JPWO2006129785A1 - 医薬の併用およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、生活習慣の改善に加え、抗糖尿病薬を服用することにより、血糖値を適切なレベルにコントロールすることが求められている。
(1). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分とを組み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用剤。
(2). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物;
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分;並びに;
(c)医薬上許容される担体を含む、同時的又は分離的な使用のための併用剤。
(3). (b)が、(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬及び(iii)降圧薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(1)又は(2)のいずれかに記載の併用剤。
(4). 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、マレイン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸又はカンファースルホン酸である前記(1)ないし(3)のいずれかに記載の併用剤。
(5). 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸又は2ナフタレン-2-スルホン酸である前記(1)ないし(4)のいずれかに記載の併用剤。
(6). 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(1)ないし(5)のいずれかに記載の併用剤。
(7). インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン−グルコース共輸送体阻害薬であり、
インスリン感受性増強薬が、チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト又は11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジュレータが、プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非小分子偽化合物、GSK-3阻害薬、JNK阻害薬又はIKβ阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナイド薬、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又はαグルコシダーゼ阻害薬である前記(6)記載の併用剤。
(8). 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、HMG CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及びACAT阻害薬から成る群から選択される、前記(1)ないし(5)のいずれかに記載の併用剤。
(9). 降圧薬が、ACE阻害薬、AT1受容体拮抗薬、レニン阻害薬、NEP/ACE阻害薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、α1アドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬から成る群から選択される、前記(1)ないし(5)のいずれかに記載の併用剤。
(10). 抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、エクセナチド、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、メトホルミン、CS-917、BAY27-9955、インスリン、アミリン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、T-1095及びKGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
脂質低下薬が、インプリタピド、JTT-130、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、コレスチミド(コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム及びエゼチミブ、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、オマパトリラート、ファシドトリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アムロジピン ベシレート、ニフェジピン、フェロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、ベタキソロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラクトン及びエプレレノン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
糖尿病性合併症治療薬が、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、AS-3201、ルボキシスタウリン、ALT-946、MCC-257、TAK-428及びTAK-128、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗肥満薬が、YM-178、CL-316243、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、マジンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、サルポグレラート、オザグレル及びプラスグレル、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗凝固薬が、ワーファリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子ヘパリン及びMCC-977、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である、前記(1)ないし(5)のいずれかに記載の併用剤。
(11). (b)が、メトホルミン及びαグルコシダーゼ阻害薬、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(1)ないし(5)のいずれかに記載の併用剤。
(12). 高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全もしくは高血圧症の予防、進行遅延又は処置のために、それらを予防、進行遅延又は処置を必要とする温血哺乳類に投与することを特徴とする前記(1)ないし(11)のいずれかに記載の併用剤。
(13). インスリン分泌を伴わずに温血哺乳類の高血糖値を低下させる治療のために投与することを特徴とする前記(1)ないし(11)のいずれかに記載の併用剤。
(14). (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分を投与することにより、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全又は高血圧症を予防及び/又は治療する方法。
(15). (b)が、(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬及び(iii)降圧薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(14)に記載の方法。
(16). 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、マレイン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸又はカンファースルホン酸である前記(14)または(15)に記載の方法。
(17). 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸又は2ナフタレン-2-スルホン酸である前記(14)ないし(16)のいずれかに記載の方法。
(18). 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(14)ないし(17)のいずれかに記載の方法。
(19). インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン−グルコース共輸送体阻害薬であり、
インスリン感受性増強薬が、チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト又は11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジュレータが、プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非小分子偽化合物、GSK-3阻害薬、JNK阻害薬又はIKβ阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナイド薬、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又はαグルコシダーゼ阻害薬である前記(18)の方法。
(20). 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、HMG CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及びACAT阻害薬から成る群から選択される、前記(14)ないし(17)のいずれかに記載の方法。
(21).降圧薬が、ACE阻害薬、AT1受容体拮抗薬、レニン阻害薬、NEP/ACE阻害薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、α1アドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬から成る群から選択される、前記(14)ないし(17)のいずれかに記載の方法。
(22).抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、エクセナチド、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、メトホルミン、CS-917、BAY27-9955、インスリン、アミリン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、T-1095及びKGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
脂質低下薬が、インプリタピド、JTT-130、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、コレスチミド(コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム及びエゼチミブ、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、オマパトリラート、ファシドトリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アムロジピン ベシレート、ニフェジピン、フェロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、ベタキソロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラクトン及びエプレレノン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
糖尿病性合併症治療薬が、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、AS-3201、ルボキシスタウリン、ALT-946、MCC-257、TAK-428及びTAK-128、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗肥満薬が、YM-178、CL-316243、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、マジンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、サルポグレラート、オザグレル及びプラスグレル、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗凝固薬が、ワーファリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子ヘパリン及びMCC-977、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である、前記(14)ないし(17)のいずれかに記載の方法。
(23). (b)が、メトホルミン及びαグルコシダーゼ阻害薬、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である前記(14)ないし(17)のいずれかに記載の方法。
「3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン(以下、化合物2と記す)」は下記化学式(2)で表される化合物である。
「一ないし二塩基酸」とは、1ないし2つのプロトンを供与しうる酸であり、当該一ないし二塩基酸は有機酸であっても無機酸であってもよい。「有機もしくは無機の一ないし二塩基酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、マレイン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、又はカンファースルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、メシル酸、トシル酸、ナフタレン-1-スルホン酸、又は2-ナフタレン-2-スルホン酸等が挙げられる。
「溶媒和物」とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記すこともある。本発明の併用剤における有効成分としての塩は、任意の溶媒和物として存在しても良く、水和物がより好ましい。
「抗糖尿病薬」とは、インスリン等の生体内物質そのものを有効成分とする薬剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促すインスリン分泌促進薬、損なわれたインスリン反応性を回復させることによりインスリン感受性を向上させるインスリン感受性増強薬又はインスリンシグナル伝達経路モジュレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬及び消化管からの糖質の吸収を阻害する糖質吸収阻害薬等を意味する。
インスリン分泌促進薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「スルホニル尿素剤」としては、グリメピリド、グリピリド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4-クロロ-N-[(1-ピロリジニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1-ブチル-3-メタニリル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トリルシクラミド等又はそれらの医薬上許容される塩類が挙げられる。
「非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬」としては、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等又はそれらの医薬上許容される塩類が挙げられる。
「インクレチンホルモン」としては、GLP-1、及びGLP-1アゴニスト等が挙げられる。ここで、「GLP-1」とは、例えば米国特許第5705483号公報に記載されているインスリン分泌増強タンパク質である。また、「GLP-1アゴニスト」とは、特に米国特許第5120712号、米国特許第5118666号及び米国特許第5512549号各号公報及び国際公開WO91/11457号パンフレットに開示されているGLP-1(7-36)NH2の変異型及び類似体等を意味する。特にGLP-1(7-37)のような化合物であって、Arg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP-1(7-36)NH2分子の37位にあるGlyにより置換されている化合物、その変異型及びその類似体、例えばGLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、アセチルLYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)及び、特にGLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)及び4-イミダゾプロピオニル-GLP-1を包含する。また、特に好ましくは、エクセナチド、NN-2211、CJC-1131、ZP-10又はLY315902等が挙げられる。
「ナトリウムイオン−グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬」としては、T-1095又はKGA2727等が挙げられる。
インスリン感受性増強薬のより具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)」としては、イサグリタゾン、(S)-((3,4-ジヒドロ-2-(フェニル-メチル)-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)メチル-チアゾリジン-2,4-ジオン(エングリタゾン)、5-{[4-(3-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)-1-オキソプロピル)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(ダルグリタゾン)、5-{[4-(1-メチル-シクロヘキシル)メトキシ]-フェニル}メチル)-チアゾリジン-2,4-ジオン(シグリタゾン)、5-{[4-(2-(1-インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(DRF2189)、5-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)-エトキシ]ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(BM-13.1246)、5-(2-ナフチルスルホニル)-チアゾリジン-2,4-ジオン(AY-31637)、ビス{4-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(AD-5075)、5-[4-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボニルアミノ)-ベンジル]-チアゾリジン-2,4-ジオン(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)エトキシ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[3-(4-クロロ-フェニル)]-2-プロピニル]-5-フェニルスルホニル)チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[3-(4-クロロフェニル)]-2-プロピニル]-5-(4-フルオロフェニル-スルホニル)チアゾリジン-2,4-ジオン、5-{[4-(2-(メチル-2-ピリジニル-アミノ)エトキシ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(ロシグリタゾン)、5-{[4-(2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ)フェニル]-メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(ピオグリタゾン)、5-{[4-((3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)メトキシ)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-2,4-ジオン(トログリタゾン)、5-[6-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)ナフタレン-2-イルメチル]-チアゾリジン-2,4-ジオン(MCC-555)、5-{[2-(2-ナフチル)-ベンゾオキサゾール-5-イル]-メチル}チアゾリジン-2,4-ジオン(T-174)又は5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)ベンズアミド(KRP297)等が挙げられる。より好ましくは、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はトログリタゾン等が挙げられる。
「非グリタゾン型PPARγアゴニスト」としては、N-(2-ベンゾイルフェニル)-L-チロシン類似体が挙げられ、より具体的には、GI-262570又はJTT501等が挙げられる。
「PPARα/γデュアルアゴニスト」とは、同時にPPARγ及びPPARαアゴニストである化合物を意味し、好ましいPPARγ/PPARαデュアルアゴニストとしては、ムラグリタザール、テサグリタザル、ナベグリタザル、LY-465608、ω-[(オキソキナゾリニルアルコキシ)フェニル]アルカノエート及びそれらの類似体、米国特許第6054453号公報の実施例22に記載された化合物NN622や、化合物DRF-554158(DRF4158とも称される)及び化合物NC-2100(Fukui、Diabetes 2000、49(5)、759-767)等が挙げられる。
「レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト」とは、当業者に公知の検定法(米国特許第4981784号、米国特許第5071773号、米国特許第5298429号及び米国特許第5506102号各号公報、国際公開WO89/05355号、国際公開WO91/06677号、国際公開WO92/05447号、国際公開WO93/11235号及び国際公開WO95/18380号各号パンフレット等に記載)や、「コトランスフェクション」又は「シス‐トランス」検定法等により測定されたところによると、RXRホモ二量体又はヘテロ二量体と組み合わせたとき、RXRの転写調節活性を増加させる化合物又は組成物をいう。それらには、RARよりもRXRを優先的に活性化する化合物(すなわち、RXR特異的アゴニスト)並びにRXR及びRARを両方とも活性化する化合物(すなわちパンアゴニスト)が含まれる。また、ある種の細胞状況で他のものではなくRXRを活性化する化合物(すなわち部分的アゴニスト)も含まれる。
「RXRアゴニスト」としては、米国特許第5399586号及び米国特許第5466861号各号公報、国際公開WO96/05165号、国際公開WO94/15901号、国際公開WO93/11755号、国際公開WO94/15902号及び国際公開WO93/21146号各号パンフレットに開示された化合物等が挙げられる。
インスリンシグナル伝達経路モジュレータの具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)の阻害薬」としては、G6Paseの活性を低減化又は阻害することにより肝臓糖新生を低減化又は阻害する化合物又は組成物等をいう。好ましい化合物の例としては、国際公開WO00/14090号、国際公開WO99/40062号及び国際公開WO98/40385号各号パンフレット、欧州特許第682024号公報並びにDiabetes 1998, 47, 1630-1636に開示された化合物等が挙げられる。
「フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ(F-1,6-BPase)の阻害薬」としては、F-1,6-BPaseの活性を低減化又は阻害することにより肝臓糖新生を低減化又は阻害する化合物又は組成物等をいう。好ましい化合物の例としては、CS-917、国際公開WO00/14095号、国際公開WO99/47549号、国際公開WO98/39344号、国際公開WO98/39343号及び国際公開WO98/39342号各号パンフレットに開示された化合物等が挙げられる。
「グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害薬」としては、GPの活性を低減化又は阻害することにより肝臓糖新生を低減化又は阻害する化合物又は組成物等をいう。好ましい化合物の例としては、欧州特許第978279号、米国特許第5998463号及び欧州特許第846464号各号公報、国際公開WO99/26659号、国際公開WO97/31901号、国際公開WO96/39384号及び国際公開WO96/39385号各号パンフレット並びにProc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 1776-1781に記載されたCP-91149等が挙げられる。
「グルカゴン受容体拮抗薬」としては、国際公開WO98/04528号パンフレットに記載された化合物等、特にBAY27-9955が挙げられ、また、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918に開示された化合物等が挙げられる。より具体的には、CP-99711、J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157に記載された化合物、NNC92-1687、J. Biol. Chem. 1999, 274, 8694-8697に記載された化合物、L-168049、米国特許第5880139号及び米国特許第5776954号各号公報、国際公開WO99/01423号、国際公開第98/22109号、国際公開第98/22108号、国際公開第98/21957号及び国際公開第97/16442号各号パンフレットに開示された化合物等が挙げられる。
「ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害薬」としては、PEPCKの活性を低減化又は阻害することにより、肝臓糖新生を低減化又は阻害する化合物又は組成物等をいう。好ましい化合物としては、米国特許第6030837号各号公報及びMol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99に開示された化合物等が挙げられる。
「ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害薬」としては、Aicher et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2741-2746により開示された化合物等が挙げられる。
糖質吸収阻害薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
脂質低下薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「MTP阻害薬」としては、インプリタピド(BAY-13-9952)、CP-346086、JTT-130、BMS-212122又はGR-328713等が挙げられる。
「HMG CoA還元酵素阻害薬」としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチンであり、好ましいのは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン又はその医薬上許容される塩等が挙げられる。
「陰イオン交換樹脂」としては、コレスチミド(コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレスチポ―ル、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、TAK-475等が挙げられる。
「コレステリルエステル転送蛋白阻害薬」としては、JTT-705等が挙げられる。
「フィブリン酸誘導体」としては、市販されている薬剤が好ましく、より好ましくは、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート等である。
「ACAT阻害」としては、パクチミベ、アバチミベ、エフルチミベ、CS-505、SR-45023A、SMP-797、K-604、TS-962等が挙げられる。
降圧薬の具体的な例として、下記の各薬物群が上げられる。
「ACE阻害薬」としては、アラセプリル(欧州特許第7477号公報)、ベナゼプリル(欧州特許第72352号公報)、ベナゼプリラット(欧州特許第72352号公報)、カプトプリル(米国特許第4105776号公報)、セロナプリル(欧州特許第229520号公報)、シラザプリル(欧州特許第94095号公報)、デラプリル(欧州特許第51391号公報)、エナラプリル(欧州特許第12401号公報)、エナプリラット(欧州特許第12401号公報)、フォシノプリル(欧州特許第53902号公報)、イミダプリル(欧州特許第95163号公報)、リシノプリル(欧州特許第12401号公報)、モベルチプリル(南アフリカ特許第82/3779号公報)、ペリンドプリル(欧州特許第49658号公報)、キナプリル(欧州特許第49605号公報)、ラミプリル(欧州特許第79022号公報)、スピラプリル(欧州特許第50800号参照)、テモカプリル(欧州特許第161801号)、及びトランドラプリル(欧州特許第551927号公報)から成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ましいACE阻害薬は市販されている薬剤であり、より好ましくはベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル等である。これらに対応する有効成分又はそれぞれに対する医薬上許容される塩類は、結晶化に使用される溶媒和物、例えば水和物として使用され得る。
「AT1受容体拮抗薬」としては、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。より好ましくは、バルサルタン、カンデサルタン又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。
「レニン阻害薬」としては、特に非ペプチド系の対応する阻害薬、好ましくは2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)-2,7-ジ(1-メチルエチル)-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-プロポキシ)フェニル]-オクタンアミド(アリスキレン、欧州特許出願公開第678503号公報に具体的に開示されている)等であり、好ましくはそのヘミ‐フマル酸塩、デチキレン(欧州特許出願公開第173481号公報)、テルラキレン(欧州特許出願公開第266950号公報)、及びザンキレン(欧州特許出願第229667号公報)が挙げられ、特に好ましくは、アリスキレン又はそのヘミ‐フマル酸塩等が挙げられる。
「NEP/ACE阻害薬」としては、オマパトリラート、MDL100240、ファシドトリル、GW796406又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。
「カルシウムチャネル拮抗薬」としては、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、アゼルニジピン、レルカニジピン、ニトレンジピンから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ましくは、アムロジピン ベシレート、ニフェジピン及びフェロジピン又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等である。
「α1アドレナリン受容体遮断薬」としては、プラゾシン及びテラゾシンから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ましくは、ドキサゾシン又はその医薬上許容される塩等である。
「βアドレナリン受容体遮断薬」としては、プロパノロール、ベタキソロール、アテノロールから成る群から選択される化合物又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。好ましくは、メトプロロール、アテノロール及びカルベジロール又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等である。
「利尿薬」としては、スピロノラクトン、エプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬等が挙げられる。
「糖尿病性合併症治療薬」とは、糖尿病性網膜症、糖尿病性病腎症、糖尿病性神経障害、又は動脈硬化症等、糖尿病に合併する慢性疾患を治療する薬剤であり、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症治療薬としてプロテインキナーゼC-β(PKC-β)阻害薬等が、糖尿病性腎症治療薬として上述のAT1受容体拮抗薬等が、糖尿病性神経障害としてアルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療薬の具体的な例として、下記の各薬物群が挙げられる。
「PKC-β阻害薬」としては、ルボキシスタウリン(LY-333531)等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、AS-3201、NA-314又はそれぞれに対する医薬上許容される塩等が挙げられる。
その他の糖尿病性合併症治療薬としてはALT-946、MCC-257、TAK-428、TAK-128等が挙げられる。
抗肥満薬の具体的として、下記の各薬物群が挙げられる。
「β3アドレナリン作動性アゴニスト」としては、YM-178、CL-316243(リデール・ラボラトリーズ)、国際公開WO99/29672号、国際公開WO98/32753号、国際公開WO98/20005号、国際公開WO98/09625号、国際公開WO97/46556号及び国際公開WO97/37646号各号公報並びに米国特許第5705515号公報に開示された化合物等が挙げられる。
「リパーゼ阻害薬」としては、オルリスタット、セチリスタット(cetilistat、ATL-962)等が挙げられる。
摂食抑制薬とは、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害するか、又は、カンナビノイド受容体を拮抗することにより食欲を抑制する薬剤であり、具体的には、シブトラミン(中枢性食欲抑制作用)、マジンドール (商品名:サノレックス)又はリモナバン等が挙げられる。
本願発明の併用剤において、その有効成分は、複数の製剤として別々の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても良い。
「同時的な使用」とは、複数の医薬又はその有効成分が実質的に同時に患者に投与される状態を示し、好ましくは、複数の医薬又はその有効成分を1つの製剤とするか、又は2以上の製剤を少なくとも実質的に同時に、例えば、互いに約1時間以内に投与される状態である。
「分離的な使用」とは、複数の医薬又はその有効成分が任意の順番で患者に投与される状態を示し、複数の医薬又はその有効成分はそれらの投与が同一回数でも、異なる回数でも良い。具体的には、一方を先に投与した後、一定間隔で他方のみを複数回患者に投与する場合等が挙げられる。
したがって、本発明による併用剤は、例えば、前記及び後記で名前を挙げたものから選択される疾患、症状及び障害の予防、進行の遅延又は処置に使用され得る。
例えば、経口用医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、必要に応じて適切な補助物質を加えた後、混合物又は顆粒を錠剤又は糖衣錠コア等に加工することにより得られる。
化合物2と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と代表的な他の医薬との組み合わせについて具体例を以下に記す。
インスリン分泌促進薬との組み合わせの場合、インスリン分泌促進薬は、約0.01mg〜約8mg、好ましくは約0.5〜約6mgの用量範囲で投与される。
また、ボグリボースはベイスン錠(武田薬品工業(株))を、メトホルミンはシグマアルドリッチ社より購入たものを、実験に使用した。
試験例1: Zucker fatty(以下、ZFと記す)ラットの経口糖負荷試験における化合物3、ボグリボース(αグルコシダーゼ阻害薬)及びその併用時の血糖値とインスリン濃度への影響
(試験方法)
本試験には、一晩絶食させた雄性ZFラットを用いた。各群5例ずつ4群を設定した。各群の動物には、下表に示す投与物質を投与した。すなわち、1群には、化合物3とボグリボースの調製に使用した媒体である0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液、2群には、化合物3を0.1 mg/kg、3群には、ボグリボースを0.1 mg/kg、4群には、化合物3を0.1 mg/kgとボグリボースを0.1 mg/kgを併用させた。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。その15分後に、スターチ、スクロース、ラクトースを混合した糖液(混合比率は、6:3:1)を3.5 g/kgの割合で経口投与した。糖液の投与容量は、10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度及びインスリン濃度を測定した。測定結果をそれぞれ図1、2に示した。
ZFラットにおいて、経口糖負荷後の血糖上昇を化合物3およびボグリボースは、媒体群に比べ、それぞれ、33%および34%抑制した。化合物3およびボグリボースを併用した場合には、血糖上昇抑制作用は、さらに、強力であり、71%の抑制となり、それぞれの薬剤を単独で使用した場合に比べ、有意差を認めた。また、血漿インスリン濃度は、化合物3単独では、媒体群に比べ、およそ3倍の増加作用を示したが、ボグリボースとの併用により、総インスリン分泌作用は減弱した。この成績は、化合物3は、ボグリボースとの併用により、より少ないインスリン分泌量により、血糖コントロールが可能になることを示している。
(試験方法)
本試験には、一晩絶食させた雄性ZFラットを用いた。各群8例ずつ4群を設定した。各群の動物には、下表に示す投与物質を投与した。すなわち、1群には、化合物3とボグリボースの調製に使用した媒体である0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液、2群には、化合物3を0.3 mg/kg、3群には、メトホルミンを50 mg/kg、4群には、化合物3を0.3 mg/kgとメトホルミンを50 mg/kgを併用させた。なお、投与容量は、いずれも、2 mL/kgとした。その15分後に、スターチ、スクロース、ラクトースを混合した糖液(混合比率は、6:3:1)を3.5 g/kgの割合で経口投与した。糖液の投与容量は、10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。測定結果を図3に示した。
ZFラットにおいて、経口糖負荷後の血糖上昇を化合物3及びメトホルミンは、媒体群に比べ、それぞれ、33%及び13%抑制した。化合物3及びメトホルミンを併用した場合には、血糖上昇抑制作用は、さらに、強力であり、70%の抑制となり、それぞれの薬剤を単独で使用した場合に比べ、有意差を認めた。
Claims (23)
- (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分とを組み合わせてなる同時的又は分離的な使用のための併用剤。 - (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物;
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分;並びに;
(c)医薬上許容される担体を含む、同時的又は分離的な使用のための併用剤。 - (b)が、(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬及び(iii)降圧薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項1又は2のいずれかに記載の併用剤。
- 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、マレイン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸又はカンファースルホン酸である請求項1ないし3のいずれかに記載の併用剤。
- 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸又は2ナフタレン-2-スルホン酸である請求項1ないし4のいずれかに記載の併用剤。
- 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項1ないし5のいずれかに記載の併用剤。
- インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン−グルコース共輸送体阻害薬であり、
インスリン感受性増強薬が、チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト又は11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジュレータが、プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非小分子偽化合物、GSK-3阻害薬、JNK阻害薬又はIKβ阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナイド薬、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又はαグルコシダーゼ阻害薬である請求項6記載の併用剤。 - 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、HMG CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及びACAT阻害薬から成る群から選択される、請求項1ないし5のいずれかに記載の併用剤。
- 降圧薬が、ACE阻害薬、AT1受容体拮抗薬、レニン阻害薬、NEP/ACE阻害薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、α1アドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬から成る群から選択される、請求項1ないし5のいずれかに記載の併用剤。
- 抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、エクセナチド、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、メトホルミン、CS-917、BAY27-9955、インスリン、アミリン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、T-1095及びKGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
脂質低下薬が、インプリタピド、JTT-130、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、コレスチミド(コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム及びエゼチミブ、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、オマパトリラート、ファシドトリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アムロジピン ベシレート、ニフェジピン、フェロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、ベタキソロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラクトン及びエプレレノン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
糖尿病性合併症治療薬が、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、AS-3201、ルボキシスタウリン、ALT-946、MCC-257、TAK-428及びTAK-128、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗肥満薬が、YM-178、CL-316243、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、マジンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、サルポグレラート、オザグレル及びプラスグレル、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗凝固薬が、ワーファリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子ヘパリン及びMCC-977、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である、請求項1ないし5のいずれかに記載の併用剤。 - (b)が、メトホルミン及びαグルコシダーゼ阻害薬、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項1ないし5のいずれかに記載の併用剤。
- 高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全もしくは高血圧症の予防、進行遅延又は処置のために、それらを予防、進行遅延又は処置を必要とする温血哺乳類に投与することを特徴とする請求項1ないし11のいずれかに記載の併用剤。
- インスリン分泌を伴わずに温血哺乳類の高血糖値を低下させる治療のために投与することを特徴とする請求項1ないし11のいずれかに記載の併用剤。
- (a) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、該化合物と有機もしくは無機の一ないし二塩基酸との塩又はそれらの溶媒和物と、
(b)(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬、(iii)降圧薬、(iv)糖尿病性合併症治療薬、(v)抗肥満薬、(vi)抗血小板薬及び(vii)抗凝固薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分を投与することにより、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性グルコース代謝障害、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、冠動脈心疾患、慢性及び急性腎不全又は高血圧症を予防及び/又は治療する方法。
- (b)が、(i)抗糖尿病薬、(ii)脂質低下薬及び(iii)降圧薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項14に記載の方法。
- 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、マレイン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸又はカンファースルホン酸である請求項14または15に記載の方法。
- 有機もしくは無機の一ないし二塩基酸が、2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸又は2ナフタレン-2-スルホン酸である請求項14ないし16のいずれかに記載の方法。
- 抗糖尿病薬が、インスリン、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる医薬の有効成分、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項14ないし17のいずれかに記載の方法。
- インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬、インクレチンホルモン又はナトリウムイオン−グルコース共輸送体阻害薬であり、
インスリン感受性増強薬が、チアゾリジンジオン誘導体、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト又は11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害薬であり、
インスリンシグナル伝達経路モジュレータが、プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、抗糖尿病性非小分子偽化合物、GSK-3阻害薬、JNK阻害薬又はIKβ阻害薬であり、
肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物を有効成分とする医薬が、ビグアナイド薬、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬であり、
糖質吸収阻害薬が、胃内容物排泄阻害薬又はαグルコシダーゼ阻害薬である請求項18記載の方法。 - 脂質低下薬が、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬、HMG CoA還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、コレステロール吸収阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、コレステリルエステル転送蛋白阻害薬、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上昇制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及びACAT阻害薬から成る群から選択される、請求項14ないし17のいずれかに記載の方法。
- 降圧薬が、ACE阻害薬、AT1受容体拮抗薬、レニン阻害薬、NEP/ACE阻害薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、α1アドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、利尿薬、エンドセリン変換酵素阻害薬及びエンドセリン受容体拮抗薬から成る群から選択される、請求項14ないし17のいずれかに記載の方法。
- 抗糖尿病薬が、グリメピリド、グリピジド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、エクセナチド、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、ムラグリタザール、テサグリタザル、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、メトホルミン、CS-917、BAY27-9955、インスリン、アミリン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、T-1095及びKGA2727、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
脂質低下薬が、インプリタピド、JTT-130、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、コレスチミド(コレスチラン)、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム及びエゼチミブ、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
降圧薬が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、オマパトリラート、ファシドトリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アムロジピン ベシレート、ニフェジピン、フェロジピン、ニトレンジピン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、ベタキソロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、スピロノラクトン及びエプレレノン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
糖尿病性合併症治療薬が、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、AS-3201、ルボキシスタウリン、ALT-946、MCC-257、TAK-428及びTAK-128、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗肥満薬が、YM-178、CL-316243、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、マジンドール及びリモナバン、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗血小板薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、サルポグレラート、オザグレル及びプラスグレル、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分であり、
抗凝固薬が、ワーファリン、キシメラガトラン、アルガトロバン、低分子ヘパリン及びMCC-977、それらの医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である、請求項14ないし17のいずれかに記載の方法。 - (b)が、メトホルミン及びαグルコシダーゼ阻害薬、それぞれに対する医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分である請求項14ないし17のいずれかに記載の方法。
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