CN102256605A - 包含抑制二肽基肽酶-iv活性的化合物以及其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分的、用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物 - Google Patents

包含抑制二肽基肽酶-iv活性的化合物以及其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分的、用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述的组合物包含以下活性成分：抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。所述的药物组合物显示出优异的葡萄糖耐受性，有效地控制血糖水平并减少脂肪量，因而可用于预防和治疗糖尿病和肥胖症等。

Description

包含抑制二肽基肽酶-IV活性的化合物以及其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分的、用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述的药物组合物包含以下活性成分：抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
背景技术
二肽基肽酶-IV(在本文中称为DPP-IV)被称为DP-IV、DP-4或DAP-IV，是符合以下条件的酶：在酶分类中通常被认定为EC3.4.14.5；功能上属于丝氨酸蛋白酶(Barrett A.J.等人，Arch.Biochem.Biophys.，1995，247-250)；并且将N末端的二肽从以序列H-Xaa-Pro-Y(或H-Xaa-Ala-Y)起始的肽上切断，其中Xaa代表任意亲脂性氨基酸，Pro代表脯氨酸，Ala代表丙氨酸(Heins J.等人，Biochim.et Biophys.Acta，1988，161)。该酶分布广泛，并发现存在于各种哺乳动物组织诸如肾、肝和小肠中(Hegen M.等人，J.Immunol.，1990，2908-2914)。DPP-IV起初被认定为膜结合蛋白。近来，又认定了它的可溶形式(Duke-Cohan J.S.等人，J.Biol.Chem.，1995，14107-14114)。根据最近发表的研究和报道显示，DPP-IV的这一可溶形式与该酶的膜结合形式有着相同的结构和功能，并且发现其在血液中不具有某种特定的膜结合结构域(Christine D.等人，Eur.J.Biochem.，2000，5608-5613)。
对DPP-IV最初的兴趣集中于其在激活T淋巴细胞方面的作用。负责激活T淋巴细胞的DPP-IV被明确地定命为CD26。有报道表明，CD26与人类免疫缺陷病毒(HIV)相结合或是与其发生相互作用(Guteil W.G.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV抑制剂在治疗AIDS方面可能有一定作用(DoreenM.A.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，2745-2748)。
除了参与免疫系统的关键作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上所述的肽分解活性。由于发现DPP-IV是牵涉到小肠中胰高血糖素样蛋白-1(以下称为“GLP-1”)降解的关键酶，人们对DPP-IV的作用给予了特别的关注(Mentlein R.等人，Eur.J.Biochem.，1993，829-835)。GLP-1是由30个氨基酸组成的肽类激素，该肽类激素由肠L细胞分泌，作为小肠摄入食物的响应(Goke R.等人，J.Biol.Chem.，1993，19650-19655)。由于已知这种肽类激素对于胰岛素在控制餐后血糖水平方面的作用具有提高效力的效果(Holst J.J.等人，Diabetes Care，1996，580-586)，人们假定DPP-IV抑制剂也可能有效地用于治疗II型糖尿病。基于这一假设，开发了早期形式的DPP-IV抑制剂，并有一些报道证明了其在动物试验中的治疗有效性(Pauly R.P.等人，Metabolism，1999，385-389)。此外，缺少DPP-IV的小鼠或大鼠维持GLP-1活性和高的胰岛素水平，从而使血糖水平降低，DPP-IV基因的这一基因中断或基因突变对个体动物的存活并未显示出显著的影响(Marguet D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2000，6874-6879)。因此，人们提出，DPP-IV作为治疗II型糖尿病的强效治疗剂是可行的，这也加快了DPP-IV抑制剂的研发。
GLP-1与各种组织中受体的结合会引起饱腹感(饱胀的感觉)、胃排空的延迟以及受促进的胰β-细胞生长。因此，通过将GLP-1本身进行静脉内给药，用于治疗上述II型糖尿病的临床试验正逐渐增加(Verdich C.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，4382-4389)。GLP-1的体内半衰期仅为2分钟(Kieffer T.J.等人，Endocrinology，1995，3585-3596)，因而如此短的半衰期成为直接将GLP-1用作治疗剂的主要障碍。从那以后，众多的研究小组和研究机构针对GLP-1的衍生进行了许多尝试，结果是开发出了能够将短的体内半衰期延长的肽，并将其商品化(Deacon C.F.，Diabetes，2004，2181-2189)。然而，这一GLP-1衍生物仍然受到作为注射制剂的根本性限制。此外，由于活性GLP-1(7-36)仅在很短的时间内(如2分钟)被DPP-IV降解并随后转化为非活性GLP-1(9-36)这一事实，大量的关注正越来越多地集中于对高效DPP-IV抑制剂的开发。
开发DPP-IV抑制剂的开始阶段与其他抑制剂的开发趋势相类似。也就是说，大多数的研究结果都是对于底物类似物而言的。这些底物类似物中具有代表性的一种是作为早期研究的产物所得到的二肽衍生物；基于DPP-IV对于含有脯氨酸这一特定氨基酸的肽显示出显著亲和力的事实，上述早期研究在具有与脯氨酸(Pro)的结构类似的母核上进行(Chinnaswamy T.等人，J.Biol.Chem.，1990，1476-1483)。脯氨酸类似结构的典型实例包括吡咯烷(pyrrolidide)和噻唑烷(thiazolidide)，并且含有这些母核化合物的衍生物对于DPP-IV酶显示出可逆的竞争性抑制活性(Augustyns K J L.等人，Eur.J.Med.Chem.，1997，301-309)。在这些广泛研发的产物中，对于特定化合物尤其是Val-Pyr(缬氨酸-吡咯烷)和Ile-Thia(异亮氨酸-噻唑烷)等的作用机制和功效进行了不断的试验。特别来说，由于Val-Pyr结构对于DPP-IV显示出相对较弱的抑制活性(Hanne B.R.等人，Nat.Struct.Biol.，2003，19-25)，所以大量的关注都集中于Ile-Thia，这推动了对Ile-Thia化合物衍生物进行深入细致的钻研和探究。
除了上述钻研和探究所关注并得到的衍生化合物之外，具有最突出的活性的化合物为由Merck&Co.，Inc.尝试开发的β-氨基酸噻唑烷系列。然而，根据在大鼠中进行的药效学试验和药物动力学试验的结果，所得到的化合物显示出十分低的生物利用度(bioavailability)，并且在抑制酶活性方面具有明显的局限性(Jinyou Xu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，4759-4762)。因此，由于存在严重的缺点，人们中断了对此系列化合物的进一步开发。
在上述调研的过程中，Merck注意到：除了噻唑烷化合物母核之外，β-氨基酸同样是对于DPP-IV抑制活性具有显著效果的关键因素。这一发现被应用于用不同的母核化合物代替噻唑烷母核的方法(Linda L.B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，4763-4766)。通过随后的研究，人们合成出了用哌嗪母核代替噻唑烷母核的各种衍生物，并进行了药效测试和药效学研究。遗憾的是，Merck的哌嗪衍生物仍然受困于十分低的生物利用度。根据为克服这一缺点而进行的化合物优化，人们通过将哌嗪基团修饰为三唑并哌嗪基团开发出了西他列汀(Sitagliptin)，即产品MK-0431(商品名：JANUVIA)。在2006年获得美国FDA新药批准的情况下，这一产品目前在市面上有售。
Figure BPA00001389829900041
因此，本发明者发现当在哌嗪酮基团上进行的取代包含杂原子时，与常规的DPP-IV抑制剂相比，如此修饰的化合物不仅具有优异的DPP-IV抑制活性，而且能够实现显著改善的生物利用度；然后，本发明者成功地合成了含有β-氨基的新型杂环化合物，并完成了由下述式1表示的化合物的发明。基于这一点，提交了韩国专利申请号2007-0038462的该化合物的申请。
Figure BPA00001389829900042
(在式1中，X为OR1、SR1或NR1R2，其中R1和R2独立地为C1-C5低级烷基，或NR1R2的R1和R2可形成含有杂元素O的5元环至7元环。)
除了目前正积极开发的DPP-IV抑制剂之外，临床上使用的或正在开发中的糖尿病治疗剂或肥胖症治疗剂包括α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂和大麻素受体-1拮抗剂等。
α-葡糖苷酶抑制剂显示出延缓小肠吸收碳水化合物的作用，该抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇等。双胍的实例包括二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍。胰岛素促分泌素可分为磺酰脲类和非磺酰脲类。磺酰脲类的实例包括格列本脲(优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲(glyclopyamide)、glycylamide和格列戊脲等。非磺酰脲类的实例包括瑞格列奈和那格列奈等。
二甲双胍(一种典型的双胍)是调节高血糖水平而不刺激胰腺分泌胰岛素的降血糖剂，并且其有利之处在于：由于二甲双胍与体重增加无关，因此可将它应用于肥胖的糖尿病患者；同时由于它的作用机理不同，也可将它应用于对磺酰脲药物不敏感的患者。尽管二甲双胍的作用机理尚未清楚知晓，但与磺酰脲药物相比，该药物仅仅降低糖尿病患者的血糖水平，而不影响正常受试者的血糖水平，并且不具有任何刺激胰腺中的β-细胞从而刺激胰岛素分泌的作用。已知二甲双胍增强外周细胞(例如肝脏和肌肉)中胰岛素的作用，并降低来自肝脏的葡萄糖生成；据某些研究报道，二甲双胍在骨骼肌中发挥作用，并使葡萄糖穿过细胞膜的运动作用增强。此外，二甲双胍的特征在于改善血脂异常(dyslipidemia)以降低血LDL-胆固醇水平和血甘油三酯水平。在临床上，可将二甲双胍以直至每日2000mg的相对较高的剂量进行给予，每日两次(例如早晚各一次)。当给予的二甲双胍超过2000mg时，随进餐每日给予三次，但最大每日剂量为2500mg。
将二甲双胍应用于体重过重的糖尿病患者时，它被评价为优异的糖尿病治疗剂。然而，应该注意小心谨慎，因为可伴随有如下的不良副作用：肠胃系统紊乱，例如腹泻、恶心和呕吐等；血液系统紊乱，例如维生素B12缺乏等；乳酸性酸中毒，乳酸性酸中毒是严重的代谢性并发症，该并发症较为罕见，但通过体内二甲双胍的累积可导致50％的死亡率；以及诸如此类的副作用。
胰岛素增敏剂是相对新近开发的药物，具有噻唑烷二酮(TZD)结构，并且作用于过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)。胰岛素增敏剂的实例包括曲格列酮、环格列酮、罗格列酮(AVNADIA)、吡格列酮(ACTOS)和恩格列酮等。除上述药物之外，尚有各种研究正在进行。
大麻素受体-1拮抗剂是相对新近开发的药物靶标(drug targets)，其抑制内源性大麻素(endocannabinoid)的过度活性来调节体重和能量的平衡以及葡萄糖和脂质的代谢，并对存在于中枢神经系统和外周神经系统中的大麻素受体-1(CB1受体)发挥作用。
大麻素受体-1拮抗剂的实例包括利莫那班(ACOMPLIA)、奥特那班、伊必那班(Ibinabant)和苏利那班(Surinabant)等。除上述药物之外，尚有各种研究正在进行。
然而，因为糖尿病或肥胖症是慢性病并且病症复杂，所以在许多情况下，疾病的症状正在发展，并伴随有各种并发症。因此，有必要选择最适于个体患者的病症的药剂。当单独给予单一药剂时，在一些情况下根据症状可获得充分的效果。此外，在许多情况下，由于长期给药会导致许多问题(例如剂量增加或出现不良副作用)，所以在临床实践中难以选择药剂。因此，最近已提出组合给予一种或多种具有不同机理的药物的各种方法，代替给予单一药剂的方法。
具体而言，对将DPP-IV抑制剂和常规的糖尿病治疗剂结合给药的文献进行的研究表明，通过将3-20％(w/w)西他列汀、25-94％(w/w)二甲双胍、0.1-10％(w/w)润滑剂和0-35％(w/w)粘合剂混合而制备的药物组合物已经公开。对于可商购的化合物维格列汀(来自Novartis，商品名为Galvus)的情况，在国际公开公报WO 07/078726中公开了维格列汀和二甲双胍的比为50-98％、60-98％、70-98％或80-98％的结合丸剂，国际公开公报WO 06/135693中记载了通过直接压锭法(direct compression method)获得的维格列汀和PPAR激动剂吡格列酮的结合丸剂。然而，这些文献记载了在包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍或PPAR激动剂的制剂中的药学最佳组成比例，而没有记载这两种药物的协同作用。
此外，JPET(2004)，310，614-619中记载，在将DPP-IV抑制剂缬氨酸-吡咯烷(val-pyr)与二甲双胍组合给予动物时，提高了胰高血糖素样蛋白的水平，减少了食物的摄入和体重的增加，并协同地提高了葡萄糖耐受性。
Life Science(2007)，81，72-79中公开，维格列汀和罗格列酮结合给药使血清葡萄糖、甘油三酯和葡萄糖耐受性得到显著改善，已有的不良副作用(例如由罗格列酮引起的水肿等)通过结合给予维格列汀得以减轻。
国际公开公报WO 04/052362中发现，作为对维格列汀和微粉化非诺贝特(PPAR激动剂)进行的葡萄糖耐受性试验的结果，单独给予维格列汀时曲线下面积(AUC)减少了18％，单独给予非诺贝特时的AUC降低了7％，但是结合给予这两种药物时，AUC降低了33％，同时提高了胰岛素敏感性，减少了体重增加。
J.Pharmacol Sci.(2007)，104，29-38中提到，在将E3024(DPP-IV抑制剂)、伏格列波糖(α-葡糖苷酶抑制剂)和阿卡波糖结合给药时，有效地降低了餐后高血糖水平；JPET(2007)，320(2)，738-746中提到，E3024与作为一种胰岛素促分泌素的格列本脲或那格列奈结合给药也有效地降低了餐后高葡萄糖水平。
韩国专利公开号2003-0019440中提到，在将国际公开公报WO99/061431中记载的化合物与常规的糖尿病治疗剂结合给药时，显著降低了血浆DPP-IV活性、血红蛋白浓度(HbA1C，％)和血浆葡萄糖。
国际公开公报WO 07/074884中记载，当阿格列汀(alogliptin)与伏格列波糖、吡格列酮等结合给药时，增强了胰腺的保护作用。
国际公开公报WO 07/006769中提到，在将维格列汀和利莫那班(二者为大麻素受体-1拮抗剂)结合给药时，有效地改善了血糖水平和脂质水平以及体重；WO 06/119260中记载，当将西他列汀和大麻素受体-1拮抗剂结合给药时，提高了葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性。
因此，本发明者开发了式1的化合物(新型DPP-IV抑制剂)，并发现当该化合物与抗糖尿病剂或抗肥胖剂结合给药时，显示出优异的葡萄糖耐受性，有效地抑制了血糖水平，并减少了脂肪量(fatmass)，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述的组合物包含抑制二肽基肽酶-IV活性的化合物和其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分。
根据本发明，用于所预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物包含以下活性成分：(1)由下述式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及(2)一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
Figure BPA00001389829900081
(在式1中，X如本文所定义。)
根据本发明，包含作为一种新型DPP-IV抑制剂的化合物和一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂作为活性成分的药物组合物可通过给予该组合物而用于预防和治疗糖尿病和肥胖症等，从而与其他常规的抗糖尿病药或抗肥胖药相比，增强了葡萄糖耐受作用、血糖水平的抑制作用和脂肪量减少的作用。
附图说明
图1为显示出含有式1的化合物和二甲双胍的混合组合物的抗糖尿病效果的等效线图(isobologram)。
图2为显示出在不同的动物给药剂量时，仅单一混合物组分的抑制百分比以及比值为1∶1的混合组合物的抑制百分比的图。
图3为显示出在肥胖小鼠中，单剂量化合物1、二甲双胍和不同的动物给药剂量比为1∶50至1∶150的混合组合物在葡萄糖耐受性方面的抑制百分比的图。
图4为显示出在肥胖小鼠中，将化合物1、二甲双胍和不同的动物给药剂量比为1∶50至1∶150的混合组合物给予2周后，在血浆葡萄糖方面的抑制百分比的图。
图5为显示出在糖尿病小鼠中，将化合物1、PPARγ激动剂和不同的动物给药剂量比为1∶0.01至1∶0.4的混合组合物给予七天后，在血糖方面的抑制百分比的图。
图6为显示出化合物1、磺酰脲系列药剂和不同的剂量比为1∶0.2至1∶3.2的混合组合物在血糖方面的抑制百分比的图。
图7为显示出化合物1、α-葡糖苷酶抑制剂和不同的剂量比为1∶0.03至1∶0.18的混合组合物在血糖方面的抑制百分比的图；以及
图8为显示出化合物1、大麻素受体-1拮抗剂和不同的剂量比为1∶1至1∶10的混合组合物在葡萄糖耐受性改善方面的抑制百分比的图。
具体实施方式
下文，将详细地描述本发明。
本发明提供用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，该组合物包含以下活性成分：(1)由下述式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；和(2)一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
Figure BPA00001389829900091
在式1中，
X为OR1、SR1、或NR1R2；
其中，R1和R2独立地为C1-C5低级烷基，或NR1R2的R1和R2可形成含有杂元素O的5元环至7元环。
式1中的C1-C5低级烷基可包括C1-C5烷基和环烷基。
由式1表示的化合物可具有两个不对称中心，因而可在β-碳和哌嗪的3-位碳上具有不对称中心。因此，所述中心可以以单一非对映异构体、外消旋体、外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在，所有这些形式均可包括于由本发明式1所表示的化合物之内。
此外，本发明的式1所表示的化合物可部分地以互变异构体的形式存在，并且单独的互变异构体及其混合物可包括于本发明的化合物之内。
可使用光学纯的起始原料或已知的试剂，根据本领域已知的常规方法，通过立体选择合成得到本发明的立体异构体。
由本发明的式1表示的化合物优选的实例如下：
(1)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(2)(S)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(3)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(4)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(异丙氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(5)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(环戊基氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(6)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(二乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮；
(7)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(甲基乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮；
(8)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(吗啉代甲基)哌嗪-2-酮；以及
(9)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁基硫基甲基)哌嗪-2-酮。
本发明式1的杂原子化合物的药学上可接受的盐可通过本领域已知的任何制备盐的常规方法进行制备，所述杂原子化合物含有β-氨基。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的、无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。来源于无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰酸盐、锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态盐可具有一种或多种晶体结构，或是可以以水合物的形式存在。来源于药学上可接受的无毒有机碱的盐的实例包括一级胺、二级胺或三级胺、取代胺(如天然存在的取代胺)、环胺或阳离子交换树脂，这些物质例如：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂(polyamine resin)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇(tromethamine)等。
当本发明所述的化合物为碱性时，其盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制得。所述的酸的实例包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸(mucic acid)、硝酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和己二酸等。优选地，所述的药学上可接受的酸可为乙酸、柠檬酸、盐酸、苹果酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和己二酸。更优选地，所述的药学上可接受的酸可为酒石酸。
如本文中使用的那样，所指定的式1的化合物意在包括其药学上可接受的盐。
本发明式1的化合物或其药学上可接受的盐的水合物意在包含化学计算量或非化学计算量的水，所述的水通过非共价分子间作用力结合。该水合物可含有1当量以上的水、通常为1-5当量的水。可通过将本发明式1的化合物或者其药学上可接受的盐在水或含水溶剂中进行结晶，来制备上述水合物。
本发明式1的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物意在包含化学计算量或非化学计算量的溶剂，所述的溶剂通过非共价分子间作用力结合。优选的溶剂具有挥发性且无毒，并适于对人类进行给药。例如，可提及乙醇、甲醇、丙醇和二氯甲烷等。
本发明式1的化合物可根据韩国专利申请号2007-0038462中的记载容易地得到。具体而言，(1)可通过标准的成肽反应(peptidizationreaction)，将(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和(R)-(3-叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(以D-丝氨酸甲酯作为起始原料合成)合成为中间体(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-基氨甲酸叔丁酯(步骤1)；然后经过脱保护(步骤2)，再进行中和，从而得到式1形式的化合物。
式1的化合物为DPP-IV抑制剂，对DPP-IV和生物利用度显示出优异的抑制活性，并且可用于预防和治疗由DPP-IV所引起的疾病，例如糖尿病和肥胖症等。
与本发明式1所表示的化合物混合、以提供预防和治疗糖尿病或肥胖症的组合物的抗糖尿病剂或抗肥胖剂可优选选自于由α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂和大麻素受体-1拮抗剂所组成的组。然而，并不限制于此。
本发明所述的双胍是指包含双胍结构且具有下述作用的药物：例如无氧酵解促进作用、外周胰岛素增强作用、肠道吸收葡萄糖的抑制作用和肝糖原异生的抑制作用。所述的双胍可选自于由二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍所组成的组，但并不限制于此。
本发明所述的胰岛素增敏剂是指下述药物：改善胰岛素作用功能异常，以降低血糖水平；通常具有噻唑烷二酮(TZD)结构；并且作用于过氧化物酶体增生物激活受体(PRAR)。所述的胰岛素增敏剂可选自于由曲格列酮、环格列酮、罗格列酮(AVNADIA)、吡格列酮(ACTOS)和恩格列酮所组成的组，但不限制于此。
本发明所述的胰岛素促分泌素是指促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的药物，并且可以是具有磺酰脲结构或非磺酰脲结构的药物。优选地，所述的胰岛素促分泌素可以是具有磺酰脲结构的药物，该药物选自于由格列本脲(优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、glycylamide和格列戊脲所组成的组；或者所述的胰岛素促分泌素可以是具有非磺酰脲结构的药物，例如瑞格列奈或那格列奈；但不限制于此。
本发明所述的α-葡糖苷酶抑制剂是指竞争性抑制α-葡糖苷酶的药物，所述的α-葡糖苷酶为消化道中的一种消化酶，其抑制淀粉和二糖等的消化和吸收。所述的α-葡糖苷酶抑制剂可选自于由阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇所组成的组，但不限制于此。
本发明所述的大麻素受体-1拮抗剂是指抑制内源性大麻素的过度活性，以调节体重和能量平衡以及葡萄糖和脂质的代谢。所述的大麻素受体-1拮抗剂可选自于由利莫那班(ACOMPLIA)、奥特那班、伊必那班和苏利那班所组成的组，但不限制于此。
本发明所述的药物组合物的剂量(dose or dosage)随患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排空速率(evacuation rate)以及疾病的严重程度等而变化。通常的剂量单位基于以单次剂量给予70公斤的人类受试者，以判断是否达到治疗有效剂量的活性成分的量进行计算。然而，将会明了的是，活性成分的精确的治疗有效剂量会随着所使用的各活性组分的相对量、所使用的具体药物和上述的协同作用的比值而变化。
式1的化合物可优选以约0.1至约1,5000mg/kg的范围包含于药物组合物中。然而，该范围可根据症状进行增减。
此外，公知的推荐剂量适合作为包含在本发明的药物组合物中的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂的每日临床剂量。例如，约500mg至约2000mg的剂量通常已知为二甲双胍的每日临床剂量。
可基于将要给予的剂量，在1∶16.7至1∶450的范围内对包含在本发明的药物组合物中的由式1表示的化合物以及其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂的混合比进行选择。本领域技术人员可容易地确定将要给予的最优治疗有效剂量，该剂量会随着以下因素而变化：以基于各自ED30值份数的协同比(synergistic ratio)使用的活性成分的量、制剂的强度、给药的方式以及所治疗的病症或者疾病的发展情况。此外，与所治疗的具体受试者有关的因素(包括受试者的年龄、体重、饮食和给药时间)将使得需要将剂量调整至适当的治疗有效水平。
本发明所述的药物组合物可在基于各自ED30值份数的协同比的范围内进行给药。所述的ED30值是指显示出30％的抑制百分比时药物组合物的剂量。可通过如下方式得到抑制百分比：在血糖变化曲线上，除去没有给予葡萄糖的组的曲线下面积，计算试验组的曲线下面积；将得到的值与已经给予葡萄糖的对照组的值进行比较；计算抑制比。通常，建议将有效剂量定义为在小鼠试验中将AUC抑制30％以上的剂量(WO2006/076231A2)。
在本发明所述的药物组合物中，可以以基于各自ED30值份数的9∶1至1∶3的比值范围、更优选1∶1的比值包含式1的化合物和双胍。
在本发明所述的药物组合物中，当式1的化合物与双胍的混合比为1∶16.7以下或1∶450以上(基于重量比)时，可出现功效不佳或者不良副作用。相反，在1∶16.7至1∶450的范围内，可出现葡萄糖耐受性方面的协同改善效果。因此，可优选以1∶16.7至1∶450(基于重量比)的范围包含这两种药剂。然而，该比值并不限制于此。
在本发明所述的药物组合物中，当由式1表示的化合物和胰岛素增敏剂的混合比为1∶0.01以下或1∶0.4以上(基于重量比)时，因为偏离胰岛素增敏剂的每日临床剂量的值，所以可能出现功效不佳或者不良副作用。相反，在1∶0.01至1∶0.4的范围内，可出现功效方面的协同改善效果。因此，化合物1和胰岛素增敏剂的混合比可优选处于1∶0.01至1∶0.4(基于重量比)的范围内。然而，该比值并不限制于此，可根据症状进行调整。
在本发明所述的药物组合物中，当式1的化合物和胰岛素促分泌素的混合比为1∶0.2以下或1∶3.2以上(基于重量比)时，该剂量可超过胰岛素促分泌素的每日临床剂量，或者可出现功效不佳。相反，在1∶0.2至1∶3.2的范围内，可出现功效方面的协同改善效果。因此，化合物1和胰岛素促分泌素的混合比可优选在1∶0.2至1∶3.2的范围内。然而，该比值并不限制于此。
此外，在本发明的药物组合物中，当由式1表示的化合物和α-葡糖苷酶抑制剂的混合比为1∶0.03以下或1∶0.18以上(基于重量比)时，该剂量可超过α-葡糖苷酶抑制剂的每日临床剂量，或者可能出现功效不佳。相反，在1∶0.03至1∶0.18的范围内，可出现功效方面的协同改善效果。因此，优选化合物1和α-葡糖苷酶抑制剂的混合比在1∶0.03至1∶0.18的范围内。然而，该比值并不限制于此。
在本发明所述的药物组合物中，当式1的化合物和大麻素受体-1拮抗剂的混合比为1∶0.1以下或1∶1以上(基于重量比)时，该剂量可超过大麻素受体-1拮抗剂的每日临床剂量，或者可出现功效不佳。因此，优选化合物1和大麻素受体-1拮抗剂的混合比在1∶1至1∶10的范围内。然而，该比值并不限制于此。
本文所使用的术语“给予/给药”意思是采用适合的方法将预定的物质引入到患者体内。只要能够使药到达所希望的组织，本发明所述的组合物可通过任何常见途径进行口服给药或者胃肠外给药。同时，可使用某些能够将活性物质运输到靶细胞内的设备，给予所述的组合物。优选口服给予本发明所述的药物组合物，但并不限制于此。胃肠外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或者胸腔内注射，但并不限制于此。
在临床给药期间，本发明所述的药物组合物可配制成各种口服给药或者胃肠外给药的诸多形式，并且可以这些形式进行给予所述的组合物。
用于口服给药的剂型的实例可包括片剂、丸剂、硬胶囊剂/软胶囊剂、溶液剂、悬浮液剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂和酏剂(elixirs)等。除所述的活性成分外，这些药物制剂可含有一种或多种常规的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂(extenders)、润湿剂、崩解剂、助流剂、粘合剂和表面活性剂等。崩解剂的实例可包括琼脂、淀粉、海藻酸或其钠盐、无水磷酸一氢钙等。助流剂的实例可包括二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、以及聚乙二醇等。粘合剂的实例可包括硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素等。此外，该药物制剂可包含稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸等。如果希望的话，该制剂可进一步包含常规已知的泡腾混合物、吸收剂、着色剂、香料和甜味剂等。
用于胃肠外给药的剂型的实例可包括无菌的水溶液剂、非水溶液剂、悬浮液剂、乳剂、冻干剂或栓剂。可使用下述物质作为非水溶剂或悬浮剂：丙二醇；聚乙二醇；植物油，例如橄榄油；可注射酯类，例如油酸乙酯；以及诸如此类。可将诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂的常规添加剂用作可注射制剂的基质。通过在水中将式1的化合物或其药学上可接受的盐与二甲双胍同稳定剂或者缓冲剂混合，可将根据本发明实施例的药物组合物制成溶液剂或者悬浮液剂，并且可制成单位剂型(例如安瓿或小瓶)。可对该组合物进行灭菌，或者该组合物可包含辅料(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于渗透压调节的盐以及缓冲剂等)。此外，该组合物可进一步包含其他治疗上有用的物质。该组合物可用常规方式通过混合、造粒或者包衣的方法进行制备。
实施例
接下来，将参考下面的制备例、实施例、试验例和制剂例更为详细地对本发明进行描述。然而，提供下列实例仅仅是为了说明性的目的，并不应以任何方式限制本发明的范围。
<制备例>式1的化合物及其药学上可接受的盐的制备
<制备例1>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
步骤(1)：(R)-1-三苯甲基氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯的制备
将200g的D-丝氨酸甲酯盐酸盐添加到1.8L的氯仿中，使反应溶液冷却至0℃，向其中缓慢添加448mL三乙胺。向反应混合物中缓慢添加358.4g三苯甲基氯后，搅拌1小时。将反应混合物升至室温后，向其中添加1L氯仿，随后用2.5L水进行洗涤。将有机层用硫酸镁进行干燥，并再次冷却至0℃，然后向其中依次缓慢添加484mL三乙胺和15.7g的4-甲基氨基吡啶。将反应混合物搅拌5分钟，并向其中缓慢添加139mL甲磺酰氯。将反应混合物升至室温后搅拌4小时，然后回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次用4L水和3L盐水进行洗涤。将有机层用硫酸镁进行干燥，再减压缩浓至干。将3L乙醇添加到得到的残留物中，然后进行搅拌。所产生的固体经过滤得到329g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42～7.49(m，6H)，7.18～7.32(m，9H)，7.68(s，1H)，3.74(s，3H)，2.24(m，1H)，1.87(m，1H)，1.40(m，1H)
步骤(2)：(R)-氮杂环丙烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯的制备
将328.4g的(R)-1-三苯甲基氮杂环丙烷-2-羧酸甲酯溶解于1.4L氯仿中，并使反应溶液冷却至0℃，然后向其中缓慢添加462mL三氟乙酸。将反应混合物搅拌1小时，然后添加2L水，搅拌10分钟后除去有机层。将水层用碳酸氢钠中和，不经进一步纯化即用于接下来的反应。
向该水层中添加2L乙醚与120.5g碳酸氢钠，并使反应溶液冷却至0℃，然后向其中缓慢滴入165mL氯甲酸苄酯。将反应混合物搅拌2小时，然后除去水层。将有机层用硫酸镁进行干燥，再减压浓缩蒸干，然后通过柱层析进行纯化，从而得到108.5g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)：7.32-7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，3.09(dd，J＝3.2，5.4Hz，1H)，2.58(dd，J＝1.2，3.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)
步骤(3)：(R)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯的制备
将1.1g的(R)-氮杂环丙烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯溶解于11mL氯仿中，再向其中添加18mL叔丁醇。然后向反应混合物中缓慢滴入1.2mL BF3OEt2，再搅拌12小时。向反应混合物中添加2L水将反应终止。然后，将有机层分离出来并用硫酸镁进行干燥，再减压浓缩蒸干，不经进一步纯化即用于接下来的反应。
将得到的残留物溶解于10mL甲醇中，再向其中添加分散于2mL乙酸乙酯中的740mg钯/碳，然后在环境大气压下通入1小时氢气。将反应混合物过滤并减压蒸干，从而得到736mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.74～3.88(m，2H)，1.20(s，9H)
步骤(4)：(R)-3-叔丁氧基-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]丙酸甲酯的制备
将736mg在步骤3中制得的(R)-2-氨基-3叔丁氧基丙酸甲酯溶解于14mL二氯甲烷中，然后向其中缓慢添加6335mg的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛的甲醇溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后逐渐添加1.2mL三乙胺和1.78g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物升至室温，再搅拌12小时。向其中添加饱和碳酸氢钠溶液将反应终止，将有机层用10mL水和盐水依次进行洗涤，然后减压浓缩蒸干。得到的残留物通过柱层析进行纯化，从而得到355mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.10(m，1H)，3.71(s，3H)，3.56(m，2H)，3.40(m，1H)，3.15～3.28(m，2H)，2.81(m，1H)，267(m，1H)，1.42(s，9H)，1.13(s，9H)
步骤(5)：(R)-2-[(苄氧羰基)(2-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]-3-叔丁氧基丙酸甲酯的制备
将355mg在步骤4中制得的(R)-3-叔丁氧基-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]丙酸甲酯溶解于11mL四氢呋喃中，使所得反应混合物冷却至0℃，然后向其中添加187mg碳酸氢钠。向其中缓慢滴入192μl氯甲酸苄酯，然后将反应混合物升至室温。12小时后将反应混合物减压蒸干，再添加10mL乙酸乙酯，然后用10mL水洗涤有机层。将有机层用硫酸镁进行干燥，再减压蒸干，然后通过柱层析进行纯化，从而得到410mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36～7.25(m，5H)，5.82～5.72(m，1H)，5.17～5.03(m，2H)，4.15(m，1H)，3.98(m，1H)，3.81(m，1H)，3.73(s，3H)，3.60(m，1H)，3.42～3.28(m，3H)，1.40(s，9H)，1.14(s，9H)
步骤(6)：(R)-2-(叔丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
将410mg在步骤5中制得的(R)-2-[(苄氧羰基)(2-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]-3-叔丁氧基丙酸甲酯溶解于10mL甲醇中，使反应混合物冷却至0℃，然后向其中缓慢添加4mL的2N盐酸/乙醚，再搅拌3小时。将反应混合物减压蒸干，不经进一步纯化即用于接下来的反应。
将得到的残留物溶解于10mL二氯甲烷中，使反应混合物冷却至0℃，然后向其中缓慢添加152μl三乙胺。将1.1mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液)缓慢添加到反应混合物中，并将反应混合物升至室温，然后搅拌12小时。使反应混合物冷却至0℃，并添加饱和氯化铵水溶液终止反应。将10mL乙酸乙酯添加到反应混合物中，再用10mL盐水进行洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压蒸干。将得到的残留物通过柱层析进行纯化，得到103mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34～7.25(m，5H)，6.27(m，1H)，5.14(m，2H)，4.57(m，1H)，4.19(m，1H)，4.08(m，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.64(m，1H)，3.42(m，1H)，3.29(m，1H)，1.09(s，9H)
步骤(7)：(R)-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
将103mg在步骤6中制得的(R)-2-(叔丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯溶解于2mL甲醇中，再向其中添加分散于1mL乙酸乙酯中的50mg钯/碳，然后在环境大气压下通入1小时氢气。将反应混合物过滤并减压蒸干，得到58mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.41(brs，1H)，3.76(m，3H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，1H)，3.16(m，1H)，2.95(m，1H)，2.45(brs，1H)，1.17(s，9H)
步骤(8)(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨甲酸叔丁酯的制备
将104mg(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和58mg的(R)-(3-叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮添加到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，然后向其中添加63mg的1-羟基苯并三唑(HOBT)和217μl二异丙基乙基胺。使反应混合物冷却至0℃，并向其中添加78mg的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯进行稀释，再用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸镁进行干燥，然后进行浓缩。将得到的残留物通过柱层析进行纯化，得到97mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，5.97(m，1H)，5.48(m，1H)，4.16～4.07(m，1H)，4.02～3.91(m，1H)，3.74(m，2H)，3.37(m，2H)，3.24(m，1H)，2.92(m，2H)，2.80(m，1H)，2.59(m，2H)，1.34(d，9H)，1.13(s，9H)
步骤(9)：(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
将97mg在步骤8中制得的(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨甲酸叔丁酯溶解于3mL甲醇中，然后添加2mL的2N-盐酸/乙醚，再在室温下搅拌3小时。
将反应混合物减压浓缩蒸干，向其中添加10mL的5％碳酸氢钠水溶液，然后用10mL二氯甲烷/2-丙醇(4/1(v/v))的混合溶液萃取两次，再将有机层减压蒸干，得到55mg固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，4.56～4.39(m，1H)，3.96～3.81(m，3H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.43～3.32(m，1H)，2.83～2.65(m，3H)，2.58～2.40(m，2H)，1.16(s，3H)，1.11(s，6H)
<制备例2>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
用甲醇代替制备例1的步骤3中的叔丁醇，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例3>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(异丙氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
用异丙醇代替制备例1的步骤3中的叔丁醇，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例4>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(环戊基氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
使用环戊醇代替制备例1的步骤3中的叔丁醇，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例5>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(二乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮的制备
在制备例1的步骤3中，加入二乙胺代替叔丁醇，并用回流代替BF3OEt2的加入，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例6>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(甲基乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮的制备
在制备例1的步骤3中，用甲乙胺代替叔丁醇，并用回流代替BF3OEt2的加入，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例7>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(吗啉代甲基)哌嗪-2-酮的制备
在制备例1的步骤3中，用吗啉代替叔丁醇，并用回流代替BF3OEt2的加入，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例8>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁基硫基甲基)哌嗪-2-酮的制备
用叔丁基硫醇代替制备例1的步骤3中的叔丁醇，然后通过与制备例1的步骤4至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<制备例9>(S)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮的制备
用L-丝氨酸甲酯盐酸盐代替制备例1的步骤1中的D-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后通过与制备例1的步骤2至步骤9类似的方式合成标题化合物。
<实施例>包含式1的化合物和抗糖尿病药物或抗肥胖药物的组合物的制备
<实施例1>式1所表示的化合物和双胍的混合组合物的制备
<实施例1-1>以基于ED30的比值9∶1包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和二甲双胍的药物组合物的制备
称取制备例1中制得的化合物和二甲双胍，用0.5％的甲基纤维素制备10mL/kg的悬浮液，组成均为(0.045-0.36mg/kg制备例1中制得的化合物：0.75-6mg/kg二甲双胍)/10mL。
<实施例1-2>以基于ED30的比值3∶1包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和二甲双胍的药物组合物的制备
用类似于实施例1-1中的方法进行制备，组成均为(0.042-0.33mg/kg制备例1中制得的化合物：1.25-10mg/kg二甲双胍)/10mL。
<实施例1-3>以基于ED30的比值1∶1包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和二甲双胍的药物组合物的制备
用类似于实施例1-1中的方法进行制备，组成均为(0.025-0.2mg/kg制备例1中制得的化合物：3.25-30mg/kg二甲双胍)/10mL。
<实施例1-4>以基于ED30的比值3∶1包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和二甲双胍的药物组合物的制备
用类似于实施例1-1中的方法进行制备，组成均为(0.0125-0.1mg/kg制备例1中制得的化合物：5.625-45mg/kg二甲双胍)/10mL。
<实施例2>式1所表示的化合物和胰岛素增敏剂的混合组合物的制备
<实施例2-1>以基于重量比的比值1∶0.4包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和罗格列酮的药物组合物的制备
称取在制备例1中制得的化合物和罗格列酮，用0.5％的甲基纤维素制备5mL/kg的悬浮液，组成均为(1mg制备例1中制得的化合物+0.4mg罗格列酮)/5mL。
<实施例2-2>以基于重量比的比值1∶0.01包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和罗格列酮的药物组合物的制备
用类似于实施例2-1中的方法进行制备，组成均为(40mg制备例1中制得的化合物+0.4mg罗格列酮)/5mL。
<实施例3>式1所表示的化合物和胰岛素促分泌素的混合组合物的制备
<实施例3-1>以基于重量比的比值1∶0.2包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和格列美脲的药物组合物的制备
称取制备例1中制得的化合物和格列美脲，用0.5％的甲基纤维素制备10mL/kg的悬浮液，组成均为(0.1mg制备例1中制得的化合物+0.02mg格列美脲)/10mL。
<实施例3-2>以基于重量比的比值1∶3.2包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和格列美脲的药物组合物的制备
用类似于实施例3-1中的方法进行制备，组成均为(0.1mg制备例1中制备的化合物+0.32mg格列美脲)/10mL。
<实施例4>式1所表示的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂的混合组合物的制备
<实施例4-1>以1∶0.03的比值包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和伏格列波糖的药物组合物的制备
称取在制备例1中制得的化合物和伏格列波糖，用0.5％的甲基纤维素制备10mL/kg的悬浮液，组成均为(0.3mg制备例1中制得的化合物+0.009mg伏格列波糖)/10mL。
<实施例4-2>以1∶0.18的比值包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和伏格列波糖的药物组合物的制备
用类似于实施例4-1中的方法进行制备，组成均为(0.3mg制备例1中制得的化合物+0.054mg伏格列波糖)/10mL。
<实施例5>式1所表示的化合物和大麻素受体-1拮抗剂的混合组合物的制备
<实施例5-1>以基于重量比的比值1∶10包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和利莫那班的药物组合物的制备
称取在制备例1中制得的化合物和利莫那班，用0.5％的甲基纤维素制备5mL/kg的悬浮液，组成均为(0.3mg制备例1中制得的化合物+3mg利莫那班)/5mL。
<实施例5-2>以基于重量比的比值1∶1包含(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮(酒石酸盐)和利莫那班的药物组合物的制备
用类似于实施例5-1中的方法进行制备，组成均为(3mg制备例1中制得的化合物+3mg利莫那班)/5mL。
<试验例1>制备例中得到的化合物的混合组合物的协同作用的测定
<1-1>将制备例1中制得的化合物与二甲双胍的混合组合物单次给予正常小鼠时产生的协同作用的测定
为了检验将本发明制备例1中制备的化合物与二甲双胍的混合组合物单次给予所产生的协同作用，对单一物质和混合组合物进行下面的试验。
试验对象与试验方法
将作为试验对象的实验用小鼠(C57BL/6小鼠)在试验前禁食16-17小时。试验当天早上从小鼠的尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(Roche Diagnostics)对血糖水平进行测定。在给予葡萄糖前30分钟(-30分钟)，口服给予本发明的药物组合物；30分钟后(0分钟)，再口服给予葡萄糖溶液(2g/kg/10mL)。在下述指定的时间点进行血液的采集：即将给予药物之前、即将给予葡萄糖之前以及给予葡萄糖后15、30、60、90和120分钟。
制备例1中制得的化合物和二甲双胍的ED30的计算
通过抑制百分比(％)和ED30，确定在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中单次给予单一药物对血糖变化曲线的影响。通过从葡萄糖负荷组(glucose challenged groups)中减去非葡萄糖负荷对照的血糖AUC，再将得到的值与已经给予葡萄糖的对照组的值进行比较，由经归一化为非葡萄糖负荷对照的曲线下面积(AUC)数据产生每次治疗的抑制百分比的值。通常，建议将有效剂量定义为在小鼠试验中将AUC抑制30％以上时的剂量(WO2006/076231A2)。ED30值是指显示出30％的抑制百分比时的剂量，采用线性回归分析对本实施例的第三剂量间隔时间(the third dose interval)进行计算。
结果确定，本发明制备例1中制得的化合物的ED30为0.20mg/kg，二甲双胍的ED30为29.6mg/kg(表1、表2)。
<表1>制备例1中制得的化合物的葡萄糖耐受性结果
Figure BPA00001389829900261
<表2>二甲双胍的葡萄糖耐受性结果
Figure BPA00001389829900262
对制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合复合物(实施例1中的混合组合物)的协同作用程度的测定
通过等效线图，对每种固定比值的组合物可行的协同作用(feasible synergistic effetcs)进行分析(R.J.Tallarida等，Life Sci.1989，45，947)。该方法包括确定混合物的剂量(OGTT试验中显示30％的抑制百分比时的剂量(ED30mix))以及在简单加和的情况下预计的相应剂量(ED30add)。当在某个固定比值处，确定ED30mix＜ED30add时，混合物具有协同作用。ED30add由各药物的ED30计算得到。在图1中，各物质ED30值的份数在其各自的坐标轴上给出。如图1中的值1所示，仅使用制备例1中制得的化合物时的ED30值为0.2mg/kg；如图1中的值1所示，仅使用二甲双胍时的ED30值为30mg/kg。因此，将这两种单一药物的ED30值组合起来的线表示由不同比值下的葡萄糖耐受作用计算得到的简单加和(ED30add)。因此，在图1中关于所研究的每种混合物指定的点A、B、C和D表示：通过对在制备例1中制得的化合物与二甲双胍的比值为9∶1、5∶1、1∶1和1∶3的混合物进行的实际试验，测得的ED30值(ED30mix)的份数。图1中点A′、B′、C′和D′表示在简单加和的情况下预计的剂量(ED30add)的份数，对应于制备例1中制得的化合物和二甲双胍的比值为9∶1、5∶1、1∶1和1∶3的混合物。
用所希望的比值乘以0.2mg/kg和30mg/kg(分别为制备例1中制得的化合物的ED30值和二甲双胍的ED30值)，计算出每个份数中实际给予动物的剂量比。给药在如下范围内进行：0.045-0.36mg/kg制备例1中制得的化合物+0.75-6mg/kg二甲双胍，比值9∶1；0.042-0.33mg/kg制备例1中制得的化合物+1.25-10mg/kg二甲双胍，比值5∶1；0.025-0.2mg/kg制备例1中制得的化合物+3.25-30mg/kg二甲双胍，比值1∶1；0.0125-0.2mg/kg制备例1中制得的化合物+5.625-45mg/kg二甲双胍，比值1∶3。当将这种组成应用于健康的成年人时(约70kg)，该剂量对应于0.88-25.2mg制备例1中制得的化合物和52.5-3150mg二甲双胍，并且该剂量包含了二甲双胍的每日临床剂量500-2000mg。由试验得到，比值为9∶1、5∶1、1∶1、和1∶3的混合物ED30mix/ED30add值为0.817、0.437、0.359和0.443，这些值基于制备例1中制得的化合物和二甲双胍各自的ED30值的份数进行计算(表3)。由此结果出发，通过将对应于各比值的ED30add的实际剂量与ED30mix/ED30add相乘计算出ED30mix；并确定由于在全部的比值都有ED30mix＜ED30add，因此观察到了协同葡萄糖耐受性的改善效果。具体而言，在比值为5∶1、1∶1和1∶3的混合物中在葡萄糖耐受性(ED30add/ED30mix)方面观察到了2倍以上的改善效果。表3和图1的等效线图表明了基于各物质ED30值的份数所选择的恰当比值的相互作用。
<表3>制备例1中制得的化合物与二甲双胍的混合组合物的协同作用
( )表示在图1中的等效线图上的位置。
此外，图2表明了与单独给予每种物质的抑制百分比相比，该混合组合物在葡萄糖耐受性方面显示出显著的改善效果。
结果，当将该比值转化为制备例1中制得的化合物与二甲双胍实际给予动物的剂量比时，在1∶16.7至1∶450这一宽的剂量范围中观察到了葡萄糖耐受性的改善效果。
<1-2>将制备例1中制得的化合物与二甲双胍的混合组合物对肥胖小鼠进行单次给予和重复给予所产生的协同作用的测定
试验对象与试验方法
为了对将本发明制备例1中制得的化合物和二甲双胍的复合物重复给予所产生的协同作用进行检验，评价向肥胖小鼠单次给药对于OGTT血糖变化曲线的影响以及2周重复给药对于血糖抑制百分比的影响。通过向试验小鼠(C57BL/6小鼠)供应5个月的高脂肪饲料(60kcal％脂肪，Research Diets，D12492)，将所得到的饮食诱导的肥胖小鼠用作试验对象。用0.5％的甲基纤维素(MC)制得在制备例1中制得的化合物1的悬浮液，组成为0.1mg/kg和0.15mg/kg。用0.5％的MC制备二甲双胍的悬浮液，组成为7.5mg/kg和15mg/kg。按如下剂量制备6mL/kg的复合物：(0.1mg/kg制备例1中制得的化合物+15mg/kg二甲双胍)/5mL和(0.15mg/kg制备例1中制得的化合物+7.5mg/kg二甲双胍)/5mL。
将肥胖小鼠在试验前禁食16-17小时，试验当天早晨从小鼠的尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(Roche Diagnostics)对血糖水平进行测定。在给予葡萄糖之前30分钟(-30分钟)，口服给予本发明的混合组合物；30分钟后(0分钟)，再口服给予葡萄糖溶液(2g/kg/mL)。在下述指定的时间点进行血液的采集：即将给予药物之前、即将给予葡萄糖之前以及给予葡萄糖后15、30、60、90和120分钟。通过计算各组的曲线下面积，并将得到的值与已给予葡萄糖的对照组的值进行比较，计算出抑制百分比的值。
单次给予混合组合物所产生的协同作用的测定
下面的表4、表5和图3显示出将所给予的各种药物进行单次给予所产生的抑制百分比。
<表4>制备例1中制得的化合物和二甲双胍的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物0.1   2
  制备例1中制得的化合物0.15   3
  二甲双胍7.5   7
  二甲双胍15   11
<表5>制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物的抑制百分比
Figure BPA00001389829900291
对于血糖AUC的改善作用而言，0.1mg/kg和0.15mg/kg的制备例1中制得的化合物显示出2％和3％的抑制百分比，而7.5mg/kg和15mg/kg的二甲双胍显示出7％和11％的抑制百分比。相反，0.1mg/kg制备例1中制得的化合物+15mg/kg二甲双胍的复合物以及0.15mg/kg制备例1中制备的化合物+7.5mg/kg二甲双胍的复合物其血糖AUC分别被抑制了19％和28％。这表明观察到了比单次给予单一药物的算术和(arithmetic sum)更高的协同作用(图3)。
重复给药所产生的协同作用
表6、表7和图4显示出重复给药2周后的抑制百分比。
<表6>给予制备例1中制得的化合物和二甲双胍所产生的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物0.1   2
  制备例1中制得的化合物0.15   15
  二甲双胍7.5   13
  二甲双胍15   14
<表7>制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物的抑制百分比
Figure BPA00001389829900301
与对照组相比，通过给予0.1mg/kg和0.15mg/kg制备例1中制得的化合物，使血浆葡萄糖改善了2％和15％。与对照组的水平相比，7.5mg/kg和15mg/kg二甲双胍使将血浆葡萄糖改善了13％和14％。相反，0.1mg/kg制备例1中制得的化合物+15mg/kg二甲双胍的复合物或者是0.15mg/kg制备例1中制得的化合物+7.5mg/kg二甲双胍的复合物使血浆葡萄糖分别改善了21％和31％。这表明观察到了比单次给予单一药物的算术和更高的协同作用(图4)。
结果，当将该比值转化为制备例1中制得的化合物和二甲双胍在重复给药期间被实际给予动物的剂量比时，在1∶50至1∶150这一宽的剂量范围中观察到了协同功效方面的改善效果。
<试验例2>对肥胖小鼠给予式1的化合物和胰岛素增敏剂的混合组合物所产生的协同作用的测定
<2-1>将制备例1中制得的化合物和罗格列酮的混合组合物对肥胖小鼠进行重复给予所产生的协同作用的测定
试验对象与试验方法
为了对本发明制备例1中制备的化合物与PPARγ激动剂(胰岛素增敏剂)的复合物的协同作用进行检验，评价向作为糖尿病小鼠的db/db小鼠重复给予所述的复合物所产生的血糖抑制百分比。使用八周龄的雄性小鼠(db/db小鼠)作为试验对象。已知罗格列酮为TZD系列的药物，它与目前用于临床实践的吡格列酮具有相同的母核，并通过相同的机理对血糖进行调节；考虑到基于ED30(就糖尿病小鼠试验中的血糖降低而言)的临床剂量的必要比值，将上述评价当中罗格列酮的剂量选定为0.4mg/kg。考虑到预计临床剂量的复合比(complex ratio)，对于固定剂量的罗格列酮，将制备例1中制得的化合物的剂量选定为1mg/kg和40mg/kg(复合比1∶0.01至1∶0.4)。由于1∶0.01以下至1∶0.4以上的复合比为偏离罗格列酮的每日临床剂量的值，因而担心可能出现功效不佳或不良副作用，所以将该复合比限定在1∶0.01至1∶0.4。用0.5％的甲基纤维素(MC)制备各种药物浓度的悬浮液。称取各种化合物，用0.5％的甲基纤维素制备5mL/kg的悬浮液，每种组成为(1mg制备例1中制备的化合物+0.4mg罗格列酮)/5mL以及(40mg制备例1中制备的化合物+0.4mg罗格列酮)/5mL。
对糖尿病小鼠口服给予药物，给药1小时后从尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(Roche Diagnostics)对血糖进行测定。与对照组进行比较，计算关于血糖的抑制百分比。
给药所产生的协同作用的测定
下面的表8、表9和图5显示出与对照组相比，给药7天所产生的血糖抑制百分比的试验结果。
<表8>在给予制备例1中制备的化合物和罗格列酮期间的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物1   21
  制备例1中制得的化合物40   11
  罗格列酮0.4   10
<表9>在给予制备例1中制备的化合物和罗格列酮的混合组合物期间的抑制百分比
Figure BPA00001389829900321
与对照组相比，给予1mg/kg和40mg/kg制备例1中制得的化合物所产生的血糖抑制百分比经计算分别为21％和11％；给予0.4mg/kg的PPARγ激动剂罗格列酮使得抑制百分比改善了10％。此外，1mg/kg制备例1中制得的化合物+0.4mg/kg罗西格列酮的复合物或者是40mg/kg制备例1中制得的化合物+0.4mg/kg罗格列酮的复合物经计算分别改善了49％和79％。这表明观察到了比单次给予单一药物的算术和更高的协同作用(图5)。
结果，将该比值转化为制备例1中制得的化合物和PPARγ激动剂罗格列酮被实际给予糖尿病小鼠的剂量比时，在1∶0.01至1∶0.4这一宽的剂量范围中观察到了协同功效方面的改善效果。
<试验例3>制备例1中制得的化合物和胰岛素促分泌素的混合组合物的协同作用的测定
<3-1>将制备例1中制得的化合物和格列美脲的混合组合物进行单次给予所产生的协同作用的测定
试验对象与试验方法
为了对本发明制备例1中制得的化合物和磺酰脲系列药物(胰岛素促分泌素)的复合物的协同作用进行检验，评价单一物质和复合物对单次给药的OGTT血糖变化曲线的抑制百分比。使用8周龄的雄性试验小鼠(C57BL/6小鼠)，使其在试验前禁食16-17小时。试验当天早晨从尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(RocheDiagnostics)对血糖水平进行测定。在给予葡萄糖之前30分钟(-30分钟)，口服给予本发明的混合组合物；30分钟后(0分钟)，口服给予葡萄糖溶液(2g/kg/10mL)。在下述指定的时间点进行血液的采集：即将给予药物之前、即将给予葡萄糖之前以及给予葡萄糖后15、30、60、90和120分钟。通过计算除去未给予葡萄糖的组之后各组的曲线下面积，再将得到的值与已给予葡萄糖的对照组的值进行比较，计算出抑制百分比的值。为了对本次评价中复合物的协同作用或加和作用(additive effects)进行评价，用0.5％的甲基纤维素(MC)制备0.1mg/kg制备例1中制得的化合物的悬浮液，同时用0.5％的MC制备组成为0.02mg/kg和0.32mg/kg磺酰脲系列药物格列美脲(胰岛素促分泌素)的悬浮液，从而使得复合比可以涵盖在预计的临床剂量内，该复合比处于使制备例1中制得的化合物的剂量保持不变的状态。格列美脲为促进胰腺分泌胰岛素的药物，其具有与格列吡嗪和格列本脲等相同的机理。通过称取单一化合物并混合，以10mL/kg制得格列美脲的复合物，该复合物的组成为：(0.1mg制备例1中制得的化合物+0.02mg格列美脲)/10mL以及(0.1mg制备例1中制得的化合物+0.32mg格列美脲)/10mL。当该混合比为1∶0.2以下或1∶3.2以上时，可出现功效不佳或不良副作用。因此，将制备例1中制得的化合物与格列美脲的混合比设定为1∶0.2至1∶3.2。
通过给药所产生的协同作用的测定
下面的表10、表11和图6显示出与试验中对照组相比，血糖抑制百分比的试验结果。
<表10>给予制备例1中制得的化合物和格列美脲所产生的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物0.1   7.7
  格列美脲0.02   -3.69
  格列美脲0.32   10.9
<表11>给予制备例1中制备的化合物和格列美脲的混合组合物所产生的抑制百分比
Figure BPA00001389829900331
作为该试验的结果，与对照组相比，0.1mg/kg制备例1中制得的化合物1的情况显示出7.7％的抑制百分比。当使用0.02mg/kg和0.32mg/kg的格列美脲时，与对照组相比，血糖的抑制百分比经计算分别为-3.69％和10.9％。此外，当使用0.1mg/kg制备例1中制得的化合物+0.02mg/kg格列美脲的复合物以及0.1mg/kg制备例1中制得的化合物+0.32mg/kg格列美脲的复合物时，该抑制百分比经计算分别为20.2％和48.7％。这表明观察到了比单次给予单一药物的算术和更高的协同作用(图6)。
总而言之，在制备例1中制得的化合物和格列美脲的剂量比为1∶0.2至1∶3.2的范围中，观察到了协同作用的改善。
<试验例4>式1的化合物和α-葡糖苷酶抑制剂的混合组合物的协同作用的测定
<4-1>将在制备例1中制得的化合物与伏格列波糖的混合组合物进行给予所产生的协同作用的测定
试验对象与试验方法
为了对本发明制备例1中制得的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂系列药物在将药物复合后所产生的协同作用进行检验，评价单一物质及其复合物在单次给药口服蔗糖耐受性试验血糖变化曲线中的抑制百分比。使用8周龄雄性试验小鼠(C57BL/6小鼠)作为试验对象。使小鼠在试验前禁食16-17小时。试验当天早晨从小鼠的尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(Roche Diagnostics)对血糖水平进行测定。在给予蔗糖之前30分钟(-30分钟)，口服给予本发明的药学混合组合物；30分钟后(0分钟)，口服给予葡萄糖溶液(2g/kg/10mL)。在下述指定的时间点进行血液的采集：即将给予药物之前、即将给予蔗糖之前以及给予蔗糖后15、30、60、90和120分钟。通过计算除去未给予蔗糖的组以后各组的曲线下面积，并将得到的值与已给予蔗糖的对照组的值进行比较，计算出抑制百分比值。为了对本次评价中的复合物所产生的协同作用或加和作用进行评价，用0.5％的甲基纤维素(MC)制得剂量为0.3mg/kg的制备例1中制得的化合物的悬浮液，同时用0.5％的MC制备组成为0.009mg/kg和0.054mg/kg的α-葡糖苷酶抑制剂伏格列波糖的悬浮液(复合比1∶0.03至1∶0.18)，从而使得该复合比可以涵盖在预计的临床剂量内，该复合比处于使制备例1中制得的化合物的剂量保持不变的状态。伏格列波糖为与阿卡波糖具有相同机理的药物，称取单一药物，以得到下述组成并制备成10mL/kg的悬浮液：(0.3mg制备例1中制得的化合物+0.009mg伏格列波糖)/10mL以及(0.3mg制备例1中制得的化合物+0.054mg伏格列波糖)/10mL。当所述的混合比为1∶0.03以下或1∶0.18以上时，可出现功效不佳或者不良副作用。因此，将该混合比设定为1∶0.03至1∶0.18。
给药所产生的协同作用
下面的表12、表13和图7显示出与试验中的对照组相比，血糖抑制百分比的试验结果。
<表12>在给予制备例1中制得的化合物和伏格列波糖期间的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物0.3   12
  伏格列波糖0.009   1
  伏格列波糖0.054   53
<表13>在给予制备例1中制得的化合物和伏格列波糖的混合组合物期间的抑制百分比
Figure BPA00001389829900351
作为试验的结果，与对照组相比，0.3mg/kg制备例1中制得的化合物1的情况显示出12％的抑制百分比。当使用0.009mg/kg和0.054mg/kg的伏格列波糖时，与对照组相比，计算出的血糖抑制百分比分别为1％和53％。此外，当使用0.3mg/kg制备例1中制得的化合物+0.009mg/kg伏格列波糖的复合物以及0.3mg/kg制备例1中制得的化合物+0.054mg/kg伏格列波糖的复合物时，抑制百分比经计算分别为25％和65％。这表明观察到了比单次给予单一药物的算术和更高的协同作用或者加和作用(图7)。
总而言之，制备例1中制得的化合物和伏格列波糖在1∶0.03至1∶0.18这一宽的剂量比的范围中观察到了协同作用或加和作用方面的改善。
<试验例5>式1的化合物和大麻素受体-1拮抗剂的混合组合物的协同作用的测定
<5-1>将制备例1中制得的化合物和利莫那班的混合组合物重复给药所产生的对于OGTT血糖变化曲线的协同作用
试验对象与试验方法
为了对将制备例1中制得的化合物和大麻素受体-1拮抗剂重复给予所产生的协同作用进行检验，评价向肥胖小鼠给药4周对OGTT血糖变化曲线和脂肪量的影响。通过向试验小鼠(C57BL/6小鼠)供应高脂肪饲料(60kcal％脂肪，Research Diets，D12492)5个月后，得到的饮食诱导的肥胖小鼠，并将其用作试验对象。用0.5％的甲基纤维素(MC)制备组成为0.3mg/kg和3mg/kg的制备例1中制得的化合物的悬浮液，0.3mg/kg被认为是最小的有效功效。用0.5％的MC制备利莫那班(大麻素受体-1拮抗剂)的悬浮液，组成为3mg/kg。利莫那班与大麻素受体-1拮抗剂(例如奥特那班、伊必那班和苏利那班)具有相同的母核结构，并以下述剂量制成5mL/kg的利莫那班复合物：(0.3mg制备例1中制得的化合物+3mg利莫那班)/5mL以及(3mg制备例1中制得的化合物+3mg利莫那班)/5mL。当混合比为1∶0.1以下或1∶1以上时，该剂量可超过利莫那班的每日临床剂量或者可出现功效不佳。因此，将该混合比设定为1∶0.1至1∶1。
将肥胖小鼠在试验前禁食16-17小时，试验当天早晨从小鼠的尾静脉采集血液，用ACCU-CHEK活力型血糖仪(Roche Diagnostics)对血糖水平进行测定。在给予葡萄糖之前30分钟(-30分钟)，口服给予本发明的药学混合组合物；30分钟后(0分钟)，再口服给予葡萄糖溶液(2g/kg/10mL)。在下述指定的时间点进行血液的采集：即将给予药物之前、即将给予葡萄糖之前以及给予葡萄糖后15、30、60、90和120分钟。通过计算各组的曲线下面积，并将得到的值与已经给予葡萄糖的对照组的值进行比较，计算出抑制百分比的值。
给药所产生的协同作用
下面的表14、表15和图8显示出与试验中的对照组相比，血糖抑制百分比的试验结果。
<表14>给予制备例1中制得的化合物和利莫那班所产生的抑制百分比
  给予的药物和给予的剂量(mg/kg)   抑制百分比(％)
  制备例1中制得的化合物0.3   18.2
  制备例1中制得的化合物3   35.3
  利莫那班3   1.1
<表15>给予制备例1中制备的化合物和利莫那班的混合组合物所产生的抑制百分比
Figure BPA00001389829900371
与对照组相比，0.3mg/kg和3mg/kg制备例1中制得的化合物所产生的血液AUC被抑制了18.2％和35.3％。与对照组相比，3mg/kg的利莫那班所产生的血液AUC被抑制了1.1％。相反，0.3mg/kg制备例1中制备的化合物+3mg/kg利莫那班或者是3mg/kg制备例1中制得的化合物+3mg/kg利莫那班所产生的血液AUC分别被抑制了32.8％和30.7％。因此，观察到了协同作用或加和作用(图8)。
<5-2>重复给予制备例1中制得的化合物与利莫那班的混合组合物所产生的脂肪量减少的作用
试验对象与试验方法
用与试验例5-1相同的方式对试验对象和试验药物进行试验，将脂肪量计算为附睾脂肪(epidydimal fat)和腹膜后脂肪(retroperitonealfat)的和，对给药4周后的脂肪量进行测定。
下面的表16和表17显示出了上述结果。
<表16>制备例1中制得的化合物和利莫那班对脂肪量减少的作用
  试验组   脂肪量(g)   ％减少
  HF-DIO对照组   3.61±0.20   -
  制备例1中制得的化合物0.3mg/kg   3.67±0.12   -1.65
  制备例1中制得的化合物3mg/kg   3.29±0.21   8.71
  利莫那班3mg/kg   2.11±0.31*   41.5
*相对于HF-DIO对照组，P＞0.05
<表17>制备例1中制得的化合物和利莫那班的混合组合物对脂肪量减少的作用
Figure BPA00001389829900381
*相对于HF-DIO对照组，P＞0.05
给药4周后，给予0.3mg/kg或3mg/kg制备例1中制得的化合物所得到的脂肪量分别减少了-1.65％和8.71％，给予3mg/kg大麻素受体-1拮抗剂所得到的脂肪量减少了41.5％。此外，给予0.3mg/kg制备例1中制得的化合物+3mg/kg大麻素受体-1拮抗剂或者是给予3mg/kg制备例1中制得的化合物+3mg/kg大麻素受体-1拮抗剂所得到的脂肪量分别减少了42.1％和51.2％。因而观察到了加和作用。
因此，在肥胖小鼠上，在剂量比1∶1-1∶10的范围中观察到了制备例1中制得的化合物和大麻素受体-1拮抗剂的协同功效改善作用或加和功效改善作用。
<制剂例>药物制剂的制备
<1-1>粉剂的制备
制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物    2g
乳糖                                           1g
将上述成分混合，装入不透气的小袋制成粉剂制剂。
<1-2>片剂制剂的制备
制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物    100mg
玉米淀粉                                       100mg
乳糖                                           100mg
硬脂酸镁                                       2mg
使上述成分混合，然后根据常规的制备方法压片制成片剂制剂。
<1-3>胶囊制剂的制备
制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物    100mg
玉米淀粉                                       100mg
乳糖                                           100mg
硬脂酸镁                                       2mg
将上述成分混合，然后根据常规的制备方法将混合后的成分封入明胶胶囊，制成胶囊制剂。
<1-4>注射溶液剂的制备
制备例1中制得的化合物和二甲双胍的混合组合物    10μg/ml
添加BP级稀盐酸直至达到pH3.5
BP级注射用氯化钠                               最大1mL
将式1的7α-氨基类固醇衍生物溶解于具有适当体积的BP级注射用氯化钠后，将所形成的溶液的pH用BP级稀盐酸调至pH 3.5。通过BP级注射用氯化钠控制该溶液的体积，然后充分地混合。再将该溶液填充至由透明玻璃制成的5ml I型安瓿后，通过使安瓿的上空部分熔融对安瓿进行密封，再在高压釜(autoclave)中于120℃灭菌15分钟以上，制得注射溶液剂。
尽管已经为说明性的目的公开了本发明优选的实施方式，但是本领域技术人员将会明了的是，在不背离所附的权利要求书中公开的本发明的范围和精神的情况下，可进行各种改变、添加和替换。

Claims (25)

1.一种用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物，所述药物组合物包含以下活性成分：
(1)由下述式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物；以及
(2)一种或多种其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂；
Figure FPA00001389829800011
其中，X为OR1、SR1、或NR1R2，其中R1和R2独立地为C1-C5低级烷基，或NR1R2的R1和R2可形成含有杂元素O的5元环至7元环。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物选自于由下列化合物所组成的组：
(1)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(2)(S)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(3)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(4)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(异丙氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(5)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(环戊基氧基甲基)哌嗪-2-酮；
(6)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(二乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮；
(7)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-[(甲基乙基氨基)甲基]哌嗪-2-酮；
(8)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(吗啉代甲基)哌嗪-2-酮；以及
(9)(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁基硫基甲基)哌嗪-2-酮。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的盐由酸制得，所述的酸选自于由下列酸所组成的组：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、己二酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸以及己二酸。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂选自于由双胍、胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂和大麻素受体-1拮抗剂所组成的组。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为双胍。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的双胍为二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物以基于各自ED30值的比值9∶1至1∶3的比例包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以及双胍。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物以基于各自ED30值1∶1的比例包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以及双胍。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含16.7-450重量份的双胍。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为胰岛素增敏剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素增敏剂具有噻唑烷二酮(TZD)结构。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素增敏剂选自于由曲格列酮、环格列酮、罗格列酮、吡格列酮和恩格列酮所组成的组。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0.01-0.4重量份的胰岛素增敏剂。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为胰岛素促分泌素。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述的胰岛素促分泌素选自于由下列物质所组成的组：格列本脲(优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、glycylamide、格列戊脲、瑞格列奈和那格列奈。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0.2-3.2重量份的胰岛素促分泌素。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为α-葡糖苷酶抑制剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述的α-葡糖苷酶抑制剂选自于由阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇所组成的组。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含0.03-0.18重量份的α-葡糖苷酶抑制剂。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂为大麻素受体-1拮抗剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的大麻素受体-1拮抗剂选自于由利莫那班、奥特那班、伊必那班和苏利那班所组成的组。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中，基于1重量份的式1所表示的化合物，所述的药物组合物包含1-10重量份的大麻素受体-1拮抗剂。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及所述的其他抗糖尿病剂或抗肥胖剂被预先混合进行制剂或分别进行制剂。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述的药物组合物制剂为口服给药的形式。
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