MX2008008250A - Tratamiento de la diabetes del tipo 2 con una combinacion del inhibidor de dpiv y metformina o tiazolidindiona. - Google Patents

Tratamiento de la diabetes del tipo 2 con una combinacion del inhibidor de dpiv y metformina o tiazolidindiona.

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Abstract

Esta invención se refiere a un método terapéutico para el control glucémico, en particular a un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2, que comprende la administración de un inhibidor de DPIV junto con metformina o una tiazolidindiona.

Description

TRATAMIENTO DE LA DIABETES DEL TIPO 2 CON UNA COMBINACION DEL INHIBIDOR DE DPIV Y METFORMINA O TIAZOLIDINDIONA Campo de la Invención La invención se refiere a un método terapéutico para el control glucémico, en particular a un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 . Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es un trastorno metabólico crónico caracterizado por la presencia de hiperglucemia (concentraciones elevadas de glucosa en la sangre) . La misma puede ser dividida en cuatro subclases generales, incluyendo: i) la diabetes mellitus del tipo 1 o dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) (provocada por la destrucción de las células beta y caracterizada por la deficiencia absoluta de insulina) , ii) la diabetes del tipo 2 o no dependiente de la insulina (NIDDM por sus siglas en inglés) (caracterizada por la acción alterada de la insulina y la secreción alterada de la insulina), iii) otros tipos específicos de diabetes (asociados con varias condiciones o síndromes clínicos identificables tales como los defectos genéticos de la función de las células, beta por ejemplo la diabetes de inicio en la madurez de los tipos juveniles 1-3 y las mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial ) , y iv) diabetes mellitus gestacional. La frecuencia de la diabetes del tipo 2. es elevada y Ref .194265 está creciendo a una velocidad alarmante. La carga global de la diabetes mellitus se espera que alcance 300 millones por el año 2025 , con más del 90 % de estos individuos que tienen diabetes del tipo 2 . Los defectos patofisiológicos predominantes que conducen a la hiperglucemia en la diabetes del tipo 2 son la acción alterada de la insulina (resistencia a la insulina) y la secreción alterada de la insulina (disfunción de las células beta) . El tratamiento de la hiperglucemia es terapéuticamente importante en la diabetes mellitus para prevenir los síntomas provocados por las concentraciones elevadas de glucosa en la sangre, tales como la poliuria (urinación excesiva) y polidipsia (sed excesiva) , y para reducir el riesgo de las complicaciones diabéticas. La hiperglucemia crónica de la diabetes mellitus está asociada con complicaciones a largo plazo frecuentemente devastadoras, significativas, en los ojos, los ríñones, los nervios y los vasos sanguíneos. El estudio más grande de la farmacoterapia en la diabetes del tipo 2 , The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS por sus siglas en inglés) , demostró que la reducción de las concentraciones de la glucosa en la sangre con la farmacoterapia en la diabetes del tipo 2 reduce el riesgo de complicaciones. [Lancet 352 : 837 - 853 , 1988 ] . El estudio mostró que no existió un umbral inferior para los beneficios de la reducción de la glucosa y que cualquier descenso de la glucosa adicional podría reducir adicionalmente el riesgo de desarrollo de complicaciones diabéticas . La UKPDS también demostró que una declinación inexorable en la función de las células beta ocurre con el transcurso del tiempo en la diabetes del tipo 2 [Diabetes 44 : 1249 -1258 , 1995 ] . Esto conduce, en la mayoría de los pacientes, al empeoramiento del control glucémico con el transcurso del tiempo, requiriendo la adición de más y más terapias cuando la enfermedad progresa. Existen varios agentes orales disponibles actualmente para tratar la diabetes del tipo 2. Las tres clases de agentes que son prescritos más comúnmente son la metformina, las sulfonilureas y las tiazolidindionas agonistas de PPARy (TZDs por sus siglas en inglés) . La metformina actúa reduciendo la salida de glucosa desde el hígado, que está asociada con efectos secundarios gastrointestinales en muchos pacientes y no tiene impacto sobre la declinación en la función de las células beta con el transcurso del tiempo. Las sulfonilureas actúan incrementando la secreción de insulina, están asociadas con los efectos secundarios de la ganancia de peso e hipoglucemia (concentraciones bajas de glucosa en la sangre) y, de manera semejante a la metformina, no tienen impacto sobre la declinación en la función de las células beta con el transcurso del tiempo (UKPDS) . Las TZDs actúan como sensibilizadores de la insulina y, aunque las mismas son la única clase de agente oral que tiene una licencia actual para tratar la diabetes del tipo 2 que reduce la velocidad de declinación de la función de las células beta con el transcurso del tiempo, las mismas están asociadas con los efectos secundarios de la ganancia de peso y edema. Ya se sabe que los inhibidores de DPIV pueden ser útiles para el tratamiento de la tolerancia alterada de la glucosa y la diabetes mellitus, véase la solicitud de patente internacional No. WO97/40832. Los datos clínicos sugieren que la reducción de la glucosa que ocurre en respuesta al tratamiento con los inhibidores de DPIV no está acompañada por efectos secundarios significativos tales como la ganancia de peso e hipoglucemia . Además, existen datos preclínicos que sugieren que los inhibidores de DPIV conservan la masa de las células beta, véase la solicitud de patente internacional No. WO01/72290, surgiendo la posibilidad de que el tratamiento con un inhibidor de DPIV pudiera reducir la velocidad de declinación de la función de las células beta que ocurre con el transcurso del tiempo en la diabetes del tipo 2. El paradigma del tratamiento común en la diabetes del tipo 2 es comenzar la terapia con una clase de agente oral, después de la "falla" de la dieta y el ejercicio, con la adición de una segunda clase (y posteriormente una tercera clase) del agente solamente cuando el control glucémico ya no es adecuado sobre el (los) agente (s) inicial (es), es decir el tratamiento comprende la monoterapia de primera línea seguido por la terapia combinada de segunda línea seguido por una terapia combinada de tercera línea. Así, por ejemplo, el inhibidor de DPIV de fosfato de sitagliptina (Januvia™) está aprobado para su uso en los EUA en combinación con metformina o un agonista de PPAR/y solamente cuando la metformina o el agonista de PPARy solo, con dieta y ejercicio, no proporciona el control glucémico adecuado. Comúnmente, ninguno de los inhibidores de DPIV tienen licencia para el comienzo simultáneo de la terapia con una segunda clase de agente antidiabético durante el inicio de la terapia oral, después de la "falla" de la dieta y el ejercicio, en la diabetes del tipo 2. Existe la necesidad de encontrar regímenes nuevos y mejorados para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. La presente invención proporciona una primera línea novedosa, es decir, una terapia combinada, inicial, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2, es decir para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 después de la "falla" de la dieta y el ejercicio. Este método tiene el potencial de proporcionar una eficacia más grande que la monoterapia común provista sola sin la introducción de alguna posibilidad de efectos secundarios . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona el uso de una combinación del inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como la terapia combinada de la primera línea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2, es decir que va a ser utilizada en pacientes que no tienen el control glucémico adecuado durante el tratamiento con la dieta y el ejercicio solamente. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal método comprende administrar una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera línea, a un mamífero que tenga la necesidad del mismo. La invención también proporciona el uso de una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera línea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. La invención también proporciona el uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con la metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera línea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2.
La terapia de la primera línea está definida como un primer curso de tratamiento farmacéutico utilizado contra una enfermedad, y así en el presente caso representa la primera intervención farmacológica para tratar la diabetes del tipo 2 en un paciente diagnosticado que tiene un control glucémico inadecuado. En un paciente diabético del tipo 2 , este será generalmente un paciente cuya hiperglicemia ya no puede ser controlada satisfactoriamente por la dieta, la reducción de peso ylo el ejercicio solamente. El método de la invención puede ser utilizado para tratar a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, la reducción de peso y/o el ejercicio solamente. Tal población de pacientes no han sido tratados previamente con una terapia combinada de una primera línea que comprende un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona . En el método de la invención, la diabetes del tipo 2 es tratada por medio de esto. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo metformina o una tiazolidindiona sola, tal método comprende administrar una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona al mamífero. La invención también proporciona el uso de una combinación de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo la metformina o una tiazolidindiona solamente. La invención también proporciona el uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con la metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera línea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo metformina o una tiazolidindiona solamente. La invención representa un cambio en el paradigma fundamental del método tradicional de agregar solamente una terapia farmacológica adicional, es decir un segundo agente terapéutico, cuando la terapia farmacológica inicial se considera que va a estar "fallando", es decir que no proporciona un control glucémico adecuado en el paciente. La invención proporciona ventajas significativas sobre las terapias tradicionales para el control glucémico, incluyendo la posibilidad de: - una reducción más grande de la glucosa en la sangre que con la monoterapia utilizando por ejemplo metformina o una TZD sola, esto es ventajoso a causa de que no existe un umbral inferior para los beneficios de la reducción de la glucosa y los agentes comunes tienen una eficacia modesta; - la ubicación como objetivo de los dos defectos patofisiológicos principales en la diabetes del tipo 2 (resistencia a la insulina y disfunción de las células beta) simultáneamente; la maximización de la oportunidad para la colocación inicial en el tratamiento continuo de una terapia que reduce la declinación en la función de las células beta; y/o el riesgo reducido de hipoglucemia o de la ganancia de peso. De acuerdo con la invención, la coadministración del inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona incluye la administración de una formulación que incluye tanto el inhibidor DPIV como la metformina o una tiazolidindiona, o la administración esencialmente simultánea, consecutiva o separada de las formulaciones separadas del inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona . De acuerdo con la invención, el inhibidor de DPIV es administrado preferentemente en combinación con la metformina. Cuando sea referida en la presente solicitud, "metformina" incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la metformina, por ejemplo la sal del clorhidrato . Cuando sea referido en la presente solicitud, "tiazolidindiona" y los ejemplos específicos de las tiazolidindionas referidas posteriormente incluyen cualesquiera sales aceptables farmacéuticamente de tiazolidindionas . Las TZDs adecuadas para su uso de acuerdo con la invención incluyen ( + ) -5- [ [4- [ (3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2 , 5, 7 , 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il ) metoxi ] fenil]metil] -2 , 4-tiazolidindiona (troglitazona) , 5-[4-[(l-metilciclohexil ) metoxi] bencil] tiazolidin-2 , 4-diona (ciglitazona) , 5, - [4- [2- ( 5-etilpiridin-2-il ) etoxi] bencil] tiazolidin-2 , 4-diona (pioglitazona) , 5-[(2-bencil-2 , 3-dihidrobenzopiran) -5-ilmetil) tiazolidin-2 , 4-diona (englitazona) y 5- [4- [2- (N-metil-N- (2-piridil ) amino) etoxi] bencil ] tiazolidin-2 , 4-diona (rosiglitazona) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Las TZDs preferidas son 5- [4- [2- (5-etilpiridin-2-il ) etoxi ] bencil ] tiazolidin-2 , 4-diona (pioglitazona), (+)-5-[ [4- [ (3 , 4-dihidro-6-hidroxi-2 ,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il ) metoxi ] fenil ] metil ] -2 , 4-tiazolidindiona (troglitazona), y 5- [4- [2- (N-metil-N- (2-piridil ) amino) etoxi ] bencil ] tiazolidin-2 , 4-diona (rosiglitazona) y sales de las mismas. Una TZD preferida particularmente es la 5- [4- [2- (N-metil-N- (2-piridil ) amino] etoxi] encil] tiazolidin-2 , 4-diona (rosiglitazona) y las sales de la misma farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de DPIV se aglutinan a DPIV e inhiben la actividad de la enzima de DPIV. El inhibidor de DPIV para su uso en el método de la invención es preferentemente un inhibidor de DPIV de moléculas pequeñas . Cuando sea referido en la presente solicitud el "inhibidor de DPIV" incluye cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de DPIV. Los ejemplos de los inhibidores de DPIV incluyen los compuestos descritos en las siguientes solicitudes de patente : WO95/15309, W095/29691, W098/18763, W098/19998, W099/25719 , WO99/38501, 099/46272, W099/61431, W099/62914, W099/67278 , W099/67279, O00/34241, WO01/34594, WO01/40180, WO01/55105 , WO01/52825, WO01/68603, O01/72290, WO01/81304, WO01/81337 , WO01/96295, WO01/97808, WO02/02560, WO02/08090, WO02/14271 , WO02/30890, WO02/30891, WO02/38541, WO02/51836, WO02/53548 , WO02/62764, WO02/66627 , WO02/67918, WO02/68420, WO02/76450 , WO02/83109, WO02/83128, WO03/00181, WO03/00181, WO03/00250 , WO03/02530, WO03/02531, WO03/02553, O03/02942, WO03/03250 , WO03/03727, WO03/04496, O03/04498, WO03/104229, WO03/24965 , WO03/35057, WO03/35067, WO03/04498, WO03/33524, WO03/33671, WO03/37327, WO03/55881, WO03/57144, WO03/57200, WO03/57666, WO03/68748, WO03/68757, WO03/74500, WO03/84940, WO03/92605, WO03/101449, WO03/101958, WO03/106456, WO04/16587, WO04/16840, WO04/18468, WO04/18469, WO04/24184, WO04/26822, WO04/33455, WO04/37169, WO04/37181, WO04/41795, WO04/43940, WO04/46106, O04/46148, WO04/48352, WO04/50022, WO04/50658, WO04/52850, WO04/103276, WO04/112701, WO05/12249, WO05/12308, WO05/12312, WO05/16911, WO05/19168, WO05/25554, WO05/26148, WO05/30751, WO05/37779, WO05/37828, WO05/40095, O05/42533, WO05/42488, WO05/44195, WO05/47297, WO05/51949, WO05/51950, WO05/56541, WO05/56013, WO05/56003, WO05/58849, WO05/58901, WO05/63750, WO05/73186, WO05/75421, WO05/75426, WO05/77900, WO05/82906, WO05/82847, WO05/82349, WO05/82348, WO05/85246, WO05/87774, WO05/87235, WO05/95343, WO05/95381, WO05/95339, WO05/97798, WO05/100334, WO05/108382, O05/113510, WO05/116012, WO05/11614, WO05/11629, WO05/118555, WO05/120494, EP1245568, EP1258476, EP12458480, EP1338595, JP2002265439 y JP2003300977. Para evitar dudas, los ejemplos descritos en cada una de las publicaciones mencionadas anteriormente son incorporadas aquí específicamente para referencia en su totalidad, como compuestos descritos individualmente, que se refieren especialmente a su estructura, uso y síntesis. Los ejemplos de los inhibidores de DPIV específicos incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, denagliptina y halogliptina y sales de las mismas. Un inhibidor de DPIV preferido para su uso en el método de la invención es la glutaminil tiazolidina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal del clorhidrato, véase la solicitud de patente internacional No. WO03 / 072556 . Las combinaciones preferidas para su uso en el método de la invención incluyen las siguientes: - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina; - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona; - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona o rosiglitazona; y - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y rosiglitazona. Las modalidades preferidas de la invención incluyen así : - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal método comprende administrar una combinación de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina como una terapia de primera línea, a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reducción del peso y/o ejercicio solamente; y - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal método comprende administrar una combinación de · glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona como una terapia de primera línea; a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reducción de peso ylo ejercicio solamente. - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo, metformina o tiazolidindiona solas, tal método comprende administrar una combinación de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina, al mamífero. - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo la metformina o una tiazolidindiona solamente, tal método comprende administrar una combinación de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma f rmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona al mamífero . El inhibidor de DPIV y la metformina o tiazolidindiona son administrados cada uno en una forma f rmacéuticamente aceptable, incluyendo los derivados farmacéuticamente aceptables tales como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos de los mismos, cuando sea apropiado, del agente activo farmacéuticamente relevante. En ciertos casos de aquí, los nombres utilizados para el agente activo pueden referirse a una forma farmacéutica particular del agente activo relevante. Se entenderá que el uso de todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se está abarcado por esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables del inhibidor de DPIV preferido de la glutaminil tiazolidina incluyen las sales de adición ácida, es decir en donde la cadena lateral básica de aminoácidos es protonada con un ácido orgánico o inorgánico. Los ácidos orgánicos e inorgánicos representativos incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico, trifluoroacético, sulfínico y 3 , 5-di-terc-butilbenzoico . Las sales de adición ácida preferidas incluyen las sales de fumarato, benzoato, maleinato, oxalato, 3 , 5-di-terciario-butilbenzoato, salicilato, acetato y clorhidrato, especialmente la sal de clorhidrato. El inhibidor de DPIV y la metformina o tiazolidindiona son administradas oralmente de manera preferente. En particular las mismas son formuladas preferentemente en dosis unitarias para la administración una vez, dos veces o tres veces al día. Cuando el inhibidor de DPIV es la glutaminil tiazolidina o una sal de la misma, ella es administrada preferentemente durante dos o tres veces al día. Para preparar las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de la invención, los agentes activos son mezclados íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales, tal portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para las preparaciones orales líquidas tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores y aditivos adecuados incluyen, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y semejantes; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, gelcaps y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y semejantes. A causa de su facilidad para la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en tal caso los portadores farmacéuticos sólidos son empleados obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o pueden ser recubiertas entéricamente por técnicas estándares. Para usos parenterales , el portador usualmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como para ayudar a la solubilidad o para conservación, pueden ser incluidos . Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas, en tal caso, se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión apropiados y semejantes. Las composiciones farmacéuticas de aquí contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo una tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y semejantes, una cantidad del agente activo necesario para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, las dosificaciones se puedan hacer variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que es tratada y el compuesto que es empleado. El uso de una 1 dosificación ya sea de administración diaria o una dosificación post-periódica, puede ser empleada. Preferentemente, estas composiciones están en una forma de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones de rociado líquidas o en aerosol, medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral, oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para la preparación de composiciones sólidas tales como las tabletas, el agente activo principal es mezclado con un portador f rmacéutico, por ejemplo ingredientes de tabletado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del(de los) agente(s) activo(s). Cuando se haga referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el agente activo es dispersado uniformemente en toda la composición de modo que la composición pueda ser subdividida fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente . Las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas o compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, este último está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que sea retardado en la liberación. Una variedad de los materiales pueden ser utilizados para tales recubrimientos o capas entéricas, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales el inhibidor de DPIV y la metformina o tiazolidindiona pueden ser incorporadas para administración oralmente o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos semejantes. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina y semejantes. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados son empleadas cuando es deseable una administración intravenosa. El método de tratamiento de la diabetes del tipo 2 como se describe en la presente invención también puede ser llevado a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPIV, opcionalmente en combinación con metformina o una tiazolidindiona, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen los excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero sin estar limitado a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes , endulzantes, conservadores, tintes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, tabletas ovaladas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, de liberación sincronizada y de liberación sostenida) , gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como las soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones, y suspensiones. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, los agentes activos pueden ser combinados con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y semejantes. Además, cuando sea deseable o necesario, los aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también pueden ser incorporados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y semejantes. Los agentes desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y semejantes. El inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con los regímenes de dosificación si un control glucémico es requerido. Las dosificaciones óptimas que van a ser administradas pueden ser determinadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica y variarán de acuerdo con el agente activo particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que es tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, conducirán a la necesidad de ajustar las dosificaciones. Las dosificaciones adecuadas, incluyendo especialmente las dosificaciones unitarias, de los agentes activos que van a ser utilizados en el método de la invención, incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo las dosis unitarias para estos compuestos como se describe o como se hace referencia en cualquier texto de referencia tal como las Farmacopeas Británicas o de los EUA, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.,), Martindale The Extra Pharmacopeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31/a. edición, página 341 y las páginas citadas allí) o las publicaciones mencionadas anteriormente . Las dosis adecuadas de los inhibidores de DPIV incluyen aquellas descritas en las publicaciones relevantes mencionadas anteriormente. Las dosis unitarias adecuadas del inhibidor de DPIV preferido, la glutaminil tiazolidina, están en el intervalo de 10 hasta 500 mg, por ejemplo 50 , 100 , 200 ó 300 mg, tales dosis unitarias pueden ser administradas hasta tres veces al día. Una forma de dosificación diaria adecuada de la metformina es de entre 50 y 3000 mg, por ejemplo 250 mg, 500 mg, 850 mg o 1000 mg. En un aspecto particular, la invención comprende la administración de las dosis unitarias de 2 hasta 12 mg de la 5- [ 4 - [ 2 - (N-metil-N- ( 2-piridil) amino) etoxi]bencil] tiazolidin-2 , 4-diona. Las formas unitarias adecuadas de TZDs incluyen desde 100 hasta 800 mg de troglitazona tales como 200 , 400 , 600 u 800 mg o desde 5 hasta 50 mg, incluyendo 10 hasta 40 mg, de pioglitazona, tal como 20 , 30 ó 40 mg y también incluyendo 15 , 30 y 45 mg de pioglitazona. También, las dosificaciones de cada agente activo particular en cualquier composición dada se puede requerir que varíen dentro de un intervalo de dosis que se sabe que van a ser requeridas con respecto a los regímenes de dosificación aceptados para este compuesto. Las dosificaciones de cada agente activo también pueden ser adaptadas cuando sea requerido para tomar en cuenta los efectos ventajosos de la combinación de los agentes como se mencionaron aquí . El inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona pueden ser tomados antes, durante o después de una comida. Cuando se toman antes que una comida los mismos pueden ser tomados 1 hora, preferentemente 30 o aún 15 o 5 minutos antes de la alimentación. Cuando se toman después de una comida, los mismos pueden ser tomados 5 , 15 ó 30 minutos o aún 1 hora después de acabar un alimento. Adecuadamente, el efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 provisto por el método de la invención es una proporción terapéutica mejorada para la combinación de la invención con relación a la proporción terapéutica para un compuesto de la combinación cuando es utilizado solo y a una dosis que proporciona una eficacia equivalente a la combinación de la invención. El control glucémico puede ser caracterizado utilizando métodos convencionales, por ejemplo por la medición de un índice utilizado típicamente de control glucémico tal como la glucosa en el plasma durante el ayuno o la hemoglobina glicosilada (HbAlc) . Tales índices son determinados utilizando la metodología estándar, por ejemplo aquella descrita en: Tuescher A, Richterich, O., Schweiz. med. Wschr. 101 ( 1971 ) , 345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements " , Clinical Products 1988 . El nivel de dosificación de cada uno de los agentes activos cuando son utilizados de acuerdo con el método de la invención puede ser menor de lo que podría haber sido requerido a partir de un efecto solamente aditivo durante el control glucémico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" cuando se utiliza aquí, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema del tejido, de un animal o ser humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin estar limitado a, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificación, son incorporadas aquí para referencia como si cada publicación individual fuera indicada de manera específica e individual que va a ser incorporada aquí para referencia como si se describiera totalmente. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con metformina o una tiazolidindiona como una terapia de primera línea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 .
  2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.
  3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el ser humano no ha conseguido lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reducción de peso y/o ejercicio solamente.
  4. 4. El uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con metformina o una tiazolidindiona como una terapia de primera línea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero, tal como un ser humano, tal mamífero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético.
  5. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona, son administrados de manera simultánea, consecutiva o separada.
  6. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona, son administrados oralmente .
  7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV es la glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de DPIV es el clorhidrato de glutaminil tiazolidina.
  9. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV es administrado en combinación con metformina.
  10. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la tiazolidindiona es la troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona o rosiglitazona .
  11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la tiazolidindiona es la rosiglitazona.
  12. 12. El uso de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con metformina como una terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un ser humano que no ha podido lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reducción de peso y/o ejercicio solamente.
  13. 13. El uso de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con una tiazolidindiona como una terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un ser humano que no ha podido lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reducción de peso y/o ejercicio solamente.
  14. 14. El uso de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con metformina como una terapia de primera linea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero que no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético.
  15. 15. El uso de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en combinación con una tiazolidindiona como una terapia de primera línea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamífero que no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético.
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