MX2011004064A - Composicion farmaceutica para la prevencion y tratamiento de diabetes u obesidad que comprende un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-iv, y otros agentes antidiabeticos o antiobesidad como ingredientes activos. - Google Patents

Composicion farmaceutica para la prevencion y tratamiento de diabetes u obesidad que comprende un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-iv, y otros agentes antidiabeticos o antiobesidad como ingredientes activos.

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Soon Hoe Kim
Heung Jae Kim
Woo Young Kwak
Chang Yell Shin
Jong Pil Min
Song-Hyen Choi
Tae Hyun Yoon
Moon-Ho Son
Yu Na Chae
Eun Kyoung Yang
Gook Jun Ahn
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes u obesidad que comprende como ingredientes activos un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-IV(DPP-IV), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y uno o más de otros agentes antidiabéticos o anti-obesidad. La composición farmacéutica exhibe una excelente tolerancia a la glucosa controla de manera efectiva el nivel de glucosa en la sangre, y reduce la cantidad de grasa y puede ser útil en la prevención y tratamiento de diabetes, obesidad y similares mediante la inhibición efectiva de los niveles de glucosa en la sangre y la reducción de la masa de grasa.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE DIABETES U OBESIDAD QUE COMPRENDE UN COMPUESTO QUE INHIBE LA ACTIVIDAD DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA- IV, Y OTROS AGENTES ANTIDIABETICOS O ANTIOBESIDAD COMO INGREDIENTES ACTIVOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes y obesidad que comprende como ingredientes activos un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa IV(DPP-IV), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y uno o más agentes antidiabéticos o antiobesidad.
Antecedentes de la Invención Dipeptidil peptidasa-IV (en lo sucesivo, referida como DPP-IV) es una enzima que generalmente se identifica como EC 3.4.14.5 a través de la clasificación enzimática, funcionalmente pertenece a la serina proteasa (Barrett A. J. et al, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 247-250), y divide el dipéptido N-terminal de péptidos que empiezan por la secuencia H-Xaa-Pro-Y (o H-Xaa-Ala-Y en donde Xaa representa cualquier aminoácido lipófilo, Pro representa prolina, y Ala representa alanina) (Heins J., et al., Biochim. et Biophys. Acta 1988, 161), y también conocida como DP-IV, DP-4, o DAP-IV. La enzima se distribuye ampliamente y se encuentra en una Ref. 219359 variedad de tejidos de mamífero tales como el riñon, el hígado y el intestino delgado (Hegen M. et al., J. Immunol . , 1990, 2908-2914) . DPP-IV primero se identificó como una proteína de unión a membrana. Más recientemente, ha sido identificada una de su formas solubles (Duke-Cohan J. S. et al., J. Biol. Chem. , 1995, 14107-14114). De acuerdo con los estudios y reportes que se han publicado recientemente, se reveló que una forma soluble de DPP-IV tiene la misma estructura y función que la forma enlazada a la membrana de la enzima y se encontró sin un cierto dominio de unión a membrana en la sangre (Christine D. et . al, Eur. J. Biochem. , 2000, 5608-5613) .
El interés inicial en la DPP-IV se enfoca en su papel en la activación de linfocitos T. DPP-IV es responsable de la activación de los linfocitos T y se designó específicamente como CD26. Con el reporte que muestra que CD26 se une a, o interactúa con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) (Guteil W. G. et al, Proc . Nati. Acad. Sci., 1994, 6594-6598), se ha propuesto que los inhibidores de DPP-IV podrían ser útiles en el tratamiento de SIDA (Doreen M. A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 2745-2748).
Además de un papel crítico que participa en el sistema inmunitario, la función principal de DPP-IV se deriva de su actividad peptidolítica como se describe anteriormente. Se da particular atención al papel de DPP-IV ya que se encuentra que DPP-IV es una enzima principal implicada en la degradación de la proteína-I de tipo glucagon (en lo sucesivo, referida como "GLP-1") en el intestino delgado (Mentlein R . et al., Eur. J. Biochem., 1993, 829-835). GLP-1 es una péptido hormona del aminoácido 30 que se secreta a través de las células L intestinales como una respuesta a la entrada de alimentos al intestino delgado (Goke R. et . al, J. Biol. Chem. , 1993, 19650-19655). Ya que esta hormona se sabe que tiene efectos potenciadores sobre la acción de la insulina en el control de los niveles de glucosa en la sangre postprandiales (Hoist J. J. et al., Diabetes Care, 1996, 580-586) , se ha postulado que los inhibidores de DPP-IV también podrían ser útiles utilizados en el tratamiento de diabetes de tipo 2. Con base en esta aseveración, se desarrollo una forma temprana en el inhibidor DPP-IV con algunos reportes demostrando la efectividad terapéutica de una medicina en experimentos con animales (Pauly R. P. et al., Metabolism, 1999, 385-389) . Además, los ratones o ratas deficientes de DPP-IV mantuvieron la actividad GLP-1 y altos niveles de insulina, dando como resultado la disminución de los niveles de glucosa en la sangre y una alteración o mutación genética del gen DPP-IV no exhibió un efecto significativo sobre la sobrevivencia de animales individuales (Marguet D. et al., Proc. Nati. Acad. Sci . , 2000, 6874-6879). Como consecuencia, se ha propuesto que DPP-IV es factible como un potente agente terapéutico para el tratamiento de diabetes de tipo 2, que da como resultado una investigación y desarrollo acelerados del inhibidor DPP-IV.
La unión de GLP-1 con un receptor en una variedad de tejidos resulta en la saciedad (sensación de abundancia), vaciado gástrico retrasado, y crecimiento facilitado de las células beta pancreáticas. Por consiguiente, los ensayos clínicos para el tratamiento de diabetes de tipo 2 como se describe anteriormente aumentan gradualmente a través de la administración intravenosa de GLP-1 per se (Verdich C. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 4382-4389). Una vida media in vivo de GLP-1 es meramente de 2 minutos (Kieffer T. J., et al., Endocrinology, 1995, 3585-3596), por lo que tal vida media corta es un obstáculo principal para dirigir el uso de GLP-1 como un agente terapéutico. Desde entonces, numerosos grupos e instituciones de investigación han hecho muchos intentos hacia la derivatización de GLP-1, dando como resultado el desarrollo y la comercialización de un péptido que es capaz de proteger la corta vida media in vivo (Deacon C. F., Diabetes, 2004, 2181-2189). Sin embargo, tal derivado de GLP-1 aún sufre de una limitación fundamental en que es una formulación inyectable. Además, un gran problema de interés se ha enfocado en aumento sobre el desarrollo de un inhibidor DPP-IV eficiente, debido al hecho de que el GLP-1 activo (7-36) se degrada a través de DPP-IV y después se convierte en GLP-l(9-36) inactivo solamente dentro de un corto periodo de tiempo, por ejemplo 2 minutos.
El inicio del desarrollo de los inhibidores DPP-IV fue similar al desarrollo que tiende a otros inhibidores. Es decir, la mayor de los resultados de la investigación fue para análogos de sustrato. Uno representativo de estos análogos de sustrato es un derivado de dipéptido que se obtuvo como el producto de una investigación temprana que se llevó a cabo en un núcleo progenitor que tiene una estructura similar a la de Prolina (Pro) , con base en el hecho de que DPP-IV inhibe una afinidad pronunciada para un péptido que contiene una cierta prolina de aminoácidos (Chinnaswamy T. et al, J. Biol . Chem., 1990, 1476-1483). Los ejemplos típicos de estructuras de tipo prolina incluyen pirrolidida y tiazolidida, y derivados que contienen estos compuestos de núcleo progenitor que exhiben una actividad inhibidora reversible y competitiva para la enzima DPP-IV (Augustyns K J L . , et al, Eur. J. Med. Chem., 1997, 301-309). Entre los productos de tal investigación y desarrollo extensivo, existen experimentos continuos sobre el mecanismo de acción y la eficiencia de ciertos compuestos, específicamente Val-Pyr (Valina-Pirrolidida) , Ile-Thia ( Isoleucina-Tiazolidida) , y similar. Particularmente, un gran problema de atención se ha enfocado en Ile-Thia, porque la estructura Val-Pyr exhibió una relativamente pobre actividad inhibidora sobre DPP-IV (Hanne B. R. , et al, Na . Struct . Biol . , 2003, 19-25), la cual como tal incitó a una investigación y estudios intensivos sobre los derivados del compuesto Ile-Thia.
De los compuestos derivados enfocados y obtenidos a través de la investigación y estudios antes mencionados, un compuesto que tiene una actividad más pobre fue de la serie de tiazolidida de aminoácido beta que se intentó desarrollar a través de Merck & Co., Inc. Sin embargo, de acuerdo con los resultados de los experimentos farmacodinámicos y farmacocinéticos llevados a cabo en ratas, el compuesto obtenido exhibió una significativamente baja biodisponibilidad junto con una aparente limitación en la inhibición de la actividad enzimática (Jinyou Xu, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2004, 4759-4762). Como una consecuencia, el desarrollo adicional de compuestos de esta serie se descontinuó debido a profundas desventajas.
Durante la investigación antes mencionada, Merck observó que un aminoácido beta, además de un núcleo progenitor de tiazolidida, también es un factor clave que tiene efectos significativos en la actividad inhibidora de DPP-IV. Este hallazgo se aplicó al método para la sustitución del núcleo progenitor de tiazolidida, con un compuesto del núcleo progenitor diferente (Linda L. B., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4763-4766). Con tal investigación posterior, una variedad de derivados que tienen sustitución del núcleo progenitor de tiazolidida con un núcleo progenitor de piperazina se sintetizó con un ensayo de eficiencia de fármaco y estudios farmacodinámicos . Desafortunadamente, los derivados de piperazina de Merck aún sufren de una significativamente pobre biodisponibilidad. De acuerdo con la optimización del compuesto para hacer frente a tal desventaja, sitagliptina, el producto MK-0431 (nombre comercial: JA UVIA) , se desarrolló con la modificación de una fracción de piperazina a una fracción de triazolopiperazina . Este producto ahora está comercialmente disponible bajo una nueva aprobación de fármaco a través de US FDA en 2006.
Sitagliptina De esta forma, los presentes inventores descubrieron que cuando una sustitución que incluye un heteroátomo se hace en una fracción de piperazinona el compuesto de esta forma modificado no solamente tiene una actividad inhibidora de DPP-IV excelente, sino también es capaz de lograr una biodisponibilidad significativamente mejorada cuando se compara con los inhibidores DPP-IV convencionales, entonces se logra una síntesis exitosa de un nuevo compuesto heterocíclico que contiene un grupo beta-amino, y se completa una ¦ invención de un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1. Con base en . esto, la solicitud se presentó como la Solicitud de Patente Coreana 2007-0038462.
Fórmula 1 En la fórmula 1, X es OR1, SR1, o NR1R2 , en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior de Ci~C5, o R1 y R2 de NR1R2 pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros que contiene un hetero-elemento de 0) .
Además de los inhibidores DPP-IV que están actualmente bajo desarrollo activo, los agentes terapéuticos para diabetes u obesidad que clínicamente se utilizan o están bajo desarrollo incluyen inhibidores de a-glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, antagonistas del receptor 1 canabinoide, y similares .
Los inhibidores de a-glucosidasa exhiben la acción de retrasar la absorción del carbohidrato del intestino delgado e incluyen acarbosa, voglibosa, emiglitato, miglitol, y similar. Los ejemplos de biguanidas incluyen metformina, fenformina, o buformina . Los secretagogos de insulina pueden dividirse en las especies de sulfonilurea y no de sulfonilurea. Los ejemplos de especies de sulfonilurea incluyen glibenclamida (gliburida) , glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida , carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida , glicilamida, glipentida, y similar. Los ejemplos de especies no de sulfonilurea incluyen repaglinida, nateglinida, y similar .
La metformina, una biguanida representativa, es un agente hipoglucémico que regula los altos niveles de glucosa en la sangre sin estimular la secreción de insulina del páncreas, y es ventajoso en que el fármaco pueda aplicarse a pacientes diabéticos u obesos porque la metformina no está asociada con la ganancia de peso y se aplica también a pacientes que no son susceptibles a los fármacos de sulfonilurea debido a su diferente mecanismo de acción. Aunque el mecanismo de acción de la metformina no es claramente conocido, el fármaco solamente reduce los niveles de glucosa en la sangre de pacientes diabéticos sin afectar los niveles de glucosa en la sangre de sujetos normales, y no tiene ninguna acción de estimular las células ß en el páncreas para estimular la secreción de insulina comparado con los fármacos de sulfonilurea . Se sabe que la metformina incrementa la acción de la insulina a las células periféricas, tales como el hígado y los músculos y disminuye la producción de glucosa del hígado, y se ha reportado en algunos estudios que la metformina actúa en los músculos esqueléticos y aumenta el movimiento de la glucosa a través de la membrana celular. Además, el fármaco se caracteriza por mejorar la dislipidemia a un colesterol LDL en la sangre inferior y niveles de triglicérido . Clínicamente, la metformina puede administrarse en una relativamente alta dosis, hasta 200 mg por día, y dos veces al día, por ejemplo, en la mañana y en la tarde. Cuando se administra la metformina en exceso de 2000 mg, se administra con las comidas tres veces al día y una máxima dosis por día es de 2500 mg.
Cuando la metformina se aplica a pacientes de diabéticos con sobrepeso, se evalúa como un agente terapéutico para diabetes excelente. Sin embargo, se debe tener cuidado debido a los efectos secundarios adversos que pueden estar acompañados por trastornos del sistema gastrointestinal, tales como diarrea, náusea, vómito y similar, los trastornos del sistema sanguíneo, tales como deficiencia de la vitamina B12 y similar, acidosis láctica que es una complicación metabólica severa que es escasa pero puede conducir a 50% de la mortalidad en la acumulación interna de metformina y similar.
Los sensibilizadores de insulina son fármacos relativamente recientemente desarrollados, tienen una estructura de tiazolidin-diona (TZD) , y actúan sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) . Los ejemplos de sensibilizadores de insulina incluyen troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona (AV ADIA) , pioglitazona (ACTOS), englitazona, y similar. Aparte de éstos, existen varios estudios sobre la marcha.
Los antagonistas del receptor 1 canabinoide son objetivos de fármaco relativamente recientemente desarrollados, inhiben la actividad excesiva del endocanabinoide para regular el balance del peso corporal y la energía así como el metabolismo de glucosa y lípidos, y actúa sobre el receptor- 1 canabinoide (receptor CB1) presente en el sistema nervioso central y periférico.
Los ejemplos de antagonistas del receptor 1 canabinoide incluyen Rimonabant (ACOMPLIA) , Otenabant, Ibinabant, Surinabant, y similar. Aparte de éstos, están sobre la marcha varios estudios.
Sin embargo, debido a que la diabetes o la obesidad son una enfermedad crónica y sus condiciones se complican, existen muchos casos en donde los síntomas de la enfermedad están en avance, acompañados por varias complicaciones. Por consiguiente, es necesario seleccionar el medicamento más apropiado para las condiciones del paciente individual . Cuando los medicamentos individuales se administran solos, existen casos en donde pueden obtenerse suficientes efectos de acuerdo con sus síntomas. Además existen muchos casos en donde es difícil en la práctica clínica seleccionar un medicamento debido a muchos problemas tales como aumento en la dosis o aparición de efectos secundarios adversos que resultan de la administración prolongada. De esta forma, en lugar de los métodos para administrar un solo fármaco, se han sugerido varios métodos para administrar uno o más fármacos con diferentes mecanismos en combinación recientemente.
En particular, los estudios con literaturas de administración combinada de inhibidores DPP-IV y agentes terapéuticos para diabetes convencionales muestran que una composición farmacéutica preparada mezclando 3-20% (v/v) de sitagliptina, 25-94% (v/v) de metformina, 0.1-10% (v/v) de un lubricante, y 0-35% (v/v) de aglutinante se describen. En el caso vidagliptina que es un compuesto comercialmente disponible con un nombre comercial de Galvus de Novartis, las pildoras combinadas de vildagliptina y metformina a proporciones de 50-98%, 60-98%, 70-98%, o 80-98% se describen en Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 07/078726, y las pildoras combinadas de vidagliptina y pioglitazona, un agonista PPAR, a través del método de compresión directa se describen en el Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 06/135693. Sin embargo, estas literaturas describen proporciones de composición farmacéuticamente óptimas en una preparación que incluyen un inhibidor DPP-IV y metformina o un agonista PPAR, en lugar de los efectos sinergísticos de los dos fármacos .
Además, se describe en JPET (2004) , 310, 614-619 que la valina-pirrolidida inhibidor de DPP-IV (val-pyr) , cuando se administra a un animal en combinación con metformina, aumenta los niveles de proteína de tipo glucagon, disminuye el insumo de alimentos y la ganancia de pesos, . y sinergísticamente mejora la tolerancia a la glucosa .
Se describe en Life Science (2007) , 81, 72-79 que la administración combinada de vildagliptina y rosiglitazona dan como resultado una mejora significativa en la glucosa en el suero, triglicéridos , y tolerancias a glucosa, y los efectos secundarios adversos preexistentes tales como edema para rosiglitazona y similar se aliviaron a través de la administración combinada de vildagliptina.
Se identifica en el Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 04/052362 que como un resultado de la prueba de tolerancia de glucosa con vildagliptina y fenofibrato micronizado del agonista PPAR, el área bajo la curva (AUC) disminuyó en 18% con una sola administración de vildagliptina y el 7% con una sola administración de fenofibrato mientras la AUC disminuyó en 33%, la sensibilidad de insulina se mejoró, y la ganancia de paso se redujo con una administración combinada de los dos fármacos.
Se menciona en J. Pharmacol Sci . (2007), 104, 29- 38 que los niveles de glucosa en la sangre altos postprandiales efectivamente disminuyeron por una administración combinada de E3024 que es un inhibidor DPP-IV, voglibosa que es un inhibidor de oc-glucosidasa , y acarbosa, y en JPET (2007), 320 (2), 738-746 que cuando se administró E3024 en combinación con glibenclamida o nateglinida, que es una clase de secretagogo de insulina, los altos niveles de glucosa postprandiales también disminuyeron efectivamente.
Se menciona en la Publicación de Patente de Corea No. 2003-0019440 que cuando un compuesto descrito en el Boletín Oficial de la Publicación Internacional O 99/061431 se administra en combinación con un agente terapéutico para diabetes convencional, la actividad DPP-IV en plasma, la concentración de hemoglobina (HbAlC, %) , y la glucosa en el plasma redujeron significativamente.
Se describe en el Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 07/074884, que cuando se administra alogliptina en combinación con voglibosa, pioglitazona, y similar, se mejoran los efectos protectores del páncreas .
Se menciona en el Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 07/006769 que vildagliptina y rimonabant, que son antagonistas del receptor 1 canabinoide, se administran en combinación, los niveles de glucosa y lípidos en la sangre y el peso efectivamente se mejoran, y se describen en WO 06/119260, que cuando sitagliptina y un antagonista del receptor 1 canabinoide se administra en combinación, se mejora la tolerancia a la glucosa y la resistencia a insulina.
De esta forma, los presentes inventores han desarrollado un compuesto de la Fórmula 1, que es un nuevo inhibidor DPP-IV, que se descubrió que cuando un compuesto se administra en combinación con un agente antidiabético o antiobesidad, se exhibe una excelente tolerancia a la glucosa, los niveles de glucosa en la sangre efectivamente se inhiben, y la masa de grasa se reduce, por lo tanto conduciendo a la finalización de la presente invención.
Breve Descripción de la Invención Problema Técnico Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes u obesidad que comprende como ingredientes activos un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-IV y otros agentes antidiabéticos o antiobesidad.
Solución Técnica De acuerdo con la presente invención, una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes u obesidad comprende como ingredientes activos (1) un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y (2) uno o más de otros agentes antidiabéticos o antiobesidad.
Fórmula 1 En la Fórmula I, X es como se define en la presente .
Efectos Ventajosos De acuerdo con la presente invención, una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos un compuesto que es una clase de un nuevo inhibidor DPP-IV y uno o más de otros agentes antidiabéticos o antiobesidad pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de diabetes, obesidad y similares mediante la administración de la composición para mejorar los efectos de tolerancia de la glucosa, la inhibición de los niveles de glucosa en la sangre, y reducir los efectos de la masa de grasa, comparado con otros agentes antidiabéticos o antiobesidad convencionales.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un isobolograma que muestra los efectos antidiabéticos de composiciones mixtas que contienen un compuesto de la Fórmula 1 y metformina; La Figura 2 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición de los componentes individuales solos y una composición mixta del compuesto de la Fórmula 1 y metformina a varias dosis de administración en animales; La Figura 3 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de mejoras en la tolerancia a la glucosa de una sola dosis del compuesto 1, metformina, y una composición mixta a varias proporciones de dosis en la administración a animales de 1:50 a 1:150 en ratones obesos ; La Figura 4 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de glucosa en plasma de un compuesto 1, metformina y una composición mixta a través de la administración a varias proporciones de dosis en la administración a animales de 1:50 a 1:150 durante dos semanas en ratones obesos; La Figura 5 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de glucosa en la sangre de un compuesto 1, un agonista PPARY, y una composición mixta a través de la administración a varias proporciones de dosis en la administración a animales de 1:0.01 a 1:0.4 durante siete días en ratones diabéticos; La Figura 6 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de mejora en la tolerancia a la glucosa de un compuesto 1, un agente de la serie sulfonil urea, y una composición mixta a través de la administración a varias proporciones de dosis de 1:0.2 a 1:3.2; La Figura 7 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de mejora en la tolerancia a la glucosa de un compuesto 1, un inhibidor de a-glucosidasa , y una composición mixta mediante la administración a varias proporciones de dosis de 1:0.03 a 1:0.18; y La Figura 8 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición en términos de mejora en tolerancia a la glucosa de un compuesto 1, un antagonista del receptor 1 canabinoide, una composición mixta mediante la administración a varias proporciones de dosis de 1:1 a 1:10.
Descripción Detallada de la Invención A continuación, se describirá en la presente invención con detalle.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes u obesidad que comprende como ingredientes activos (1) un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y (2) uno o más agentes antidiabéticos o antiobesidad.
Fórmula 1 En la Fórmula 1, X es OR1, SR1, or NR1R , En donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior de Ci~C5, o R1 y R2 de NR1R2 pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros que contiene un hetero elemento de O.
El alquilo inferior de C!~C5 de la Fórmula 1 puede incluir un alquilo y un cicloalquilo de Cx a C5.
El compuesto representado por la Fórmula 1 puede tener dos centros asimétricos, y de esta forma puede tener centros asimétricos en el carbono ß y en el carbono de la posición 3 de piperazina. Por consiguiente, el centro puede estar presente en la forma de un solo diaestereómero, racemato, mezcla racémica o mezcla diaestereoisomérica, todas las cuales pueden incluirse en el compuesto representado por la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención.
Además, el compuesto representado por la Fórmula 1 de la presente invención puede parcialmente estar presente como un tautómero, y tautómeros individuales así como sus mezclas pueden incluirse en el compuesto de la presente invención .
El estereómero de la presente invención puede obtenerse a través de síntesis estereoselectiva de acuerdo con un método convencional conocido en la técnica, utilizando un material de partida ópticamente puro o un reactivo conocido .
Los ejemplos preferidos de los compuestos representados por la Fórmula 1 de la presente invención son como sigue: 1) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona; 2) (S) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona; 3) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (metoximetil ) piperazin-2 -ona ; 4) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3 - (isopropoximetil ) iperazin-2 -ona ; 5) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5- trifluorofenil) butanoil] -3- (ciclopentiloximetil ) piperazin-2 ona; 6) (R)-4-[(R) -3-¦amino-4- (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- [ (dietilamino) metil] iperazin-2 -ona; 7) (R)-4-[(R) -3--amino-4 - (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- [ (etilmetilamino) metil] iperazin 2 -ona; 8) (R)-4-[(R) -3--amino-4 - (2,4,5-trifluorofenil) butanoil] -3- (morfolinometil) piperazin-2 -ona; 9) (R)-4-[(R) -3--amino-4- (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butiltiometil) piperazin-2 -ona Las sal farmacéuticamente aceptable de un grupo beta-amino que contiene el heterocompuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención puede preparase a través de cualquier método convencional para la preparación de sales conocidas en la técnica.
Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada de una base o ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye una base inorgánica y orgánica y un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de sales derivadas de una base inorgánica incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, manganato, manganeso, potasio, sodio, zinc, y similar. Más particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Una sal sólida puede tener una o más estructuras de cristal, o por el contrario puede estar en la forma de un hidrato. Los ejemplos de sales derivadas de una base orgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable incluyen una amina primaria, secundaria, o terciaria, una amina sustituida tal como la amina sustituida de existencia natural, una amina cíclica, o una resina de intercambio de ión básica tal como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2 -dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina , histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetil mina, tripropilamina, trometamina, y similar.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, se puede preparar una sal del mismo de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de ácido incluyen ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico," ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido adípico, y similar. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser ácido acético, cítrico, clorhídrico, málico, fosfórico, succínico, tartárico y adípico. Más preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser ácido tartárico.
Como se utiliza en la presente, el compuesto de la Fórmula 1 designada pretende abarcar una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un hidrato de un compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pretende abarcar una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida a la misma a través de fuerzas intermoleculares no covalentes . El hidrato puede contener uno o más equivalentes de agua, típicamente de 1 a 5 equivalentes de agua. El hidrato puede prepararse a través de la cristalización del compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en agua o un solvente que contiene agua.
Un solvato de un compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pretende abarcar una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido a la misma a través de fuerzas intermoleculares no covalentes . Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y adecuados para la administración a humanos. POr ejemplo, se hace mención de etanol, metanol, propanol, cloruro de metileno, y similares.
Un compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención puede fácilmente obtenerse como se describe en la Solicitud de Patente de Corea No. 2007-0038462. Específicamente, (R) - (3-t-butoximetil) piperazin-2-ona sintetizada de 1) ácido (3R) -t-butoxicarbonilamino-4- (2 , 4 , 5-trifluorofenil) butanoico y éster metílico de D-serina como materiales de partida pueden sintetizarse en un intermediario de (R) -4 [ (R) -2- (t-butoximetil) -3-oxopiperazin-l-il] -4-oxo-l- (2 , 4 , 5-trifluorofenil) -butan-2-ilcarbamato de t-butilo a través de reacción de peptidización estándar (paso 1) y después someter a desprotección (paso 2), seguido por la neutralización para obtener un compuesto en la forma de la Fórmula 1.
El compuesto de la Fórmula 1 es una clase de inhibidor DPP-IV, que exhibe una excelente actividad inhibidora en DPP-IV y biodisponibilidad, y puede ser útil en la prevención y tratamiento de enfermedades tales como diabetes, obesidad, y similares, causadas por DPP-IV.
Un agente antidiabético o antiobesidad que se mezcla con un compuesto representado por la Fórmula 1 en la presente invención para proporcionar la composición para la prevención y el tratamiento de diabetes u obesidad puede preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste de inhibidor de a-glucosidasa, biguanida, secretagogo de insulina, sensibilizador de insulina y antagonista del receptor 1 canabinoide . Sin embargo, no está limitado a esto .
La biguanida de la presente invención se refiere a un fármaco que incluye una estructura de biguanida y que tiene efectos, tales como efectos que promueven la glicólisis anaeróbica, mejora de los efectos de insulina periféricos, supresión de la absorción de glucosa desde tracto intestinal, y supresión de la gliconeogénesis del hígado. La biguanida puede seleccionarse del grupo que consiste de metformina, buformina, y fenformina, pero no está limitado a esto.
El sensibilizador de insulina de la presente invención se refiere a un fármaco que mejora la disfunción de la acción de la insulina a inferiores niveles de glucosa en la sangre, comúnmente tiene una estructura de tiazalidindiona (TZD) , y actúa sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PRAR) . El sensibilizador de insulina puede seleccionarse del grupo que consiste de troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona (AYNADIA) , pioglitazona (ACTOS) , y englitazona, pero no está limitado a esto.
El secretagogo de insulina de la presente invención se refiere a un fármaco que promueve la secreción de insulina de células beta del páncreas, y puede ser un fármaco que tiene una estructura de sulfonil urea o no sulfonil urea. Preferiblemente, el secretagogo de insulina puede ser un fármaco que tiene una estructura de sulfonilurea, seleccionado del compuesto que consiste de glibenclamida (gliburida) , glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida , carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida, glicilamida, y glipentida, o un fármaco que tiene una estructura no de sulfonil urea, tal como repaglinida o nateglinida pero no se limita a éstos.
El inhibidor de a-glucosidasa de la presente invención se refiere a un fármaco que competitivamente inhibe la OC-glicosidasa que es un tipo de enzima para suprimir la digestión y la absorción del almidón, disacáridos y similar. El inhibidor de -glucosidasa puede seleccionarse del grupo que consiste de acarbosa, voglibosa, emiglitato, y miglitol, pero no se limita a esto.
El antagonista del receptor 1 canabinoide de la presente invención se refiere a un fármaco que inhibe la actividad excesiva del endocanabxnoide para regular el balance del peso corporal y la energía así como el metabolismo de la glucosa y lípido. El antagonista del receptor 1 canabinoide puede seleccionarse del grupo que consiste de rimonabant (ACOMPLIA) , Otenabant , Ibinabant, y Surinabant, pero no se limita a estos.
La dosis o dosificación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención varía dependiendo del peso corporal, edad, sexo, condiciones de salud, dieta, del paciente, tiempo de administración, método de administración, grado de evacuación, la severidad de una enfermedad, y similar. La unidad de dosificación general se calcula con base en la cantidad de ingrediente activo que puede darse a un sujeto humano de 70 kilos en una sola dosis para juzgar si se obtiene una dosis terapéuticamente efectiva. Sin embargo, se apreciará que la dosis terapéuticamente efectiva precisa de los ingredientes activos variará dependiendo de la cantidad relativa de cada componente activo que se está utilizando, sobre el fármaco particular que se está utilizando y sobre las proporciones sinergéticas antes mencionadas.
El compuesto de la Fórmula 1 puede preferiblemente incluirse en la composición farmacéutica en un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,500 mg . Sin embargo, el intervalo puede aumentar o disminuir dependiendo del síntoma .
Además, una dosis recomendada será bien conocida como adecuada según la dosis clínica diaria de otros agentes antidiabéticos o antiobesidad incluidos en la composición farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, una dosis de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg es generalmente conocida como una dosis clínica diaria de metformina .
Una proporción de mezclado de un compuesto representado por la fórmula incluido en una composición farmacéutica de la presente invención y otros agentes antidiabéticos o antiobesidad pueden seleccionarse en el intervalo de 1:16.7 a 1:450 con base en la dosis a ser administrada. Las dosis terapéuticamente efectivas óptimas a ser administradas pueden fácilmente determinarse por el experto en la técnica y variarán con la cantidad de ingredientes activos utilizados en una proporción sinergística con base en la fracción de sus valores ED30 respectivos, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección o trastorno a ser tratado. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, que incluyen la edad del sujeto, el peso corporal, la dieta y el tiempo de administración, que darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado .
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse dentro del intervalo de una proporción sinergística con base en la fracción de sus valores ED30. El valor ED30 se refiere a una dosis de una composición farmacéutica, en donde el 30% del porcentaje de inhibición se exhibe. El porcentaje de inhibición puede obtenerse mediante el cálculo de un área bajo la curva de un grupo experimental, excepto para un área bajo la curva de un grupo en donde la glucosa no ha sido administrada en la curva de cambio de la glucosa en la sangre, comparando el valor con el del grupo de control en donde la glucosa ha sido administrada, y calcular al proporción de inhibición, en general, se sugiere que una dosis efectiva se defina como una dosis para suprimir la AUC en 30% o más en experimentos de ratón ( O2006/076231 A2) .
En la composición farmacéutica de la presente invención, el compuesto de la Fórmula 1 y biguanida pueden incluirse en un intervalo de proporción de 9:1 a 1:3 con base en una fracción de sus valores ED30 respectivos, y más preferiblemente en la proporción de 1:1.
En la composición farmacéutica de la presente invención, cuando la proporción de mezclado del compuesto de la Fórmula 1 y biguanida es de 1:16.7 o menor, o 1:450 o mayor con base en la proporción en peso, pueden ocurrir una pobre eficacia o efectos secundarios adversos. Por el contrario, en el intervalo de 1:16.7 a 1:450, los efectos de mejora sinergísticos en la tolerancia en la glucosa pueden obtenerse. Por consiguiente, los dos agentes pueden preferiblemente incluirse en el intervalo de 1:16.7 a 1:450 con base en la relación de peso. Sin embargo, la proporción no está limitada a esto.
En la composición farmacéutica de la presente invención, cuando la proporción de mezclado del compuesto representado por la Fórmula 1 y un sensibilizador de insulina es de 1:0.01 o menos, o 1:0.4 o mayor con base en la proporción en peso, puede ocurrir una pobre eficacia o efectos secundarios adversos debido a que es un valor que se desvía de una dosis clínica diaria del sensibilizador de insulina. Por el contrario, en el intervalo de 1:0.1 a 1:04, pueden ocurrir los efectos de mejora sinergísticos en eficacia. Por consiguiente, la proporción de mezclado del compuesto 1 y el sensibilizador de insulina puede preferiblemente estar en el intervalo de 1:0.01 a 1:0.4 con base en la proporción en peso. Sin embargo, la proporción no está limitada a esto y puede ajustarse dependiendo de los síntomas.
En la composición farmacéutica de la presente invención, cuando la proporción de mezclado del compuesto de la Fórmula 1 y un secretagogo de insulina es de 1:0.2 o menor, o 1:3.2 o mayor con base en la proporción en peso, la dosis puede exceder una dosis clínica diaria del secretagogo de insulina o puede ocurrir una pobre eficacia. Por el contrario, los efectos de mejora sinergísticos en la eficacia pueden ocurrir en el intervalo de 1:0.2 a 1:3.2. Por consiguiente, la proporción de mezclado del compuesto 1 y el secretagogo de insulina puede estar preferiblemente en el intervalo de 1:0.2 a 1:3.2. Sin embargo, la proporción no está limitada a esto.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención, cuando la proporción de mezclado del compuesto representado por la Fórmula 1 y un inhibidor de oc-glucosidasa es de 1:0.03 o menor, o 1:0.18 o mayor con base en la proporción en peso, la dosis puede exceder una dosis clínica diaria del inhibidor de la oc-glucosidasa o puede ocurrir una pobre eficacia. Por el contrario, los efectos de mejora sinergísticos en la eficacia pueden ocurrir en el intervalo de 1:0.03 a 1:0.18. Por consiguiente, se prefiere tener una proporción de mezclado del compuesto 1 y del inhibidor de -glucosidasa ' en el intervalo de 1:0.03 a 1:0.18. Sin embargo, la proporción no está limitada a esto.
En la composición farmacéutica de la presente invención, cuando la proporción de mezclado del compuesto de la Fórmula 1 y un antagonista de receptor 1 canabinoide es de 1:0.1 o menor, o 1:1 o mayor con base en la proporción en peso, la dosis puede exceder una dosis clínica diaria del antagonista del receptor 1 canabinoide o puede ocurrir una eficacia pobre. Por consiguiente, se prefiere tener una proporción de mezclado del compuesto 1 y el antagonista del receptor 1 canabinoide en el intervalo de 1:1 a 1:10. Sin embargo, la proporción no está limitada a esto.
Como se utiliza en la presente, el término "administración" significa la introducción de un material predeterminado en los pacientes utilizando un método adecuado. La composición de la presente invención puede administrarse oral o parenteralmente a través de cualquiera de las rutas comunes, mientras sea capaz de alcanzar el tejido deseado. También, la composición puede administrarse utilizando un cierto aparato capaz de transportar sustancias activas en células objetivo. Se prefiere administrar oralmente la composición farmacéutica de la presente invención, pero no está limitado a esto. La administración parenteral incluye subcutánea, intravenosa, intramuscular o intratorácica , pero no está limitado a esto.
La composición farmacéutica de la presente invención puede · formularse en varias formas orales o parenterales de un amplio intervalo durante la administración clínica y puede administrase.
Los ejemplos de formas de dosificación para administración oral pueden incluir tabletas, pildoras, cápsulas duras/suaves, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, elíxires y similares. Estas formulaciones farmacéuticas pueden contener, además del ingrediente activo, uno o más diluyentes o excipientes convencionales, tales como rellenos, extendedores, agentes de humectación, disgregantes, deslizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos , y similares. Los ejemplos de disgregantes pueden incluir agua, almidón, ácido algínico o sal sódica del mismo, fosfato monoácido de calcio anhidro y similares. Los ejemplos de deslizantes pueden incluir sílice, talco, ácido esteárico o sal de magnesio o calcio del mismo, polietilenglicol y similares. Los ejemplos de aglutinantes pueden incluir silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa sustituida baja, y similar. Además, la formulación farmacéutica puede incluir diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol , sorbitol, celulosa, glicina y similares. Si se desea, la formulación además puede contener mezclas efervescentes convencionalmente conocidas, absorbentes, colorantes, saborizantes , edulcorantes y similares.
Los ejemplos de formas de dosificación para administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, agentes liofilizados , o supositorios. Como solventes no acuosos o agentes de suspensión, el propilenglicol , polietilenglicol , aceites vegetales tales como aceite de oliva, ésteres inyectables tales como oleato de etilo, y similares pueden utilizarse. Como la base de la de la preparación inyectable, los aditivos convencionales tales como solubilizantes , agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes, y conservantes pueden utilizarse. La composición farmacéutica de acuerdo con un ejemplo de la presente invención puede prepararse como una solución o suspensión mediante el mezclado del compuesto de la Fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y metformina con un estabilizante o regulador de pH en agua, y puede preparase en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, ampolla o frasco) . La composición puede esterilizarse o contener un adyuvante (por ejemplo, un conservante, un estabilizante, un agente de humectación o un emulsionante, una sal para la regulación osmótica, un agente regulador del pH y similar) . Además, la composición puede comprender otras sustancias terapéuticamente útiles. La composición puede fabricarse en una forma convencional mediante métodos de mezclado, granulación o recubrimiento.
Modo de la Invención A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle con referencia a los siguientes Ejemplos de Preparación, Ejemplos, Ejemplos Experimentales, y Ejemplos de Preparación. Sin embargo, los siguientes ejemplos son provistos para propósitos ilustrativos solamente, y el alcance de la presente invención no deberá limitarse a estos en ninguna forma . <Ejemplo de Preparación> Preparación del Compuesto de la Fórmula 1 y sus Sales Farmacéuticamente Aceptables <Ejemplo de Preparación 1> Preparación de (R)-4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5 -trifluorofenil ) -butanoil] -3- (t-butoximetil) iperazin-2-ona Paso 1) : Preparación de l-tritilaziridin-2 -carboxilato de (R) -metilo Se agregaron 200 g de clorhidrato de éster metílico de D-serina a 1.8 L de cloroformo, y la solución de reacción se enfrió a 0°C, a la cual se agregaron lentamente 448 mi de trietilamina . Se agregaron lentamente 358.4 g de cloruro de tritilo a la mezcla de reacción que después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agregó 1 L de cloroformo a la misma, seguido por lavado con 2.5 L de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se volvió a enfriar a 0°C, a la cual se agregó secuencial y lentamente 484 mi de trietilamina y 15.7 g de 4 -metilaminopiridina . La mezcla de reacción se agitó por 5 min y se agregaron lentamente a la misma 139 mi de cloruro de metansulfonilo . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante otras 4 horas y después se llevó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y lavó con 4 L de agua y después 3 L de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a sequedad bajo presión ' reducida. Se agregaron 3 L de etanol al residuo resultante que después se agitó. Los sólidos resultantes se filtraron para dar 329 g del compuesto del título.
?? NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.42-7.49 (m, 6H) , 7.18-7.32 (m, 9H) , 7.68 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.40 (m, 1H) Paso 2): Preparación de 2-metil aziridin- 1 , 2 - dicarboxilato de (R) -1-bencilo Se disolvieron 328.4 g de l-tritilaziridin-2- carboxilato de (R) -metil en 1.4 L de cloroformo y la solución de reacción se enfrió a 0°C, a la cual se agregaron lentamente 462 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó por 1 hora, a la cual después se agregaron 2 L de agua, seguido por agitación durante 10 min y remoción de la capa orgánica. La capa acuosa se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Se agregaron 2 L de éter dietílico y 120.5 g de carbonato ácido de sodio a la capa acuosa, y la solución de reacción se enfrió a 0°C, a la cal después se agregaron por goteo 165 mi de cloroformiato de bencilo. La mezcla de reacción se agitó otras 2 horas y se removió la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, concentró y secó bajo presión reducida, y purificó por cromatografía de columna, por lo tanto dando 108.5 g del compuesto del título.
¾ NMR (400 MHz , DMSO) : 7.32-7.36 (m, 5H) , 5.13 (s, 2H) , 3.09 (dd, J=3.2, 5.4Hz, 1H) , 2.58 (dd, J=1.2, 3.2Hz, 1H) , 2.47 (dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H) , Paso 3) : Preparación de áster metílico de (R)-2-amino-3 -t-butoxipropano Se disolvieron 1.1 g de 2-metil aziridin-1, 2-dicarboxilato de (R) -1-bencilo en 11 mi de cloroformo, a lo cual se agregaron después 18 mi de t-butanol. A la mezcla de reacción se agregaron lentamente por goteo 1.2 mi de BF3OEt2/ seguido por agitación durante 12 horas. La reacción se terminó con la adición de 2 L de agua a la mezcla de reacción. Después, la capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio, concentró y secó bajo presión reducida, y después se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
El residuo resultante se disolvió en 10 mi de metanol, al cual después se agregaron 740 mg de paladio/carbono en 2 mi de acetato de etilo, seguido por burbujeo durante 1 hora bajo presión atmosférica ambiental. La mezcla de reacción se filtró y secó bajo presión reducida para dar 736 mg del compuesto del título.
? NMR (400 MHz, CD30D) : 4.21 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.74-3.88 (m, 2H) , 1.20 (s, 9H) Paso 4): Preparación de éster metílico de ácido (R) -3-t-butoxi-2- (2- (t-butoxicarbonilamino) etilamino) propiónico Se disolvieron 736 mg de éster metílico de (R)-2-amino-3 -t-butoxipropano preparado en el Paso 3 en 14 mi de diclorometano, al cual después se agregaron lentamente 6335 mg de N-t-butoxicarbonil-2-aminoacetaldehído metanol . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, seguido por la adición gradual de 1.2 mi de trietilamina y 1.78 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 12 horas. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio saturada para terminar la reacción, y la capa orgánica se lavó con 10 mi de agua y salmuera, concentró y secó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna, por lo tanto dando 355 mg del compuesto del título.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5.10 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.15-3.28 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.13 (s, 9H) Paso 5) : Preparación de éster metílico de ácido (R) -2- ( (benciloxicarbonil) (2-t-butoxicarbonilamino) etil) amino) -3-t-butoxi propiónico Se disolvieron 355 mg de éster metílico de ácido (R) -3-t-butoxi-2- (2- (t-butoxicarbonilamino) etilamino) propiónico preparado en el Paso 4 en 11 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, a la cual después se agregaron 187 mg de carbonato ácido de sodio. Se agregaron lentamente por goteo a la misma 192 µ? de bencilcloroformiato, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se secó bajo presión reducida, seguido por la adición de 10 mi de acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 10 mi de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, secó bajo presión reducida, y purificó por cromatografía de columna, por lo tanto dando 410 mg del compuesto del título.
? NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.25 (m, 5H) , 5.82-5.72 (m, 1H) , 5.17-5.03 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 3.42-3.28 (m, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 1.14 (s, 9H) Paso 6) : Preparación de 2- (t-butoximetil) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de (R) -bencilo Se disolvieron 410 mg de éster metílico de ácido (R) -2- ( (benciloxicarbonil) (2-t-butoxicarbonilamino) etil) amino) -3 -t-butoxipropiónico preparado en el Paso 5 en 10 mi de metanol, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, a la cual después se agregó lentamente 4 mi de 2-N ácido clorhídrico/éter dietílico, seguido por agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida y se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional .
El residuo resultante se disolvió en 10 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, a la cual se agregó después lentamente 152 µ? de trietilamina . Después se agregó a la misma lentamente 1.1 mi de trimetilaluminio (2.0 M solución en tolueno), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio saturada para terminar la reacción. Se agregaron 10 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción que después se lavó con 10 mi de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y secó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para dar 103 mg del compuesto del título.
LH NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34-7.25 (m, 5H) , 6.27 (m, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 1.09 (s, 9H) Paso 7) : Preparación de (R) - (3-t-butoximetil) piperazin-2-ona Se disolvieron 103 mg de 2- (t-butoximetil) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de (R) -bencilo preparado en el Paso 6 en 2 mi de metanol, al cual después se agregaron 50 mg de paladio/carbono en 1 mi de acetato de etilo, seguido por burbujeo durante 1 hora bajo presión atmosférica ambiental. La mezcla de reacción se filtró y secó bajo presión reducida para dar 58 mg del compuesto del título.
XH NMR (400 MHz , CDC13) : 6.41 (brs, 1H) , 3.76 (m, 3H) , 3.63 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.45 (brs, 1H) , 1.17 (s, 9H) Paso 8) : Preparación de (R) -4 - [ (R) -2 - (t-butoximetil) -3-oxopiperazin-l-il] -4-oxo-l- (2,4,5-trifluorofenil) butan-2 -ilcarbamato de t-butilo Se agregaron 104 mg de ácido (3R) -t-butoxicarbonilamino-4 - (2 , 4 , 5-trifluorofenil) butanoico y 58 mg de (R) - (3-t-butoximetil) piperazin-2 -ona a 4 mi de N,N-dimetilformamida , a lo cual después se agregaron 63 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 217 µ? de diisopropiletilamina . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron a la misma 78 mg de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para dar 97 mg del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.03 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 5.97 (m, 1H) , 5.48 (m, 1H) , 4.16-4.07 (m, 1H) , 4.02-3.91 (m, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 1.34 (d, 9H) , 1.13 (s, 9H) Paso 9): Preparación de (R) -4 - [ (R) -3-amino-4 - (2,4,5-trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil)piperazin-2-ona Se disolvieron 97 mg de (R) -4- [ (R) -2- (t-butoximetil) -3-oxopiperazin-l-il] -4-oxo-l- (2,4,5-trifluorofenil) butan-2-ilcarbamato de t-butilo preparado en el Paso 8 en 3 mi de metanol, seguido por la adición de 2 mi de 2N-ácido clorhídrico/éter dietílico y agitación a temperatura ambiente por 3 horas .
La mezcla de reacción se concentró y secó bajo presión reducida, a la cual se agregaron 10 mi de 5% de solución acuosa de carbonato ácido de sodio y 10 mi de solución mixta de diclorometano/2-propanol (4/1 (v/v) ) para extracción dos veces, seguido por secado de la capa orgánica bajo presión reducida para dar 55 mg del compuesto del título como un sólido.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.27 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 4.56-4.39 (m, 1H) , 3.96-3.81 (m, 3H) , 3.70 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.43-3.32 (m, 1H) , 2.83-2.65 (m, 3H) , 2.58-2.40 (m, 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.11 (s, 6H) <Ejemplo de Preparación 2> Preparación de (R) -4- [ (R) -3 -amino-4 - (2,4, 5 -trifluorofenil ) utanoil] -3- (metoximetil) iperazin-2 -ona Se utilizó metanol en lugar de t-butanol en el Paso 3 de Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 3> Preparación de (R)-4-[ (R) - 3 -amino-4 - (2,4, 5 -trifluorofenil ) butanoil] -3 -(isopropoximetil) piperazin-2-ona Se utilizó Isopropanol en lugar de t-butanol en el Paso 3 de Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 4> Preparación de (R) -4- [ (R) -3 -amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (ciclopentiloximetil ) piperazin-2 -ona Se utilizó ciclopentanol en lugar de t-butanol en el Paso 3 del Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 5> Preparación de (R) -4- [ (R) -3 -amino- - (2,4, 5-trifluorofenil ) butanoil] -3 - [ (dietilamino) metil] iperazin-2 -ona Se agregó dietilamina en lugar de t-butanol y se llevó a cabo reflujo en lugar de la adición de BF3OEt2 en el Paso 3 del Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 6> Preparación de (R) -4-[ (R) -3-amino-4- (2 , 45-trifluorofenil ) butanoil] -3-[ (etilmetilamino) raetil] piperazin-2 -ona Se agregó etilmetilamina en lugar de t-butanol y se llevó a cabo reflujo en lugar de la adición de BF3OEt2 en el Paso 3 del Ejemplo 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 7> Preparación de (R)-4-[ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3-(morfolinometil) piperazin-2 -ona Se agregó morfolina en lugar de t-butanol y se llevó a cabo reflujo en lugar de la adición de BF3OEt2 en el Paso 3 del Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 8> Preparación de (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil)butanoil] -3- (t-butiltiometil)piperazin-2-ona Se utilizó t-butil tiol en lugar de t-butanol en el Paso 3 del Ejemplo de Preparación 1, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 4 a 9 del Ejemplo de Preparación 1. <Ejemplo de Preparación 9> Preparación de (S)-4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil) utanoil] -3- (t-butoximetil ) iperazin-2 -ona Se utilizó clorhidrato de éster metílico de L- serina en lugar de clorhidrato de éster metílico de D-serina en el Paso 1 del Ejemplo de Preparación 8, y el compuesto del título después se sintetizó similarmente a los Pasos 2 a 9 del Ejemplo de Preparación 8. <Ejemplo> Preparación de una composición que contiene un compuesto de la Fórmula 1 y fármaco antidiabético 0 antiobesidad <Ejemplo 1> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y Biguanida <Ejemplo 1-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4 - [ (R) -3 -amino-4- (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil ) piperazin-2-ona (tartrato) y metformina a una proporción de 9:1 con base en ED30 El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina se pesaron, y se utilizó 5% de metilcelulosa para preparar 10 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.045 ~ 0.36 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1:0.75 ~ 6 mg/kg de metformina) /10 mi. <Ejemplo l-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4 - [ (R) -3-amino-4 - (2 , 4 , 5 -trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y metformina a una proporción de 35:1 con base en ED30 La preparación se llevó a cabo similarmente al método del Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.042 ~ 0.33 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1: 1.25 ~ 10 mg/kg de met formina )/ 10 mi. <Ejemplo l-3> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) - 4- [(R) -3 - amino-4- (2 , 4 , 5-trif luorofenil) butano i 1 ] - 3 - ( t -butoximet i 1 ) piperaz in - 2 - ona (tartrato) y metformina a una proporción de 1:1 con base en ED30 La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.025 ~ 0.2 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1: 3.25 ~ 30 mg/kg de met formina )/ 10 mi. <Ejemplo l-4> Preparación de una composición farmacéutica que cont i ene (R) - 4- [ (R) - 3- amino-4- (2,4, 5-trif luorofenil) butanoil] -3- ( t -butoximet i 1 ) p ipera z in - 2 - ona (tartrato) y metformina a una proporción de 3:1 1:3 con base en ED30 La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.0125 ~ 0.1 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1: 5.625 ~ 45 mg/kg de met formina )/ 10 mi. <Ejemplo 2> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y sensibilizador de insulina <Éjemplo 2-l> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4 - [ (R) -3 -amino-4 - (2 , 4 , 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil ) piperazin-2 -ona (tartrato) y rosiglitazona a una proporción de 1:0.4 con base en la proporción en peso El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rosiglitazona se pesaron, y se utilizó 5% de met ilcelulosa para preparar 5 ml/kg de una suspensión con cada composición (1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.4 mg de rosiglitazona) /5 mi. <Ejemplo 2-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4 - [ (R) -3 -amino-4 - (2 , 4 , 5 -trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y rosiglitazona a una proporción de 1:0.01 con base en la proporción en peso La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 2-1 para tener cada composición (40 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.4 mg de rosiglitazona) /5 mi. <Ejemplo 3> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y secretagogo de insulina <Ejemplo 3-l> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) - - [ (R) -3 -amino-4 - (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) iperazin-2 -ona (tartrato) y glimepirida a una proporción de 1:0.2 con base en la proporción en peso El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida se pesaron, y se utilizó 5% de metilcelulosa para preparar 10 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.02 mg de glimepirida) /10 mi. <Ejemplo 3-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil)butanoil] -3-(t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y glimepirida a una proporción de 1:3.2 con base en la proporción en peso La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 3-1 para tener cada composición (0.1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.32 mg de rosiglitazona) /10 mi. <Ejemplo 4> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 e inhibidor de -glucosidasa <Ejemplo 4-l> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2 , 4 , 5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y voglibosa a una proporción de 1:0.03 El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y voglibosa se pesaron, y se utilizó 5% de metilcelulosa para preparar 10 ral/kg de una suspensión con cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.009 mg de voglibosa) /10 mi. <Ejemplo 4-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2 , 4 , 5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y voglibosa a una proporción de 1:0.18 La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 4-1 para tener cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.054 mg de voglibosa) /10 mi. <Ejemplo 5> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y antagonista del receptor- 1 canabinoide <Ejemplo 5-l> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona (tartrato) y rimonabant a una proporción de 1:10 con base en la proporción en peso El compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant se pesaron, y se utilizó 5% de metilcelulosa para preparar 5 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg de rimonabant) /5 mi. <Ejemplo 5-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2 , 4 , 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil ) piperazin-2 -ona (tartrato) y rimonabant a una proporción de 1:1 con base en la proporción en peso La preparación se llevó cabo similarmente al método del Ejemplo 5-1 para tener cada composición (3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg de rimonabant) /5 mi . <Ejemplo Experimental 1> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto obtenido en la Preparación <!-!> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina mediante una sola administración individual en ratones normales Con el fin de examinar los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención y metformina mediante una sola administración, se realizó el siguiente experimento en materiales individuales y y la composición mixta.
Sujeto experimental y método experimental Los ratones de laboratorio (ratones C57BL/6) como sujetos experimentales se dejaron en ayunas por 16 a 17 horas antes de los experimentos. La sangre se recolectó de la vena caudal de los ratones en la mañana en el día del experimento y se midió el nivel de glucosa en la sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . La composición farmacéutica de la presente invención se dio oralmente 30 min antes de la administración de glucosa (-30 min) , seguido por administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 mi) después de 30 min (0 min) . La recolección de la sangre se hizo en puntos en el tiempo designados- -justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 min después de la administración de glucosa.
Cálculo del ED30 de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Los efectos de una sola administración de agentes individuales en la curva del cambio de glucosa en sangre en una prueba de tolerancia a glucosa oral (OGTT) se identificaron mediante el porcentaje de inhibición (%) y ED30. Los valores del porcentaje de inhibición para cada tratamiento se generaron de los datos del área bajo la curva (AUC) normalizados para los controles de refuerzo no de glucosa sustrayendo la AUC de glucosa en la sangre de los controles de refuerzo no de glucosa de los grupos reforzados con glucosa, y comparando el valor con el de un grupo de control en donde se había administrado la glucosa. En general, se sugiere que una dosis efectiva se defina como una dosis para suprimir la AUC en 30% o más en experimentos con ratones ( O2006/076231 A2) . El valor ED30 se refiere a una dosis en la cual se exhibe el 30% del porcentaje de inhibición, y se calcula utilizando un análisis de regresión lineal en el intervalo de la tercera dosis en el presente Ejemplo.
Como resultado, se identificó que el ED30 de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención fue 0.20 mg/kg y el ED30 de metformina fue 29.6 mg/kg (Tabla 1, Tabla 2) . <Tabla 1> Resultados de la tolerancia a la glucosa de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 Tabla 1 Tabla 2. Resultados de la tolerancia a la glucosa de metformina Tabla 2 Dosis de una sola Porcentaje de ED ± (SEM) administración (mg/kg) inhibición (%) 10 7.43 30 29.06 29.6 ± 6.68 100 54.46 Medición del grado de efectos sinergéticos de un compuesto mezclado de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina (una composición mixta en Ejemplo 1) Los efectos sinergéticos factibles de1 una composición en cada proporción fija se analizaron por medio de un isobolograma (R. J. Tallarida et al, Life Sci. 1989, 45, 947) . Este proceso incluye la decisión de una dosis de la mezcla, en la cual se exhibió un porcentaje de inhibición de 30% (ED30mezcia) en el experimento OGTT y la dosis correspondiente (ED30agregar) esperada bajo una simple adición. Cuando el resultado de ED3omezcia < ED30agregar se establece a una cierta proporción fija, la mezcla tiene efectos sinergéticos. ED30agregar se calculó de ED30 de cada fármaco. En la FIG. 1, las fracciones de los valores ED30 de cada material están presentes en cada uno de sus ejes. El valor ED30 del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 solamente es de 0.2 mg/kg y se muestra como valor 1 en la FIG. 1, y el valor ED30 de metformina solamente es 30 mg/kg y se muestra como el valor 1 en la FIG. 1. Por consiguiente, la línea que combina valores ED30 de dos fármacos individuales indica una simple adición (ED30agregar) calculada de los efectos de tolerancia a la glucosa a diferentes proporciones. Por consiguiente, los puntos designados como A, B, C, y D en la FIG. 1 con respecto a cada mezcla estudiada indican fracciones de los valores ED30 (ED30mic) determinadas por los experimentos actuales realizados en mezclas del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina a proporciones de 9:1, 5:1, 1:1, y 1:3. Los puntos A' , B' , C , y D' en la FIG. 1 indican fracciones de dosis ( ED30agregar) corres ondientes a las mezclas del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina a proporciones de 9:1, 5:1, 1:1, y 1:3 esperadas bajo una simple adición.
Las proporciones de dosis actualmente administradas a los animales en cada fracción se calcularon multiplicando 0.2 mg/kg y 30 mg/kg que son los valores ED30 del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina, respectivamente con una proporción deseada. Las administraciones se llevaron a cabo en los intervalos de: 0.045 ~ 0.36 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.75 ~ 6 mg/kg de metformina a una proporción de 9:1, 0.042 ~ 0.33 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 1.25 ~ 10 mg/kg de metformina a una proporción de 5:1, 0.025 ~ 0.2 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3.25 ~ 30 mg/kg de metformina a una proporción de 1:1, 0.0125 ~ 0.2 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 5.625 ~ 45 mg/kg de metformina a una proporción de 1:3. Cuando esto se aplica a un adulto sano (de aproximadamente 70 kg) , la dosis corresponde a 0.88 ~ 25.2 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y 52.5 ~ 3150 mg de metformina, e incluye una dosis de metformina clínica diaria que es de 500 ~ 2000 mg .
Como resultado de los experimentos, los valores ED30mezcia/ED3oagregar de mezclas a proporciones de 9:1, 5:1, 1:1, y 1:3 son 0.817, 0.437, 0.359, y 0.443, valores calculados con base en fracciones de cada valor ED30 del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina (Tabla 3) . De este resultado, ED30mezcia se calculó multiplicando la dosis actual de ED30agregar correspondiente a cada proporción con ED3omezcia/ED3oagregar / y se identificó que los efectos de mejora en la tolerancia a la glucosa se observaron debido a ED30mezcia < ED30agregar en todas las proporciones. En particular, se observaron efectos mejorados de 2 veces o más en tolerancia a glucosa (ED3oagregar/ED30mezcia) en mezclas a proporciones de 5:1, 1:1, y 1:3. Las interacciones de las proporciones correctas seleccionadas con base en fracciones de valores ED30 de cada material se muestran en la Tabla 3 y el isobolograma de la FIG. 1.
Tabla 3. Efectos sinergéticos de una composición mezclada de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Tabla 3 () indica una posición en el isobolograma en la FIG. 1.
Además, la FIG. 2 muestra que la composición mixta exhibió efectos significativamente mejorados en tolerancia a glucosa, comparada con el porcentaje de inhibición de cada material administrado solo.
Como resultado, cuando la proporción se convierte en una proporción de dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina actualmente administrada a animales, los efectos mejorados en tolerancia a glucosa se observaron sobre un amplio intervalo de dosis de 1 : 16.7 a 1:450. <l-2> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina mediante una sola administración y mediante la administración repetida en ratones obesos Sujeto experimental y método experimental Con el fin de examinar los efectos sinergéticos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención y complejo de metformina mediante la administración repetida, los efectos dé una sola administración a ratones obesos en una curva de cambio de glucosa en sangre OGTT y de una administración repetida de 2 semanas en el porcentaje de inhibición de glucosa en sangre se evaluaron. Se utilizaron ratones con obesidad inducida con dieta obtenida suministrando ratones experimentales (ratones C57BL/6) con pienso alto en grasas (60 kcal % grasa, Research Diets, D12492) por 5 meses como sujetos experimentales. Se utilizó 0.5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión del compuesto 1 preparado en el Ejemplo de Preparación 1 con una composición de 0.1 mg/kg y 0.15 mg/kg. Se utilizó 0.5% de MC para preparar una suspensión de metformina con una composición de 7.5 mg/kg y 15 mg/kg. 6 ml/kg del complejo preparado en dosis de (0.1 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 15 mg/kg de metformina) /5 mi y (0.15 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 7.5 mg/kg de metformina) /5 mi.
Los ratones obesos se dejaron en ayunas por 16 a 17 horas antes de los experimentos, la sangre se recolectó de la vena caudal de los ratones en la mañana en el día del experimento y se midió el nivel de glucosa en la sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . La composición mixta de la presente invención se dio oralmente 30 min antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido por administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 mi) después de 30 min (0 min) . La recolección de la sangre se hizo en puntos en el tiempo designados- -justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 min después de la administración de glucosa. El valor del porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo y se comparó el valor con el de un grupo de control en el cual se había administrado glucosa.
Medición de los efectos sinergéticos mediante una sola administración de una composición mixta El porcentaje de inhibición mediante una sola administración de cada fármaco administrado se muestra en la siguiente Tabla 4, Tabla 5, y FIG . 3. <Tabla 4> Porcentaje de inhibición de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Tabla 4 <Tabla 5> Porcentaje de inhibición de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Tabla 5 Para mejorar la AUC de glucosa en sangre, se exhibieron 2% y 3% de porcentajes de inhibición mediante un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 at 0.1 mg/kg y 0.15 mg/kg, mientras 7% y 11% de porcentajes de inhibición se exhibieron por la metformina a 7.5 mg/kg y 15 mg/kg. Por el contrario, las AUC de glucosa en sangre de complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.1 mg/kg + metformina a 15 mg/kg y de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 at 0.15 mg/kg + metformina at 7.5 mg/kg se inhibieron en 19% y 28%, respectivamente. Esto indica que se observaron los efectos sinergéticos mayores que la suma aritmética de administraciones individuales de fármacos individuales (FIG. 3) .
Efectos sinergéticos mediante la administración repetida El porcentaje de inhibición mediante la administración repetida 2 semanas después de la administración se muestran en la Tabla 6, Tabla 7, y FIG. 4. <Tabla 6> Porcentaje de inhibición por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Tabla 6 Fármaco administrado y dosis Porcentaje de inhibición (%) administrada (mg/kg) Compuesto preparado en el Ejemplo 2 de Preparación 1 0.1 Compuesto preparado en el Ejemplo 15 de Preparación 1 0.15 Metformina 7.5 13 Metformina 15 14 <Tabla 7> Porcentaje de inhibición de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina Tabla 7 La glucosa en plasma por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 at 0.1 y 0.15 mg/kg mejoró en 2% y 15%, comparado con un grupo de control. La metformina a 7.5 y 15 mg/kg mejoró la glucosa en plasma en 13% y 14%, comparado con un nivel de un grupo de control. Por el contrario, los complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.1 mg/kg + metformina a 15 mg/kg o de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.15 mg/kg + metformina a 7.5 mg/kg mejoró la glucosa en plasma en 21% y 31%, respectivamente. Esto indica que se observaron los efectos sinergéticos mayores que la suma aritmética de administraciones individuales de fármacos individuales (FIG. 4) .
Como resultado, cuando la proporción se convierte en una proporción de doses de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina actualmente administrado a animales durante una administración repetida, se observaron efectos sinergéticos mejorados sobre el amplio intervalo de dosis de 1:50 a 1:150. <Ejemplo Experimental 2> Medición de los efectos sinergéticos por la administración de una composición mixta de un compuesto de la Fórmula 1 y sensibilizador de insulina a ratones obesos <2-l> Medición de los efectos sinergéticos mediante la administración repetida de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rosiglitazona a ratones obesos Sujeto experimental y método experimental Con el fin de examinar los efectos sinergéticos de un complejo a través de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención y un agonista PPARy sensibilizador de insulina, el porcentaje de inhibición de glucosa en sangre mediante la administración repetida del complejo a ratones db/db como ratones diabéticos se evaluó. Se utilizaron ratones macho de ocho semanas de edad (ratones db/db) como sujetos experimentales. Se sabe que la rosiglitazona es un fármaco de la serie TZD que tiene el mismo núcleo progenitor que pioglitazona que se utiliza actualmente en la práctica clínica y regula la glucosa en sangre a través del mismo mecanismo, y la dosis en la presente evaluación se seleccionó como 0.4 mg/kg en consideración de una proporción esencial de dosis clínica con base en ED30 con respecto a la disminución de la glucosa en sangre en un experimento de ratón diabético. La dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 con respecto a ros igl itazona a una dosis fija se seleccionó a 1 mg/kg y 40 mg/kg (proporción del complejo 1:0.01-1:0.4) en consideración de una proporción del complejo en una dosis clínica esperada. Ya que la proporción del complejo de 1:0.01 o menos de 1:0.4 o más es un valor que se desvía de una dosis clínica diaria de rosigl itazona y existe una preocupación acerca de la posibilidad de una pobre eficacia o efectos secundarios adversos, la proporción del complejo se limitó a 1:0.01-1:0.4. 0.5% de metilcelulosa (MC) fue la concentración de cada fármaco para preparar suspensiones. Cada compuesto se pesó, y se utilizó 5% de metilcelulosa para preparar 5 ml/kg de suspensiones con cada composición de (1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.4 mg de rosiglitazona) /5 mi y (40 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 0.4 mg de ros igl i tazona )/ 5 mi.
El fármaco se dio oralmente a los ratones diabéticos y la sangre se recolectó de la vena caudal del ratón después de 1 hora de la administración para mediar la glucosa en sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . El valor del porcentaje de inhibición con respecto a la glucosa en sangre se calculó mediante la comparación con un grupo de control .
Medición de los efectos sinergéticos por la administración Los resultados experimentales acerca del porcentaje de inhibición de glucosa en sangre en comparación con un grupo de control por la administración del fármaco durante 7 días se muestran en la siguiente Tabla 8, Tabla 9, y Fig. 5. <Tabla 8> Porcentaje de inhibición durante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rosiglitazona Tabla 8 Fármaco administrado y dosis Porcentaje de inhibición (%) administrada (mg/kg) Compuesto preparado en el Ejemplo 21 de Preparación 1 1 Compuesto preparado en el Ejemplo 11 de Preparación 1 40 Rosiglitazona 0.4 10 <Tabla 9> Porcentaje de inhibición durante administración de una composición mixta de un compue preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rosiglitazona Tabla 9 El porcentaje de inhibiciones de glucosa en sangre por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 at 1 mg/kg y 40 mg/kg comparado con un grupo de control se calculó como 21% y 11%, respectivamente, y se logró un 10% de mejora por la administración de un agonista PPARy, rosiglitazona a 0.4 mg/kg. Además, las mejoras en complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 1 mg/kg + rosiglitazona a 0.4 mg/kg o de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 40 mg/kg + rosiglitazona a 0.4 mg/kg se calcularon como 49% y 79%, respectivamente. Esto indica que los efectos sinergéticos mayores que la suma aritmética de administraciones individuales de fármacos individuales se observaron (FIG. 5) .
Como resultado, cuando una proporción se convierte en una proporción de dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y un agonista PPARy rosiglitazona actualmente administrado a los ratones diabéticos, se observaron efectos mejorados en eficacias sinergéticas sobre el intervalo de dosis de 1:0.01 a 1:0.4. <Ejemplo Experimental 3> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y secretagogo de insulina <3-l> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida mediante una sola administración Sujeto experimental y método experimental Con el fin de examinar los efectos sinergéticos de un complejo de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención y un secretagogo de insulina de de un fármaco de la serie sulfonilurea, el porcentaje de inhibiciones de sola administración de las curvas de cambio en glucosa en sangre OGTT mediante materiales individuales y complejos se evaluaron. Se utilizaron ratones experimentales macho de 8 semanas de edad (ratones C57BL/6) y se dejaron ayunar por 16 a 17 horas antes de los experimentos . La sangre se recolectó de la vena caudal de los ratones en la mañana en el día del experimento y se midió el nivel de glucosa en la sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . La composición mixta de la presente invención se dio oralmente 30 min antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido por administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 mi) después de 30 min (0 min) . La recolección de la sangre se hizo en puntos en el tiempo des ignados - - j sto antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 min después de la administración de glucosa. El valor del porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo, excepto por un grupo al cual no se había administrado glucosa, y se comparó el valor con el de un grupo de control en el cual se había administrado glucosa. Con el fin de evaluar los efectos sinergéticos o aditivos del complejo en la presente evaluación, se utilizó 0.5% de met i lee lulosa (MC) para preparar una suspensión con una dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.1 mg/kg, y también se utilizó 0.5% de MC para preparar una suspensión con una composición de un secretagogo de insulina de un fármaco de la serie sulfonilurea y glimepirida a 0.02 mg/kg y 0.32 mg/kg de tal forma que puede incluirse una proporción del complejo a una dosis clínica esperada en un estado fijo de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1. Glimepirida es un fármaco que promueve la secreción de insulina del páncreas con el mismo mecanismo que glipizida, gl ibenc 1 ami da , y similares. Uno de sus complejos se preparó a 10 mi por kg pesando compuestos individuales y mezclando los compuestos con cada composición ((de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.1 mg + glimepirida 0.02 mg)/10 mi y (de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.1 mg + glimepirida 0.32 mg) /10 mi) ) . Cuando la proporción del mezclado es de 1:0.2 o menos, o 1:3.2 o más, pueden ocurrir una pobre eficacia o efectos secundarios adversos. De esta forma, la proporción de la mezcla de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida se estableció como 1:0.2-1:3.2.
Medición de los efectos sinergéticos por la administración Los resultados experimentales del porcentaje de inhibición de glucosa en sangre en comparación con un grupo de control en experimentos se muestran en la siguiente Tabla 10, Tabla 11, y FIG. 6. <Tabla 10> Porcentaje de inhibición por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida Tabla 10 <Tabla 11> Porcentaje de inhibición por la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida Tabla 11 Como resultado del experimento, 7.7% del porcentaje de inhibición se exhibió en el case de un compuesto 1 preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.1 mg/kg en comparación con un grupo de control. Cuando se utilizó glimepirida a 0.02 mg/kg y 0.32 mg/kg, el porcentaje de inhibición de glucosa en sangre se calculó a -3.69% y 10.9%, respectivamente, comparado con un grupo de control. Además, cuando se utilizaron los complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 at 0.1 mg/kg + glimepirida a 0.02 mg/kg y de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.1 mg/kg + glimepirida a 0.32 mg/kg, el porcentaje de inhibición se calculó como 20.2% y 48.7%, respectivamente. Esto indica que los efectos sinergéticos mayores que la suma aritmética de administraciones individuales de fármacos individuales se observaron (FIG. 6) .
En resumen, las mejoras en los efectos sinergéticos se observaron sobre la proporción de dosis de 1:0.2 a 1:3.2 de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y glimepirida . <Ejemplo Experimental 4> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto de la Fórmula 1 e inhibidor de a-glucosidasa <4-l> Medición de los efectos sinergéticos por la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y voglibosa Sujeto experimental y método experimental Con el fin de examinar los efectos sinergéticos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 de la presente invención y un fármaco inhibidor de la serie a-glucosidasa mediante fármacos en complejo, el porcentaje de inhibición en a sola administración oral de la curva de cambio de glucosa en sangre de la prueba de tolerancia de sacarosa mediante materiales individuales y uno de sus se ev luó. Se utilizaron ratones experimentales macho de 8 semanas de edad (ratones C57BL/6) como sujetos experimentales. Los ratones se dejaron en ayunas por 16 a 17 horas antes de los experimentos. La sangre se recolectó de la vena caudal de los ratones en la mañana en el día del experimento y se midió el nivel de glucosa en la sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . La composición farmacéuticamente mixta de la presente invención se dio oralmente 30 min antes de la administración de sacarosa (-30 min), seguido por administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 mi) después de 30 min (0 min) . La recolección de la sangre se hizo en puntos en el tiempo designados- -justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de sacarosa, y 15, 30, 60, 90, y 120 min después de la administración de sacarosa. El valor del porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo, excepto a los que no se había administrado sacarosa, y se comparó el valor con el de un grupo de control a los que se había administrado sacarosa. Con el fin de evaluar los efectos sinergéticos o aditivos mediante los complejos en la presente evaluación, se utilizó 0.5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión con un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a una dosis de 0.3 mg/kg, y también se utilizó 0.5% de MC para preparar una suspensión con una composición de un inhibidor de a-glucosidasa y voglibosa a 0.009 mg/kg y 0.054 mg/kg (proporción del complejo 1:0.03-1:0.18) de tal forma que puede incluirse una proporción del complejo a una dosis clínica esperada en un estado en donde una dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 se fijó. Voglibosa es un fármaco con el mismo mecanismo que acarbosa, y los fármacos individuales se pesaron para tener una composición ( (de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.3 mg + voglibosa 0.009 mg) /10 mi y (de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.3 mg + voglibosa 0.054 mg)/10 mi y se prepararon 10 mi per kg de una suspensión. Cuando la proporción de la mezcla es de 1:0.03 o menos, o 1:0.18 o más, pueden ocurrir una pobre eficacia o efectos secundarios adversos. De esta forma la proporción de la mezcla se estableció como 1:0.03-1:0.18.
Efectos sinergéticos por la administración Los resultados experimentales del porcentaje de inhibición de glucosa en sangre en comparación con un grupo de control en experimentos se muestran en la Tabla 12, Tabla 13, y FIG. 7. <Tabla 12 > Porcentaje de inhibición durante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y voglibosa Tabla 12 <Tabla 13 > Porcentaje de inhibición durante la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y voglibosa Tabla 13 Fármaco administrado y dosis Porcentaje de administrada (mg/kg) inhibición (%) Un compuesto preparado en el Ejemplo 4-1 Ejemplo de Preparación 1 0.3 + 25 Voglibosa 0.009 Un compuesto preparado en el Ejemplo 4-2 Ejemplo de Preparación l 0.3 + 65 Voglibosa 0.054 Como resultado del experimento, 12% del porcentaje de inhibición se exhibió en el caso de un compuesto 1 preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.3 mg/kg en comparación con un grupo de control. Cuando se utilizó voglibosa a 0.009 mg/kg y 0.054 mg/kg, el porcentaje de inhibición de glucosa en sangre se calculó a 1% y 53%, respectivamente, comparado con un grupo de control. Además, cuando se utilizaron complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.3 mg/kg + voglibosa a 0.009 mg/kg y de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.3 mg/kg + voglibosa a 0.054 mg/kg, el porcentaje de inhibición se calculó como 25% y 65.7%, respectivamente. Esto indica que los efectos sinergéticos o aditivos mayores que la suma aritmética de administraciones individuales de fármacos individuales se observaron (FIG. 7) .
En resumen, las mejoras en efectos sinergéticos o aditivos se observaron en una amplia proporción de dosis de 1:0.03 a 1:0.18 de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y voglibosa. <Ejemplo Experimental 5> Medición de los efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto de la Fórmula 1 y antagonista del receptor-1 canabinoide <5-l> Efectos sinergéticos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant con respecto a una curva de cambio de glucosa OGTT mediante la administración repetida Sujeto experimental y método experimental Con el fin de examinar los efectos sinergéticos mediante la administración repetida de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y antagonista del receptor-1 canabinoide, se evaluaron los efectos de una administración de 4 semanas a ratones obesos en una curva de cambio de glucosa en sangre OGTT y la masa de grasa. Se utilizaron ratones con obesidad inducida por dieta obtenidos mediante el suministraron de ratones experimentales (ratones C57BL/6) con pienso alto en grasa (60 kcal % grasa, Research Diets, D12492) durante 5 meses como sujetos experimentales. Se utilizó 0.5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión del compuesto 1 preparado en el Ejemplo de Preparación 1 con una composición de 0.3 mg/kg que se presume ser una dosis de eficacia efectiva mínima y se utilizaron 3 mg/kg. 0.5% de MC para preparar una suspensión de rimonabant, un antagonista del receptor- 1 canabinoide con una composición de 3 mg/kg. Rimonabant tiene la misma estructura de núcleo progenitora que un antagonista del receptor- 1 canabinoide, tal como Otenabant, Ibinabant, y Surinabant, y 5 ml/kg de uno de sus complejos se preparó en dosis de (0.3 mg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg de rimonabant) /5 mi y (3 mg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg/kg de rimonabant) /5 mi. Cuando la proporción de la mezcla es de 1:0.1 o menos, o 1:1 o más, la dosis puede exceder una dosis clínica diaria de rimonabant o puede ocurrir una pobre eficacia. De esta forma la proporción de la mezcla se estableció en 1:1-1:10.
Los ratones obesos se dejaron en ayunas por 16 a 17 horas antes de los experimentos, la sangre se recolectó de la vena caudal de los ratones en la mañana en el día del experimento y se midió el nivel de glucosa en la sangre con un Medidor de Glucosa en Sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics) . La composición farmacéuticamente mezclada de la presente invención se dio oralmente 30 min antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido por administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 mi) después de 30 min (0 min). La recolección de la sangre se hizo en puntos en el tiempo designados--justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60, 90, y 120 min después de la administración de glucosa. El valor del porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo y se comparó el valor con el de un grupo de control en el cual se había administrado glucosa.
Efectos sinergéticos por la administración Los resultados experimentales del porcentaje de inhibición de glucosa en sangre en comparación con un grupo de control en experimentos se muestran en la Tabla 14, Tabla 15, y FIG. 8. <Tabla 14 > Porcentaje de inhibición de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant por la administración Tabla 14 <Tabla 15> Porcentaje de inhibición de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant por la administración Tabla 15 Fármaco administrado y dosis Porcentaje de administrada (mg/kg) inhibición (%) Un compuesto preparado en el Ejemplo 5-1 Ejemplo de Preparación 1 0.3 + 32.8 Rimonabant 3 Un compuesto preparado en el Ejemplo 5-2 Ejemplo de Preparación 1 3 + 30.7 Rimonabant 3 La AUC de la sangre de 0.3 mg/kg y 3 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 se inhibió en 18.2% y 35.3% comparado con un grupo de control . La AUC de sangre de 3 mg/kg de rimonabant se inhibió en 1.1%, comparado con un grupo de control. Por el contrario, la AUC de sangre de 0.3 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg/kg de rimonabant o 3 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 + 3 mg/kg de rimonabant se inhibió en 32.8% y 30.7%, respectivamente. De esta forma, los efectos sinergéticos o aditivos se observaron (FIG. 8) . <5-2> Efectos de la reducción de masa de grasa mediante la administración repetida de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant Sujeto experimental y método experimental Los experimentos se llevaron a cabo en el sujeto experimental y el fármaco experimental en la misma forma que en el Ejemplo Experimental 5-1, la masa de grasa se calculó como una suma de grasa de epidídimo y la grasa retroperi toneal , y se midió la masa de grasa 4 semanas después de la administración.
Los resultados se muestran en la siguiente Tablas 16 y 17. <Tabla 16 > Efectos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant en la reducción de la masa de grasa Tabla 16 Grupo Experimental Masa de grasa (g) % de reducción Grupo de control HF- 3 .61 ± 0.20 - DIO Un compuesto preparado en el Ejemplo de 3 .67 ± 0.12 -1.65 Preparación 1 0.3 mg/kg Un compuesto preparado en el Ejemplo de 3 .29 ± 0.21 8.71 Preparación 1 3 mg/kg Rimonabant 3 mg/kg 2. 11 ± 0.31* 41.5 *P>0.05 vs . grupo de control HF-DIO <Tabla 17> Efectos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y rimonabant en la reducción de la masa de grasa Tabla 17 Masa de grasa % de Grupo Experimental (g) reducción Un compuesto preparado en Ejemplo 5-1 el Ejemplo de Preparación 2.09 ± 0.32* 42.1 1 0.3 mg/kg + Rimonabant Masa de grasa % de Grupo Experimental (g) reducción 3 mg/kg Un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación Ejemplo 5-2 1.76 ± 0.35* 51.2 1 3 mg/kg + Rimonabant 3 mg/kg *P>0.05 vs. grupo de control HF-DIO Después de 4 semanas de administración, la masa de grasa se redujo por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.3 mg/kg o 3 mg/kg en -1.65% y 8.71%, respectivamente, mientras la masa de grasa por la administración de a antagonista del receptor- 1 canabinoide a 3 mg/kg se redujo en 41.5%. Además, la masa de grasa por la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0.3 mg/kg + a antagonista del receptor-1 canabinoide a 3 mg/kg o de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 3 mg/kg + a antagonista del receptor- 1 canabinoide a 3 mg/kg se redujo en 42.1% y 51.2%, respectivamente. De esta forma se observaron efectos aditivos .
En consecuencia, se observaron mejoras en los efectos sinergéticos o aditivos de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y un antagonista del receptor-1 canabinoide en ratones obesos con una proporción de dosis de 1:1 a 1:10. <Ejemplo de Formulación> Preparación de una preparación farmacéutica <!-!> Preparación de polvo Una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina 2 g Lactosa 1 g Los ingredientes anteriores se mezclaron y rellenaron en una bolsilla hermética al aire para preparar una formulación en polvo. <l-2> Preparación de formulación en tabletas Una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron y después se formularon en tabletas de acuerdo con un método de preparación convencional para preparar a formulación en tabletas . <l-3> Preparación de formulación en cápsulas Una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina 100 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron, y después se sellaron en una cápsula de gelatina de acuerdo con un método de preparación convencional para preparar una formulación en cápsulas. <l-4> Preparación de solución para inyección Una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 y metformina 10 µg/ml Se agregó ácido clorhídrico diluido BP hasta alcanzar un pH de 3.5 Cloruro de sodio BP para inyección Máx. 1 mi Después de disolver el derivado de 7a-aminoesteroide de la Formula 1 en cloruro de sodio BP para inyección teniendo un volumen apropiado, el pH de la solución formada se ajustó a un pH de 3.5 con ácido clorhídrico diluido BP. El volumen de la solución se controló con cloruro de sodio BP para inyección, y después suficiente mezclado. Después de rellenar la solución en una botella de Tipo I de 5 mi hecho de vidrio transparente, la botella se selló fundiendo la parte superior vacía de la botella, y se esterilizó por más de 15 minutos a 120°C en un autoclave para preparar una solución inyectable.
Aunque las modalidades preferidas de la presente invención se han descrito para propósitos ilustrativos, los expertos en la técnica apreciarán que son posibles varias modificaciones, adiciones y sustituciones, sin apartarse del alcance y espíritu de la la invención como se describe en las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la 5 práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 10 '15 20 25

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1.- Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de diabetes u obesidad, caracterizada porque comprende como ingredientes activos: (1) un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y (2) uno o más de otros agentes antidiabéticos o antiobesidad; Fórmula 1 en donde X es OR1, SR1, o NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior de Ci~C5, o R1 y R2 de RV pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros que contiene un hetero elemento de O.
2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto representado por la Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste de: a) (R) -4 - [ (R) -3 -amino- - (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona; b) (S) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil) butanoil] -3- (t-butoximetil) piperazin-2-ona; c) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (metoximetil ) piperazin-2 -ona ; d) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil ) butanoil] -3- ( isopropoximetil ) piperazin-2 -ona ; e) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil) butanoil] -3- (ciclopentiloximetil) piperazin-2-ona; f) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3 - [ (dietilamino) metil] piperazin-2-ona ; g) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3- [ (etilmetilamino) metil] piperazin-2 -ona ; h) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil) butanoil] -3- (morfolinometil) piperazin-2-ona; i) (R) -4- [ (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorofenil ) butanoil] -3- (t-butiltiometil) piperazin-2 -ona .
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y ácido adípico.-
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto representado por la Fórmula 1, su sal farmacéuticamente aceptable, su hidrato, o uno de sus solvatos es un inhibidor Dipeptidil Peptidasa-IV (DPP-IV) .
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabético o antiobesidad se seleccionan del grupo que consiste de biguanidas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, inhibidores de oc-glucosidasa, y antagonistas del receptor 1 canabinoide .
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad son biguanidas.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la biguanida es metformina, buformina, o fenformina.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende el compuesto representado por la Fórmula .1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y biguanida en una proporción de 9:1 a 1:3, con base en sus valores ED30 respectivos.
9. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende el compuesto representado por la Fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y biguanida en una proporción de 1:1 con base en sus valores ED30 respectivos.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende de 16.7 a 450 partes en peso de biguanida con base en una parte en peso del compuesto 1 representado por la Fórmula 1.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad son sensibilizadores de insulina .
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el sensibilizador de insulina tiene una estructura de tiazolidin-diona (TZD) .
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 ,_. caracterizada porque el sensibilizador de insulina se selecciona del grupo que consiste de troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, y englitazona .
14. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende de 0.01 a 0.4 partes en peso del sensibilizador de insulina con base en una parte en peso del compuesto representado por la Fórmula 1.
15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad son secretagogos de insulina.
16. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el secretagogo de insulina se selecciona del grupo que consiste de glibenclamida (gliburida) , glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida , carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida, glicilamida, glipentida, repaglinida, y nateglinida.
17. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende de 0.2 a 3.2 partes en peso de secretagogo de insulina con base en una parte en peso del compuesto representado por la Fórmula 1.
18. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad son inhibidores de alfa-glucosidasa .
19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el inhibidor de alfa-glucosidasa se selecciona del grupo que consiste de acarbosa, voglibosa, emiglitato, y miglitol.
20.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende de 0.03 a 0.18 partes en peso del inhibidor de alfa-glucosidasa con base en una parte en peso del compuesto representado por la Fórmula 1.
21.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los otros agentes antidiabéticos u obesidad son antagonistas del receptor 1 canabinoide .
22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el antagonista del receptor canabinoide se selecciona del grupo que consiste de Rimonabant, Otenabant, Ibinabant, y Su inabant .
23.- La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende 1 a 10 partes en peso del antagonista del receptor 1 canabinoide con base en 1 parte en peso del compuesto representado por la Fórmula 1.
24. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos, o uno de sus solvatos, y los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad se pre-mezclan para la formulación o se formulan de manera separada.
25. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula para administrarse oralmente
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