de los mismos. (23) El método de cualquiera de las cláusulas (14) a (17) anteriormeníe mencionadas, en donde (b) es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consisíe en melformina y un inhibidor de a-glucosidasa, sales farmacéuíicameníe aceplables de los mismos y solvaíos de los mismos. A conlinuación se indican las definiciones de los términos de la presente especificación. Sin embargo, las siguientes definiciones no limitan el alcance de la presente invención. "3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il}pirrolidin-2-ilcarbonil}íiazolidina" es un compuesío represeníado por la siguieníe fórmula química (2).

El clorhidrato 3 del compuesto 2 se puede producir de acuerdo con el méíodo de sínlesis que se describe en el ejemplo 222 de WO 02/14271. Además, esíe se puede convertir al compuesto 2 usando una base adecuada. Una sal del compuesto 2 con un ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico o un solvato de la misma, que es el ingrediente activo del agente concomiíante de la presente invención, se puede formar convirtiendo el compuesto 2 en varias formas de sal novedosas de acuerdo con un método convencional. El "ácido mono- o dibásico" es un ácido capaz de donar uno o dos protones, y el ácido mono- o dibásico puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ejemplos del "ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico" incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido níírico, mesilalo, tosilato, besilato, ácido maleico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico, ácido alcanforsulfónico, etcétera. Se prefiere el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido maleico, mesilato, losilato, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido 2-naftalen-2-sulfónico, etcéíera. El "solvaío" es un compuesío en donde esíá enlazado un disolveníe, y cuando el disolvente es el agua el solvato puede ser referido particularmente como hidrato. Una sal como un ingrediente aclivo en el agente concomitante de la presente invención puede estar presente como cualquier solvalo y es muy preferible como hidralo. El "fármaco aníidiabético" significa un agenle farmacéulico que conliene como ingredienle activo una sustancia biológica tal como insulina o similar, un secreíagogo de insulina que promueve la secreción de insulina de las células ß pancreálicas, un sensibilizador de insulina o un modulador de la íransducción de señal de insulina que aumenla la sensibilidad de insulina recuperando la reacíividad deíeriorada a la insulina, un compuesío que aféela la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado, un inhibidor de la absorción de carbohidraíos que inhibe la absorción de carbohidralos del tracto gastroinlestinal, etcétera. Específicamente, se puede mencionar un agente farmacéutico que contiene como ingrediente activo una suslancia biológica [insulina, etc.], un secretagogo de insulina [sulfonilurea, secretagogo de insulina que no es sulfonilurea, hormona de incretina, inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio (en adelaníe referido como SGLT), etc.], un sensibilizador de insulina [derivado de íiazolidindiona (en adelaníe referido como glitazona), un agonista de PPARy que no es gliíazona, un agonisía doble de PPARa/?, un agonisía del recepíor de reíinoide X (en adelaníe referido como RXR), un inhibidor de 11 ß-hidroxiesíeroide deshidrogenasa de íipo I (en adelaníe referido como 11 ß-HSD1 ), ele], un inhibidor del modulador de la íransducción de señal de insulina [lirosina fosfatasa de proteína (en adelante referida como PRPasa), un inhibidor de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (en adelante referido como GFAT), un compuesto antidiabético mimético de molécula no pequeña, inhibidor de GSK3, inhibidor de JNK, inhibidor de IKß, etc.], un compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado [biguanida, inhibidor de glucosa-5-fosfatasa (G6Pasa), inhibidor de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1 ,6-BPasa), inhibidor de glucógeno fosforilasa (en adelaníe referido como GP), aníagonisía del receplor de glucagón, inhibidor de fosfoenolpiruvaío carboxicinasa (en adelanle referido como PEPCK), inhibidor de piruvalo deshidrogenasa cinasa (en adelanle referido como PDHK), ele], un inhibidor de la absorción de carbohidratos [inhibidor de la excreción del contenido del estómago, inhibidor de a-glucosidasa, etc.], y similares. De los ejemplos específicos del agente farmacéutico que contiene una sustancia biológica per se como ingrediente activo, los ejemplos de la "insulina y similares" incluyen Berlinsulin (Berlin-Chemie), Huminsulin (Eli Lilly), Insulin Actrapid (Novo Nordisk), Insuman (Aventis), etcétera. Los ejemplos específicos del secretagogo de insulina incluyen los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos de "sulfonilureas" incluyen glimepirida, glipirida, lolbuíamida, clorpropamida, tolazamida, acelohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)carbonil]-bencenosulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), glicazida, l-bufil-3-meíanilurea, carbulamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibuliazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbuíamida, tolilciclamida, elcéíera, y sales farmacéulicameníe acepíables de los mismos. Los ejemplos del "secrelagogo de insulina que no es sulfonilurea" incluyen naleglinida, mitiglinida, repaglinida, etcétera, y sales farmacéuticameníe acepíables de los mismos. Los ejemplos de la "hormona de increlina" incluyen GLP-1 y agonisía de GLP-1 , eícétera. Aquí el "GLP-1" es por ejemplo una proteína incrementadora de la secreción de insulina descrila en la paleníe de EE. UU. No. 5705483. Además, el "agonisla de GLP1" significa varianle, análogo y similares de GLP-1 (7-36)NH2, que se describen particularmeníe en la patente de EE. UU. No. 5120712, la patenle de EE. UU. No 5118666, y la paíente de EE. UU. 5512549 y WO 91/11457. Es particularmenle un compuesto tal como GLP-1 (7-37), un compuesto en donde el grupo funcional amido carboxiterminal de Arg36 está sustiluido por Gly en la posición 37 de la molécula de GLP-1 (7-36)NH2, una variante del mismo y un análogo del mismo tal como GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37), e incluye particularmente GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1 (7-37), MET8-GLP-1 (7-37), y 4-imidazopropionil-GLP-1. Además, se prefiere particularmente exenatida, 2211 , CJC-1131 , ZP-10, LY315902, etcétera. Los ejemplos del "inhibidor del transportador de glucosa dependieníe de sodio (SGLT)" incluyen T-1095, KGA2727, elcéíera. Los ejemplos más específicos del sensibilizador de insulina incluyen los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos del "derivado de tiazolidindiona (glitazona)" incluyen isaglitazona, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-melil)-2H-1 -benzopiran-6-il)-meíil-liazolidin-2,4-diona (enegliíazona), 5-{[4-(3-(5-meíil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-melil}-tiazolidin-2,4-diona (darglilazona), 5-{[4-(1 -melil-ciclohexil)meloxi]-fenil}meíil) -íiazolidin-2,4-diona (cigliíazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]melil}-liazolidin-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-melil-2-fenil-4-oxazolil)-eloxi]bencil}-íiazolidin-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfoníl)-liazolidin-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-liazolidinil)meíil]fenil}-meíano (YM265), 5-{4-[2-(5-melil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxieíoxil]bencil}-íiazolidin-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-bencil]-tiazolidin-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)eíoxi)-fenil]meíil}-liazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil)]-2-propinil]-5-fenilsulfonil)-liazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil)]-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)liazolidin-2,4-diona, 5-{[4-(2-(melil-2-piridinil-amino)eioxi)fenil]meíil}-liazolidin-2,4-diona (rosiglilazona), 5-{[4-(2-(5-elil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidin-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona (MCC-555), 5-{[2-(2-naftil)-benzooxazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-diona (T-174) o 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmelil)-2-meíoxi-N-(4-lrifluoromelil-bencil)benzamido (KRP297), etcéíera. Se prefiere por ejemplo piogliíazona, rosiglilazona, íroglitazona y similares. Los ejemplos del "agonista de PPARy que no es glitazona" incluyen un análogo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, y más específicamente se pueden mencionar GI-262570, JTT501 y similares. El "agonista doble de PPARa/?" significa un compuesto que es simultáneamente agonista de PPAR? y de PPARa. Los ejemplos preferidos del agonisía doble de PPARa/? incluyen muraglitazar, tesaglilazar, naveglilazar, LY-465608, ?-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoalo y análogos del mismo, el compueslo NN622 descrilo en el ejemplo 22 de la patente de EE. UU. No. 6054453, el compuesto DFR-554158 (referido algunas veces como DRF4158), el compuesto NC-2100 (Fukui, Diabetes 2000, 49/5), 759-767) y similares. El "agonista del receptor de retinoide X (RXR)" significa, de acuerdo con la medición mediante un mélodo de delección conocido para los expertos en la materia (descrito en la patente de EE. UU. No. 4981784, patente de EE. UU. No. 5071773, patente de EE. UU. No. 528429 y patenle de EE. UU. No. 5506102, WO 89/05355, WO 91/06677, WO 92/05447, WO 93/11235, WO 95/18380, etcélera), un método de detección de "cotransfección" o "cis-trans", etcétera, un compuesto o composición que aumenta la actividad reguladora de íranscripción de RXR cuando se combina con homodímero o heíerodímero de RXR. Incluye un compueslo que activa preferiblemente RXR en lugar de RAR (es decir, agonista específico de RXR), y un compuesto que activa tanlo RXR como RAR (es decir, panagonista). Además, también incluye un compuesto que activa RXR en lugar de otros, bajo ciertas condiciones de las células (es decir, agonista parcial). Los ejemplos del "agonista de RXR" incluyen los compuestos descritos en la patenle de EE. UU. No. 5399586, paíente de EE. UU. No. 5466861 , WO 96/05165, WO 94/15901 , WO 93/11755, WO 94/15902 y WO 93/21146, etcétera. Los ejemplos del "agonista específico de RXR" incluyen ácido 2- [1-(3,5,5,8,8-peníamelil-5,6,7,8-íeírahidro-2-naftil)-ciclopropil]piridin-5-carboxílico (LG100268), ácido 4-[(3,5,5,8,8-peníameíil-5,6,7,8-íelrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico (LGD1069), análogos de los mismos, derivados de los mismos, sales farmacéulicamenle aceplables de los mismos, etcétera. Las estructuras y síntesis de LG 100268 y LGD1069 se describen en Boehm y otros, J. Med. Chem. 38, 3146-3155, 1995. Los ejemplos del "panagonista" ¡ncluyen alitreíinoina (panreíina), análogos y derivados de la misma, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos del "inhibidor de 11 ß-hidroxiesíeroide deshidrogenasa de lipo 1" incluyen BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, y los compuesíos que se describen en la patente de EE. UU. No. 6849636, WO 2003/65983, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2005/16877, WO 2004/11410, WO 2004/33427, WO 2004/41264, WO 2004/56745, WO 2004/65351 , WO 2004/89471 , WO 2004/89896 y WO 2005/44192, eícéíera. Como ejemplos específicos del modulador de la íransducción de señal de insulina se pueden mencionar los siguieníes grupos de fármacos. Los ejemplos del "inhibidor de tirosina fosfatasa de proíeína (PTPasa)" incluyen los compuestos descritos en la patente de EE. UU. No. 6057316, pateníe de EE. UU. No. 6001867, WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236, y WO 99/15529, etcélera. Los ejemplos del "inhibidor de gluíamina-fruclosa-6-fosfaío amidotransferasa (GFAT)" incluyen el compuesto que se describe en Mol. Cell. Endrocrinol. 1997, 135(1 ), 67-77, etcélera. Los ejemplos del "compuesto antidiabético mimético de molécula no pequeña" incluyen los compuestos descritos en Science, 1999, 284, 974-97, particularmente L-783281 , CLX-901 y WO 99/58127, eícélera. Los ejemplos del "inhibidor de GSK-3" incluyen los compuesíos descritos en WO 00/21927 y WO 97/41854, etcéíera. Como ejemplos específicos del compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado se pueden mencionar los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos de la "biguanida" incluyen melformina, buformina, fenformina, eícélera. El "inhibidor de glucosa-6-fosfalasa (G6Pasa)" significa un compuesto o composición que disminuye o inhibe la gluconeogénesis en el hígado, disminuyendo o inhibiendo la actividad de G6Pasa y similares. Los ejemplos del compuesío preferido incluyen los compuestos que se describen en WO 00/14090, WO 99/40062, WO 98/40385, EP-B-682024 y Diabetes, 1998, 47, 1630-1636, etcéíera. El "inhibidor de fruclosa-1 ,6-bifosfatasa (F-1 ,6-BPasa)" significa un compuesto o composición que disminuye o inhibe la gluconeogénesis en el hígado, disminuyendo o inhibiendo la aclividad de F-1 ,6-BPasa y similares. Los ejemplos del compuesto preferido incluyen CS-917, los compuestos descrilos en WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 y WO 98/39342, eícétera. El "inhibidor de glucógeno fosforilasa (GP)" significa un compuesto o composición que disminuye o inhibe la gluconeogénesis en el hígado, disminuyendo o inhibiendo la aclividad de GP y similares. Los ejemplos del compueslo preferido incluyen los compuestos descritos en EP-B-978279, patente de EE. UU. No. 5998463, EP-B.846464, WO 99/26659, WO 97/31901 , WO 96/39384, WO 96/39385, y CP-91149 que se describe en Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 1776-1781 , etcétera. Los ejemplos del "antagonista del receptor de glucagón" incluyen un compuesto descrito en WO 98/04528, elcétera, particularmente BAY27-9955. Además, se puede mencionar un compuesío descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 915-918, etcéíera. Más específicameníe, se pueden mencionar CP-99711 , un compuesío descrilo en J. Med. Chem. 1998, 41 , 5150-5157, NNC92-1687, un compueslo descrito en J. Biol. Chem. 1999, 274, 8694-8697, L-168049, compuestos descritos en la pateníe de EE. UU. No. 5880139, paleníe de EE. UU. No. 5776954, WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 y WO 97/16442, elcéíera. El "inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK)" significa un compuesto o composición que disminuye o inhibe la gluconeogénesis en el hígado, disminuyendo o inhibiendo la actividad de PEPCK y similares. Los ejemplos del compuesío preferido incluyen los compueslos descriíos en la patente de EE. UU. No. 6030837 y en Mol. Biol. Diabetes, 1994, 2, 283-99, etcétera. Los ejemplos del "inhibidor de piruvato deshidrogenasa cinasa (PDHK)" incluyen un compuesto descriío en Aicher y oíros, J. Med. Chem. 1999, 42, 2741-2746, elcélera. Como ejemplos específicos del inhibidor de absorción de carbohidralos se pueden mencionar los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos del "inhibidor de excreción del contenido del estómago" incluyen CCK-8 y un compuesto descrito en Diabetes Care, 1998, 21 , 897-893, elcélera; particularmente se prefieren amillna y sus análogos, por ejemplo pramlintide y similares. La amilina se describe por ejemplo en O. G. Kolíerman y oíros, Diabetologia, 1996, 3, 492-499. Los ejemplos del "inhibidor de a-glucosidasa" incluyen voglibosa, acarbosa, miglilol, elcéíera. El miglilol se puede administrar por ejemplo en una forma de dosis disponible comercialmente, tal como las marcas registradas DIASTABOL 50 (DIASTABOL, marca registrada). El "fármaco reductor de lípido" es un agente farmacéutico que reduce el colesterol (particularmente LDL-colesterol) y las grasas neutras en la sangre, y/o aumenta el HDL en la sangre. Los ejemplos específicos incluyen un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal (en adelante referida algunas veces como MTP), inhibidor de HMG-CoA reduclasa, resina de inlercambio de aniones, inhibidor de la absorción del coleslerol, inhibidor de escualeno sinlasa, inhibidor de la proleína de íransferencia de ésler de colesterilo, derivado de ácido fíbrico, un fármaco que controla el aumento de la actividad del receptor de LDL, inhibidor de lipooxigenasa, inhibidor de ACAT, etcétera. Como ejemplos específicos del fármaco reductor de lípido se pueden mencionar los siguientes. Los ejemplos del "inhibidor de MTP" incluyen implitapide (BAY-13-9952), CP-346086, JTT-130, BMS-212122, GR-328713 y similares. Los ejemplos del "inhibidor de HMG-CoA reductasa" incluyen pravastatina, lovastatina, simvastaíina, fluvastatina, atorvasíaíina, pitavaslalina, cerivaslalina, ilavastalina, vísasíatina; preferiblemente pravastatina, lovastaíina, simvaslalina, una sal farmacéuíicamenle aceptable de los mismos, elcétera. Los ejemplos de la "resina de intercambio de aniones" incluyen colestimida (colesíilan), resina de colesliramina, colesíipol, clorhidrato de sevelamer, clorhidrato de colesevelam, etcétera.

Los ejemplos del "inhibidor de absorción de colesterol" incluyen ezetimibe y similares. Los ejemplos del "inhibidor de escualeno siníasa" ¡ncluyen TAK-475 y similares. Los ejemplos del "inhibidor de la proleína de íransferencia de éster de colesterilo" ¡ncluyen JTT-705 y similares. Como el "derivado de ácido fíbrico" se prefiere un fármaco disponible comercialmente, de preferencia fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, etcélera. Los ejemplos del "inhibidor de ACAT" incluyen pactimibe, avasimibe, eflucimibe, CS-505, SR-45023A, SMP-797, K-604, TS-962, elcétera. El "fármaco antihipertensivo" es un agente farmacéutico que disminuye la presión sanguínea suprimiendo la producción de una sustancia biológica que aumenta la presión sanguínea (hormona o proteína que aumenta el flujo de la sangre en circulación, u hormona o proteína que íiene el efecto de poíenciar la vasoconsíricción o la confracción miocárdica, etc.), o compitiendo con la sustancia biológica. Los ejemplos de los mismos incluyen un inhibidor de la enzima convertidora de angiolensina (en adelante referido algunas veces como inhibidor de ACE), antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1 (en adelante referida algunas veces como AT1 ), inhibidor de renina, inhibidor de NEP/ACE, antagonisla del canal de calcio, bloqueador de a1-adrenoceplor, bloqueador de ß-adrenocepíor, diuréíico (anlagonisla del receptor de mineral corticoide), etcéíera. Como ejemplos específicos del fármaco anlihipertensivo se pueden mencionar los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos del "inhibidor de ACE" incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril (EP-B-7477), benazepril (EP-B-72352), benazeprilaí (EP-B-72352), caplopril (palenle de EE. UU. No. 4105776), ceronapril (EP-B-229520), cilazapril (EP-B-94095), delapril (EP-B-51391 ), enalapril (EP-B-12401 ), enaprilaí (EP-B-12401 ), fosinopril (EP-B-53902), imidapril (EP-B-95163), lisinopril (EP-B-12401 ), moveltipril (Souíh Africa-B-82/3779), perindopril (EP-B-49658), quinapril (EP-B-49605), ramipril (EP-B-79022), espirapril (EP-B-50800), íemocapril (EP-B-161801 ) y írandolapril (EP-B-55127), una sal farmacéulicameníe aceplable de los mismos, eícéíera. El inhibidor de ACE preferido es un fármaco disponible comercialmeníe, de preferencia benazepril, enalapril, lisinopril, etcélera. Un ingrediente activo comprendido de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se puede usar como solvato para usarse para cristalización, tal como un hidrato. Los ejemplos de los "anlagonistas del receptor de AT1" incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en valsartan, losartan, candesartan, eprosarían, irbesartan, saprisartan, lasosartan, lelmisartan, olmesartan, una sal farmacéuíicamenle aceplable de los mismos, eícéíera.

Se prefiere valsartan, candesartan, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, eícétera. Los ejemplos del "inhibidor de renina" incluyen particularmenle un inhibidor no peplídico correspond ¡enle, de preferencia 2(S),4(S),5(S),7(S)- N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-meloxi-propoxi)fenil]-oclanoamida (aliskiren, descrito específicamente en EP-A-678503) y similares, preferiblemente el semifumarato de la misma, detikiren (EP-A-173481 ), lerlakiren (EP-A-266950), y zankiren (EP-A-229667), de preferencia aliskiren, su semifumarato, etcéíera. Los ejemplos del "inhibidor de NEP/ACE" incluyen omapaírilaí, MDL100240, fasidoíril, GW796406, una sal farmacéulicameníe aceplable de los mismos, elcétera. Los ejemplos del "antagonista del canal de calcio" incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en verapamilo, nifedipina, diltiazem, azelnidipina, lercanidipina, nitrendipina, una sal farmacéuticamenle aceptable de los mismos, etcéíera. Se prefiere besilaío de amlodipina, nifedipina, felodipina, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, eícéíera. Los ejemplos del "bloqueador de a1-adrenoceptor" incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en prazosin y íerasozin, una sal farmacéulicameníe aceplable de los mismos, eícétera. Se prefiere doxazosin y una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo. Los ejemplos del "bloqueador de ß-adrenoceptor" incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en propanolol, betaxolol, atenolol, una sal farmacéuticameníe aceplable de los mismos, eícétera. Se prefiere el metoprolol, atenolol, carvedilol, una sal farmacéuíicameníe aceptable de los mismos, elcélera. Los ejemplos del "diurético" incluyen un antagonista del receptor de mineral corticoide, tal como espironolactona, eplerenona, etcétera. El "fármaco para las complicaciones diabéticas" significa un agente farmacéutico que trata una enfermedad crónica que ocurre en asociación con la diabetes, lal como relinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, arteriosclerosis y similares. Como fármaco para la neuropatía diabética y la retinopalía diabélica se puede mencionar un inhibidor de proleína cinasa C-ß (PKC-ß) y similares; como fármaco para la nefropalía diabética se puede mencionar el antagonista del receptor de AT1 anteriormente mencionado y similares; y como fármaco para la neuropalía diabética se puede mencionar un inhibidor de aldosa reductasa y similares. Como ejemplos específicos del fármaco para las complicaciones diabéticas se pueden mencionar los siguientes. Los ejemplos del "inhibidor de PKC-ß" incluyen ruboxíestaurin (LY-333531) y similares. Los ejemplos del "inhibidor de aldosa reductasa" incluyen epalrestat, fidareslat, zenarestat, AS-3201 , NA-314, una sal farmacéulicameníe acepíable de los mismos, elcétera. Los ejemplos de otros fármacos para las complicaciones diabéticas incluyen ALT-946, MCC-257, TAK-428, TAK-128, etcétera.

El "fármaco aníiobesidad" es un ageníe farmacéutico que suprime la ganancia anormal del peso corporal o el incremento de la grasa visceral, y ejemplos de los mismos incluyen un agonista adrenérgico ß3, inhibidor de lipasa, inhibidor de la reincorporación de serotonina (en la preseníe especificación, el inhibidor de la reincorporación de serolonina abarca un inhibidor de la reincorporación de dopamina), agonisía del receptor liroideo, inhibidor de aP2, disuasor de alimenlación, elcélera. Como ejemplos específicos del fármaco antiobesidad se pueden mencionar los siguientes grupos de fármacos. Los ejemplos del "agonista adrenérgico ß3" incluyen YM-178, CL-316243 (Lederle Laboratories), los compuestos descritos en WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, WO 97/37646 y la patente de EE. UU. No. 5705515, etcélera. El disuasor de alimentación es un agente farmacéutico que suprime el apetito inhibiendo la reincorporación de serotonina y noradrenalina o antagonizando el receptor canabinoide; los ejemplos específicos incluyen sibutramina (efecto anoréxico central), mazindol (nombre comercial: Sanorex), rimonabant, elcéíera. El "fármaco anliplaqueíario" es un agente farmacéutico que suprime la capacidad de coagulación de las plaquetas e inhibe la formación de trombos originada por las plaquetas. Los ejemplos incluyen aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, sarpogrelale, ozagrel, prasugrel, etcétera.

El "anticoagulante" es un agente farmacéuíico que suprime la función del factor de coagulación e inhibe la formación de trombos. Los ejemplos de los mismos incluyen warfarina, ximelagatran, aragaíroban, heparina de bajo peso molecular, MCC-977, elcéíera. Los ingredientes activos anteriormente ejemplificados pueden estar presentes en cada caso como una forma libre, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. La expresión "por lo menos un tipo de ingrediente activo" significa uno o más lipos, preferiblemente dos o tres lipos de uno o más grupos de ingredieníes aclivos, de preferencia de dos o íres grupos de ingredientes activos, diferentes del compuesto 2. El "agente concomitanle" en las reivindicaciones de esla solicilud comprende característicamente el compuesto 2, una sal del compueslo con ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico o un solvalo de la misma, y "por lo menos un tipo de ingrediente activo" de los mencionados anteriormente. En particular, se puede mencionar una combinación del compuesto 2, o una sal con ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico o un solvato de la misma, y melformina o voglibosa. En el ageníe concomiíante de la presente invención los ingredientes activos pueden estar contenidos en preparaciones separadas como preparaciones plurales, o contenidos en una sola preparación como una preparación singular. El "uso simultáneo" significa que varios ageníes farmacéuíicos son adminislrados a los pacieníes de manera suslancialmente simulíánea. Preferiblemenle varios agenles farmacéuticos se formulan en una preparación, o dos o más preparaciones se administran de manera por lo menos sustancialmente simultánea, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1 hora una de la otra. El "uso separado" significa que varios agentes farmacéuticos se administran al pacienle en cualquier orden. Los ageníes farmacéuticos se pueden administrar el mismo número de veces o diferentes números de veces. Específicamente, primero se administra uno, y otro se puede administrar varias veces a intervalos definidos, etcétera. La actividad farmacéutica exhibida por la administración del medicamento concomiíaníe de la preseníe invención se puede demostrar, por ejemplo, usando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en el campo farmacéulico. Usando modelos de prueba de animal relevaníes, los expertos en la maleria pueden eslablecer adecuadameníe la indicación de íratamiento, y los efectos benéficos anleriormenle mencionados y los que se indican más abajo. Por lo íanlo, el medicamento concomiíaníe de la présenle invención se puede usar por ejemplo para la profilaxis, retraso del avance o tratamiento de las enfermedades, síntomas y trastornos anteriormenle mencionados y los que se indican más abajo. Esto es, se pueden mencionar "enfermedades o trastornos cardiovasculares", lales como hipertensión, falla congestiva cardiaca, diabetes, glomeruloesclerosis, falla renal crónica y aguda, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejía, reslenosis, disfunción endoíelial, degradación de la dislensibilidad de los vasos sanguíneos, falla congestiva cardiaca, etcélera. Particularmente se trata la "hipertensión" leve, moderada y severa, definida en J. Hypertension, 1999, 17, 151-183, particularmente la página 162, en donde preferentemenle se írata la "hipertensión sisíólica aislada" (ISH). Además de lo aníerior, se pueden mencionar "diabetes o íraslomos relacionados" lales como hiperglucemia, hiperinsulinemia, diabeles, trastorno del metabolismo de glucosa resistente a la insulina, una condición IGT, una condición de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, retinopaíía diabéíica, nefropaíía diabólica, glomeruloesclerosis, neuropalía diabética, síndrome metabólico y similares, e "hiperlipidemia o trastornos relacionados" tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiaca coronaria, restenosis, disfunción endotelial, obesidad, degradación de la distensibilidad de los vasos sanguíneos, etcétera. Con el medicamento concomitanle de la presente invención se adminislran en combinación una sal del compuesto 2 con un ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico o un solvato de la misma, y olro ingredienle activo seleccionado de un fármaco antidiabéíico, inhibidor de HMG-CoA reductasa y fármaco antihipertensivo, una sal o solvaío farmacéulicamente aceptable de los mismos, con lo cual se puede obtener un efecío benéfico, particularmeníe un efecío íerapéuíico mejorador o sinérgico en las enfermedades y condiciones anleriormeníe mencionadas.

Una veníaja adicional del medicamento concomitante de la presente invención es la posible reducción de las dosis por el uso de una dosis baja de los agentes farmacéuticos individuales combinados. Por ejemplo, la ventaja incluye no solo las dosis bajas, sino también menor frecuencia de aplicación, menor desarrollo de efectos secundarios, etcélera. Es de notar que la venlaja puede cambiar dependiendo de las necesidades del paciente por tralar, las condiciones correspondieníes, elcélera. El medicamento concomitante de la presente invención se usa para su administración oral en mamíferos de sangre caliente, y puede contener el compuesto farmacológicamente activo anteriormente mencionado, solo o junto con un vehículo de preparación, etcétera. Por ejemplo, el medicamento concomitante de la presente invención contiene el compuesto activo en una proporción de aproximadamente 0.1 % a aproximadameníe 90%, de preferencia de aproximadameníe 1 % a aproximadameníe 80%. Este se puede producir medianíe un méíodo conocido per se, por ejemplo por medio de operaciones convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o secado por congelación. Por ejemplo, se puede oblener una composición farmacéuíica oral mezclando el compuesío aclivo con un excipienle sólido, granulando la mezcla obtenida cuando sea necesario, añadiendo una sustancia auxiliar apropiada según sea necesario, y procesando la mezcla o granulado para convertirlo en tableía o núcleo de lableta recubierta con azúcar, eícélera. Aunque la dosis del medicamento concomitante de la presente invención que se administra a un mamífero de sangre caliente varía dependiendo de varios factores, por ejemplo el modo de adminisíración y la especie, edad y/o condición individual del mamífero de sangre calieníe, los expertos en la materia pueden determinar la dosis apropiada. La dosis preferida del ingredieníe acíivo del medicamenío concomitaníe de la presente invención es una cantidad terapéuticamenle efectiva, en particular una dosis disponible comercialmenle. Convencionalmenle, para la adminislración oral del medicamento concomiíaníe de la présenle invención, una dosis diaria general para un paciente con un peso corporal de 75 kg es por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de una sal del compuesto 2 con un ácido mono- o dibásico o un solvato de la misma, y el otro agente farmacéutico se puede administrar simultáneamente o a cualquier inlervalo. Más abajo se dan ejemplos específicos de una combinación de una sal del compuesto 2 con un ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, y otro agente farmacéutico representativo. Para una combinación con un secretagogo de insulina, el secretagogo de insulina se administra a una escala de dosis de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 8 mg, de preferencia de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamenle 6 mg. Para una combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, la dosis uniíaria preferida es por ejemplo una tableía o cápsula que contiene aproximadamenle de 5 mg a aproximadamente 120 mg del inhibidor de HMGCoA reductasa. De preferencia, cuando se usa fluvastatina, se administra por ejemplo una combinación que contiene 20 mg, 40 mg u 80 mg (correspondientes al ácido libre) de fluvaslalina, por ejemplo, una vez al día. Para una combinación con un inhibidor de ACE, la dosis unilaría preferida incluye por ejemplo una lablela o cápsula que conliene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de benazepril, de preferencia 5 mg, 10 mg, 20 mg, de preferencia 40 mg; una tableta o cápsula que contiene de aproximadamente 6.5 mg a aproximadamente 100 mg de caplopril, de preferencia 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg; una lablela o cápsula que contiene aproximadamente de 2.5 mg a aproximadamente 20 mg de enalapril, de preferencia 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; una tablela o cápsula que contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de fosinopril, de preferencia 10 mg o 20 mg; una tableta o cápsula que contiene de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 4 mg de perindopril, de preferencia 2 mg o 4 mg; una tableta o cápsula que contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de quinapril, de preferencia 5 mg, 10 mg o 20 mg; y una tableta o cápsula que contiene de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 5 mg de ramipril, de preferencia 1.25 mg, 2.5 mg o 5 mg. Para una combinación con valsartan, que es un aníagonisía del receptor de AT1 representalivo, el agenle se provee en una forma de dosis unitaria (por ejemplo cápsula o tablela) que contiene una cantidad terapéuíicamente efectiva del valsartan administrable a los pacientes (por ejemplo, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 320 mg, de preferencia de aproximadamenle 80 mg a aproximadamente 320 mg). Aunque la presente invención se ha explicado tomando como ejemplo un medicamento concomiíanle, íal explicación se aplica direcíamenle al mélodo profiláctico y/o terapéutico de la presente invención.

EJEMPLOS La presente invención se explica en detalle en los siguientes ejemplos que no se consideran limitaíivos. En los siguieníes ejemplos, el compueslo 2, sinletizado de acuerdo con el método de producción que se describe en el ejemplo 222 de WO 02/14271 , se procesó por medio del método convencional para dar el bromhidrato 2.5 hidrato, que se usa como el "compueslo 3". En el experimento se usaron tabletas Basen (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) como voglibosa, y la metformina se obíuvo de Sigma-Aldrich Corporaíion.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Efecto del compuesto 3, voglibosa, y combinaciones de los mismos. sobre la concentración plasmática de glucosa y ia concentración de insulina en la prueba de carga oral de carbohidratos en raías obesas de Zucker Método de prueba Para esta prueba se usaron ratas obesas de Zucker machos (en adelaníe indicadas como ZF) con ayuno duranle la noche. Se formaron cualro grupos cada uno con 5 ratas. Se les administraron las sustancias que se muestran en el siguiente cuadro. Eslo es, al grupo 1 se le administró una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5%, que fue el vehículo usado para la preparación del compuesto 3, y voglibosa (inhibidor de a-glucosidasa); al grupo 2 se le administró el compuesto 3 (0.1 mg/kg); al grupo 3 se le administró voglibosa (0.1 mg/kg); y al grupo 4 se le administró una combinación del compuesto 3 (0.1 mg/kg) y voglibosa (0.1 mg/kg). Después de 15 min se les adminisíró por vía oral una solución mixta de carbohidratos que contenía almidón, sacarosa y lactosa (6:3:1 ), a 3.5 g/kg. La dosis de la solución de carbohidratos fue de 10 mL/kg. Se extrajeron muesíras de sangre en delerminados liempos y se midió la concentración plasmática de glucosa e insulina. Los resultados de la medición se mueslran en las figuras 1 y 2.

CUADRO Resultados En las ratas ZF el compueslo 3 y la voglibosa suprimieron el aumento de la glucosa plasmática después de la carga oral de carbohidratos en 33% y 34%, respectivamente, en comparación con el grupo de vehículo. Cuando se usaron en combinación el compuesto 3 y la voglibosa, el efecto supresor sobre el aumento de la glucosa plasmálica fue más potente, llegando hasta 71 % de supresión, mostrando una diferencia significativa sobre el uso individual de cada agente farmacéutico. Además, cuando se usó el compuesto 3 solo, la concentración plasmática de insulina aumentó aproximadamenle 3 veces en comparación con el grupo de vehículo. Sin embargo, cuando se combinó con voglibosa, se redujo la secreción toíal de insulina. El resultado indica que el compueslo 3 combinado con voglibosa permite controlar la glucosa plasmática con la menor secreción de insulina.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Efecto de la combinación del compuesto 3 y metformina en la prueba de carga oral de carbohidratos en ratas ZF Método de prueba Para esta prueba se usaron ratas ZF machos con ayuno durante la noche. Se formaron cuatro grupos cada uno con 8 ratas. Se les administraron las sustancias que se muesíran en el siguienle cuadro. Esto es, al grupo 1 se le administró una solución de hidroxipropilmelilcelulosa al 0.5%, que fue el vehículo usado para la preparación del compuesto 3, y voglibosa; al grupo 2 se le administró el compuesto 3 (0.3 mg/kg); al grupo 3 se le administró metformina (50 mg/kg); y al grupo 4 se le administró una combinación del compuesto 3 (0.3 mg/kg) y metformina (50 mg/kg). Después de 15 min se les administró por vía oral una solución mixta de carbohidratos que contenía almidón, sacarosa y lactosa (6:3:1 ), a 3.5 g/kg. La dosis de la solución de carbohidratos fue de 10 mL/kg. Se extrajeron muestras de sangre en determinados tiempos y se midió la conceníración plasmática de glucosa. Los resultados de la medición se muestran en la figura 3.

CUADRO 2 Resulíados En las raías ZF el compueslo 3 y la melformina suprimieron el aumento de la glucosa plasmática después de la carga oral de carbohidraíos en 33% y 13%, respectivameníe, en comparación con el grupo de vehículo. Cuando se usaron en combinación el compueslo 3 y la melformina, el efecto supresor sobre el aumento de la glucosa plasmática fue más potente, llegando hasta 70% de supresión, mostrando una diferencia significativa sobre el uso individual de cada agente farmacéulico.

Aplicación indusírial El medicamenío concomiíanle de la présenle invención es eficaz para la íerapia y profilaxis de la diabetes de tipo 2, las complicaciones diabéticas y similares, y se promueve su desarrollo como un producto farmacéuíico. Esía soliciíud se basa en la soliciíud No. 2005-164213 presentada en Japón, cuyo contenido se incorpora como referencia.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un ageníe concomitanle para ser usado simultáneameníe o separadamente, que comprende una combinación de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-melil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il}pirrolidin-2-ilcarbonil}íiazolidina, una sal del compuesío con un ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma; y (b) por lo menos un lipo de ingredienle activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido (iii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco antiobesidad, (vi) un fármaco antiplaquelario, y (vii) un anlicoagulante, una sal farmacéuticameníe acepíable de los mismos, y un solvalo de los mismos. 2.- Un agenle concomiíanle para ser usado simulíáneamente o separadamente, que comprende una combinación de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma; (b) por lo menos un tipo de ingrediente acíivo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido (iii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabólicas, (v) un fármaco anliobesidad, (vi) un fármaco antiplaquetario, y (vii) un anticoagulante, una sal farmacéuticameníe aceplable de los mismos, y un solvaío de los mismos; y (c) un vehículo farmacéulicamente aceptable. 3.- El agente concomitante de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque (b) es por lo menos un tipo de ingrediente aclivo seleccionado de (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, y (iii) un fármaco antihipertensivo, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. 4.- El agente concomitante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, mesilato, tosilato, besilato, ácido maleico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido alcanforsulfónico. 5.- El agente concomitante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido bromhídrico 2.0, ácido bromhídrico 2.5, ácido maleico 2, tosilato 2, ácido clorhídrico 2.5, ácido naftalen-1 -sulfónico 2, mesilato 2, mesilato 3 o ácido naftalen-2-sulfónico 2. 6.- El agento concomitanle de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el fármaco antidiabéííco es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en insulina, un secretagogo de insulina, un sensibilizador de insulina, un modulador de la íransducción de señal de insulina, un compuesío que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado, y un inhibidor de la absorción de carbohidraíos, una sal farmacéuíicamente aceplable de los mismos, y un solvalo de los mismos. 7.- El agente concomitante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el secretagogo de insulina es una sulfonilurea, un secreíagogo de insulina que no es sulfonilurea, una hormona increlina, o un inhibidor del cotransportador del ion sodio y glucosa; el sensibilizador de insulina es un derivado de liazolidindiona, un agonisla de PPARv que no es glilazona, un agonisla doble de PPARa/?, un agonista del receptor retinoide X, o un inhibidor de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de íipo 1 ; el modulador de la transducción de señal de insulina es un inhibidor de tirosina fosfatasa de proteína, un inhibidor de glutamina-fructosa-6-ácido fosfórico amido-transferasa, un compueslo anlidiabético mimético de molécula no pequeña, un inhibidor de GSK-3, un inhibidor de JNK o un inhibidor de IKß; el compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado es una biguanida, un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de fructosa-1 ,6-bifosfatasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un antagonista del receptor de glucagón, un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, o un inhibidor de piruvato deshidrogenasa cinasa; y el inhibidor de la absorción de carbohidratos es un inhibidor de la excreción del contenido del estómago o un inhibidor de a-glucosidasa. 8.- El agente concomitanle de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caraclerizado además porque el fármaco reductor de lípido se selecciona del grupo que consisíe en un inhibidor de la proleína de transferencia de triglicérido microsomal, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una resina de intercambio de aniones, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, un derivado de ácido fíbrico, un fármaco que controla el incremento de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa y un inhibidor de ACAT. 9.- El ageníe concomiíaníe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracíerizado además porque el fármaco anlihipertensivo se selecciona del grupo que consisto en un inhibidor de ACE, un aníagonisla del receptor de ATI, un inhibidor de renina, un inhibidor de NEP/ACE, un antagonisla del canal de calcio, un bloqueador del a1-adrenocepíor, un bloqueador del ß-adrenocepíor, un diuréíico, un inhibidor de la enzima convertidora de endoíelina y un antagonisla del receptor de endotelina. 10.- El agente concomitante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en glimepirida, glipizida, tolbutamida, clorpropamida, íolazamida, acetohexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, exenatida, NN-2211 , CJC-1131 , ZP-10, LY315902, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, MCC-555, GI-262570, JTT-501 , muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281 , metformina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilina, acarbosa, voglibosa, miglitol, T-1095 y KGA2727, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco reductor de lípido es por lo menos un lipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastaíina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivaslalina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibralo, colesíimida (coleslilan), resina de colestiramina, colestipol, clorhidrato de sevelamer, clorhidrato de colesevelam y ezelimibe, sales farmacéuíicameníe acepíables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antihipertensivo es por lo menos un íipo de ingredienle activo seleccionado del grupo que consiste en captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilaí, fasidoíril, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, besilalo de amlodipina, nifedipina, felodipina, nilrendipina, propanolol, meíoprolol, alenolol, carvedilol, beíaxolol, prazosin, lerazosin, doxazosin, espironolactona y eplerenona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; el fármaco para las complicaciones diabéticas es por lo menos un lipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en epalrestat, fidarestat, zenarestaí, AS-3201 , ruboxistaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428 y TAK-128, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvaíos de los mismos; el fármaco anliobesidad es por lo menos un tipo de ingredienle aclivo seleccionado del grupo que consiste en YM-178, CL-316243, orlistaí, cetilistat, sibutramina, mazindol y rimonabant, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; el fármaco antiplaquetario es por lo menos un lipo de ingredienle activo seleccionado del grupo que consisíe en aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, sarpogrelate, ozagrel y prasugrel, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos; y el anticoagulante es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en warfarina, ximelagatran, aragatroban, heparina de bajo peso molecular y MCC-977, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvalos de los mismos. 11.- El agento concomiíaníe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caraclerizado además porque (b) es por lo menos un lipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en metformina y un inhibidor de a-glucosidasa, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos. 12.- El agente concomitante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caraclerizado además porque se administra para la profilaxis, retraso del avance o tratamiento de la hipergiucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, un trastorno del meíabolismo de la glucosa resisíeníe a la insulina, una condición de deterioro de la tolerancia a la glucosa, una condición de delerioro de la glucosa plasmáíica en ayunas, obesidad, relinopalía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropalía diabéíica, síndrome melabólico, una enfermedad cardiaca coronaria, falla renal crónica y aguda o hipertensión, en un mamífero de sangre caliente en necesidad de dicha profilaxis, retraso del avance o tralamienlo. 13.- El ageníe concomiíanle de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caraclerizado además porque se administra en un tratamiento para reducir la concentración plasmática elevada de glucosa en un mamífero de sangre caliente, sin ocasionar secreción de insulina. 14.- El uso de por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il}pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazol¡dina, una sal del compuesto con un ácido mono- o dibásico, orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma, y (b) por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, (iii) un fármaco antihipertensivo, (iv) un fármaco para las complicaciones diabéticas, (v) un fármaco anliobesidad, (vi) un fármaco anliplaquelario, y (vii) un aníicoagulante, una sal farmacéuíicameníe acepíable de los mismos, y un solvalo de los mismos, en la elaboración de un medicamento úlil para prevenir y/o íraíar la hipergiucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabeíes, un írasíomo del meíabolismo de la glucosa resisíeníe a la insulina, una condición de delerioro de la tolerancia a la glucosa, una condición de delerioro de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, síndrome metabólico, una enfermedad cardiaca coronaria, falla renal crónica o aguda o hipertensión. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde (b) es por lo menos un lipo de ingredieníe aclivo seleccionado de (i) un fármaco antidiabético, (ii) un fármaco reductor de lípido, y (¡ii) un fármaco antihipertensivo, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un solvato de los mismos. 16.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 14 ó 15, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, mesilato, losilalo, besílaío, ácido maleico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido alcanforsulfónico. 17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el ácido mono- o dibásico orgánico o inorgánico es ácido bromhídrico 2.0, ácido bromhídrico 2.5, ácido maleico 2, losilato 2, ácido clorhídrico 2.5, ácido naftalen-1 -sulfónico 2, mesilalo 2, mesilato 3, o ácido naftalen-2-sulfónico 2. 18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el fármaco antidiabético es por lo menos un tipo de ingredieníe aclivo seleccionado del grupo que consisíe en insulina, un secretagogo de insulina, un sensibilizador de insulina, un modulador de la transducción de señal de insulina, un compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado, y un inhibidor de la absorción de carbohidratos, una sal farmacéuíicamenle aceplable de los mismos, y un solvato de los mismos. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el secretagogo de insulina es una sulfonilurea, un secretagogo de insulina que no es sulfonilurea, una hormona incretina, o un inhibidor del cotransportador del ion sodio y glucosa, el sensibilizador de insulina es un derivado de tiazolidindiona, un agonista de PPARy que no es gliíazona, un agonisía doble de PPARa/?, un agonista del receptor retinoide X, o un inhibidor de 11 ß-hidroxiesíeroide deshidrogenasa de lipo 1 ; el modulador de la íransducción de señal de insulina es un inhibidor de tirosina fosfatasa de proteína, un inhibidor de glutamina-fruclosa-6-ácido fosfórico amido-lransferasa, un compuesto aníidiabéíico mimélico de molécula no pequeña, un inhibidor de GSK-3, un inhibidor de JNK o un inhibidor de IKß; el compuesto que afecta la regulación anormal de la producción de glucosa en el hígado es una biguanida, un inhibidor de glucosa-6-fosfaíasa, un inhibidor de fruclosa-1 ,6-bifosfalasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un anlagonisla del receptor de glucagón, un inhibidor de fosfoenolpiruvaío carboxicinasa, o un inhibidor de piruvalo deshidrogenasa cinasa; y el inhibidor de la absorción de carbohidraíos es un inhibidor de la excreción del coníenido del estómago o un inhibidor de a-glucosidasa. 20.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el fármaco reductor de lípido se selecciona del grupo que consisto en un inhibidor de la proleína de transferencia de triglicérido microsomal, un inhibidor de HMG-CoA reduclasa, una resina de intercambio de aniones, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, un derivado de ácido fíbrico, un fármaco que controla el incremento de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa y un inhibidor de ACAT. 21.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el fármaco antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de ACE, un anlagonista del receptor de AT1 , un inhibidor de renina, un inhibidor de NEP/ACE, un anlagonista del canal de calcio, un bloqueador del a1-adrenocepíor, un bloqueador del ß-adrenoceplor, un diuréíico, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina y un antagonisía del receptor de endoíelina. 22.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el fármaco aníidiabético es por lo menos un lipo de ingredienle activo seleccionado del grupo que consisíe en glimepirida, glipizida, lolbulamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, exenalida, NN-2211 , CJC-1131 , ZP-10, LY315902, pioglitazona, írogliíazona, rosiglilazona, MCC-555, Gl-262570, JTT-501 , muraglitazar, tesaglitazar, LY-465608, LG100268, LGD1069, BVT-3498, BVT-2773, BVT-14225, L-783281 , metformina, CS-917, BAY27-9955, insulina, amilína, acarbosa, voglibosa, miglitol, T-1095 y KGA2727, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco reductor de lípido es por lo menos un tipo de ingrediente aclivo seleccionado del grupo que consisíe en implitapida, JTT-130, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastaíina, pilavasíalina, cerivaslalina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibralo, coleslimida (coleslilan), resina de colesliramina, colesíipol, clorhidrato de sevelamer, clorhidrato de colesevelam y ezetimibe, sales farmacéulicamenle aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antihipertensivo es por lo menos un lipo de ingredienle activo seleccionado del grupo que consiste en captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, omapatrilat, fasidotril, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, lelmisartan, olmesartan, besilato de amlodipina, nifedipina, felodipina, nitrendipina, propanolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, betaxolol, prazosin, íerazosin, doxazosin, espironolaclona y eplerenona, sales farmacéulicamente aceplables de los mismos y solvalos de los mismos; el fármaco para las complicaciones diabéticas es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consisto en epalrestat, fidarestat, zenarestal, AS-3201 , ruboxisíaurin, ALT-946, MCC-257, TAK-428 y TAK-128, sales farmacéulicamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco antiobesidad es por lo menos un íipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en YM-178, CL-316243, orlistat, cetiSistaí, sibutramina, mazindol y rimonabant, sales farmacéuíicameníe acepíables de los mismos y solvatos de los mismos; el fármaco aníiplaqueíario es por lo menos un tipo de ingrediente aclivo seleccionado del grupo que consisle en aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, sarpogrelate, ozagrel y prasugrel, sales farmacéuticamenle aceplables de los mismos y solvatos de los mismos; y el anticoagulante es por lo menos un tipo de ingrediente aclivo seleccionado del grupo que consisle en warfarina, ximelagatran, aragatroban, heparina de bajo peso molecular y MCC-977, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos. 23.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde (b) es por lo menos un tipo de ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en metformina y un inhibidor de a-glucosidasa, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvaíos de los mismos.