PT1965783E - Tratamento da diabetes de tipo 2 com uma combinação de inibidor de dpiv e metformina ou tiazolidinadiona - Google Patents

Tratamento da diabetes de tipo 2 com uma combinação de inibidor de dpiv e metformina ou tiazolidinadiona Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO
"TRATAMENTO DA DIABETES DE TIPO 2 COM UMA COMBINAÇÃO DE INIBIDOR DE DPIV E METFORMINA OU TIAZOLIDINADIONA"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a uma combinação de um inibidor de DPIV e metformina ou tiazolidinadiona para utilização num método terapêutico de controlo glicémico, em especial um método para o tratamento da diabetes de tipo 2.
ESTADO DA TÉCNICA A diabetes melitus é uma patologia metabólica crónica caracterizada pela presença de hiperglicémia (concentrações aumentadas de glucose no sangue) . Ela pode ser dividida em quatro subclasses gerais, incluindo i) diabetes melitus de tipo 1 ou dependente de insulina (IDDM) (provocada pela destruição de células beta e caracterizada por uma deficiência absoluta em insulina), ii) diabetes melitus de tipo 2 ou não dependente de insulina (NIDDM) (caracterizado por uma actuação inadequada da insulina e uma secreção de insulina inadequada), iii) outros tipos especificos de diabetes (associados a diversos conjuntos clinicamente identificáveis ou sindromes tais como defeitos 2 genéticos das funções das células beta, por exemplo diabetes iniciados na maturidade, dos jovens, dos tipos 1 -3 e mutações pontuais dos AND mitocondrial), e iv) diabetes melitus gestacional. A prevalência da diabetes de tipo 2 é elevada e cresce a uma velocidade alarmante. É expectável que a carga global de diabetes melitus atinja 300 milhões no ano 2025, sendo mais do que 90 % destes indivíduos portadores de diabetes de tipo 2.
Os defeitos patofisiológicos predominantes levando à hiperglicemia na diabetes de tipo 2 são a actuação defeituosa da insulina (resistência à insulina) e a secreção defeituosa de insulina (disfunção das células beta) . Tratar a hiperglicemia é importante do ponto de vista terapêutico na diabetes melitus, para evitar sintomas provocados por concentrações elevadas em glucose, tais como a poliúria (micção excessiva) e a polidipsia (sede excessiva), e para diminuir o risco de complicações diabéticas. A hiperglicémia crónica da diabetes melitus está associada com complicações significativas, amiúde devastadoras, a longo termo, nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. O maior estudo de farmacoterapia de diabetes do tipo 2, The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), demonstrou que diminuirem-se as concentrações em glucose no sangue com farmacoterapia na diabetes de tipo 2 diminui o risco de complicações. [Lancet 352: 837-853, 1998]. O estudo mostrou que não havia limite 3 inferior para os benefícios de se baixar a glucose e que qualquer diminuição adicional da glucose diminuiria ainda mais o risco de desenvolvimento de complicações diabéticas. 0 UKPDS também demonstrou que ocorre um declínio inexorável da função das células beta ao longo do tempo, na diabetes do tipo 2 [Diabetes 44: 1249-1258, 1995]. isto leva, na maioria dos pacientes, a que o controlo da glicémia piore ao longo do tempo, necessitando da adição de cada vez mais terapias à medida que a doença progride.
Existem diversos agentes orais disponíveis hoje em dia para tratar a diabetes de tipo 2. As três classes de agente que são mais habitualmente receitadas são a metformina, as sulfonilureias e os agonistas de PPARy, tiazolidinadionas (TZD). A metformina actua diminuindo a exportação de glucose por parte do fígado, ela está associada a efeitos colaterais gastrointestinais em muitos pacientes não tem nenhum impacto no declínio da função das células beta ao longo do tempo. As sulfonilureias actuam aumentando a secreção de insulina, elas estão associadas a efeitos colaterais de aumento de peso e de hipoglicémia (concentrações pequenas de glucose no sangue) e, tais como a metformina, não têm qualquer impacto sobre o declínio das funções das células beta ao longo do tempo (veja-se o UKPDS) . As TZD actuam como sensibilizantes à insulina e, enquanto são a única classe de agente oral licenciado hoje em dia para tratar a diabetes de tipo 2 que diminui a velocidade de declínio das funções das células beta ao 4 longo do tempo, estão associadas aos efeitos colaterais de aumento de peso e de edema.
Sabe-se que os inibidores de DPIV podem ser úteis para o tratamento da diminuição da tolerância à glucose e da diabetes melitus, veja-se o Pedido de Patente Internacional N°. WO 97/40.832. Os dados clínicos sugerem que a diminuição da glucose que ocorre em reacção ao tratamento com inibidores de DPIV não é acompanhada por efeitos colaterais significativos tais como aumento de peso e hipoglicémia. Além disto, existem dados pré-clínicos que sugerem que os inibidores de DPIV conservam a massa de células beta, veja-se o Pedido de Patente Internacional N°. WO 01/72.290, aumentando a possibilidade de um tratamento com um inibidor de DPIV diminuir a velocidade do declínio das funções das células beta que ocorre ao longo do tempo na diabetes de tipo 2. O tratamento paradigmático corrente para a diabetes de tipo 2 é iniciar a terapia com uma classe de agente oral, e caso 'falhe' a dieta e o exercício, adicionar-se uma segunda (e mais tarde uma terceira) classe de agente apenas quando o controlo da glicémia já não é adequado com o ou os agentes anteriores, isto é, o tratamento inclui uma monoterapia em primeira linha, seguida por uma terapia de combinação em segunda linha e uma terapia de combinação em terceira linha. Deste modo, por exemplo, o inibidor de DPIV fosfato de sitagliptina (Januvia™) está aprovado para utilização nos Estados Unidos 5 em combinação com a metformina ou com um agonista de PPARy, apenas quando a metformina ou o agonista de PPARy por si sós, com dieta e exercicio, não proporcionam controlo glicémico adequado. Correntemente, não estão licenciados nenhuns inibidores de DPIV para iniciar em simultâneo uma terapia com uma segunda classe de agente antidiabético ao iniciar-se uma terapia por via oral, depois de 'falhar' a dieta e o exercicio, na diabetes de tipo 2.
Existe uma necessidade de se encontrar novos regimes melhores para o tratamento da diabetes de tipo 2. A invenção presente proporciona uma nova terapia de primeira linha, isto é inicial, de combinação, para o tratamento da 2 diabetes de tipo 2, isto é para o tratamento da diabetes de tipo 2 depois da 'falha' da dieta e exercicio. este método apresenta potencial de proporcionar maior eficácia do que a monoterapia corrente por si só, sem introduzir nenhuma exposição a qualquer efeito colateral.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona um inibidor de DPIV em combinação com a metformina ou com uma tiazolidinadiona, a título de terapia de combinação de primeira linha para o tratamento da diabetes de tipo 2, isto é, para ser utilizada em pacientes que não têm um controlo adequado da glicémia aquando de um tratamento apenas com dieta e exercício. 6
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Um método para o tratamento da diabetes de tipo 2 num ser humano, inclui administrar-se uma combinação de um inibidor de DPIV e metformina ou uma tiazolidinadiona a título de terapia de primeira linha, a um ser humano que dela necessite.
Define-se terapia de primeira linha como a primeira metodologia de tratamento farmacêutico utilizada contra uma doença, portanto no caso presente ela representa a primeira intervenção farmacológica para tratar a diabetes de tipo 2 num paciente diagnosticado como apresentando um controlo glicémico inadequado. Num paciente diabético de tipo 2, tratar-se-á em geral de um paciente cuja hiperglicemia já não consegue ser satisfatoriamente controlada através da dieta, da perda de peso e/ou do exercício, apenas. Pode utilizar-se o método para tratar um ser humano que não tenha conseguido um controlo glicémico adequado recorrendo a dieta, perda de peso e/ou exercício apenas. Uma tal população de pacientes não foi previamente tratada com uma terapia de combinação de primeira linha incluindo um inibidor de DPIV e metformina ou uma tiazolidinadiona. Trata-se assim a diabetes de tipo 2.
Um método para o tratamento da diabetes de tipo 2 num ser humano, mamífero que não haja sido anteriormente tratado com nenhum agente antidiabético, por exemplo metformina ou uma tiazolidinadiona por si sós, inclui 7 administrar-se uma combinação de um inibidor de DPIV com metformina ou uma tiazolidinadiona ao ser humano referido. A invenção proporciona portanto também um inibidor de DPIV em combinação com metformina ou uma tiazolidinadiona para o tratamento da diabetes de tipo 2 num ser humano, ser humano este que não tenha sido anteriormente tratado com um agente antidiabético, por exemplo metformina ou uma tiazolidinadiona por si sós. A invenção representa uma alteração fundamental de paradigma em relação à metodologia tradicional de ir adicionando terapia farmacológica, isto é, um segundo agente terapêutico, quando se considera que a terapia farmacológica inicial está a 'falhar', isto é, quando já não proporciona um controlo glicémico adequado no paciente. A invenção proporciona vantagens significativas em relação às terapias tradicionais para controlo glicémico, incluindo as possibilidades de: conseguir uma diminuição mais forte da glucose no sangue do que com a monoterapia utilizando por exemplo metformina ou uma TZD por si sós, isto sendo vantajoso porque não existe limite inferior nenhum para os benefícios da diminuição da glucose, e os agentes utilizados hoje em dia têm uma eficácia modesta; 8 alvejar os dois defeitos patofisiológicos principais da diabetes de tipo 2 (resistência à insulina e disfunção das células beta) em simultâneo; maximizar a oportunidade de um posicionamento precoce no continuo de tratamento usando uma terapia que diminui o declínio das funções das células beta; e/ou apresentar um menor risco de hipoglicémia e de aumento de peso. A co-administração do inibidor de DPIV e metformina ou uma tiazolidinadiona inclui a administração de uma formulação que inclua tanto o inibidor de DPIV como metformina ou uma tiazolidinadiona ou a administração essencialmente em simultâneo, sequencial ou em separado de formulações separadas do inibidor de DPIV e de metformina ou de uma tiazolidinadiona. 0 inibidor de DPIV é preferivelmente administrado em combinação com a metformina. Tal como é referida no pedido presente, "metformina" inclui qualquer sal de metformina que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo o sal cloridrato.
Tal como é referida no pedido presente, "tiazolidinadiona" bem como os exemplos específicos de 9 tiazolidinadionas a que se faz referência adiante incluem qualquer sal das tiazolidinadionas aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Incluem-se nas TZD adequadas para utilização de acordo com a invenção, a (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2- il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona (troglitazona), a 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), a 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2- il)etoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), a 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona (englitazona) e a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
As TZD preferidas são a 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), a (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona (troglitazona) e a 5-[ 4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), bem como os seus sais. Uma TZD especialmente preferida é a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) , e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 10
Os inibidores de DPIV ligam-se à DPIV e inibem a actividade enzimática da DPIV. 0 inibidor de DPIV para utilização no método da invenção é preferivelmente um inibidor de DPIV com uma molécula pequena. Tal como se refere no pedido presente "inibidor de DPIV" inclui todos
os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos inibidores de DPIV. Incluem-se nos exemplos dos inibidores de DPIV os compostos descritos nos segu intes pedidos de patente: WO 95/15.309, WO 95/29.691, WO 98/18.763, WO 98/19.998, WO 99/25.719, WO 99/38.501, WO 99/46.272, WO 99/61.431, WO 99/62.914, WO 99/67.278, WO 99/67.279, WO 00/34.241, WO 01/34.594, WO 01/40.180, WO 01/55.105, WO 01/52.825, WO 01/68.603, WO 01/72.290, WO 01/81.304, WO 01/81.337, WO 01/96.295, WO 01/97.808, WO 02/02.560, WO 02/08.090, WO 02/14.271, WO 02/30.890, WO 02/30.891, WO 02/38.541, WO 02/51.836, WO 02/53.548, WO 02/62.764, WO 02/66.627, WO 02/67.918, WO 02/68.420, WO 02/76.450, WO 02/83.109, WO 02/83.128, WO 03/00.181, WO 03/00.181, WO 03/00.250, WO 03/02.530, WO 03/02.531, WO 03/02.553, WO 03/02.942, WO 03/03.250, WO 03/03.727, WO 03/04.496, WO 03/04.498, WO 03/104.229 , WO 03/24.965 , WO 03/35.057, WO 03/35.067, WO 03/04.498, WO 03/33.524, WO 03/33.671, WO 03/37.327, WO 03/55.881, WO 03/57.144, WO 03/57.200, WO 03/57.666, WO 03/68.748, WO 03/68.757, WO 03/74.500, WO 03/84940, WO 03/92.605, WO 03/101.449, WO 03/101.958, WO 03/106.456, WO 04/16.587, WO 04/16.840, WO 04/18.468, WO 04/18.469, WO 04/24.184, WO 04/26.822, WO 04/33.455, WO 04/37.169, WO 11 04/37.181, WO 04/41.795, WO 04/43.940, WO 04/46.106, WO 04/46.148, WO 04/48.352, WO 04/50.022, WO 04/50.658, WO 04/52.850, WO 04/103.276, WO 04/112.701, , WO 05/12.249, WO 05/12.308, WO 05/12.312, WO 05/16.911, WO 05/19.168, WO 05/25.554, WO 05/26.148, WO 05/30.751, WO 05/37.779 WO 05/37.828, WO 05/40.095, WO 05/42.533, WO 05/42.488, WO 05/44.195, WO 05/47.297, WO 05/51.949, WO 05/51.950, WO 05/56.541, WO 05/56.013, WO 05/56.003, WO 05/58.849, WO 05/58.901, WO 05/63.750, WO 05/73.186, WO 05/75.421, WO 05/75.426, WO 05/77.900, WO 05/82.906, WO 05/82.847, WO 05/82.349, WO 05/82.348, WO 05/85.246, WO 05/87.774, WO 05/87.235, WO 05/95.343, WO 05/95.381, WO 05/95.339, WO 05/97.798, WO 05/100.334, WO 05/108.382, WO 05/113.510, WO 05/116.012, WO 05/11614, WO 05/11.629, WO 05/118.555, WO 05/120.494, EP 1.245.568 , EP 1.258.476, EP 1.258.480, EP1.338.595 , JP 2.002.265. 439 e JP 2.003. 300. 977.
Incluem-se nos exemplos de inibidores específicos da DPIV a sitagliptina, a vildagliptina, a saxagliptina, a denagliptina e a alogliptina, bem como os seus sais.
Um inibidor de DPIV preferido para utilização no método da invenção é a glutaminiltiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo o sal cloridrato, veja-se o WO 03/072.556.
Nas combinações preferidas incluem-se as seguintes: 12 glutaminiltiazolidina, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e metformina; glutaminiltiazolidina, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e uma tiazolidinadiona; glutaminiltiazolidina, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona ou rosiglitazona; e glutaminiltiazolidina, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e rosiglitazona.
Incluem-se portanto nas concretizações preferidas da invenção: • uma combinação de glutaminiltiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico com metformina, a titulo de terapia de primeira linha para administração a um ser humano que tenha falhado em conseguir controlo glicémico adequado utilizando dieta, perda de peso e/ou exercício por si sós, para o tratamento de diabetes do tipo 2. • uma combinação de glutaminiltiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista 13 farmacêutico e uma tiazolidinadiona, a título de terapia de primeira linha para administração a um ser humano que tenha falhado em conseguir controlo glicémico adequado utilizando dieta, perda de peso e/ou exercício por si sós, para o tratamento de diabetes do tipo 2. • uma combinação de glutaminiltiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e metformina, para administração a um ser humano que não tenha sido anteriormente tratado com nenhum agente antidiabético, por exemplo metformina ou uma tiazolidinadiona por si sós, para o tratamento de diabetes do tipo 2. • uma combinação de glutaminiltiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e uma tiazolidinadiona, para administração a um ser humano que não tenha sido anteriormente tratado com nenhum agente antidiabético, por exemplo metformina ou uma tiazolidinadiona por si sós, para o tratamento de diabetes do tipo 2. 0 inibidor de DPIV e a metformina ou tiazolidinadiona são administrados, cada um deles, sob uma forma aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo derivados aceitáveis do ponto de vista farmacêutico tal como sais, ésteres e os seus solvatos aceitáveis do ponto 14 de vista farmacêutico, a titulo de agente apropriado e relevante activo do ponto de vista farmacêutico. Em alguns casos neste documento, os nomes utilizados para o agente activo podem relacionar-se com uma forma farmacêutica especifica do agente activo relevante. Entender-se-á que a utilização de todas as formas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos agentes activos por si sós está incluída nesta invenção.
Incluem-se nos sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do inibidor de DPIV preferido, glutaminiltiazolidina, os sais de adição a ácidos, isto é, aqueles cuja cadeia lateral básica de aminoácido esteja protonada com um ácido orgânico ou inorgânico. Incluem-se nos ácidos orgânicos e inorgânicos representativos, o ácido clorídrico, bromídrico, perclórico, sulfúrico, nitrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, citrico, benzóico, mandélico, metanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclohexanossulfâmico, salicílico, sacarínico, trifluoroacético, sulfínico e 3,5-di-terc-butilbenzóico. Incluem-se nos sais preferidos de adição a ácidos o sal fumarato, o benzoato, o maleinato, o oxalato, o 3,5-di-terc-butilbenzoato, o salicilato, o acetato e o cloridrato, em particular o sal cloridrato. 15
Administram-se preferivelmente o inibidor de DPIV e a metformina ou a tiazolidinadiona, por via oral. Elas são preferivelmente formuladas em unidades de dose para administração uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia. Quando o inibidor de DPIV é a glutaminiltiazolidina ou um seu sal, a administração é preferivelmente feita duas ou três vezes ao dia.
Para preparar as composições farmacêuticas da invenção, misturam-se muito bem os agentes activos com um veiculo farmacêutico, de acordo com as técnicas farmacêuticas convencionais de composição, veiculo este que pode assumir uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação pretendida para administração, por exemplo por via oral ou parentérica tal como intramuscular. Ao preparar composições sob uma forma de dosagem oral, pode empregar-se qualquer um dos meios farmacêuticos habituais. Deste modo, para preparações liquida orais, tais como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, incluem-se nos veículos e aditivos adequados a água, os glicóis, os óleos, os álcoois, os agentes de sabor, os conservantes, os agentes corantes e outros semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas em gel e comprimidos, incluem-se nos veículos e aditivos adequados os amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglomerantes, agentes desintegrantes e outros semelhantes. Por causa da sua administração fácil, os comprimidos e as cápsulas representam as formas unidade de dosagem para administração 16 oral mais vantajosas, e nestes casos são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Caso tal se pretenda, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou entericamente, pelas técnicas habituais. Para as formas parentéricas, o veiculo incluirá em geral água estéril, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, com objectivos tais como os de ajudar à solubilidade ou à conservação.
Também se podem preparar suspensões injectáveis, caso em que se podem empregar veiculos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros semelhantes. As composições farmacêuticas deste documento conterão, por unidade de dosagem, por exemplo comprimido, cápsula, pó, injecção, colherada e outras semelhantes, uma quantidade do agente activo necessária para proporcionar uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico. As dosagens, no entanto, podem ser alteradas consoante as necessidades dos pacientes, a severidade do estado que se esteja a tratar e o composto que se esteja a empregar. Pode considerar-se a utilização de uma administração diária ou um doseamento pós-periódico.
Estas composições assumirão preferivelmente a forma de unidades de dosagem tais como as de comprimidos, pilulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aspersões quantificadas de aerossol ou liquido, gotas, ampolas, dispositivos autoinjectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, 17 intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Para se prepararem composições sólidas tais como comprimidos, o agente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes habituais para fabrico de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição sólida pré-formulação contendo uma mistura homogénea do ou dos agentes activos. Quando se referem como homogéneas estas composições pré-formulação, pretende significar-se que o agente activo se encontra disperso igualmente pela composição, de modo a que se possa subdividir a composição facilmente em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição sólida de pré-formulação é então subdividida em pequenas formas de dosagem do um dos tipos descritos acima.
Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos ou de outra forma compostos de modo a proporcionarem uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode incluir uma componente de dosagem interna e uma de dosagem externa, assumindo esta última a forma de um envoltório sobre a anterior. Podem separar-se as duas componentes por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e que permite que a componente interna passe intacta até ao duodeno ou que a sua libertação tenha algum 18 atraso. Podem utilizar-se vários materiais para as referidas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo-se nestes materiais diversos ácidos poliméricos contendo materiais tais como shellac™, álcool cetilico e acetato de celulose.
As formas liquidas nas quais se pode incorporar o inibidor de DPIV e a metformina ou a tiazolidinadiona para administração oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes com adição de sabores adequados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões com sabores adicionados, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires veiculos farmacêuticos semelhantes. Incluem-se nos agentes dispersantes ou de suspensão para as suspensões aquosas as gomas naturais ou sintéticas tais como goma de tragacanto, goma-arábica, alginato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina, e outras semelhantes. Incluem-se nas formas úteis para administração parentérica as soluções, emulsões e suspensões estéreis. Empregam-se preparações isotónicas que contêm em geral conservantes adequados, quando se pretende uma administração endovenosa.
Também se pode levar a cabo o método de tratamento da diabetes de tipo 2 tal como se descreve neste documento utilizando uma composição farmacêutica incluindo um inibidor de DPIV, opcionalmente em combinação com 19 metformina ou com uma tiazolidinadiona, e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutica. A composição farmacêutica pode ser constituída sob uma qualquer forma que seja adequada para o modo de administração seleccionado. Incluem-se nos veículos, os excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas sem que se limitem a, aglomerantes, agentes de suspensão, lubrificantes, agentes de sabor, edulcorantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Incluem-se nas composições adequadas para administração por via oral as formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, cápsulas moles, cápsulas duras (incluindo ambas, formulações para libertação imediata, libertação a prazo e libertação prolongada) , grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Por exemplo, para administração por via oral sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula, podem combinar-se os agentes activos com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico para administração por via oral, inerte e não tóxico, tal como etanol, glicerol, água e outros semelhantes. Além disto, quando tal seja pretendido ou necessário, também se podem incorporar aglomerantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e corantes na mistura. Incluem-se nos agentes aglomerantes, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou betalactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como a goma-arábica, a goma de tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, 20 cloreto de sódio e outros semelhantes. Incluem-se nos desintegrantes, sem qualquer limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma xantana e outros semelhantes.
Podem administrar-se o inibidor de DPIV e a metformina ou a tiazolidinadiona em qualquer uma das composições e de acordo com os regimes de dosagem acima quando é necessário um controlo glicémico. Os especialistas da técnica podem facilmente determinar as dosagens óptimas a administrar, que variarão consoante o agente activo especificamente utilizado, o modo de administração, a concentração usada na preparação, o modo de administração, e o estado de progressão da doença em tratamento. Além disto, consoante os factores associados ao paciente especifico que se pretende tratar, incluindo a idade do paciente, a sua massa corporal, a sua dieta e a altura da administração, será necessário ajustarem-se as dosagens.
As dosagens adequadas, incluindo em particular as unidades de dosagem, dos agentes activos, a utilizar no método da invenção, incluem as dosagens conhecidas, incluindo as unidades de dose para estes compostos tais como estejam descritas ou sejam referidas em textos de referência tais como as Farmacopeias Britânica e dos Estados Unidos, o Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), o Martindale 'The Extra Pharmacopoeia' (London, The Pharmaceutical Press) (veja-se por exemplo a 21 31a Edição, na página 341 e as páginas ai citadas) ou as publicações mencionadas acima.
Incluem-se nas doses adequadas dos inibidores de DPIV as que estão descritas nas publicações relevantes mencionadas acima. As unidades de dose adequadas do inibidor preferido de DPIV, glutaminiltiazolidina, estão adentro da gama de 10 a 500 mg, por exemplo 50, 100, 200 ou 300 mg, unidades de dose estas que se podem administrar até três vezes ao dia.
Uma dosagem diária adequada de metformina é de entre 50 e 3.000 mg, por exemplo 250, 500 mg, 850 mg ou 1.000 mg.
Num aspecto especifico a invenção inclui a administração de unidades de dose de entre 2 e 12 mg da 5-[4-[2 - (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzi1]tiazolidina-2,4-diona.
Incluem-se nas unidades de dosagem adequadas das TZD, entre 100 e 800 mg de troglitazona, tal como 200, 400, 600 ou 800 mg, ou entre 5 e 50 mg, incluindo entre 10 e 40 mg, de pioglitazona, tal como 20, 30 ou 40 mg, e incluindo também 15, 30 e 45 mg de pioglitazona.
Além disto, as dosagens de cada agente activo especifico em qualquer uma dada composição, podem ser tal como sejam necessárias e podem variar adentro de uma gama 22 de doses que se sabe serem necessárias atentos os regimes de dosagem para o composto em questão. Também se podem adaptar as dosagens de cada agente activo tal como seja necessário para levar em conta os efeitos vantajosos de se combinarem os agentes tal como se menciona neste documento. 0 inibidor de DPIV e a metformina ou a tiazolidinadiona podem ser tomados antes, durante ou depois de uma refeição. Quando sejam tomados antes de uma refeição, eles podem ser tomados 1 horar, preferivelmente 30 ou mesmo 15 ou 5 minutos antes de se comer. Quando tomados após uma refeição, eles podem ser tomados 5, 15 ou 30 minutos, ou mesmo 1 hora, depois de se terminar uma refeição.
De uma forma adequada, o efeito especificamente beneficiai sobre o controlo glicémico no tratamento da diabetes de tipo 2 proporcionado pela combinação da invenção é uma razão terapêutica melhorada em relação à razão terapêutica para um dos compostos da combinação quando administrado por si só, a uma dose que proporcione uma eficácia equivalente à da combinação da invenção.
Pode caracterizar-se o controlo glicémico utilizando métodos convencionais, por exemplo medindo um índice tipicamente utilizado do controlo glicémico, tal como a glucose no plasma em jejum ou a hemoglobina glicosilada (HbAlc). Estes índices são determinados utilizando metodologias habituais, por exemplo as descritas 23 em: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. Med. Wschr. 101 (1971), 345 e 390, e Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements', Clinicai Products 1988. O teor de dosagem de cada um dos agentes activos, quando utilizados de acordo com a invenção, pode ser menor do que aquele que teria sido necessário com base num efeito puramente aditivo sobre o controlo glicémico. 0 termo "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" tal como se utiliza neste documento, significa aquela quantidade de composto activo ou de agente farmacêutico que origine uma reacção biológica ou medicinal num sistema tecidular, animal ou humano, que seja a que o investigador, veterinário, médico ou outro agente de saúde pretendem, que inclui aliviar os sintomas da doença ou da patologia que se está a tratar.
Lisboa, 12 de Agosto de 2013.

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um inibidor de DPIV em combinação com metformina ou com uma tiazolidinadiona para utilização a titulo de primeira linha de terapia para o tratamento da diabetes de tipo 2 num ser humano, em que o ser humano não tenha anteriormente sido tratado com nenhum agente antidiabético.
2. Uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o ser humana não tenha conseguido controlo glicémico adequado utilizando dieta, perda de peso e/ou exercício, apenas.
3. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPIV e a metformina ou uma tiazolidinadiona sejam administrados em simultâneo, sequencialmente ou em separado.
4. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPIV e a metformina ou a tiazolidinadiona sejam administrados numa formulação que inclua tanto o inibidor de DPIV como a metformina ou uma tiazolidinadiona.
5. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o 2 inibidor de DPIV e a metformina ou uma tiazolidinadiona sejam administrados por via oral.
6. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPIV seja a glutaminil-tiazolidina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
7. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o inibidor de DPIV seja seleccionado de entre sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, denagliptina e alogliptina, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
8 . Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor de DPIV e a metformina ou uma tiazolidinadiona sejam administrados uma, duas ou três vezes ao dia.
9. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que 0 inibidor de DPIV seja administrado em combinação com metformina.
10. Uma combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a tiazolidinadiona seja troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona ou rosiglitazona. 3
11. Uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 10, na qual a tiazolidinadiona seja a rosiglitazona. Lisboa, 12 de Agosto de 2013.
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