PT1894567E - Agentes farmacêuticos concomitantes e sua utilização - Google Patents

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PT1894567E
PT1894567E PT06747114T PT06747114T PT1894567E PT 1894567 E PT1894567 E PT 1894567E PT 06747114 T PT06747114 T PT 06747114T PT 06747114 T PT06747114 T PT 06747114T PT 1894567 E PT1894567 E PT 1894567E
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agent
group
salt
concomitant
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PT06747114T
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Inventor
Fumihiko Akahoshi
Yuji Abe
Jun Anabuki
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "AGENTES FARMACÊUTICOS CONCOMITANTES E SUA UTILIZAÇÃO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um agente concomitante para ser utilizado simultaneamente ou separadamente, que compreende uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou di-básico, ou um hidrato do composto ou um hidrato do sal, e (b) um fármaco ant idiabét ico que é, pelo menos, um tipo de ingrediente activo seleccionado do grupo consistindo de (i) um agente sulfonilureia, (ii) uma glitazona, (iii) uma biguanida e (iv) um inibidor de alfa-glucosidase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato do fármaco ou um hidrato do sal. Técnica Anterior A diabetes refere-se a um estado com uma concentração anormalmente elevada de glucose no sangue (nivel de glucose no plasma) e tem factores de risco importantes de doenças 1 arterioscleróticas, tais como doenças cardíacas isquémicas e além da microangiopatia diabética.
Por isso, é necessário melhorar o estilo de vida, assim controlar o nível de glucose no plasma para um nível apropriado tomando um fármaco antidiabético.
Actualmente, foram colocados no mercado e utilizados em situações clínicas vários fármacos antidiabéticos. Contudo, nenhum agente farmacêutico único é capaz de melhorar suficientemente a patologia complicada da diabetes, e são utilizados vários agentes farmacêuticos em combinação para o tratamento da diabetes.
Um fármaco concomitante representativo para o tratamento da diabetes é um agente de sulfonilureia (de agora em diante referido, por vezes, como SU) . Contudo, uma vez que os agentes de SU têm um risco de provocar hipoglicemia, é necessária particular atenção quando se utilizam vários agentes em combinação. Além disso, há o receio de uma utilização a longo termo do agente SU provocar exaustão de células β.
Nos últimos anos, foi observado um risco altamente aumentado de doenças arterioscleróticas devido ao desenvolvimento duplicativo de vários factores de risco incluindo metabolismo de glucose anómalo, metabolismo dos lípidos anómalo, obesidade, hipertensão e semelhantes. Esta patologia que envolve vários factores de risco atrai a atenção como "síndrome metabólica" ou "síndrome de factor de risco múltiplo". Em relação a esta patologia, é necessário um tratamento de hiperlipidemia, hipertensão e obesidade, além do ao controlo do nível de glucose no plasma. Nesta patologia, além disso, pode ser desenvolvido 2 facilmente um trombo devido à viscosidade aumentada no sangue. Por isso, um agente farmacêutico que suprime a formação do trombo, i. e., um fármaco antiplaquetário ou um anticoagulante, também pode ser utilizado em combinação. 0 péptido-1 do tipo glucagão (daqui em diante por vezes referido como GLP-1) e péptido insulinotrópico dependente da glucose (daqui em diante por vezes referido como GIP), que são secretados a partir do tracto gastrointestinal após uma refeição, possuem um forte efeito secretagogo de insulina. Contudo, uma vez que GLP-1 e GIP são degradados por dipeptidil peptidase IV (daqui em diante por vezes referido como DPP-IV), estes podem não apresentar o efeito, suficientemente, no corpo vivo.
Um inibidor de DPP-IV promove a secreção da insulina através da supressão da degradação de GLP-1 e GIP, e apresenta um efeito hipoglicémico. Assim, está em desenvolvimento como um fármaco terapêutico para a diabetes de tipo 2 (ver referência 1, não patente) .
Além disso, é conhecido um método de tratamento que tenta controlar a glucose no plasma combinando um inibidor de DPP-IV e outro fármaco antidiabético (ver referências 1, 2 de patente). Além disso, um resultado recente documentou estudos clínicos de controlo de glucose de plasma através de uma combinação de um inibidor de DPP-IV LAF237 e metformina (ver referência 2, não patente).
Contudo, não é conhecido de todo que todas estas combinações estejam entre um composto particular possuindo um efeito inibidor de DPP-IV e outro fármaco antidiabético, sem descrição 3 específica de uma combinação de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)piperazin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil} tiazolidina, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico mono- ou di-básico ou um seu solvato, como um inibidor de DPP-IV e outro fármaco antidiabético, e um efeito terapêutico sobre a diabetes produzido pela combinação. 0 documento EP-A-1308439 divulga 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazole-5-il)piperazina-l-il]pirrolidina-2-ilcarbonil} tiazolidina numa lista de compostos inibidores de DPP-IV para o tratamento da diabetes. Os compostos do referido documento podem ser administrados com outros fármacos terapêuticos para a diabetes.
Referência 1 de patente : documento W001/052825
Referência 2 de patente : documento W001/097808
Referência 1, não patente: Drucker DJ, Expert Opin Investig
Drugs 2003, 12: 87-100
Referência 2, não patente: Ahren B et al., Diabetes Care. 2004, 27:2874-80
Divulgação da Invenção
Problemas que Serão Solucionados pela Invenção O problema a ser solucionado pela presente invenção é a provisão de um agente farmacêutico superior para o tratamento da diabetes de tipo 2, que ainda deverá ser estabelecido, e um método de tratamento utilizando-o. 4
Meio de Solucionar os Problemas A presente requerente realizou estudos intensivos relativamente ao acima descrito e observou que um controlo apropriado da glucose no plasma é conseguido através da combinação de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) piperazin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico mono- ou di-básico ou um seu solvato e um fármaco antidiabético, tal como metformina, voglibose e semelhantes, como divulgado nas reivindicações. A requerente estudou a combinação em detalhe e também observou que uma combinação com um inibidor da oí-glucosidase, tal como a voglibose, produz um efeito hipoglicémico que é quase isento da indução da secreção da insulina.
Efeito da Invenção 0 agente concomitante da presente invenção é eficaz como um fármaco para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes de tipo 2, complicações diabéticas e pode ser administrado para a profilaxia, progresso retardado ou tratamento de hiperglicemia, diabetes, um distúrbio de metabolismo de glucose resistente à insulina, um estado alterado de tolerância à glucose (daqui em diante por vezes também referida como IGT), um estado alterado de glucose no plasma em jejum em mamíferos de sangue quente representados por humanos. Particularmente, uma vez que o agente concomitante da invenção apresenta um efeito hipoglicémico sem acompanhar a secreção da insulina, proporciona um modo tratamento da diabetes. 5
Breve Descrição dos Desenhos [Fig. 1] A Figura mostra o efeito do composto 3 e de voglibose em valores de área da concentração da glucose aumentada no plasma-tempo após a carga oral de hidrato de carbono, assim como o efeito da combinação do composto 3 e voglibose em ratos ZF. Cada coluna apresenta a média ± erro padrão. 0 valor da área em função do tempo foi calculado a partir das alterações no nivel de glucose no plasma durante 60 min após a carga de hidrato de carbono. * P<0,05: comparação entre o composto 3 ou voglibose isoladamente (grupo 2 ou 3) e utilização combinada (grupo 4) (Teste t de Student).
[Fig. 2] A Figura mostra o efeito do composto 3 e da voglibose nos valores de área da concentração da glucose aumentada no plasma-tempo após carga oral de hidrato de carbono, assim como o efeito de uma combinação do composto 3 e voglibose em ratos ZF. Cada coluna apresenta média ± erro padrão. 0 valor da área em função do tempo foi calculado a partir das alterações no nivel de insulina no plasma durante 60 min após a carga de hidrato de carbono. * P<0,05: comparação entre o composto 3 ou voglibose isoladamente (grupo 2 ou 3) e utilização combinada (grupo 4) (Teste t de Student).
[Fig. 3] A Figura mostra o efeito do composto 3 e de metformina nos valores de área de concentração de glucose aumentada no plasma-tempo após carga oral de hidrato de carbono, assim como o efeito de uma combinação do composto 3 e de metformina em ratos ZF. Cada coluna apresenta a média ± erro padrão. O valor da área em função do tempo foi 6 calculado a partir das alterações no nível de glucose no plasma durante 120 min após a carga de hidrato de carbono. * P<0,05: comparação entre o composto 3 ou metformina isoladamente (grupo 2 ou 3) e a utilização combinada (grupo 4) (teste t de Student).
Melhor Modo para Realização da Invenção
Isto é, a presente invenção refere-se ao seguinte: (1) . Um agente concomitante para ser utilizado simultaneamente ou separadamente, compreendendo uma combinação de (a) 3—{(2S,4S)—4—[4—(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) piperazin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico mono- ou di-básico , ou um hidrato do composto ou um hidrato do sal, e (b) um fármaco antidiabético que é, pelo menos, um tipo de ingrediente activo seleccionado do grupo consistindo de (i) um agente de sulfonilureia, (ii) uma glitazona, (iii) uma biguanida e (iv) um inibidor de alfa-glucosidase, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato do fármaco ou um hidrato do sal. (2) . O agente concomitante do acima mencionado (1), em que o agente de sulf onilureia (b) (i) é seleccionado do grupo consistindo de glimepirida, glipizida e gliburida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7 (3) . 0 agente concomitante do acima mencionado (1), em que a glitazona (b) (i i) é seleccionada do grupo consistindo de pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (4) . 0 agente concomitante do acima mencionado (1), em que a biguanida (b) (iii) é metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (5) . 0 agente concomitante do acima mencionado (1), em que o inibidor alfa-glucosidase (b) (iv) é seleccionado do grupo consistindo de acarbose, voglibose e miglitol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (6) . 0 agente concomitante como definido em qualquer um dos acima mencionados (1) a (5), para utilização na profilaxia, progressão retardada ou tratamento de hiperglicemia, diabetes, um distúrbio do metabolismo da glucose resistente à insulina, um estado alterado de tolerância à glucose ou um estado alterado de glucose no plasma em jejum, de um mamífero de sangue quente.
As definições dos termos na presente descrição são apresentadas abaixo. Todavia, as seguintes definições não limitam o âmbito da presente invenção que é definido pelas reivindicações. "3- { (2S, 4S) - 4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (daqui em diante será indicado como o composto 2)" é um composto representado pela seguinte fórmula química (2). (2)
0 cloridrato 3 do composto 2 pode ser produzido de acordo com o método de síntese descrito como Exemplo 222 do documento WO 02/14271. Além disso, este pode ser convertido no composto 2 utilizando uma base adequada. O composto 2, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico mono- ou di-básico ou um seu solvato, que é o ingrediente activo do fármaco concomitante da presente invenção, pode ser formado através da conversão do composto 2 com várias formas novas salinas de acordo com um método convencional. O "ácido mono- ou di-básico" é um ácido capaz de doar 1 ou 2 protões, e o ácido mono- ou di-básico pode ser um ácido orgânico ou ácido inorgânico. Exemplos do "ácido orgânico ou inorgânico mono- ou di-básico" incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, mesilato, tosilato, besilato, ácido maleico, ácido naftaleno-l-sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido gálico, ácido canforsulfónico e semelhantes. São preferidos o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido maleico, mesilato, tosilato, ácido naftaleno-l-sulfónico, 2-naftaleno-2-sulfónico e semelhantes. O "solvato" é um composto em que um solvente está ligado e, quando o solvente é água, o solvato pode ser, por vezes, particularmente referido com um hidrato. Um sal como um 9 ingrediente activo no fármaco concomitante da presente invenção pode estar presente como qualquer solvato e o hidrato é mais preferido. 0 "fármaco antidiabético" significa um agente farmacêutico que contém uma substância biológica, tal como insulina e semelhantes como um ingrediente activo, um secretagogo de insulina que promove a secreção de insulina da célula β pancreática, um sensibilizador da insulina ou modulador de transdução de sinal de insulina que aumenta a sensibilidade da insulina através da recuperação da reactividade alterada da insulina, um agente farmacêutico que contém, como um ingrediente activo, um composto que influencia a regulação anómola da produção de glucose no figado, um inibidor da absorção de hidrato de carbono inibindo a absorção de hidrato de carbono a partir do tracto gastrointestinal, e semelhantes.
Especificamente, um agente farmacêutico que contém uma substância biológica como um ingrediente activo [insulina, etc.], um secretagogo de insulina [agente de sulfonilureia], um sensibilizador de insulina [derivado de tiazolidinadiona (daqui em diante referido como glitazona), um agente farmacêutico que contém, como ingrediente activo, um composto que influencia a regulação anómala da produção de glucose no fígado [biguanida], ou um inibidor de absorção de hidrato de carbono [inibidor da α-glucosidase].
Exemplos do "agente de sulfonilureia" incluem glimepirida, glipirida, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)carbonil]-benzeno- sulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanililureia, carbutamida, glibonurida, 10 glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazole, glibuzole, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolilciclamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos do "derivado de tiazolidinadiona (glitazona)" incluem isaglitazona, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (eneglitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona) , 5-{[4-(1-metil- ciclo-hexil)metoxi]-fenil}metil)-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5—{[4—(2—(1-indolil)etoxi)fenil]metil}- tiazolidina-2, 4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-etoxi]benzi1}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2, 4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzi1}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1- ciclopropanocarbonilamino)- benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5—{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi)fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil)]-2-propinil]-5- fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil)]-2- propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2- piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona (MCC-555), 5—{[2—(2-naftil)-benzooxazol-5- il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) ou 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil- 11 benzil) benzamido (KRP297). São mais preferidos, por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona.
Exemplos da "biguanida" incluem metformina, buformina, fenformina.
Exemplos do "inibidor da α-glucosidase" incluem voglibose, acarbose, miglitol. 0 miglitol é descrito na Patente US N° 4639436. 0 miglitol pode ser administrado, por exemplo, numa forma de dosagem disponível comercialmente, tal como a marca comercial registada DIASTABOL 50 (DIASTABOL, marca comercial registada). O "pelo menos um tipo de ingrediente activo" significa um ou mais, de um modo preferido, dois ou três tipos, de um ou mais, de um modo preferido, dois ou três grupos, de ingredientes activos diferentes do composto 2. O "fármaco concomitante" nas reivindicações deste pedido compreende caracteristicamente o composto 2, um sal com o composto e o ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou di-básico ou um seu solvato, e o acima mencionado "pelo menos um tipo de ingrediente activo". Particularmente preferida, pode ser mencionada uma combinação do composto 2, um sal com ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou di-básico ou um seu solvato, e metformina ou voglibose.
No fármaco concomitante da presente invenção, um seu ingrediente activo pode estar contido em preparações separadas como várias preparações ou contido numa preparação como uma preparação única. 12 A "utilização simultânea" significa um estado em que os vários agentes farmacêuticos ou seus ingredientes activos são substancialmente administrados simultaneamente aos doentes. De um modo preferido, os vários agentes farmacêuticos ou seus ingredientes activos podem ser formulados numa preparação, ou duas ou mais preparações são, pelo menos substancialmente, administrados simultaneamente, por exemplo, em cerca de 1 h de distância um do outro. A "utilização separada" significa um estado em que os vários agentes farmacêuticos ou seus ingredientes activos são administrados a doentes em qualquer ordem. Os vários agentes farmacêuticos ou seus ingredientes activos podem ser administrados no mesmo número de vezes ou num número de vezes diferente. Especificamente, um pode ser administrado primeiro e o outro pode ser administrado isoladamente várias vezes a doentes a dados intervalos, e semelhantes. A actividade farmacêutica apresentada pela administração do fármaco concomitante da presente invenção pode ser demonstrada, por exemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondentes conhecidos no campo farmacêutico. Os especialistas na técnica devem ser capazes de estabelecer suficientemente a indicação do tratamento e os efeitos benéficos mencionados acima e aqueles que serão mencionados abaixo, utilizando os modelos animais de teste relevantes. Por isso, pode ser utilizado o fármaco concomitante da presente invenção, por exemplo, para a profilaxia, progressão retardada ou tratamento de doença, sintomas e distúrbio mencionados acima e aqueles que serão mencionados abaixo. 13 É também divulgado: um sal do composto 2 com ácido orgânico ou inorgânico, mono- ou di-básico ou um seu solvato, e um outro ingrediente activo de um agente farmacêutico seleccionado a partir do fármaco antidiabético, inibidor da HMG-Co A redutase e fármaco anti-hipertensivo, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato são administrados em combinação, através da qual pode ser obtido um efeito terapêutico benéfico, particularmente, aumentando ou actuando de forma sinergistica para a doença acima mencionada e semelhantes.
Uma outra vantagem do fármaco concomitante da presente invenção é a possível redução da dose utilizando uma dose baixa dos agentes farmacêuticos individuais que serão combinados. Por exemplo, a vantagem inclui não apenas a dose baixa, mas também menor frequência de aplicação, menor desenvolvimento de efeitos colaterais e semelhantes. Note-se que a vantagem é submetida a alteração dependendo do desejo dos doentes a serem tratados, das condições necessárias e semelhantes. 0 fármaco concomitante da presente invenção é utilizado para administração oral a mamíferos de sangue quente, e pode conter o composto farmacologicamente activo acima mencionado isoladamente ou em conjunto com um veículo para preparações e semelhantes. Por exemplo, o fármaco concomitante da presente invenção contém o composto activo numa proporção de cerca de 0,1% - a cerca de 90%, de um modo preferido, cerca de 1% - a cerca de 80%. Isto pode ser produzidos através de um método conhecido per se, por exemplo, através de passos de mistura convencional, granulação, revestimento, solubilização ou liofilização.
Por exemplo, uma composição farmacêutica oral pode ser obtida misturando o composto activo com um excipiente sólido, 14 granulando, quando desejado, a mistura obtida adicionando uma substância auxiliar apropriada conforme a necessidade, e processando a mistura ou grânulos em comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos com açúcar e semelhantes.
Embora a dose do fármaco concomitante da presente invenção a ser administrado de um mamífero alvo de sangue quente varie dependendo de vários factores, por exemplo, o método de administração e a espécie, idade e/ou estado individual do mamífero de sangue quente, os especialistas na técnica podem determinar apropriadamente a dose. A dose preferida do ingrediente activo do fármaco concomitante da presente invenção é uma quantidade terapeuticamente eficaz, particularmente uma dose comercialmente disponível.
Convencionalmente, para administração oral do fármaco concomitante da presente invenção, uma dose diária geral para um doente com o peso corporal de 75 kg é, por exemplo, cerca de 1 mg - a cerca de 360 mg, de um modo preferido, cerca de 1 mg - a cerca de 100 mg, de um modo mais preferido, cerca de 1 mg - a cerca de 50 mg, de um sal do composto 2 com ácido mono- ou di-básico ou um seu solvato, e pode ser administrado outro agente farmacêutico simultaneamente ou a quaisquer intervalos. São apresentados abaixo exemplos específicos de uma combinação de um sal do composto 2 com ácido orgânico ou inorgânico, mono- ou di-básico ou um seu solvato e um outro agente farmacêutico representativo.
Para uma combinação com um secretagogo de insulina, o secretagogo de insulina é administrado a um intervalo de dose de 15 cerca de 0,01 mg - a cerca de 8 mg, de um modo preferido, cerca de 0,5 - a cerca de 6 mg.
Para uma combinação com um inibidor da redutase de HMG-CoA, fora do âmbito da presente invenção, a sua forma de dose unitária preferida é, por exemplo, um comprimido ou cápsula contendo um inibidor da redutase de HMG-CoA em cerca de 5 mg - a cerca de 120 mg. De um modo preferido, quando é utilizada fluvastatina, por exemplo, é administrada uma combinação contendo 20 mg, 40 mg ou 80 mg (correspondendo ao ácido livre) de fluvastatina, por exemplo, uma vez por dia.
Para uma combinação com um inibidor de ACE, fora do âmbito da presente invenção, a sua forma de dose unitária preferida inclui, por exemplo, um comprimido ou cápsula contendo benazepril em cerca de 5 mg - a cerca de 20 mg, de um modo preferido, 5 mg, 10 mg, 20 mg, de um modo mais preferido, 40 mg, um comprimido ou cápsula que contém captopril em cerca de 6.5 mg - a cerca de 100 mg, de um modo preferido, 6,25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, um comprimido ou cápsula contendo enalapril em cerca de 2,5 mg - a cerca de 20 mg, de um modo preferido, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg, um comprimido ou cápsula contendo fosinopril < em cerca de 10 mg - a cerca de 20 mg, de um modo preferido, 10 mg ou 20 mg, um comprimido ou cápsula contendo perindopril em cerca de 2,5 mg - a cerca de 4 mg, de um modo preferido, 2 mg ou 4 mg, um comprimido ou cápsula que contém quinapril em cerca de 5 mg - a cerca de 2 0 mg, de um modo preferido , í > mg, 10 mg ou 2 0 mg, e um comprimido ou cápsula que contém ramipril em cerca de 1,25 mg -a cerca de 5 mg, de um modo preferido, 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg. 16
Para uma combinação com valsartan, fora do âmbito da presente invenção, que é um antagonista do receptor de ATI representativo, o agente é fornecido numa forma de dose unitária apropriada (por exemplo, cápsula ou comprimido) contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de valsartan administrável a doentes (por exemplo, cerca de 20 mg - a cerca de 320 mg, de um modo preferido, cerca de 80 mg - a cerca de 320 mg).
Embora a presente invenção tenha sido explicada tomando um fármaco concomitante, por exemplo, acima, a explicação acima mencionada aplica-se directamente ao método profiláctico e/ou terapêutico da presente invenção.
Exemplos A presente invenção é explicada em detalhe de seguida em referência aos Exemplos. Nos Exemplos seguintes, o composto 2 sintetizado de acordo com o método de produção descrito como Exemplo 222 do documento WO02/14271 foi processado para produzir 2,5 hidrato de bromidrato através de um método convencional e utilizado como o "composto 3".
Na experiência, foram utilizados comprimidos Basen (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) como Voglibose e metformina adquirido de Sigma-Aldrich Corporation.
Exemplo Experimental 1: efeito do composto 3, voglibose (inibidor da α-glucosidase) e sua combinação no nível de glucose no plasma e concentração de insulina no teste de carga oral de 17 hidrato de carbono de ratos Zucker gordos (daqui em diante sendo indicados como ZF) (Método de teste).
Para este teste, foram utilizados ratos ZF machos colocados em jejum de um dia para o outro. Foram formados quatro grupos cada um contendo 5 ratos. As substâncias de administração mostradas na seguinte Tabela foram administradas aos animais de cada grupo. Isto é, solução de hidroxipropilmetilcelulose a 0,5%, que foi o veiculo utilizado para a preparação do composto 3 e voglibose, foi administrada ao grupo 1, o composto 3 (0,1 mg/kg) foi administrado ao grupo 2, a voglibose (0,1 mg/kg) foi administrada ao grupo 3, e uma combinação do composto 3 (0,1 mg/kg) e voglibose (0,1 mg/kg) foi administrada ao grupo 4. A dose foi de 2 mL/kg em todos os casos. Após 15 min, foi administrada oralmente uma solução de mistura de hidrato de carbonos de amido, sacarose e lactose (taxa de mistura 6:3:1) a 3,5 g/kg. a dose da solução de hidrato de carbonos foi de 10 mL/kg. As amostras de sangue foram recolhidas ao longo do tempo e a concentração de glucose no plasma e a concentração de insulina foram medidas. Os resultados medidos são respectivamente apresentados nas Figs. 1 e 2.
[Tabela 1] grupo substância de administração dose número de casos 1 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose (veiculo) 2 mL/kg 5 2 Composto 3 0,1 mg/kg 5 3 voglibose 0,1 mg/kg 5 4 composto 3 0,1 mg/kg 5 voglibose 0,1 mg/kg 18 (Resultados)
Em ratos ZF, o composto 3 e voglibose suprimiram um aumento da glucose no plasma após a carga oral de hidrato de carbono em 33% e 34%, respectivamente, em comparação com o grupo veículo. Quando o composto 3 e a voglibose foram utilizados em combinação, o efeito supressor no aumento da glucose no plasma foi mais potente, conduzindo a 71% de supressão, apresentando uma diferença significativa a partir da utilização simples de cada agente farmacêutico. Além disso, quando o composto 3 foi utilizado isoladamente, a concentração de insulina no plasma aumentou cerca de 3 vezes em comparação com o grupo do veículo. Contudo, quando combinado com voglibose, o efeito da secreção de insulina total foi atenuado. 0 resultado indica que o composto 3 combinado com voglibose permite o controlo da glucose no plasma com a quantidade mais pequena de secreção de insulina.
Exemplo Experimental 2: efeito da combinação do composto 3 e metformina num teste de carga oral de hidrato de carbono de ratos ZF (Método de teste)
Para este teste, foram utilizados ratos ZF machos em colocados em jejum de um dia para o outro. Foram formados quatro grupos contendo 8 ratos cada um. As substâncias de administração apresentadas na Tabela seguinte foram administradas aos animais de cada grupo. Isto é, foi administrada solução de hidroxipropilmetilcelulose a 0,5%, que foi o veículo utilizado para a preparação do composto 3 e voglibose, ao grupo 1, foi 19 administrado o composto 3 (0,3 mg/kg) ao grupo 2, foi administrada metformina (50 mg/kg) ao grupo 3 e foi administrada uma combinação de composto 3 (0,3 mg/kg) e metformina (50 mg/kg) ao grupo 4. A dose foi 2 mL/kg em todos os casos. Após 15 min, foi administrada oralmente uma solução mista de hidrato de carbonos de amido, sacarose e lactose (taxa da mistura 6:3:1) a 3,5 g/kg. A dose da solução de hidrato de carbonos foi de 10 mL/kg. As amostras de sangue foram recolhidas ao longo do tempo e a concentração de glucose no plasma foi medida. Os resultados da medição são apresentados na Fig. 3.
[Tabela 2] grupo substância de administração dose número de casos 1 0,5% de hidroxipropilmetil-celulose (veículo) 2 mL/kg 8 2 Composto 3 0,3 mg/kg 8 3 metformina 50 mg/kg 8 4 composto 3 0,3 mg/kg 8 metformina 50 mg/kg (Resultados)
Em ratos ZF, o composto 3 e a metformina suprimiram um aumento na glucose do plasma após carga oral do hidrato de carbono em 33% e 13%, respectivamente, em comparação com o grupo do veiculo. Quando o composto 3 e a metformina foram utilizados em combinação, o efeito supressor no aumento da glucose no plasma foi mais potente, conduzindo a 70% de supressão, apresentando uma diferença significativa de utilização simples de cada agente farmacêutico. 20
Aplicabilidade Industrial um 2, um 0 fármaco concomitante da presente invenção é eficaz como fármaco terapêutico e/ou profiláctico para a diabetes de tipo complicações diabéticas e promove o desenvolvimento como produto farmacêutico
Lisboa, 7 de Novembro de 2012 21

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Agente concomitante para ser utilizado simultaneamente ou separadamente, compreendendo uma combinação de (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-piperazin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, um sal do composto com um ácido orgânico ou inorgânico e mono- ou di-básico, ou um hidrato do composto ou um hidrato do sal, e (b) um fármaco antidiabético que é, pelo menos, um tipo de ingrediente activo seleccionado do grupo consistindo de (i) um agente de sulfonilureia, (ii) uma glitazona, (iii) uma biguanida e (iv) um inibidor de alfa-glucosidase, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato do fármaco ou um hidrato do sal.
  2. 2. Agente concomitante da reivindicação 1, em que o agente de sulfonilureia (b) (i) é seleccionado do grupo consistindo de glimepirida, glipizida e gliburida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Agente concomitante da reivindicação 1, em que a glitazona (b) (ii) é seleccionada do grupo consistindo de pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Agente concomitante da reivindicação 1, em que a biguanida (b) (iii) é metformina ou um seu sal f armaceuticamente aceitável. 1 Agente concomitante da reivindicação 1, em que o inibidor da alfa-glucosidase (b) (iv) é seleccionado do grupo consistindo de acarbose, voglibose e miglitol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Agente concomitante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização na profilaxia, progressão retardada ou tratamento de hiperglicemia, diabetes, um distúrbio do metabolismo da glucose resistente à insulina, um estado alterado de tolerância à glucose ou um estado alterado de glucose no plasma em jejum, de um mamífero de sangue quente. Lisboa, 7 de Novembro de 2012
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