CN101287495A

CN101287495A - Dpp-iv抑制剂和格列酮的直接压片的制剂和制备方法

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Publication number: CN101287495A
Application number: CNA2006800204996A
Authority: CN
Inventors: J·科瓦尔斯基; J·P·拉卡什曼; A·P·帕特尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-10-15

Abstract

可以达到98.5－100％纯度的二肽基肽酶IV抑制剂(本文简称为DPP－IV)是一种高剂量的药物，它能够与格列酮和特定的赋形剂直接压制成固体剂型，如片剂和胶囊剂，该剂型具有所期的硬度、崩解能力和可接受的溶解特性。DPP－IV本身是不可压制的，因而存在制剂方面的问题。制剂中所使用的赋形剂可增强药物和压片混合物的流动性和紧密性。最佳流动性有助于模具填充均匀和重量控制。使用的粘合剂可确保足够的粘性，使DPP－IV能够采用直接压片法压片。制备的片剂可提供理想的体外溶出特性。

Description

DPP-IV抑制剂和格列酮的直接压片的制剂和制备方法

本发明涉及片剂，特别是由二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂化合物和格列酮经直接压片得到的片剂，制备该片剂的方法，还涉及新的药物制剂以及新的包含DPP-IV抑制剂和格列酮的制剂的片剂粉末，该粉末能够直接压制成片剂。本发明另外涉及片剂的制备方法，该方法包括：将活性成分与特定的赋形剂混合成新的制剂，而后直接压片形成直接压片片剂。

本发明主要涉及的优选DPP-IV抑制剂化合物描述如下：

在本文中“DPP-IV抑制剂”还可以包括其活性代谢物和前药，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前药。“代谢物”指的是在DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前药”指的是可以代谢成为DPP-IV抑制剂或者代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。

DPP-IV抑制剂在本领域中是公知的。例如，DPP-IV抑制剂已经被概括和具体地公开在下列文献中，例如WO 98/19998、DE19616486A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO01/72290、WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO9938501、WO9946272、WO 9967278和WO 9967279。

优选的DPP-IV抑制剂在以下专利申请中描述：WO 02053548，尤其是化合物1001-1293以及实施例1-124；WO 02067918，尤其是化合物1000-1278和2001-2159；WO 02066627，尤其是其所描述的实施例；WO 02/068420，尤其是在实施例I-LXIII所列出的所有化合物和所描述的相应的类似物，特别优选的化合物是在报告IC50的表中所列的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，特别是实施例1-13；US 2003096846，尤其是那些特别描述的化合物；WO2004/037181，尤其是实施例1-33和权利要求3-5的化合物；WO 0168603，尤其是实施例1-109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1-60的化合物；WO0181337，尤其是实施例1-118；WO 02083109，尤其是实施例1A-1D；WO030003250，尤其是实施例1-166的化合物，最优选实施例1-8的化合物；WO03035067，尤其是实施例中所描述的化合物；WO 03/035057，尤其是实施例中所描述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1-450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1-33的化合物；WO 01/34594，尤其是实施例1-4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1-712；EP1245568，尤其是实施例1-7；EP1258476，尤其是实施例1-32；US 2003087950，尤其是所述的实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1-128；WO 03000180，尤其是实施例1-162；WO 03000181，尤其是实施例1-66；WO 03004498，尤其是实施例1-33；WO0302942，尤其是实施例1-68；US 6482844，尤其是所述的实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列化合物；WO 0202560，尤其是实施例1-166；WO03004496，尤其是实施例1-103；WO 03/024965，尤其是实施例1-54；WO 0303727，尤其是实施例1-209；WO 0368757，尤其是实施例1-88；WO 03074500，尤其是实施例1-72、实施例4.1-4.23、实施例5.1-5.10、实施例6.1-6.30、实施例7.1-7.23、实施例8.1-8.10、实施例9.1-9.30；WO 02038541，尤其是实施例1-53；WO02062764，尤其是实施例1-293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO 02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7，第91-95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1-115、实施例1-121的化合物，优选化合物a)至z)，aa)至az)，ba)至bz)，ca)至cz)和da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1-320和US 2003096857；WO 2004/052850，尤其是如实施例1-42特别描述的化合物和权利要求1的化合物；DE 10256264A1，尤其是如实施例1-181所述的化合物和权利要求5的化合物；WO04/076433，尤其是如表A所特别列出的化合物，优选表B所列的化合物，优选化合物I-XXXXVII，或权利要求6-49的化合物；WO 04/071454，尤其是那些特别描述的化合物如化合物1-53，或表Ia-If的化合物，或权利要求2-55的化合物；WO02/068420，尤其是那些特描述的化合物，如化合物I-LXIII或Beispiele I和类似物1-140，或Beispiele 2和类似物1-174，或Beispiele 3和类似物1，或Beispiele 4-5，或Beispiele 6和类似物1-5，或Beispiele 7和类似物1-3，或Beispiele 8和类似物1，或Beispiele 9，或Beispiele 10和类似物1-531，特别优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是那些特别描述的化合物，如化合物1-166，优选实施例1-9的化合物；WO 03/024942，尤其是那些特别描述的化合物，例如化合物1-59，表1的化合物(1-68)，权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是那些特别描述的化合物，如化合物1-54；WO 03002593，尤其是那些特别描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2-15的化合物；WO 03037327，尤其是那些特别描述的化合物，如实施例1-209的化合物；WO 03/000250，尤其是那些特别描述的化合物，如化合物1-166，优选实施例1-9的化合物；WO 03/024942尤其是那些特别描述的化合物，如化合物1-59，表1的化合物(1-68)，权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是那些特别描述的化合物，如化合物1-54；WO 03002593，尤其是那些特别描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2-15的化合物；WO 03037327，尤其是那些特别描述的化合物，如实施例1-209的化合物；WO 0238541；WO 0230890；U.S.申请序列号09/788173，提交日为2001年2月16日(代理机构档案号(attorney file)LA50)，尤其是所描述的实施例；WO99/38501，尤其是所描述的实施例，WO99/46272，尤其是所描述的实施例；和DE19616486A1，特别是val-pyr、val-噻唑烷(thiazolidide)、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷和异亮氨酰-噻唑烷及异亮氨酰-吡咯烷的富马酸盐；WO0238541，尤其是那些特别描述的化合物，例如实施例1-53的化合物；WO03/002531，尤其是那些特别描述的化合物，优选第9至13页所列的化合物，最优选实施例1-46的化合物，特别优选实施例9的化合物；U.S.专利6395767，优选实施例1-109的化合物，最优选实施例60的化合物。

另外优选的DPP-IV抑制剂包括专利号为6124305和US 6107317的美国专利、公布号为WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763的国际专利申请中公开的具体实施例，例如1[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷甲腈。

WO 9819998公开了N-(N′-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。在WO 03/002553中所述的优选化合物为其第9-11页中列出的，将这些都纳入本申请中作为参考。公开的专利申请WO 0034241和公开的专利US 6110949分别披露了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。有关的DPP-IV抑制剂特别是那些在权利要求1-4中记载的抑制剂。特别是这些申请中描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也可称为LAF237)。

WO 9515309公开了氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺可作为DPP-IV抑制剂，WO9529691公开了α-氨基烷基膦酸的二酯化合物的肽基衍生物，特别是那些脯氨酸或相关结构的衍生物。有关的DPP-IV抑制剂特别是在表1-8中记载的那些。在WO 01/72290中有关的DPP-IV抑制剂是特别在实施例1和权利要求1、4和6中记载的那些。WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯，有关的DPP-IV抑制剂特别是在实施例1-19中记载的那些。公开的专利申请WO9925719披露了sulphostin，一种通过培养链霉菌属(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂。WO 9938501公开了N-取的4-至8-元杂环。有关的DPP-IV抑制剂特别是在权利要求15-20中记载的那些。

WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。有关的DPP-IV抑制剂特别是在权利要求1-23中记载的那些。

其它优选的DPP-IV抑制剂是在专利申请WO 03/057200的第14-27页中公开的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中特别描述的化合物。

公开的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了A-B-C形式的DPP-IV前药和抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。

优选N-肽基-O-芳酰基羟胺是如式VII的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

j是0、1或2；

Rε₁表示天然氨基酸侧链；并且

Rε₂表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VIIa化合物或其药学上可接受的盐：

N-肽基-O-芳酰基羟胺，例如，式VII或VIIa，它们的制备由H.U.Demuth等人在“酶抑制杂志(J.Enzyme Inhibition)”1988，第2卷，129-142页，特别是第130-132页中进行了描述。

最优选的抑制剂是游离形式或酸加成盐形式的如式(I)的N-(取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷类化合物：

其中

R是取代的金刚烷基；并且

n是0-3。

术语“取代的金刚烷基”指的是被一个或多个(例如两个)取代基取代的金刚烷基(例如1-或2-金刚烷基)，所述取代基选自烷基、-OR₁或-NR₂R₃，其中R₁、R₂和R₃独立地为氢、烷基、(C₁-C₈-烷酰基)、氨基甲酰基或-CO-NR₄R₅，其中R₄和R₅独立地为烷基、未取代或取代的芳基并且R₄和R₅中的一个还可以是氢，或R₄和R₅共同表示C₂-C₇的亚烷基。

术语“芳基”优选表示苯基。取代的苯基优选被一个或多个(例如两个)取代基取代，所述取代基选自如烷基、烷氧基、卤素和三氟甲基。

术语“烷氧基”指的是烷基-O-。

术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。

术语“亚烷基”指的是2-7个碳原子的直的桥链(chain bridge)，优选3-6个碳原子，最优选5个碳原子。

本发明的优选化合物是式(I)化合物，其中在金刚烷基上的取代基键合在桥头处或键合在桥头相邻的亚甲基上。式(I)化合物，其中甘氨酰基-2-氰基吡咯烷部分键合在桥头处，金刚烷基上的R′取代基优选为3-羟基。式(I)化合物，其中甘氨酰基-2-氰基吡咯烷部分键合在桥头相邻的亚甲基上，金刚烷基上的R′取代基优选为5-羟基。

本发明特别涉及游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的式(IA)或(IB)的化合物：

其中

R′表示羟基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₈烷酰氧基或R₅R₄N-CO-O-，其中R₄和R₅独立地为未取代或取代的C₁-C₇烷基或者苯基，取代基选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、卤素和三氟甲基，并且R₄还可以是氢；或R₄和R₅共同表示C₃-C₆的亚烷基；且

R″表示氢；或

R′和R″各自独立地表示C₁-C₇烷基。

这些式(I)、(IA)或(IB)的DPP-IV抑制剂化合物是已知的，在U.S.专利6166063(2000年12月26日授权)和WO 01/52825中进行了描述。特别公开了(S)-1-{2-[5-(氰基吡啶-2基)氨基]乙基氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。它们可以以游离形式或酸加成盐形式存在。尽管其它的盐也可是可用的，例如在本发明化合物的分离或纯化中，但药学上可接受的，即无毒的和生理上可接受的盐是优选的。虽然优选的酸加成盐是盐酸盐，但是甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和乙酸盐也是可以使用的。

优选的DPP-IV抑制剂是Mona Patel和col.所描述的那些(Expert OpinionInvestig Drugs.2003年4月；12(4)：623-33)，在第5段，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728等，这些出版物，特别是其描述的DPP-IV抑制剂，在此引入作为参考。

FE-999011描述在专利申请WO 95/15309第14页中，为化合物18。

另一优选的抑制剂是化合物BMS-477118，公开在U.S.专利6395767(实施例60的化合物)，也称为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈苯甲酸盐(1∶1)，在专利申请WO2004/052850的第2页中描述为式M，其相应的游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-3-甲腈(M′)和它的一水合物(M″)，均描述在专利申请WO 2004/052850的第3页中的式M中。

另一个优选的抑制剂是在WO 03/002531(实施例9)中公开的化合物GSK23A，也称为(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。

本发明的其它特别优选的DPP-IV抑制剂在国际申请WO 02/076450(特别是实施例1-128)中有描述，并且被Wallace T.Ashton(生物有机和药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)14(2004)859-863)所描述，特别是化合物1和表1和表2中所列的化合物。这些优选的化合物为下式的化合物21e(表1)：

P32/98或P3298(CAS号：251572-86-8)，也称为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，能以3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)的混合物使用，如下所示：

并且在WO 99/61431描述为生物前药，也称为化合物P 93/01。

其它优选的DPP-IV抑制剂是公开在专利申请WO 02/083128中如权利要求1-5的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是特别实施例1-13和权利要求6-10描述的化合物。

其它优选的DPP-IV抑制剂描述在专利申请WO 2004/037169中，特别是实施例1-48；和WO 02/062764中，特别是所述的实施例1-293，更特别优选的化合物是第7页中的3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺；还有专利申请WO2004/024184，特别是参照实施例1-4。

其它优选的DPP-IV抑制剂描述在专利申请WO 03/004498，特别是实施例1-33，并最优选下式的化合物：

其描述于实施例7，也称为MK-0431。

优选的DPP-IV抑制剂还描述在专利申请WO 2004/037181，特别是实施例1-33，最优选权利要求3-5中所述的化合物。

优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷类、N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷和L-别-异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和其药学上可接受的盐。

特别优选1-{2-[(5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐(DPP728)，其结构如下：

特别是它的二盐酸盐，

和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)，结构如下：

以及L-苏-异亮氨酰噻唑烷(如上所述，根据生物前药的化合物代码为：P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺并任选其任何药学上可接受的盐。

DPP728和LAF237是极特别优选的化合物，分别公开在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(如上所述)特别描述在糖尿病(Diabetes)1998，47，1253-1258中。DPP728和LAF237可按照WO98/19998的第20页或WO 00/34241中所述制成制剂。LAF237的优选给药制剂在US临时申请60/604274中有描述。

术语“维格列汀”(vildagliptin)包括各种晶型，优选维格列汀的“A”晶型。

维格列汀的晶型(“晶型A”)用X射线衍射图进行表征，在大约16.6°、17.1°、17.2°+/-0.3度2θ处具有峰值；或用X射线衍射图进行表征，在大约12.0°、13.5°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°+/-0.3度2θ处具有峰值。此种晶型在国际专利申请PCT/US2006/001473中有描述。

特别优选口服活性DPP-IV抑制剂。

适合的格列酮是，例如，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基1}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]2-丙炔基]-5-(4-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。

在单独治疗或与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素联用治疗时，

(吡格列酮)的日剂量不应超过45mg。在与二甲双胍联用时，ACTOS的起始剂量为15mg或30mg，每日一次。ACTOS为15mg、30mg和45mg的片剂。

(罗格列酮)可以以4mg起始剂量每日单次给药或在早晚分次给药。对于8-12周治疗后表现出响应不足的患者，如由FPG减少所决定，在单独治疗或与二甲双胍联用时可增加日剂量至8mg。以单次剂量或一日两次分剂量使用时，AVANDIA的日剂量不得超8mg。AVANDIA为2mg、4mg和8mg的片剂。

在每种情况下，特别是在化合物权利要求以及关于终产物的工作实施例中，所提及的与终产物、药物制剂和权利要求的主题有关的出版物或专利申请都在此引入到本申请中作为参考。

DPP-IV抑制剂化合物或格列酮类以及相关的药学上可接受的酸加成盐，都可以与一种或多种药学上可接受的载体并任选一种或多种其它常规药物助剂合用，并可以以片剂、胶囊剂、锭剂等形式肠内给药，例如口服；或以灭菌可注射溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，例如静脉给药。肠道及胃肠外给药的组合物可以按常规方法制备。

DPP-IV抑制剂化合物，例如式(I)的化合物或格列酮类以及它们相应的药学上可接受的酸加成盐，可以配制成肠道给药和胃肠外给药的包含对DPP-IV抑制作用介导的疾病治疗有效量的活性物质的药物组合物，该药物组合物在单位剂型中，并包含药学上可接受的载体。

DPP-IV抑制剂化合物，例如式(I)化合物，包括其次一级范围内的和实施例中的每个化合物，可以以对映体纯的形式给药，例如＞98％，优选＞99％；或和R对映体一起给药，例如以外消旋形式。以上剂量范围是基于式(I)化合物而言的，不包括R对映体的量。

考虑到抑制DPP-IV的能力，DPP-IV抑制剂化合物，例如式(I)化合物和它们相应的药学上可接受的酸加成盐，可用于治疗由DPP-IV抑制作用介导的病症。根据上述情况和文献发现，预期文中所公开的化合物能够用于治疗以下病症，如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、异体移植和降钙素-骨质疏松症。另外，根据胰高血糖素样肽如GLP-1和GLP-2的作用以及它们和DPP-IV抑制作用的关系，预期文中所公开的化合物能够用于例如产生镇静或抗焦虑作用，或减小手术后分解代谢的变化和激素对应激的响应，或减少心肌梗塞的死亡率和发病率，或用于治疗与可被GLP-1和/或GLP-2水平介导的上述作用相关的病症。

更特别的是，例如DPP-IV抑制剂化合物，例如式(I)化合物以及它们相应的药学上可接受的酸加成盐，能够改善口服葡萄糖激发的早期胰岛素响应，并因此可用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。

在本发明中使用的DPP-IV抑制剂化合物，特别是式I、IA或IB(维格列汀)化合物都是有吸湿性的，存在稳定性问题，本身不具可压性。因此，就需要提供一种可自由流动并有粘合性的组合物，该组合物能够直接压成有可接受的体外溶出性能的坚固的(strong)片剂。片剂可定义为包含药物且含或不含适当的填充剂的固体药物剂型。可通过压制或压紧包含活性成分和某些在制备过程中具辅助作用并能改善产品性能的赋形剂的制剂制成。片剂可以包衣或不包衣，并由粉末、晶型原料制成。它们可以包含各种稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，并且在多种情况下，包含着色剂。所用的赋形剂根据它们所起的作用分类。例如，助流剂可以用于改善粉末混合物在料斗里以及进入片剂模具里的流动性。

自十九世纪后期，片剂就被广泛应用，市场上大多数药物剂型都是片剂。片剂流行的主要原因是其剂型简洁、价廉和制造快速。其它原因包括药物产品稳定、易于包装、运输和调配。对于患者或消费者而言，片剂给药方便、易于掌握准确剂量、坚实紧密、可携带、口味的平淡、易于给药并具有美观有特色的外观。

片剂可以是素的、包膜或糖衣对分的、浮雕的、分层的例如双层(例如，本发明的制剂仅为片剂中的一层)或持续释放的。第二层可以是例如包裹片芯的包衣层的形式。它们可以制成各种大小、形状和颜色。片剂可以吞咽、咀嚼或口腔或舌下含服溶解。它们可以溶解在水中局部使用。无菌片剂通常用于胃肠外给药溶液和用于皮下植入。

除了活性或治疗成分外，片剂还含许多称为赋形剂的惰性原料。可以根据它们在最终片剂中的作用进行分类。基本的组合物包含填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。在咀嚼片剂中，其它给予最终片剂物理特性的赋形剂是着色剂和矫味剂。没有赋形剂，多数药物和药物组分都不能直接压成片剂。这主要是由于多数药物的流动性和粘合性能较差。通常，将赋形剂加入制剂能为被压片的原料提供良好的流动性和可压性。通过预处理步骤，如湿法制粒、节涌、喷雾干燥球化或结晶，这些赋形剂便可获得以上性能。

通常，加入润滑剂以防止压片时原料粘连冲头，使压片过程中的摩擦减到最小，并使压得的片可脱离模具。此类润滑剂通常包括在最终片剂混合物中，按重量计算其量通常低于1％。

另外，片剂还常常包含稀释剂，其加入可增加混合物的体积重量，达到用于压制的片剂的实际大小。当药物剂量相对较小时，这通常是必要的。

另一类在片剂中经常使用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是可以提供粉末原料粘合性质的物质。通常使用的粘合剂包括淀粉和糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。

片剂中经常包含崩解剂以使片剂具有适当的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。

其它赋形剂需要的性能包括以下所述：

-具有在较低压力下即可制备坚固片剂的高度可压性；

-能够改善制剂中其它赋形剂流动性的良好流动性能；和

-粘合性(以防止片剂在制备、运输和处理过程中破碎)。

有三种商业上重要的制备压制片剂的方法：湿法制粒法，直接压片法和干法制粒法(节涌或碾压)。选择制备方法和赋形剂类型，以使片剂剂型具有所需要的适合快速压制片剂的物理特性。压制后，片剂需具备一些另外的属性，如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出特性。填充剂和其它赋形剂的选择取决于药物的物理化学性质、在制备过程中混合物的性质和最终片剂的特性。应进行处方前研究以确定活性成分与选用的赋形剂的物理化学上的相容性。

药物的性质、其剂型以及操作的经济性决定了片剂的最佳制备工艺。一般地，湿法制粒法和直接压片法均可用于片剂的制备。

干法制粒方法可在一种组分，包括药物或稀释剂，具有足够的制备片剂的粘性时应用。该方法包括混合、组分节涌、干燥过筛、润滑作用和压制。

湿法制粒方法是将粉末混合物制成适当的可用于制片的流动性和粘性的颗粒。该方法包括在适当的混料器中混合粉末，而后在剪切作用下将制粒溶液加入到混合粉末中，制得颗粒。湿物料随即通过适当的筛网过筛，并在托盘中或流化床上干燥。或者，可以将湿物料干燥并通过碾磨机。全部的过程包括称重、混合干燥粉末、湿法制粒、干燥、碾磨、混合、润滑并压制。

一般来讲，粉末没有足够的以形成硬实的颗粒的粘着性或粘合性。因为大多数粉末粘合性差，通常需要粘合剂将粉末颗粒粘合起来。对湿热敏感的药物通常不能采用湿法制粒制备。由于加工费用高，所以大量的操作步骤和操作时间成为问题。已知湿法制粒还可能降低一些药物赋形剂的可压缩性，例如微晶纤维素。

认为直接压片法为相对快速的方法，其中粉末原料直接压制而不改变药物的物理化学性质。在压制到片剂中前，将活性成分、可直接压片的赋形剂和其它辅助物质，例如助流剂和润滑剂，在双壳体混合器或类似的低剪切装置中混合。认为这种类型的混合是制备“药学上可接受的”剂型所必需的。一些药学领域的科学家相信在制剂中加入润滑剂的方式必须小心控制。因此，润滑剂通常都是通过温和的混合加入到颗粒当中的。而且，据信，延长润滑剂与颗粒的混合时间会显著地影响制得片剂的硬度和崩解时间。润滑剂与颗粒成分的过度混合使颗粒不透水，从而降低片剂的硬度和压制片剂的强度。由于这些原因，高剪切混合条件不被用于直接压制剂型的制备。

直接压片法的优点包括混合的均匀性、较少的加工步骤(例如全部过程涉及粉末的称重、混合和压制)、由此而来的较低花费；去除了加热和润湿，使颗粒解离并具物理稳定性。

由于制备时间短和费用上的优势，与湿法或干法制粒方法相比，药品制造者更喜欢直接压片技术。然而，直接压片法通常限于在药物或活性成分具有形成药学上可接受的片剂的物理特性时使用。但是，由于许多组分不具备必要的特性，在使用直接压片法前，通常必须将一种或多种赋形剂与活性成分混合。因为加入制剂的每种赋形剂可增加最终片剂产品的大小，所以制造者常常被限制在每一压制片剂包含低剂量活性成分的制剂中使用直接压制法。

包含高剂量药物的固体剂型，即药物本身占总片重的相当大的部分，如果药物本身具有足够的可使组分直接压片的物理特性，例如粘性，才可以直接压制。

例如，认为如式(I)所示的DPP-IV抑制剂是高剂量的药物。多数片剂剂型每片包括70-85％重量的DPP-IV抑制剂。该高剂量药物，对直接压片来讲其物理性质相当差，不能采用直接压片法制备最终片剂。另外，活性成分在水存在下稳定性差，是不能使用湿法制粒方法的另一个影响因素。

直接压片作为制备片剂的方法的另一个限制是压制片剂的潜在大小。如果活性成分的量较高，药物制剂设计者可选择将活性成分与其它赋形剂湿法制粒，以得到包含需要量的活性成分的适当大小的片剂。因为湿法制粒方法提供了片剂所需要的物理性质，所以在湿法制粒中，所需的填充剂、粘合剂或其它赋形剂的量低于直接压片法所需的量。

羟丙甲基纤维素在制药工业中作为制备固体剂型的直接压片法的赋形剂。羟丙甲基纤维素是经加工的纤维素，可控制药物从固体剂型中释放。

尽管直接压片法具有一些优点，如降低制备时间和费用，但湿法制粒还是在工业上广泛用于制备固体剂型。湿法制粒通常优于直接压片法是因为湿法制粒更容易克服制剂中不同组分的物理性质有关的各种问题。它可以提供具有需要的流动性和粘性的原料，以制得可接受的固体剂型。

同直接压片法比较，湿法制粒法的流行基于至少三个优点。第一，湿法制粒能提供具有更好润湿性的可压原料，特别是在疏水性药物的情况中。亲水性赋形剂的加入使得疏水性药物表面更具亲水性，减少崩解和溶出的问题。第二，采用湿法制粒法，固体剂型含量的均匀性通常得到改善，原因是所有颗粒通常会包含等量的药物。最后，可以避免药物从赋形剂中分离出来。

直接压片法的一个潜在问题是药物的分离。湿法制粒法使包含用于压制的颗粒的粒子的大小和形状最佳。这是因为当干燥固体湿法制粒后，粘合剂将颗粒“胶粘”在一起，使它们聚成球状颗粒。

尽管湿法制粒多数情况下有这些优势，但是由于化合物在水存在下不稳定，仍需要将含高剂量DPP-IV抑制剂(如式(I)所示的)进行直接压片。在工业上需要采用直接压片法制备高剂量DPP-IV抑制剂片剂的技术和药物赋形剂。

因为维格列汀是一种高剂量的具备较差的直接压片的物理性质的药物，将其同另一种抗糖尿病化合物(例如格列酮)联合制备成最终片剂具有很高难度。

本发明的一个目的是提供自由流动粘合的片剂粉末形式的制剂(formulation)，该制剂能够直接压制成片剂，其中包含与格列酮混合的DPP-IV抑制剂。

本发明另一目的是提供包含DPP-IV抑制剂和格列酮的直接压片的单位剂型的片剂，其具有可接受的溶出特性，以及可接受的硬度和抗碎裂能力，并具有较短的崩解时间。

本发明另一目的是提供通过直接压片制备包含DPP-IV抑制剂和格列酮的单位剂型压制片剂的方法。

本发明提供了直接压片的、片剂粉末形式的自由流动的颗粒DPP-IV抑制剂制剂，该制剂包含为格列酮的另一种活性成分，所述制剂能够直接压片制成片剂，有足够的硬度、快的崩解时间并具有可接受的溶出模式。

除活性成分外，片剂粉末包含许多惰性材料，称之为赋形剂。它们可根据在最终片剂中的作用分类。基本的组合物包括填充剂、粘合剂或稀释剂、润滑剂、崩解剂和助流剂。在咀嚼片剂中，其它可以赋予最终片剂物理特性的赋形剂是着色剂和矫味剂。通常，将赋形剂加入到制剂中，使要压制的原料具有良好的流动性和压缩特性。

本发明优选的制剂包括以下所述：活性成分，其为DPP-IV抑制剂化合物和格列酮；粘合剂或稀释剂，其为微晶纤维素和乳糖；崩解剂，其为羧甲基淀粉钠；和润滑剂，其为硬脂酸镁。

可以选择一种、两种、三种或多种稀释剂。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨糖醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂的含量例如占组合物重量的约15-40％。优选的稀释剂包括微晶纤维素，其是用稀无机酸溶液通过α-纤维素的控制性水解制备而成，α-纤维素是从植物纤维原料中以果浆形式得到。水解完成后，将水解纤维素过滤纯化，将含水浆液喷雾干燥得到干燥粒径广泛分布的多孔性颗粒。适当的微晶纤维素的平均粒径大约为20-200nm。微晶纤维素可以从数个供应商那里购得。适当的微晶纤维素包括Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH200，由FMC公司生产。在本发明的实施中特别优选Avicel PH 102，其具有最小的表面积和孔状结构。优选的是，微晶纤维素在片剂制剂中的含量按重量计算约为20％-70％。该原料另一个优选范围是约23％-55％(重量)；另一优选范围是约30％-48％(重量)。

另一种稀释剂为乳糖。优选的是，在制备制剂前，将乳糖研磨至平均粒径为约50-500μm。乳糖在片剂制剂中的含量为约5％-40％(重量)，还可以是约18％-35％(重量)，最优选为约20％-25％(重量)。

可以选择一种、两种、三种或多种崩解剂。药学上可接受的崩解剂包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂，如果存在的话，例如，可以占组合物重量的约0.5％-20％，例如约0.5％-10％，例如约7％。崩解剂也是任选的但对于片剂制剂来说是有用成分。崩解剂可以使片剂具有可接受的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素盐。羧甲基淀粉钠是该制剂优选的崩解剂。崩解剂如果存在的话，优选其在片剂制剂中的含量为约0.5％-10％(重量)，可以为约0.5％-4％(重量)，最优选可以为约1.5％-2.5％(重量)。

可以选择一种、两种、三种或多种润滑剂。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的例子包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂按重量计算在组合物中的含量可以为例如大约0.1％-5％；然而助流剂，含量为例如大约0.1-10％(重量)。通常加入润滑剂防止片剂原料粘连冲头，使压片过程中的摩擦减到最小并使片剂可以脱离模具。此类润滑剂通常包括在最终片剂混合物中，按重量计算其量通常低于的1％。润滑剂组分可以是疏水性或亲水性的。这些润滑剂的示例包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁。硬脂酸镁减小在压制和弹出片剂时模具壁和片剂混合物间的摩擦力。这有助于防止片剂和冲头及模具间的粘连。硬脂酸镁还对粉末在料斗内和进入模具的粉末的流动性有帮助。它的粒径范围为450-550微米，密度范围为1.00-1.80g/mL。它在压片混合物中是稳定的并不发生聚合。优选的润滑剂，硬脂酸镁也应用在该制剂中。优选地，在片剂制剂中的润滑剂的含量为约0.25％-6％；优选约0.5％-4％(重量)；最优选约0.1％-2％(重量)。其它可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、硅胶和硬化植物油。在本发明的一个可选实施方案中，制剂中不包含润滑剂，将润滑剂喷在模具或冲头上而不是直接加入制剂中。

其它常规的固体填充剂或载体，例如玉米淀粉、磷酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油单和双硬脂酸酯、山梨糖醇、甘露糖醇、明胶、天然或合成胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡聚糖、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、豆角胶、黄蓍胶等，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和矫味剂可以任选使用。

药学上可接受的粘合剂的例子包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素；蔗糖；葡萄糖；玉米浆；多糖；和明胶。按重量计算，粘合剂可以例如为组合物的约10％-40％。

有用的赋形剂的其它例子在下面的文献中有描述，《药物赋形剂手册》(Handbook of pharmaceutical excipients)，第3版，由A.H.Kibbe编辑，美国药学协会(American Pharmaceutical Association)出版，Washington DC，ISBN：0-917330-96-X或《药物赋形剂手册》，第4版，由Raymond C Rowe编辑，Scienceand Practice出版，将上述文献在此引入作为参考。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含：

(a)两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选维格列汀；和

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮或罗格列酮；

(b)药学上可接受的稀释剂，

其中在单位剂型中，活性成分(如维格列汀+吡格列酮)的干重和稀释剂的片重比为0.2-1.5，优选0.4-1.2，最优选0.4-1。

如上所述的组合物，其中至少一种稀释剂是微晶纤维素，其中在单位剂型中，活性成分(如维格列汀+吡格列酮)的干重和微晶纤维素的片重比为1.9-0.4，优选1.6-0.5，最优选1.5-0.6。

如上所述的组合物，该组合物包含20-120mg的LAF237，优选25-100mg的LAF237或其药学上可接受的酸加成盐。

如上所述的组合物，该组合物包含25、50、100或150mg的维格列汀。

如上所述的组合物，该组合物包含2-60mg的格列酮，优选2-45mg的格列酮类或其药学上可接受的酸加成盐。

如上所述的组合物，该组合物优选包含7.5-45mg的吡格列酮或0.5-8mg的罗格列酮。

如上所述的组合物，该组合物包含7.5、15、30或45mg的吡格列酮或包含0.5、1、2、4或8mg的罗格列酮。

如上所述的组合物，其中稀释剂选自微晶纤维素和乳糖，微晶纤维素和乳糖优选都在组合物中。

如上所述的组合物，该组合物还包含：

(c)0-20％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选，

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

优选如上所述的组合物，该组合物还包含：

(c)0-6％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选，

(d)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

以上对于活性成分(DPP-IV抑制剂和格列酮)和稀释剂的比率都是基于干重得到的。

单位剂型，是指任何形式的药物剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、咀嚼片等。

在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含：

(a)5-65％、优选10-60％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-20％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

本发明优选涉及药物组合物，该药物组合物包含：

(a)20-60％、优选25-55％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

本发明最优选涉及药物组合物，该药物组合物包含：

(a)25-55％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)40-80％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

本发明最优选涉及文中所述的药物组合物，该药物组合物包含：

(a)30-50％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮。

本发明最优选涉及如文中所述的药物组合物，该药物组合物包含：

(a)30-50％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；和

(b)45-75％或50-70％干重的药学上可接受的稀释剂。

上述组合物中，DPP-IV抑制剂占活性成分的20％-95％，优选占活性成分的30％-85％或35％-80％。

上述组合物中，格列酮是吡格列酮，DPP-IV抑制剂是维格列汀，并且维格列汀占活性成分的30％-85％，优选占活性成分的35％-80％。

在本申请中，药学上可接受的稀释剂意指至少一种稀释剂，也包括例如2或3种稀释剂的混合物。

如上所述的组合物包含：

i)一种选自微晶纤维素和乳糖的稀释剂，

ii)微晶纤维素和乳糖两种稀释剂，

iii)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的微晶纤维素，

iv)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的乳糖；或

v)23-55％、优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素和7-33％、优选15-25％干重的乳糖。

上述组合物最优选包含一种或两种稀释剂，所述稀释剂选自如Avicel PH 102的微晶纤维素和乳糖。

按重量计算，上述组合物包含0.5-20％或0.5-10％、优选0.5-6％或0.5-4％或1.5-2.5％干重的药学上可接受的崩解剂。

在另一优选实施方案中，按重量计算，文中所述组合物包含0.5-4％干重的药学上可接受的崩解剂。

按重量计算，上述组合物包含0.1-10％、优选0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

在本申请中，药学上可接受的崩解剂意指至少一种崩解剂，还包括2或3种崩解剂的混合物。

在本申请中，药学上可接受的润滑剂意指至少一种润滑剂，还包括2或3种润滑剂的混合物。

文中所述的药物组合物最优选包含药学上可接受的润滑剂(d)。

优选的DPP-IV抑制剂是LAF237，优选的格列酮类是吡格列酮和罗格列酮，优选的稀释剂是微晶纤维素或乳糖或优选微晶纤维素和乳糖的组合物，优选的崩解剂是羧甲基淀粉钠，优选的润滑剂是硬脂酸镁。

在优选组合物中具体组分如下(包含)：

(a)20-60％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)23-55％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)7-33％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-10％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.25-6％干重的硬脂酸镁。

在优选组合物中具体组分如下(包含)：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-10％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.25-6％干重的硬脂酸镁。

另一优选的组合物如下(包含)：

(a)25-55％、优选30-50％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)23-55％、优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)7-33％、优选15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-4％、优选0-2.5％或1-4％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.5-4％、优选0.1-2％干重的硬脂酸镁。

上述组合物包含大约0.1％-2％干重的硬脂酸镁。

上述组合物存在不包含崩解剂的情况。

上述组合物包含0.5-20％、优选0.5-4％干重的崩解剂，优选羧甲基淀粉钠。

在另外的实施方案中，本发明涉及任何一种上述组合物，其中药学上可接受的润滑剂(d)仅是任选包含在制剂中。但是药学上可接受的润滑剂(d)优选包含在组合物中。

优选地，对于压制的片剂，特别是直接压制的片剂，上述组合物包含10-40％、最优选15-30％干重的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其是LAF237。

另外的常规赋形剂可任选地加入到文中所述的制剂中，例如上述的常规固体填充剂或载体。

上述的制剂特别适用于药物片剂的生产，例如压制片剂或优选直接压片的片剂、薄膜衣片或胶囊，并且提供本领域普通技术人员所需的必要的物理性质、溶出和药物释放特性。因此在另一实施方案中，本发明涉及任何上述制剂在制备药物片剂、薄膜衣片或胶囊，特别是制粒、直接压片和干法制粒(节涌或碾压)中的用途。

上述制剂还特别用于片剂的制备，尤其是压制片剂，极优选直接压片的片剂。

特别地，由上述制剂制得的片剂，尤其是当以直接压片片剂或以下描述的直接压片片剂的形式进行加工时，有极其少的易碎问题、非常良好的破碎强度、改善的制造稳固性、最佳的片厚与片重比(直接压片的片剂)、制剂尤其是直接压片的片剂中含水量低，根据1988年英国药典，良好的分散性，所述片剂有良好的分散崩解时间DT。

DPP-IV抑制剂和格列酮直接压片的本发明的方法涉及混合和压制。赋形剂级别的选择要考虑到将颗粒粒径控制到能使粉末混合物均匀且使DPP-IV抑制剂与格列酮含量均一的范围。这防止了粉末在直接压片期间在料斗中分离。使用这些赋形剂的优点是它们可以提供粉末混合物的可压缩性、粘性和流动性。另外，应用直接压片法会提供具备竞争力的单位产品成本、贮存期限、避免加热和湿汽、使颗粒解离、物理稳定性和保证颗粒粒径均一。

要求保护的组合物的所述优点对于例如碾压或湿法制粒或填充胶囊也是非常有用的。

在文中所述的药物组合物的开发中，申请人发现压制片剂尤其是直接压片片剂是特别有利的，如果：

i)包含DPP-IV抑制剂的颗粒的粒径分布小于250μm，优选10-250μm，和/或

ii)在25℃、60％室内湿度(RH)条件下，一周后片剂含水量低于10％，和/或

iii)片厚与片重比为0.002-0.06mm/mg，和/或

iv)片剂中至少60％的格列酮颗粒的粒径分布小于250μm，优选为10-250μm。

因此，本发明涉及包含游离形式或酸加成盐形式的格列酮和DPP-IV抑制剂的压制的药物片剂，优选是直接压片的药物片剂，其中的格列酮和DPP-IV抑制剂具有不太可能或极难直接压片的物理性质。优选的DPP-IV抑制剂是LAF237。

因此在第一个实施方案(a)中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中片剂中至少60％，优选80％，最优选90％的颗粒粒径分布低于250μm或优选10-250μm。

本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，其中片剂中至少60％、优选80％、最优选90％颗粒的粒径分布大于10μm。

术语“其中至少60％、优选80％、最优选90％”意思是为至少60％、优选至少80％、最优选至少90％。

术语“其中至少25％、优选35％、最优选45％”意思是为至少25％、优选至少35％、最优选至少45％。

特别地，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中片剂中至少25％，优选35％、最优选45％颗粒的粒径分布为50-150μm。

在第二个实施方案(b)中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中片厚和片重比为0.002-0.06mm/mg，优选0.01-0.03mm/mg。

上述第一和第二实施方案(a)和(b)的组合，提供了有良好的压缩特性的压制片剂，优选是直接压片片剂。

因此本发明还涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选是直接压片的片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中：

i)片剂中至少60％、优选80％、最优选90％的颗粒的粒径分布低于250μm或优选10-250μm，且

ii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg或0.01-0.03mm/mg

优选其中：

i)片剂中至少25％、优选35％、最优选45％的颗粒粒径分布为50-150μm，且

ii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg或0.01-0.03mm/mg。

在第三个实施方案中，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中：

i)片剂中至少60％、优选80％、最优选90％的颗粒粒径分布低于250μm，优选10-250μm，

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂含水量低于10％，例如1.5-8％，且

iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg。

本发明优选涉及包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制的片剂，最优选直接压片的药物片剂，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，优选LAF237，并且其中：

i)片剂中至少25％、优选35％、最优选45％的颗粒的粒径分布为50-150μm，

iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg。

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂含水量低于7％，例如2-7％，且

iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg。

iii)片厚与片重之比为0.01-0.03mm/mg。

在一个优选的实施方案中，在文中所描述的压制片剂，最优选直接压片片剂中，至少60％、优选80％并最优选90％的格列酮颗粒的粒径分布低于250μm，优选10-250μm。

在一个极优选的方面，上述的三个实施方案，即压制片剂和直接压片片剂，包含本文所述的组合物，例如药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)5-65％、优选10-60％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-20％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

优选的药物组合物包含：

(a)20-60％，优选25-55％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下两种物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

优选地，DPPIV颗粒，尤其是LAF237颗粒，包含超过70％的DPPIV抑制剂，最优选超过90％或95％、更最优选超过98％的DPPIV抑制剂。

优选地，LAF237颗粒包含超过70％的LAF237，最优选超过90％或95％、更最优选超过98％的LAF237。

已经发现所选择的DPPIV抑制剂、尤其是LAF237的颗粒粒径分布对于包含DPP-IV抑制剂和格列酮的片剂的最佳紧密性是特别重要的。如上所述正确选择格列酮的颗粒粒径分布能改善片剂的紧密性。

在另一个优选实施方案中，所选择的赋形剂(b)、(c)和/或(d)的颗粒粒径分布类似于DPP-IV抑制剂的颗粒粒径分布，DPP-IV抑制剂颗粒优选为LAF237颗粒。

术语“类似”意思是片剂中的赋形剂颗粒粒径分布为5-400μm，或10-300μm，优选10-250μm。

优选的有适当颗粒粒径分布的赋形剂可以从例如Raymond C Rowe-编辑，Science and Practice出版的《药物赋形剂手册》(第4版)中选取。

药物的粒径，例如LAF237的粒径，是通过结晶、干燥和/或碾磨/过筛(非限制性实施例在下面进行了描述)加以控制的。颗粒还可以使用辗压和碾磨/过筛加以研细。制备适当颗粒粒径的方法是现有技术中已知的，如在“药物剂型(Pharmaceutical dosage forms)：第2卷，第二版，编者：H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第3章：粉碎(SIZE REDUCTION))”中有描述。

对多重颗粒粒径进行了研究并且已经发现本文所述的特定的粒径范围提供了直接压片法意想不到的结果。

通过筛分法评价颗粒粒径分布：

筛分法、光子相关光谱或激光衍射法(国际标准(standart)ISO 13320-1)或电子传感区域法(electronic sensing zone)、遮光法(light obstruction)、沉降法或显微镜方法都是本领域技术人员公知的方法，采用这些方法测定颗粒粒径分布。筛分是通过颗粒粒径分布来进行粉末分级的最古老的方法。该方法已为众所周知的，并在现有技术中在任何分析化学教科书或美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-Chapter 786-(The United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD))中有描述，其中后者描述了美国食品与药品管理局(FDA)的强制性标准。在H.A.Lieberman，LLachman，J.B.Schwartz编辑的“药物剂型”：第2卷，第2版中描述的应用技术就是一个很好的例子。其中还提到了另外的方法(第187页)：电子传感区域法、遮光法、空气渗透法、在气体或液体中沉降的方法。

在对颗粒粒径的空气喷射筛分测量中，空气从一个旋转的狭缝向上吹入通过筛网，使得筛网上的原料流化。同时在筛网底部施加负压，将细颗粒移至收集装置中。通过连续应用单筛网，从颗粒粒径分布的细粉端将颗粒移除确定粒径分析和平均颗粒粒径。还可以参见“粒径测量(Particle Size Measurement)”，第5版第178页，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，London，UK，1997，其中有更多的细节描述。对于本领域技术人员而言，这样的粒径测定是一种常规方法。

片剂的含水量可使用干燥失重法或Karl-Fischer法加以测定，这些方法对于本领域技术人员都是熟知的(例如含水量可通过thermogrametry用干燥失重法测定)。这样的方法是公知的，并且在现有技术中有描述，例如在任何分析化学教科书中均有描述(J.A.Dean，分析化学手册(Analytical Chemistry Handbook)，Section 19，McGraw-Hill，New York，1995)，或在描述美国食品与药品管理局(FDA)的强制性标准((2004-USP-Chapter 921)的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)中有描述。

片剂厚度使用直尺、游标卡尺、螺旋测量仪或任何测量直径的电子方法测量。将以mm为单位的片厚除以以mg为单位的片重，得到上述比例。这些方法是公知的，在现有技术中有描述，例如任何分析化学教科书中或描述了美国食品与药品管理局(FDA)强制性标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)。

本发明特别提供了包含DPP-IV抑制剂和格列酮的压制片剂或直接压片的片剂，其能够在5-15分钟内在水中分散，得到可以通过孔径为710μm筛网的分散物，这符合分散片剂的文中定义的英国药典(B.P.)检测要求。

根据本发明的片剂，除能够在水中快速分散外，还具有在分散时间和分散质量(即通过710μm的筛网)上符合英国药典(B.P.)的分散片剂检测要求的优点。

优选地，根据本发明的片剂的分散时间小于15分钟，更优选小于12分钟，最优选小于10分钟。

根据本发明的片剂的另外的优点是，由于形成相对细的分散物，片剂具有较短的溶出时间，并因此药物可以较快地吸收入血。此外，本发明的片剂所具有的较快分散时间和得到相对细的分散物对于吞食片剂也是有利的。因此本发明的片剂可以在水中分散，也可以直接吞服。本发明的预期会膨胀的片剂优选用薄膜包衣以助于吞咽。

在另外的实施方案中，本发明涉及具有改善溶出速率(药物的溶出)的压制片剂，其中分散物包含格列酮药物或颗粒，以及DPPIV抑制剂颗粒，尤其是LAF237颗粒，所述DPPIV抑制剂颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，其中片剂中至少60％、优选80％、最优选90％的DPP-IV抑制剂颗粒(优选LAF237颗粒)的粒径分布为10-250mm，并且其中

i)0-10分钟内，85-99.5％的活性成分释放，且

ii)10-15分钟内，90-99.5％的活性成分释放，

优选其中

i)0-10分钟内，88-99.5％的活性成分释放，且

ii)10-15分钟内，95-99.5％的活性成分释放，

或优选

i)0-10分钟内，89-94％的活性成分释放，且

ii)10-15分钟内，96-99％的活性成分释放。

在测量药物溶出率(％释放)的桨法中使用1000ml 0.01N的HCl。这些方法是公知的，在现有技术中有描述，例如在各种分析化学教科书中，或描述了美国食品与药品管理局(FDA)强制性标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-Chapter 711)。

本发明还提供了制备单位剂型压制片剂的方法，该片剂包含DPP-IV抑制剂和格列酮，并且其中：

i)片剂中至少60％、优选80％、最优选90％颗粒的粒径分布为10-250μm，所述颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237，

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂含水量低于10％，且

iii)片厚与片重之比为0.002-0.06mm/mg，

该方法包括：

(a)按干重百分数混合：

(i)5-65％、优选10-60％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(ii)至少一种选自稀释剂、任选崩解剂和/或润滑剂的赋形剂，

形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂和格列酮片剂制剂；和

(b)将步骤(a)得到的制剂压制，形成单位剂型的DPP-IV抑制剂/格列酮压制片剂。

上述方法优选包括：

(a)按干重的百分数混合：

(i)20-60％、优选25-55％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选是吡格列酮；

(ii)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的稀释剂；

(iii)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(iv)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂，

形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂的制剂；和

(b)将步骤(a)得到的制剂压制，形成单位剂型的DPP-IV抑制剂的压制片剂。

最优选地，该方法包括：

(a)按干重的百分数混合：

(i)20-60％、优选25-55％或30-50％干重的由以下物质组成的两种活性成分：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(ii)40-80％干重的药学上可接受的稀释剂；

(iii)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(iv)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂，

优选地，在步骤(a)中应用的混合组合物选自本文所述的优选制剂。

优选的DPP-IV抑制剂是LAF237，优选的格列酮是吡格列酮和罗格列酮，优选的稀释剂是微晶纤维素或乳糖或优选微晶纤维素和乳糖的组合物，优选的崩解剂是羧甲基淀粉钠，以及优选的润滑剂是硬脂酸镁。

在最佳的实施方案中，该方法包括：

(a)按干重的百分数混合：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(ii)23-55％或优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素，如Avicel PH102；

(iii)7-33％或优选15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

(iv)0-10％或优选1-4％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；并任选

(v)0.25-6％或优选0.5-4％干重的药学上可接受的硬脂酸镁，

(b)将步骤(a)得到的制剂压制，形成单位剂型的DPP-IV抑制剂/格列酮的压制片剂。

本发明还提供制造包含DPP-IV抑制剂和格列酮的单位剂型的压制片剂的方法，该方法包括：

(a)按干重的百分数混合：

(i)30-32％干重的，20-60％、优选25-55％或30-50％干重的由以下物质组成的两种活性成分：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(ii)23-55％或优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素(Avicel PH102)；

(iii)7-33％或优选15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

iv)1-4％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；和

v)0.1-2％干重的硬脂酸镁，

(b)将步骤(a)得到的制剂压制，得到单位剂型的DPP-IV抑制剂/格列酮的压制片剂。

在压制步骤(b)之前，优选对制剂进行筛分步骤，以基本除去团块，即除去任何聚结物/饼。

在另一实施方案中，本发明涉及任何一种上述组合物，其中游离形式的或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其是维格列汀，具有以上所描述的压制片剂所定义的颗粒粒径分布。

因此，在另一实施方案中，本发明涉及文中所述的组合物，其中分散物包含颗粒，该颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其是维格列汀，其中：

i)制剂中至少40％、优选60％的颗粒粒径分布小于250μm，和/或

ii)制剂中至少40％、优选60％的颗粒粒径分布为10-250μm，和/或

iii)制剂中至少60％、优选80％的颗粒粒径分布为10-250μm，和/或

iv)制剂中至少25％或至少35％的颗粒粒径分布为50-150μm。

在另外的实施方案中，上面的制剂中的药物赋形剂的颗粒的粒径分布为5-400μm。

在其它实施方案中，本发明包括包含上述药物组合物的胶囊，优选地，其中：

i)在胶囊中，至少60％、优选80％和最优选90％的颗粒粒径分布为10-500μm，所述颗粒包含游离形式或酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，优选LAF237。

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂的含水量低于10％。

所述的方法中，DPP-IV抑制剂，优选LAF237，以如下形式应用，其中至少60％、优选80％、最优选90％的颗粒粒径分布为10-250μm，所述颗粒包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237。

更优选包含上述药物组合物的胶囊，优选其中：

i)胶囊中至少60％、优选80％和最优选90％的颗粒粒径分布为10-250μm，所述颗粒包含游离形式或酸加成盐形式DPP-IV抑制剂，优选LAF237。

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂的含水量低于5％。

使用常规的制片或类似的机器，将最终产品制备成片剂、胶囊剂或相似产品。

最优选地，本文所述的制剂、片剂、压制片剂或制备方法中的DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺及任选的其任何形式的可药用盐。

最优选的DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈(LAF237或维格列汀)。优选包含25-100mg维格列汀，优选含25、50或100mg维格列汀或其盐。

最优选地，文中所述制剂、片剂、压制片剂或制备方法中的格列酮选自吡格列酮和罗格列酮或它们的盐。优选2-60mg格列酮，优选2-45mg格列酮或其药学上可接受的酸加成盐。优选7.5-45mg吡格列酮和0.5-8mg罗格列酮或7.5、15、30或45mg吡格列酮和0.5、1、2、4或8mg罗格列酮，8.25、33或49.5mg吡格列酮盐酸盐。

本文所述的组合物、片剂或胶囊包含：

(c)0.5-20％、优选0.5-6％、最优选0.5-4％或1.5-2.5％干重的药学上可接受的崩解剂，例如羧甲基淀粉钠；和/或

(d)0.1-10％、优选0.25-6％或0.5-4％干重的药学上可接受的润滑剂，例如硬脂酸镁。

本发明还包括本文所述的药物制剂或片剂，其中向制剂中加入另外一种治疗药，例如抗糖尿病药物，如二甲双胍。

本文所述的药物制剂或片剂可以以一层的形式存在于多层或双层片剂中。所述的多层或双层片剂，可以在例如第二层中包含另外的治疗药物，如抗糖尿病药，例如二甲双胍；或格列酮，例如吡咯列酮或罗格列酮；或磺酰脲类药物。

本文所述的制剂或片剂可以另外包含颗粒，所述颗粒包含相同或另外的治疗药物，例如抗糖尿病药物，如二甲双胍。

所述的糖尿病治疗药物(抗糖尿病药)包括例如：胰岛素制剂(例如从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；在基因工程中通过大肠杆菌(E.coli)或酵母合成的人胰岛素；锌胰岛素；精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如INS-1等))、胰岛素抵抗改善药物(例如吡格列酮盐酸盐、Lociglytazone(马来酸盐)、GI-262570、Reglixane(JTT-501)、Netoglitazone(MCC-555)、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614、罗格里扎(Ragaglitazar)(NN-622)、Tesaglitazar(AZ-242)、DMS-298585、EML-16336、WO 99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸))、PPARγ激动剂、PPARγ拮抗剂、PPARγ/α双重激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖，Migritol、Emiglytate、双胍类药物(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍或它们的盐)(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类药物(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、Glymepyride、Glypizide、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或它们的钙盐水合物)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exedin-4)、BIM-51077、AIb(8，35)h GLP-1(7，37)NH₂)、amyline激动剂(例如Plamlintide、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸)、β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、新糖(neosugar)抑制剂(例如糖原磷酸酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、生长抑素受体激动剂)、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂(例T-1095)等等。

另一方面，本发明涉及文中所述的制剂、胶囊剂、片剂、压制片剂、直接压片片剂在治疗病症中的用途，以产生镇静或抗焦虑作用，减少手术后的分解代谢改变和激素应答状态，降低心肌梗塞的发病率和死亡率，治疗由GLP-1和/或GLP-2水平介导的上述作用相关的病症，所述病症例如为非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、异体移植、降钙素-骨质疏松症、心力衰竭、受损的葡萄糖代谢、IGT(受损的葡萄糖耐受)、神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、与高脂血症或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管或肾脏疾病，例如糖尿病性心肌炎、左或右心室肥大、动脉和/或大血管内壁肥大性增厚、肠系膜脉管肥大、肾小球膜肥大、神经变性疾病和认知障碍。

在每种情况中，特别是在化合物权利要求以及关于终产物的工作实施例中，所提及的与终产物、分析和测量方法(如USP文献)、获得合适颗粒粒径的方法、药物制剂、赋形剂和权利要求的主题有关的出版物或专利申请在此引入本申请中作为参考。

本发明将由以下实施例进一步举例说明：

实施例1

为制备25mg维格列汀片剂(直接压片片剂)，按与下面单位剂量相应的量制备了7kg批量：将每单位25mg的化合物1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈和每单位15mg的吡格列酮与35.1mg微晶纤维素、17.5mg无水乳糖和1.6mg羧甲基淀粉钠混合。预混合在可商购的混合箱(bin blender)中进行，然后通过500μm或850μm筛网。混合物再次在混合箱中混合，然后加入必需量(使每25mg片剂中含有0.8mg硬脂酸镁)的硬脂酸镁。每步混合经大约150-450次旋转，以确保混合均匀。再次在混合箱中混合后，混合物可以在常规压片机器中进行压片。该混合物为能够压制为所需片剂的具有良好可压性能的粉末。

实施例2

用与上述实施例1中相同的方法制备下面的片剂，优选直接压片片剂，其中包含25-100mg维格列汀和7.5-45mg吡格列酮。

下表中的重量单位为mg。

Mcc：微晶纤维素

Pio：吡格列酮

Laf：维格列汀

Wt：重量

MgSt：硬脂酸镁

在一个可选的优选方案中，崩解剂如羧甲基淀粉纳(USP，Ph.Eur-Explotab)包含在上述的片剂中，剂量如说明书中所述。优选大约2％的羧甲基淀粉钠(USP，Ph.Eur-Explotab)包含在上述制剂中。

片剂A另外含2mg羧甲基淀粉钠，总片重107.5mg。

片剂B另外含2.5mg羧甲基淀粉钠，总片重130.5mg。

片剂C另外含2.8mg羧甲基淀粉钠，总片重145.8mg。

片剂D另外含4.5mg羧甲基淀粉钠，总片重230.5mg。

片剂E另外含4.8mg羧甲基淀粉钠，总片重245.8mg。

片剂F另外含8.4mg羧甲基淀粉钠，总片重430.4mg。

片剂G另外含8.7mg羧甲基淀粉钠，总片重444.7mg。

成分每单位的组合物(mg)

LAF237药物 50.00

吡格列酮药物 15.00

微晶纤维素PH102(Ph.Eur.，NF) 95.68

无水乳糖DT(USP，Ph.Eur.) 47.82

硬脂酸镁(Ph.Eur，NF) 2.50

总重量，每片或每批 211.0

每单位中的组合物(mg)(LAF 237+吡格列酮HCl盐)

PIO/HCl盐：吡格列酮盐酸盐：1.1盐比例校正(比例＝吡格列酮盐酸盐/吡格列酮游离碱)。在本申请中，如果活性成分用其盐的形式，要用比例校正。

其它优选的制剂如下所述：

LAF237	50.0mg	25.0mg
LAF237	50.0mg	25.0mg	吡格列酮盐酸盐	49.59	8.27
微晶纤维素PH-102	95.95	49.0	吡格列酮盐酸盐	49.59	8.27
微晶纤维素PH-102	95.95	49.0	乳糖DT	47.96	24.48
Explotab	4.0	2.0	乳糖DT	47.96	24.48
Explotab	4.0	2.0	硬脂酸镁	2.5	1.25
总量	250	110.0	硬脂酸镁	2.5	1.25
总量	250	110.0	吡格列酮盐酸盐	45mg＝49.59mg	7.5mg＝8.265mg

实施例3：根据上述和实施例制备的片剂可进行如下检测。

片剂评价方法

1.平均片重。取20片，分析天平上称重，计算平均片重。

2.片剂破碎强度(kilo bond-kp)。取5片，用Schleuniger破碎强度检测仪分别进行检测，计算平均破碎强度。

3.脆碎度(％损耗)。取10片，精密称重，用Roche脆碎度测定仪检测10分钟。片剂除尘，再称重，并以相对于起始重量的百分数计算因脆性引起失重。

4.分散崩解时间DT(英国药典1988，第II卷，895页-BP 1988中定义的分散片检测方法)。根据上述定义的BP中分散片的测定方法(无盘)检测6片片剂。使用的水温为19-21℃。

5.分散质量。根据BP中的分散片的分散均匀性检测(BP 1988第II卷，895页)，在19-21℃下，将2片片剂放入100ml水中进行分散。

颗粒评价方法

1.干燥失重(LOD)。可以使用Computrac湿度分析仪，设置为90℃，按照制造商制定的方法操作，对3-4个样品进行颗粒中残留的含水量(LOD)测定。

2.中值重量粒径(WMD)。根据制造商的指导，采用Allen Bradley声波筛粉机，将10g颗粒样品在适当的脉冲和筛分振幅下筛分2分钟。使用的筛网为300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、53μm和40μm。采用计算机程序从筛下的累积粒径分布的百分数计算出WMD。

实施例4：

改善的生产稳固性

初步的紧密性评价采用不同的制剂在压力刻机上完成，所述制剂如为LAF237+(吡格列酮或罗格列酮)与不同的赋形剂如微晶纤维素(Avicel PH102)的混合物。

数据显示，所要求保护的组合物在压片时，随着压力增加，片剂的强度也显著有益地增加。特别是例如(LAF237+吡格列酮)与Avicel的混合物显示对片剂强度的显著有益增加。这些结果说明，从紧密性方面来看，微晶纤维素如Avicel是优选的与LAF237和格列酮(例如吡格列酮或罗格列酮)组合的赋形剂。随着压力(压片力)增加，本发明人要求保护的制剂和所选择的范围显示可显著有益地增片剂的强度。

紧密性研究(D.Becker，个人通信(personal communication))在Korsch单站压片装置上进行，该装置在冲头的上下两端装有压力和移动传感器。

这些数据可以清楚表明，LAF237+(吡格列酮或罗格列酮)的片剂有很差的片硬度/破碎强度，除非使用足量的具有良好紧密性的填充剂。发明人要求保护的制剂和选择的范围特别合适于提供所需的紧密性。在这方面，微晶纤维素，例如Avicel，是填充剂的很好选择。

实施例5：脆碎度

使用Manesty Betapress用6种不同的设置进行评估：拉伸速率设置在66-90rpm(63000-86000TPH)并且力为7.5-15kN。试验使用平面斜面(Flat-facedBeveled-edge)(FFBE)工具，直径9mm的用于250mg片剂，直径10mm的用于310mg片剂(其它的直径的使用取决于检测片剂的重量)。选择总的片重，使9mm和10mm的FFBE片剂都包含100mg的LAF237和相同的片厚。脆碎度、压片特性、拉伸率特性和重量变化都会被测定出来。研究的设计和从研究中得出的脆性的结果用于确定影响硬度结果的变量(制剂中的颗粒粒径分布、片重、片厚和重量、片剂中的含水量等)。

实施例6：机械应力(颗粒粒径分布)

可以由任何形式的维格列汀，例如无定形维格列汀，通过机械应力制备所需粒径范围内的原料。这种应力可以通过冲击、剪切或压制得到。在多数商用研磨设备中，这些原理是共同存在的。对于维格列汀而言，优选使用机械冲击或喷射研磨。最优选的机械冲击研磨机可以装备各种搅拌器、筛网、衬垫或固定平板。本发明的制备方法优选使用具有平板搅拌器和5×2.5cm狭缝筛网的冲击研磨机。冲击速度可在20-100m/s(为外周速度)之间变化，以适合任何批次间的变化。在本发明的情况下，搅拌器的外周速度为大约40-50m/s。

Claims

1.药物组合物，该药物组合物包含：

(a)5-65％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-20％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

2.根据权利要求1的组合物，该组合物包含：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-95％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.25-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

3.根据权利要求1或2的组合物，该组合物包含：

(a)25-55％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)40-80％干重的药学上可接受的稀释剂；

(c)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，该组合物包含：

(a)30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮。

5.根据权利要求1-2中任何一项的组合物，该组合物包含：

(a)30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；和

(b)45-75％或50-70％干重的药学上可接受的稀释剂。

6.根据权利要求1-2中任何一项的组合物，该组合物包含：40-80％或45-75％干重的药学上可接受的稀释剂。

7.根据权利要求1-6中任何一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂占活性成分的20-95％，优选占活性成分的30-85％或35-80％。

8.根据权利要求1-7中任何一项的组合物，其中格列酮是吡格列酮，并且DPP-IV抑制剂是维格列汀，且维格列汀占活性成分的30-85％，优选占活性成分的35-80％。

9.根据权利要求1-8中任何一项的组合物，该组合物包含：

i)一种选自微晶纤维素和乳糖的稀释剂，

ii)微晶纤维素和乳糖两种稀释剂，

iii)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的微晶纤维素，

iv)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的乳糖，或

10.根据权利要求1-9中任何一项的组合物，该组合物包含0.5-20％、优选0.5-6％或0.5-4％干重的药学上可接受的崩解剂。

11.根据权利要求1-10中任何一项的组合物，该组合物包含0.1-10％、优选0.25-6％或0.5-4％干重的药学上可接受的润滑剂。

12.根据权利要求1的组合物，该组合物包含：

(a)20-60％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)23-55％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)7-33％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-10％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.25-6％干重的硬脂酸镁。

13.根据权利要求1的组合物，该组合物包含：

(a)20-60％或30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-10％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.25-6％干重的硬脂酸镁。

14.根据权利要求1的组合物，该组合物包含：

(a)25-55％，优选30-50％干重的两种活性成分，其由以下物质组成：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(b)23-55％、优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素；

(c)7-33％、优选15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

(d)0-4％、优选0-2.5％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠，并任选

(e)0.54％、优选0.1-2％干重的硬脂酸镁。

15.根据权利要求12-14中任何一项的组合物，该组合物包含约0.1％-2％干重的硬脂酸镁。

16.根据权利要求1-15中任何一项的组合物，其中不包含崩解剂。

17.根据权利要求1-15中任何一项的组合物，该组合物包含1-4％干重的崩解剂，优选羧甲基淀粉钠。

18.根据权利要求1-17中任何一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选的任何形式的可药用盐。

19.根据权利要求1-18中任何一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。

20.根据权利要求1-19中任何一项的组合物，其中格列酮选自吡格列酮或罗格列酮。

21.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质组成的活性成分：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

其中分散物包含含有游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂中的至少60％颗粒粒径分布小于250μm。

22.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质组成的活性成分：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

其中分散物包含含有游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg，优选0.01-0.03mm/mg。

23.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，所述药物片剂包含两种由下列物质组成的活性成分：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

其中分散物包含含有游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，并且其中：

i)片剂中至少60％的颗粒粒径分布小于250μm，优选为10-250μm，并且

ii)片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg或为0.01-0.03mm/mg。

24.压制药物片剂或直接压片的药物片剂，该药物片剂包含两种由下列物质组成的活性成分：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

其中分散物包含含有游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂的颗粒，DPP-IV抑制剂优选LAF237，并且其中：

i)片剂中至少60％的颗粒粒径分布小于250μm，优选为10-250μm，

ii)在25℃、60％RH条件下，一周后片剂的含水量低于10％，且

iii)片剂厚度与片重之比为0.002-0.06mm/mg。

25.根据权利要求21-24中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂的颗粒粒径分布为50-150μm。

26.根据权利要求21-25中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少60％的格列酮颗粒粒径分布为小于250μm，优选为10-250μm。

27.根据权利要求21-26中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中在25℃、60％RH条件下，一周后片剂的含水量低于5％。

28.根据权利要求21-27中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂厚度与片重之比为0.01-0.03mm/mg。

29.根据权利要求15-28中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少60％或80％的DPP-IV抑制剂颗粒粒径分布为10-250μm。

30.根据权利要求15-29中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中至少25％或35％的DPP-IV抑制剂颗粒的粒径分布为50-150μm。

31.根据权利要求21-30中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂包含根据权利要求1-20中任何一项的细合物。

32.根据权利要求21-31中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中

i)在0至10分钟，释放85-99.5％的活性成分，并

ii)在10至15分钟，释放90-99.5％的活性成分。

33.根据权利要求21-31中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中片剂中药物赋形剂颗粒的粒径分布为5-400μm。

34.根据权利要求21-33中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选的任何形式的可药用盐。

35.根据权利要求21-33中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中DPP-IV抑制剂是N-(取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷，是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。

36.根据权利要求21-35中任何一项的压制药物片剂，其是直接压片的片剂。

37.根据权利要求21-36中任何一项的压制药物片剂或直接压片的药物片剂，其中格列酮选自吡格列酮或罗格列酮。

38.根据权利要求1-20中任何一项的细合物的固体剂型。

39.根据权利要求38所述的固体剂型，其为片剂。

40.根据权利要求38所述的固体剂型，其为胶囊剂。

41.根据权利要求1-20中任何一项的组合物的固体剂型，其为压制片剂，优选为直接压片的片剂。

42.制备根据权利要求21-36中任何一项的直接压片的片剂的方法，所述直接压片的片剂为单位剂型，该方法包括：

(a)按干重的百分数混合：

(i)5-65％、优选10-60％干重的两种由以下物质组成的活性成分：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

和

(ii)至少一种选自的稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，

以形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的制剂；并

(b)将步骤(a)得到的制剂压制，形成单位剂型的压制片剂。

43.制备根据权利要求21-36中任何一项的直接压片的片剂的方法，所述直接压片的片剂为单位剂型，该方法包括：

(a)按干重的百分数混合：

(i)20-60％干重的两种由以下物质组成的活性成分：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

(ii)30-95％、优选40-80％干重的药学上可接受的稀释剂；

(iii)0-10％干重的药学上可接受的崩解剂；并任选

(iv)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂，

以形成能够直接压成片剂的片剂粉末形式的DPP-IV抑制剂制剂；并

44.根据权利要求43的方法，其中所述混合的制剂包含：

i)22-55％或优选30-50％干重的两种由以下物质组成的活性成分：

1)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；

2)游离形式或酸加成盐形式的格列酮，优选吡格列酮；

ii)23-55％或优选30-48％干重的药学上可接受的微晶纤维素，如Avicel PH102；

iii)7-33％或优选15-25％干重的药学上可接受的乳糖；

iv)0-10％或优选1-4％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；并任选

v)0.25-6％或优选0.5-4％干重的药学上可接受的硬脂酸镁。

45.根据权利要求42的方法，其中步骤(a)所使用的混合组合物选自权利要求1-20的组合物。

46.根据权利要求43-45中任何一项的方法，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选的任何形式的可药用盐。

47.根据权利要求43-45中任何一项的方法，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。

48.根据权利要求43-47中任何一项的方法，其中格列酮选自吡格列酮或罗格列酮。

49.药物组合物，该药物组合物包含：

(a)两种由以下物质组成的活性成分：

i)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂；和

ii)游离形式或酸加成盐形式的格列酮；

(b)药学上可接受的稀释剂，

其中在单位剂型中，活性成分与稀释剂的干重之比为0.2-1.5，优选0.4-1.2，最优选0.4-1。

50.权利要求49的药物组合物，其中至少一种稀释剂是微晶纤维素，并且其中在单位剂型中，活性成分与微晶纤维素的干重之比为1.9-0.4，优选1.6-0.5，最优选1.5-0.6。

51.根据权利要求49或50的组合物，除微晶纤维素外，该组合物还包含作为稀释剂的乳糖。

52.根据权利要求49-51中任何一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏-异亮氨酰噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选的任何形式的可药用盐。

53.根据权利要求49-51中任何一项的组合物，其中DPP-IV抑制剂是1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐。

54.根据权利要求49-53中任何一项的组合物，其中格列酮选自吡格列酮或罗格列酮。

55.根据权利要求49-54中任何一项的组合物，该组合物另外包含：

(c)0.5-20％干重的药学上可接受的崩解剂；和/或

(d)0.1-10％干重的药学上可接受的润滑剂。

56.根据权利要求49-54中任何一项的组合物，该组合物另外包含：

(c)0.5-6％干重的药学上可接受的崩解剂；和/或

(d)0.25-6％干重的药学上可接受的润滑剂。

57.根据权利要求49-54中任何一项的组合物，该组合物另外包含：

(c)0.5-4％或1.5-2.5％干重的药学上可接受的羧甲基淀粉钠；和/或

(d)0.5-4％干重的硬脂酸镁。

58.根据权利要求21-41中任何一项的压制药物片剂，该药物片剂包含权利要求49-57的组合物。

59.根据权利要求49-57中任何一项的组合物，其为片剂。

60.根据权利要求49-57中任何一项的组合物，其为胶囊剂。

61.根据权利要求1-41或49-60中任何一项的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含20-120mg、优选25-100mg 1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其药学上可接受的酸加成盐。

62.根据权利要求1-41或49-61中任何一项的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含25、50、100或150mg 1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈(维格列汀)或其药学上可接受的酸加成盐。

63.根据权利要求1-41或49-62中任何一项的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含7.5-45mg的吡格列酮或0.5-8mg的罗格列酮。

64.根据权利要求1-41或49-62中任何一项的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含7.5、15、30或45mg的吡格列酮或0.5、1、2、4或8mg的罗格列酮。

65.根据权利要求62的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含7.5-45mg的吡格列酮或0.5-8mg的罗格列酮。

66.根据权利要求62所述的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含7.5、15、30或45mg的吡格列酮或0.5、1、2、4或8mg的罗格列酮。

67.根据权利要求1-66中任何一项的组合物或片剂，其中分散物包含含有尤其是维格列汀的DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的酸加成盐的颗粒，其中：

i)制剂中至少40％、优选60％的颗粒粒径分布小于250μm，和/或

iii)制剂中至少60％、优选至少80％的颗粒粒径分布为10-250μm，和/或

iv)制剂中至少25％或至少35％的颗粒粒径分布为50-150μm。

68.根据权利要求67的组合物或片剂，其中制剂中药物赋形剂的颗粒粒径分布为5-400μm。

69.根据前述任何一项权利要求的组合物或片剂，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其药学上可接受的酸加成盐。

70.根据权利要求1-69中任何一项的药物片剂制剂，其中该制剂以多层或双层片剂中的一层的形式存在。

71.根据权利要求1-41或49-70中任何一项的组合物或片剂，所述组合物或片剂包含8.25、33或49.5mg的吡格列酮盐酸盐。

72.根据权利要求1-69中任何一项的组合物或片剂，其中制剂以多层或双层片剂中的一层的形式存在，其它层包含二甲双胍、磺酰脲或格列酮。