ES2656812T3 - Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la diabetes u obesidad que comprende un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-IV y otros agentes antidiabéticos o antiobesidad como ingredientes activos - Google Patents

Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la diabetes u obesidad que comprende un compuesto que inhibe la actividad de dipeptidil peptidasa-IV y otros agentes antidiabéticos o antiobesidad como ingredientes activos Download PDF

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Yu Na Chae
Eun Kyoung Yang
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Heung Jae Kim
Woo Young Kwak
Jong Pil Min
Tae Hyun Yoon
Soon Hoe Kim
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Abstract

Una composición farmacéutica para uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes u obesidad, que comprende como ingredientes activos: (1) un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo, y (2) uno o más agentes antidiabéticos o antiobesidad diferentes, en donde los otros agentes antidiabéticos o antiobesidad se seleccionan del grupo que consiste en biguanidas, sensibilizadores a la insulina, secretagogos de insulina, inhibidores de α-glucosidasa y antagonistas del receptor 1 cannabinoide.**Fórmula** (donde, X es OR1, SR1, or NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente un alquilo C1- C5 inferior, o R1 y R2 de NR1R2 pueden formar un anillo de 5 miembros a 7 miembros que contiene un heteroelemento de O)

Description

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betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, se puede preparar una sal del mismo a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos del ácido incluyen ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico y ácido adípico. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser ácido acético, cítrico, clorhídrico, málico, fosfórico, succínico, tartárico y adípico. Más preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser ácido tartárico.
Como se usa aquí, el compuesto de Fórmula 1 designado pretende abarcar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un hidrato de un compuesto de Fórmula 1 de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pretende abarcar una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida a la misma por fuerzas intermoleculares no covalentes. El hidrato puede contener 1 o más equivalentes de agua, típicamente de 1 a 5 equivalentes de agua. El hidrato se puede preparar por cristalización del compuesto de Fórmula 1 de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en agua o disolvente que contiene agua.
Un solvato de un compuesto de Fórmula 1 de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pretende abarcar una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido a la misma por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y adecuados para administración a humanos. Por ejemplo, se puede hacer mención de etanol, metanol, propanol y cloruro de metileno.
Un compuesto de Fórmula 1 de la presente invención se puede obtener fácilmente como se describe en la Solicitud de Patente de Corea Nº 2007-0038462. Específicamente, (R)-(3-t-butoximetil) piperazin-2-ona sintetizada a partir de 1) ácido (3R)-t-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoico y metil éster de D-serina como los materiales de partida se pueden sintetizar en un intermediario (R) -4 [(R) -2-(t-butoximetil) -3-oxopiperazin-1-il] -4-oxo-1-(2,4,5) trifluorofenil) -butan-2-ilcarbamato de t-butilo por reacción de peptidización estándar (etapa 1), y luego se sometió a desprotección (etapa 2), seguido de neutralización para obtener un compuesto en forma de Fórmula 1.
El compuesto de Fórmula 1 es un tipo de inhibidor de DPP-IV, exhibe una excelente actividad inhibidora sobre DPP-IV y biodisponibilidad, y puede ser útil en la prevención y tratamiento de enfermedades tales como diabetes y obesidad, causadas por DPP-IV.
El agente antidiabético o antiobesidad que se mezcla con un compuesto representado por la Fórmula 1 en la presente invención para proporcionar una composición para prevención y tratamiento de diabetes u obesidad se selecciona del grupo que consiste en inhibidor de α-glucosidasa, Biguanida, secretagogo de insulina, sensibilizador de insulina y antagonista del receptor 1 cannabinoide.
La biguanida de la presente invención se refiere a un fármaco que incluye una estructura de biaguanida y que tiene efectos tales como efectos promotores de la glicólisis anaeróbica, potenciación de los efectos de la insulina periférica, supresión de la absorción de glucosa del tracto intestinal y supresión de la ginecogénesis hepática. La biaguanida se puede seleccionar del grupo que consiste en metformina, buformina y fenformina, pero no está limitada a esto.
El sensibilizador de insulina de la presente invención se refiere a un fármaco que mejora la disfunción de la acción de la insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre, comúnmente tiene una estructura de tiazolidindiona (TZD) y actúa sobre receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PRAR). El sensibilizador a la insulina se puede seleccionar del grupo que consiste en troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona (AVNADIA), pioglitazona (ACTOS) y englitazona, pero no se limita a esto.
El secretagogo de insulina de la presente invención se refiere a un fármaco que promueve la secreción de insulina a partir de células beta del páncreas, y puede ser un fármaco que tiene una estructura de sulfonilurea o no sulfonilurea. Preferiblemente, el secretagogo de insulina puede ser un fármaco que tiene una estructura de sulfonilurea, seleccionada del grupo que consiste en glibenclamida (gliburida), glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepide, gliclopiamida, glicilamida, y glipentido, o un fármaco que tiene una estructura no sulfonilurea, tal como repaglinida o nateglinida, pero no se limita a esto.
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<Ejemplo 1-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y metformina en una relación de 9:1 basado en ED30
El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y metformina fueron pesadas, y se usó metilcellulosa al 0.5% para preparar 10 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.045 ∼ 0.36 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 : 0.75 ∼6 mg/kg de metformina)/10 ml.
<Ejemplo 1-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona (tartrato) y metformina en una relación de 5:1 basado en ED30
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.042 ∼0.33 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 : 1.25 ∼10 mg/kg de metformina)/10 ml.
<Ejemplo 1-3> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y metformina en una relación de 1:1 basado en ED30
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.025 ∼0.2 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 : 3.25 ∼30 mg/kg de metformina)/10 ml.
<Ejemplo 1-4> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y metformina en una relación de 1:3 basado en ED30
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 1-1 para tener cada composición (0.0125 ∼0.1 mg/kg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 : 5.625 ∼45 mg/kg de metformina)/10 ml.
<Ejemplo 2> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y sensibilizador de insulina
<Ejemplo 2-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y rosiglitazona en una relación de 1:0.4 basado en relación en peso
El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rosiglitazona se pesaron, y se usó metilcelulosa al 0,5% para preparar 5 ml/kg de una suspensión con cada composición (1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.4 mg de rosiglitazona)/5 ml.
<Ejemplo 2-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y rosiglitazona en una relación de 1:0.01 basado en relación en peso
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 2-1 para tener cada composición (40 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.4 mg de rosiglitazona)/5 ml.
<Ejemplo 3> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y secretagogo de insulina
<Ejemplo 3-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y glimepirida en una relación de 1:0.2 basado en relación en peso
El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida se pesaron, y se usó metilcelulosa al 0,5% para preparar 10 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.02 mg de glimepirida)/10 ml.
<Ejemplo 3-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y glimepirida en una relación de 1:3.2 basado en relación en peso
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 3-1 para tener cada composición (0.1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.32 mg de rosiglitazona)/10 ml.
<Ejemplo 4> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 e inhibidor de α-glucosidasa
<Ejemplo 4-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y voglibose en una relación de 1:0.03
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El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y voglibose se pesaron, y se usó metilcelulosa al 0,5% para preparar 10 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.009 mg de voglibose)/10 ml.
<Ejemplo 4-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y voglibose en una relación de 1:0.18
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 4-1 para tener cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0.054 mg de voglibose)/10 ml.
<Ejemplo 5> Preparación de una composición mixta de un compuesto representado por la Fórmula 1 y antagonista receptor 1 cannabinoide
<Ejemplo 5-1> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona (tartrato) y rimonabant en una relación de 1:10 basado en relación en peso
El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rimonabant se pesaron, y se usó metilcelulosa al 0,5% para preparar 5 ml/kg de una suspensión con cada composición (0.3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 3 mg de rimonabant)/5 ml.
<Ejemplo 5-2> Preparación de una composición farmacéutica que contiene (R)-4-[(R)-3-amino-4-(2,4,5trifluorofenil)butanoil]-3-(t-butoximetil)piperazin-2-ona(tartrato) y rimonabant en una relación de 1:1 basado en relación en peso
La preparación se realizó de manera similar al método en el Ejemplo 5-1 para tener cada composición (3 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 3 mg de rimonabant)/5 ml.
<Ejemplo experimental 1> Medición de los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto obtenido en la preparación
<1-1> Medición de los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y metformina por administración única en ratones normales
Con el fin de examinar los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención y metformina mediante administración única, se realizó el siguiente experimento sobre los materiales individuales y la composición mixta.
Sujeto experimental y método experimental
Los ratones de laboratorio (ratones C57BL/6) como sujetos experimentales se mantuvieron en ayunas durante 16 a 17 horas antes de los experimentos. La sangre se recogió de las venas caudales de los ratones en la mañana del día del experimento y se midió un nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics). La composición farmacéutica de la presente invención se administró por vía oral 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido de la administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 ml) después de 30 minutos (0 min). La extracción de sangre se realizó en puntos de tiempo designados, justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 minutos después de la administración de glucosa.
Cálculo de ED30 de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y metformina
Los efectos de la administración única de los agentes individuales en una curva de cambio de glucosa en sangre en una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) se identificaron mediante el porcentaje de inhibición (%) y ED30. Los valores de inhibición porcentual para cada tratamiento se generaron a partir de los datos de área bajo curva (AUC) normalizados para los controles sin glucosa expuestos por AUC de glucosa en sangre restada de controles expuestos sin glucosa de grupos con glucosa expuestos, y comparando el valor con el de un grupo de control en el que se ha administrado la glucosa. En general, se sugiere que una dosis efectiva se define como una dosis para suprimir el AUC en 30% o más en experimentos con ratones (WO2006/076231 A2). El valor ED30 se refiere a una dosis a la que se exhibe el 30% del porcentaje de inhibición, y se calculó usando un análisis de regresión lineal en el tercer intervalo de dosis en el presente Ejemplo.
Como resultado, se identificó que el ED30 de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención era 0,20 mg/kg y el ED30 de metformina era 29,6 mg/kg (Tabla 1, Tabla 2).
<Tabla 1> Resultados de la tolerancia a la glucosa de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1
imagen12
[Tabla 3]
imagen13
Fracción del valor ED30 ED30mix ED30add ED30mix/ED30add
imagen14
Compuesto del Ejemplo de preparación 1:metformina Compuesto del Ejemplo de preparación 1:metformina (mg/kg, p.o.) Compuesto del Ejemplo de preparación 1:metformina (mg/kg, p.o.)
Ejemplo 1-1
9:1 0.147 + 2.45 (A) 0.18 + 3 (A') 0.817
Ejemplo 1-2
5:1 0.073 + 2.19 (B) 0.167 + 5 (B') 0.437
Ejemplo 1-3
1:1 0.036 + 5.38 (C) 0.1 + 15 (C') 0.359
Ejemplo 1-4
1:3 0.022 + 9.96 (D) 0.05 + 22.5 (D') 0.443
() Indica una posición en el isobolograma en la FIG. 1.
imagen15
5 Además, la FIG. 2 muestra que la composición mixta exhibió efectos de mejora significativos en la tolerancia a la glucosa, en comparación con el porcentaje de inhibición de cada material administrado solo.
Como resultado, cuando la relación se convierte en una relación de dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y la metformina administrada realmente a animales, se observaron efectos de mejora en la
10 tolerancia a la glucosa en el amplio rango de dosis de 1:16,7 a 1:450.
<1-2> de efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y metformina por administración única y por administración repetida en ratones obesos
15 Sujeto experimental y método experimental
Para examinar los efectos sinérgicos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención y complejo de metformina por administración repetida, se evaluaron efectos de una administración única en ratones obesos en una curva de cambio de glucosa en sangre OGTT y de una administración repetida de 2 20 semanas en el porcentaje de inhibición de la glucosa en sangre. Los ratones con obesidad inducida por dieta obtenidos suministrando ratones experimentales (ratones C57BL/6) con forraje con alto contenido de grasa (60 kcal% de grasa, Research Diets, D12492) durante 5 meses se usaron como sujetos experimentales. Se usó 0,5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión del compuesto 1 preparado en el Ejemplo de preparación 1 con una composición de 0,1 mg/kg y 0,15 mg/kg. Se usó 0,5% de MC para preparar una suspensión de metformina con
25 una composición de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg. Se prepararon 6 ml/kg del complejo en dosis de (0,1 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 15 mg/kg de metformina)/5 ml y (0,15 mg/kg de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 7,5 mg/kg de metformina)/5 ml.
Los ratones obesos se dejaron en ayunas durante 16 a 17 horas antes de los experimentos, se recogió sangre de
30 las venas caudales de los ratones en la mañana del día del experimento y se midió un nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics ) La composición mixta de la presente invención se administró por vía oral 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido de la administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 ml) después de 30 minutos (0 min). La recolección de sangre se realizó en puntos de tiempo designados, justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la
35 administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 minutos después de la administración de glucosa. El porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo y comparando el valor con el de un grupo de control en el que se había administrado la glucosa.
Medición de los efectos sinérgicos por una única administración de una composición mixta
40 El porcentaje de inhibición por una sola administración de cada fármaco administrado se mostró en la siguiente Tabla 4, Tabla 5, y la FIG. 3.
<Tabla 4> Porcentaje de inhibición de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y metformina
45
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La glucosa plasmática mediante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 0,1 y 0,15 mg/kg se mejoró en un 2% y un 15%, en comparación con un grupo control. La metformina a 7.5 y 15 mg/kg mejoró la glucosa plasmática en un 13% y 14%, en comparación con un nivel de un grupo de control. Por el contrario, los complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,1 mg/kg + metformina a 15 mg/kg o un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,15 mg/kg + metformina a 7,5 mg/kg % y 31%, respectivamente. Esto indica que se observaron efectos sinérgicos superiores a la suma aritmética de administraciones únicas de fármacos individuales (Figura 4).
Como resultado, cuando la relación se convierte en una relación de dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y la metformina administrada realmente a animales durante una administración repetida, se observaron efectos de mejora en las eficacias sinérgicas en un amplio rango de dosis de 1:50 a 1: 150.
<Ejemplo experimental 2> Medición de efectos sinérgicos mediante la administración de una composición mixta de un compuesto de Fórmula 1 y sensibilizador a insulina a ratones obesos
<2-1> Medición de efectos sinérgicos mediante administración repetida de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rosiglitazona a ratones obesos
Sujeto experimental y método experimental
Con el fin de examinar los efectos sinérgicos de un complejo mediante un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención y un agonista de PPARγ sensibilizador de insulina, se evaluó el porcentaje de inhibición de glucosa en sangre mediante administración repetida del complejo a ratones db/db como ratones diabéticos. Se usaron ratones machos de ocho semanas (ratones db/db) como sujetos experimentales. Se sabe que la rosiglitazona es un fármaco de la serie TZD que tiene el mismo núcleo parental que la pioglitazona que se utiliza actualmente en la práctica clínica y regula la glucosa sanguínea a través del mismo mecanismo, y la dosis en la presente evaluación se seleccionó como 0.4 mg/kg en consideración de una relación esencial de dosis clínica basada en ED30 con respecto a la disminución de glucosa en sangre en un experimento con ratones diabéticos. La dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 con respecto a rosiglitazona a una dosis fija se seleccionó a 1 mg/kg y 40 mg/kg (relación de complejo 1:0,01~1:0,4) en consideración de una relación compleja en una dosis clínicaesperada. Dado que la relación compleja de 1: 0,01 o menos a 1: 0,4 o más es un valor que se desvía de una dosis clínica diaria de rosiglitazona y existe preocupación acerca de la posibilidad de poca eficacia o efectos secundarios adversos, la relación compleja se limitó a 1:0,01 ~ 1:0,4. 0,5% de metilcelulosa (MC) estaba en cada concentración de fármaco para preparar suspensiones. Se pesó cada compuesto y se usó 0,5% de metilcelulosa para preparar 5 ml/kg de suspensiones con cada composición de (1 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0,4 mg de rosiglitazona)/5 ml y (40 mg del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 + 0,4 mg de rosiglitazona)/5 ml.
El fármaco se administró por vía oral a ratones diabéticos y se recogió sangre de las venas caudales de los ratones después de 1 hora de la administración para medir la glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics). El porcentaje de inhibición con respecto a la glucosa en sangre se calculó por comparación con un grupo de control.
Medición de efectos sinérgicos mediante la administración
Los resultados experimentales sobre el porcentaje de inhibición de la glucosa en sangre en comparación con un grupo control mediante la administración del fármaco durante 7 días se muestran en la siguiente Tabla 8, Tabla 9 y Figura 5.
<Tabla 8> Porcentaje de inhibición durante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rosiglitazona
[Tabla 8]
Fármaco administrado y dosis administrada (mg/kg)
Porcentaje de inhibición (%)
Compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 1
21
Compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 40
11
Rosiglitazona 0.4
10
<Tabla 9> Porcentaje de inhibición durante la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rosiglitazona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[Tabla 9]
imagen17
Fármaco administrado y dosis administrada (mg/kg) Porcentaje de inhibición (%)
Ejemplo 2-1
Compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 1 + Rosiglitazona 0.4 49
Ejemplo 2-2
Compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 40 + Rosiglitazona 0.4 79
El porcentaje de inhibiciones de glucosa en sangre por administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 1 mg/kg y 40 mg/kg en comparación con un grupo control se calculó como 21% y 11%, respectivamente, y se realizó una mejora del 10% mediante administración de una rosiglitazona agonista de PPARγ a 0,4 mg/kg. Además, las mejoras en los complejos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 1 mg/kg + rosiglitazona a 0,4 mg/kg o un compuesto preparado en el ejemplo de preparación 1 a 40 mg/kg + rosiglitazona a 0,4 mg/kg se calcularon como 49 % y 79%, respectivamente. Esto indica que se observaron efectos sinérgicos superiores a la suma aritmética de administraciones únicas de fármacos individuales (Figura 5).
Como resultado, cuando la relación se convierte en una relación de dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y un agonista de PPARγ rosiglitazona realmente administrado a ratones diabéticos, se observaron efectos de mejora en las eficacias sinérgicas en el rango de dosis de 1: 0,01 a 1 : 0.4.
<Ejemplo experimental 3> Medida de los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y secretagogo de insulina
<3-1> Medida de los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida mediante administración única
Sujeto experimental y método experimental
Con el fin de examinar los efectos sinérgicos de un complejo de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención y un fármaco de la serie sulfonil urea secretagogo de insulina, se evaluaron las inhibiciones porcentuales de las curvas de cambio de glucosa en sangre de administración única OGTT por materiales y complejos individuales. Se usaron ratones experimentales machos de 8 semanas de edad (ratones C57BL/6) y se dejaron en ayunas durante 16 a 17 horas antes de los experimentos. La sangre se recogió de las venas caudales de los ratones en la mañana del día del experimento y se midió un nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics). La composición mixta de la presente invención se administró por vía oral 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30 min), seguido de la administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 ml) después de 30 min (0 min). La extracción de sangre se hizo en puntos de tiempo designados, justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de glucosa, y 15, 30, 60 y 90 minutos después de la administración de glucosa. El porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo, a excepción de un grupo en el que no se había administrado glucosa, y comparando el valor con el de un grupo de control en el que se había administrado glucosa. Para evaluar los efectos sinérgicos o aditivos por complejo en la presente evaluación, se usó 0,5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión con una dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,1 mg/kg, y 0,5% de MC también utilizado para preparar una suspensión con una composición de un fármaco de la serie de sulfonilurea secretagogo de insulina y glimepirida a 0,02 mg/kg y 0,32 mg/kg de tal manera que se pueda incluir una relación compleja a una dosis clínica esperada en un estado fijo de un compuesto preparado en la preparación Ejemplo 1. La glimepirida es un fármaco que promueve la secreción de insulina del páncreas con el mismo mecanismo que la glipizida y la glibenclamida. Un complejo del mismo se preparó a 10 ml por kg pesando compuestos individuales y mezclando los compuestos con cada composición ((un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.1 mg + glimepirida 0.02 mg)/10 ml y (un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 0.1 mg + glimepirida 0,32 mg)/10 ml)). Cuando la relación de mezcla es 1: 0,2 o menos, o 1: 3,2 o más, puede ocurrir poca eficacia o efectos secundarios adversos. Por lo tanto, la relación de mezcla de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida se estableció en 1: 0,2~1: 3,2.
Medición de efectos sinérgicos mediante la administración
Los resultados experimentales del porcentaje de inhibición de la glucosa en sangre en comparación con un grupo de control en experimentos se muestran en la siguiente Tabla 10, Tabla 11 y FIG. 6.
<Tabla 10> Porcentaje de inhibición por administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida
[Tabla 10]
Fármaco administrado y dosis administrada (mg/kg)
Porcentaje de inhibición (%)
Compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 0.1
7.7
Glimepirida 0.02
-3.69
Glimepirida 0.32
10.9
5 <Tabla 11> Porcentaje de inhibición mediante la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida
[Tabla 11]
imagen18
Fármaco administrado y dosis administrada (mg/kg) Porcentaje de inhibición (%)
Ejemplo 3-1
Un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 0.1 + Glimepirida 0.02 20.2
Ejemplo 3-2
Un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 0.1 + Glimepirida 0.32 48.7
10 Como resultado del experimento, se exhibió un 7,7% de porcentaje de inhibición en el caso de un compuesto 1 preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,1 mg/kg en comparación con un grupo de control. Cuando se utilizó glimepirida a 0,02 mg/kg y 0,32 mg/kg, el porcentaje de inhibición de la glucosa en sangre se calculó en -3,69% y 10,9%, respectivamente, en comparación con un grupo de control. Además, cuando se usaron complejos de un
15 compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,1 mg/kg + glimepirida a 0,02 mg/kg y un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,1 mg/kg + glimepirida a 0,32 mg/kg, el porcentaje la inhibición se calculó como 20.2% y 48.7%, respectivamente. Esto indica que se observaron efectos sinérgicos superiores a la suma aritmética de administraciones únicas de fármacos individuales (Figura 6).
20 En resumen, se observaron mejoras en los efectos sinérgicos sobre la relación de dosis de 1: 0,2 a 1: 3,2 de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y glimepirida.
<Ejemplo experimental 4> Medición de los efectos sinérgicos de una composición mixta de un compuesto de Fórmula 1 y un inhibidor de α-glucosidasa
25 <4-1> Medición de los efectos sinérgicos mediante la administración de una composición mixta de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y voglibosa
Sujeto experimental y método experimental
30 Con el fin de examinar los efectos sinérgicos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 de la presente invención y un fármaco de la serie inhibidora de α-glucosidasa mediante fármacos complejadores, se evaluó el porcentaje de inhibición en una sola administración de prueba oral de tolerancia a la sacarosa, la curva de cambio de glucosa en sangre por materiales individuales y un complejo de los mismos. Se usaron ratones
35 experimentales machos de 8 semanas de edad (ratones C57BL/6) como sujetos experimentales. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante 16 a 17 horas antes de los experimentos. La sangre se recogió de las venas caudales de los ratones en la mañana del día del experimento y se midió un nivel de glucosa en sangre con un medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEK ACTIVE (Roche Diagnostics). La composición farmacéuticamente mezclada de la presente invención se administró por vía oral 30 minutos antes de la administración de sacarosa (-30
40 min), seguido de la administración oral de una solución de glucosa (2 g/kg/10 ml) después de 30 minutos (0 min). La extracción de sangre se hizo en puntos de tiempo designados, justo antes de la administración del fármaco, justo antes de la administración de sacarosa, y 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de sacarosa. El porcentaje de inhibición se calculó calculando un área bajo la curva de cada grupo, excepto que no se había administrado sacarosa, y comparando el valor con el de un grupo control en el que se había administrado sacarosa.
45 Para evaluar los efectos sinérgicos o aditivos por los complejos en la presente evaluación, se usó 0,5% de metilcelulosa (MC) para preparar una suspensión con un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a una dosis de 0,3 mg/kg, y 0,5% de MC también utilizado para preparar una suspensión con una composición de un inhibidor de α-glucosidasa y voglibosa a 0.009 mg/kg y 0.054 mg/kg (relación de complejo 1: 0.03~1: 0.18) de manera que se pueda incluir una relación compleja a una dosis clínica esperada en un estado donde se fijó una
50 dosis de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1. La voglibosa es un fármaco con el mismo mecanismo que la acarbosa, y los fármacos individuales se pesaron para tener una composición ((un compuesto
imagen19
imagen20
<Tabla 16> Efectos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rimonabant en la reducción de la masa grasa
[Tabla 16]
Grupo experimental
Masa de grasa (g) % de reducción
HF-DIO grupo de control
3.61 ± 0.20 -
Un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 0.3 mg/kg
3.67 ± 0.12 -1.65
Un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 3 mg/kg
3.29 ± 0.21 8.71
Rimonabant 3 mg/kg
2.11 ± 0.31* 41.5
*P>0.05 vs. HF-DIO grupo de control
imagen21
<Tabla 17> Efectos de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 y rimonabant en la reducción de la masa grasa
[Tabla 17]
imagen22
Después de 4 semanas de administración, la masa grasa mediante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 a 0,3 mg/kg o 3 mg/kg se redujo en -1,65% y 8,71%, respectivamente, mientras que la masa grasa mediante la administración de un agonista del receptor 1 cannabinoide a 3 mg/kg se redujo en 41,5%. Además, la masa grasa mediante la administración de un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a
15 0,3 mg/kg + un antagonista del receptor 1 cannabinoide a 3 mg/kg o un compuesto preparado en el Ejemplo de Preparación 1 a 3 mg/kg + un antagonista del receptor 1 cannabinoide a 3 mg/kg se redujo en un 42,1% y 51,2%, respectivamente. Por lo tanto, se observaron efectos aditivos.
En consecuencia, se observaron efectos de mejora de la eficacia aditiva o sinérgica de un compuesto preparado en
20 el Ejemplo de preparación 1 y un antagonista del receptor 1 cannabinoide en ratones obesos en la relación de dosis de 1: 1 a 1:10.
<Ejemplo de formulación> Preparación de una preparación farmacéutica
25 <1-1> Preparación de polvo
Una composición mixta de un compuesto preparado en Preparación
Ejemplo 1 y metformina 2g
Lactosa 1g
Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en una bolsa hermética para preparar una formulación en polvo. <1-2> Preparación de la formulación de tablet
imagen23
imagen24

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  1. imagen1
    imagen2
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