CN1845731A - 用于血糖控制的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗方法，具体地涉及糖尿病尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的治疗方法，并涉及用于这种方法的组合物。

Description

用于血糖控制的联合治疗
技术领域
本发明涉及用于血糖控制的治疗，具体地涉及糖尿病尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的治疗方法，并涉及用于这种方法的组合物。
背景技术
血糖控制在诸如糖尿病及相关病症的病症治疗中具有治疗学上的重要性。临床糖尿病可分为四种基本亚型，包括(1)1型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(由β细胞破坏所致并以绝对胰岛素缺乏为特征)，(2)2型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(以胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏为特征)，(3)其它特殊类型糖尿病(与各种可确认的临床病症或综合征例如β细胞功能的遗传缺陷和线粒体DNA点突变相关，其中与β细胞功能的遗传缺陷相关的糖尿病例如青春晚期糖尿病[MODY]1-3型)，及(4)妊娠糖尿病。
2型糖尿病是至今该病最常见的形式，发现其占糖尿病患者人群的90％以上。这些患者保持显著水平的内源性胰岛素分泌能力。不过，胰岛素水平相对于胰岛素抵抗的量和环境葡萄糖水平是低的。2型患者近期生存不依赖于胰岛素且酮症很少发生，除非是在重大机体应激情况下。尽管如此，这些患者可能需要胰岛素治疗以控制高血糖。2型糖尿病一般起病于40岁以后，具有与特异性免疫应答(HLA)基因不相关的高遗传外显率，且与肥胖有关。
除了这些临床类型，其它病症即葡萄糖耐受不良和空腹葡萄糖不良是介于正常葡萄糖稳态平衡和显性糖尿病(分别在进食和空腹情况下)之间的代谢状态。这些病症显著增加后期糖尿病危险，在一些情况下可能是其自然病史的一部分。
另一个相关病症是以高于正常范围但未高至符合2型糖尿病诊断标准的血糖水平来定义的葡萄糖代谢不良(IGM)。IGM的发生率各国不同，但通常以高于显性糖尿病2-3倍的频率发生。患有IGM的个体中，大约58％患有葡萄糖耐受不良(IGT)，另外29％患有空腹葡萄糖不良(IFG)，还有13％同时患有该两种异常(IFG/IGT)。
多年来没有实质性变化的对2型糖尿病的现有治疗中的许多已经有局限性，例如它们可能具有不希望的副作用、低效或在长期治疗中随时间功效降低。
通过给予刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或格列奈类，和/或当磺酰脲类或格列奈类变得无效时通过注射胰岛素以增加胰岛素的血浆水平，可导致胰岛素浓度高至足以刺激胰岛素抵抗组织。不过，引起危险的低血浆葡萄糖水平可由给予胰岛素或胰岛素促分泌剂(磺酰脲类或格列奈类)导致，而且由于甚至更高的血浆胰岛素水平可发生增加的胰岛素抵抗水平。增加胰岛素敏感性使得高血糖得到一些矫正的α葡糖苷酶抑制剂抗高血糖药(或α葡糖苷酶抑制剂)和双胍类抗高血糖药(或双胍类)通常用于2型糖尿病的治疗。阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇为α葡糖苷酶抑制剂的实例。1，1-二甲基双胍(或二甲双胍)和苯乙双胍为双胍类的具体实例，二甲双胍具有比苯乙双胍小的副作用。
格列酮(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)为最近描述的具有改善2型糖尿病多种症状潜能的一类化合物。这些活性剂在几种2型糖尿病动物模型中显著地增加肌肉、肝和脂肪组织的胰岛素敏感性，导致部分或完全矫正升高的血浆葡萄糖水平而不发生低血糖。目前市售的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)主要是PPAR-γ亚型的激动剂。通常认为PPAR-γ激动是在格列酮的情况中观察到的胰岛素增敏改善的原因。正在试验的用于治疗2型糖尿病的新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型的激动剂或它们的组合，且在许多情况下化学上不同于格列酮类。一些格列酮例如曲格列酮已经出现副作用(例如肝毒性)。
最近介绍的或仍处在开发中的治疗2型糖尿病的新方法包括使用α葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行治疗。
胰岛素促分泌剂为通过胰腺β细胞促进胰岛素分泌增加的化合物。磺酰脲类为胰岛素促分泌剂的公知实例。磺酰脲类作为降血糖药并用于2型糖尿病的治疗。磺酰脲类的实例包括格列本脲(或优降糖)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
欧洲专利申请0306228公开了某些噻唑烷二酮衍生物，其作为具有抗高血糖和降血脂活性公开，例如5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)。WO 94/05659公开了该化合物的某些盐，包括其马来酸盐。5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮是称作“胰岛素增敏剂”的一类抗高血糖药的实例。具体地，该化合物为噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮也是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)激动剂型胰岛素增敏剂。
欧洲专利申请0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734和0508740；国际专利申请WO 92/18501、WO 93/02079和WO 93/22445和美国专利5,104,888和5,478,852也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。
另一系列一般认为具有胰岛素增敏剂活性的化合物是以国际专利申请WO 93/21166和WO 94/01420中公开的化合物为代表的那些化合物。这些化合物在本文中称作“无环胰岛素增敏剂”。无环胰岛素增敏剂的其它实例在美国专利5,232,945和国际专利申请WO92/03425和WO 91/19702中公开。其它胰岛素增敏剂的实例在欧洲专利申请0533933、日本专利申请05271204和美国专利5,264,451中公开。
二肽基肽酶IV(DP IV)是一种从肽链中切割N-末端二肽的丝氨酸蛋白酶，该肽链优选在次末端位含有脯氨酸残基。尽管DP IV在哺乳动物系统中的生物作用尚未完全确定，但认为它在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞附着于内皮和HIV进入淋巴样细胞中发挥重要作用。
另外，发现DP IV是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和也称为肠抑胃肽(GIP)的葡萄糖依赖性促胰岛素肽失活的原因。由于GLP-1为胰腺胰岛素分泌的主要刺激物且对葡萄糖处置具有直接有益的作用，因此表明WO 97/40832和US 6,303,661中DP IV和DP IV样酶活性的抑制代表一种有吸引力的例如用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的方法。
已知DP IV抑制剂可以用于治疗葡萄糖耐受不良和糖尿病(国际专利申请WO 99/61431，Pederson RA等，Diabetes.1998 Aug；47(8)：1253-8和Pauly RP等，Metabolism 1999 Mar；48(3)：385-9)。
WO 99/61431公开了包含氨基酸残基和噻唑烷或吡咯烷基团的DP IV抑制剂及其盐特别是L-苏-异亮氨酰噻唑烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-别-异亮氨酰吡咯烷及其药学可接受的盐。WO 03/072556公开了DP IV抑制剂谷氨酰胺酰噻唑烷和谷氨酰胺酰吡咯烷及其药学可接受的盐。
本发明的目的是提供例如在糖尿病尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病、糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的治疗中用于血糖控制的新疗法，该疗法可表现更好的功效和/或安全性。具体地，本发明提供DP IV抑制剂谷氨酰胺酰噻唑烷和谷氨酰胺酰吡咯烷和其它抗糖尿病药(antidiabetic agent)联合，例如在糖尿病尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病、糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的治疗中用于血糖控制的用途。
发明内容
本发明提供一种用于哺乳动物例如人的血糖控制的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药用于血糖控制的用途。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于与另一种抗糖尿病药联合用于血糖控制。
谷氨酰胺酰噻唑烷和谷氨酰胺酰吡咯烷具有如下结构：
其中对于谷氨酰胺酰噻唑烷X＝S，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷X＝CH2。
这些化合物在下文中称为式(I)的化合物。
上述组合用于治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖特别有用。特别地，治疗2型糖尿病。
附图简述
图1是对于安慰剂和谷氨酰胺酰吡咯烷的三种给药水平，血糖水平随时间变化的曲线。
图2是对于安慰剂和谷氨酰胺酰噻唑烷的三种给药水平，血糖水平随时间变化的曲线。
图3为谷氨酰胺酰噻唑烷的化学结构。
图4为谷氨酰胺酰吡咯烷的化学结构。
图5为谷氨酰胺酰噻唑烷和焦谷氨酸噻唑烷的每秒计数随时间变化的曲线。
图6显示不同给药组合物的葡萄糖AUC。
图7显示不同给药组合物的葡萄糖AUC。
具体实施方式
本发明提供一种用于哺乳动物例如人的血糖控制的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药。
该组合对于治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖特别有用。特别地，治疗2型糖尿病。
这些组合提供对血糖控制尤其有益的作用，且优选提供改善的血糖调节而不引入不可接受的副作用。
本发明还提供用于治疗哺乳动物例如人的糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的方法，特别是2型糖尿病的治疗方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药用于治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的用途，特别是治疗2型糖尿病的用途。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于与另一种抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖，特别是治疗2型糖尿病。
式(I)的化合物和所述另一种抗糖尿病药可联合给药或序惯或单独给药。
联合给药包括给予包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和所述另一种抗糖尿病药的制剂，或基本上同时给予每种活性剂的单独制剂。在式(I)的化合物或其药学可接受的盐和所述另一种抗糖尿病药的药理学特征(profile)允许的情况下，优选两种活性剂联合给药。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药在药物生产中的用途，所述药物用于血糖控制。
本发明还提供谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药在药物生产中的用途，所述药物用于治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖，特别是治疗2型糖尿病。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药以及药学可接受的载体。本发明还包括这些组合物在上述方法中的用途。
本发明包括根据本发明的任一实施方案的式(I)的化合物及其药学可接受的盐和下述物质联合的用途：
-胰岛素增敏剂，其选自PPAR激动剂、双胍类和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
-胰岛素和胰岛素模拟物；
-磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂；
-α葡糖苷酶抑制剂；
-胰高血糖素受体激动剂；
-GLP-1；GLP-1模拟物例如NN-2211(来自Novo Nordisk的liraglutide)和GLP-1受体激动剂；
-GLP-2；GLP-2模拟物例如ALX-0600(来自NPS Allelix Corp.的teduglutide)和GLP-2受体激动剂；
-exendin-4和exendin-4模拟物例如exenatide(AC-2993，来自Amylin/Eli Lilly的合成exendin-4)；
-GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；
-PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；
-降胆固醇药，其选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；和
-PPARδ激动剂；
以及任选的其它活性剂，例如：
-抗肥胖化合物；
-回肠胆汁酸转运体抑制剂；和
-抗炎药。
合适地，所述另一种抗糖尿病药包含α葡糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂中的一种或多种，通常一种或两种，尤其是一种。
另一合适的抗糖尿病药为胰岛素。
合适的α葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖。
其它合适的α葡糖苷酶抑制剂为乙格列酯和米格列醇。另一合适的α葡糖苷酶抑制剂为伏格列波糖。
合适的双胍类包括二甲双胍、丁福明或苯乙双胍，尤其是二甲双胍。
合适的胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类。
合适的磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它磺酰脲类包括醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。还包括的有磺酰脲类格列戊脲。
另一合适的胰岛素促分泌剂为瑞格列奈。另外的胰岛素促分泌剂为那替格列。
胰岛素增敏剂包括PPARy激动剂型胰岛素增敏剂，其包括WO97/31907中公开的化合物，尤其是2-(1-羧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基乙氨基}苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲酰基苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸。
胰岛素增敏剂还包括噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。
其它合适的噻唑烷二酮胰岛素增敏剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基噻唑烷-2，4-二酮(或匹格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷2，4-二酮(或恩格列酮)。
特别的噻唑烷二酮胰岛素增敏剂为5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或匹格列酮)和(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。
优选的噻唑烷胰岛素增敏剂为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或罗格列酮)及其盐。
另外的抗糖尿病药包括其它的DP IV抑制剂。特别的DP IV抑制剂包括WO 99/61431中公开的特定实例，例如L-苏-异亮氨酰吡咯烷化物(pyrrolidide)、L-别-异亮氨酰噻唑烷化物(thiazolidide)、L-别异亮氨酰吡咯烷化物及其盐。特别的DP IV抑制剂为异亮氨酸噻唑烷化物及其盐。
另外的DP IV抑制剂包括缬氨酸吡咯烷化物(Novo Nordisk)、Hughes等，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[{5-氰基吡啶-2-基}氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、Hughes等，Meeting of the AmericanDiabetes Association 2002，Abstract no.272或(Novartis)公开的LAF-237(1-[(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈、Yamada等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)，1537-1540公开的TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)、Asworth等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，6，No.22，pp 1163-1166和2745-2748(1996)公开的2-氰基吡咯烷化物和4-氰基吡咯烷化物、Sudre等，Diabetes 51(5)，pp1461-1469(2002)(Ferring)公开的FE-999011([(2S)-1-([2’S]-2’-氨基-3’，3’二甲基丁酰基)吡咯烷-2-腈])和WO 01/34594(Guilford)中公开的化合物，使用上述参考文献中列出的剂量。
为避免疑问，上述每个出版物中公开的实例均明确地以其全部内容引入本文作为参考，对于单个公开的化合物，特别涉及它们的结构、它们的定义、用途以及它们的生产。
本发明的优选实施方案包括根据本发明任一实施方案的式(I)的化合物或其药学可接受的盐与下述物质联合的用途：
-与阿卡波糖联合，或
-与二甲双胍联合；或
-与阿卡波糖和二甲双胍联合；或
-与胰岛素增敏剂例如PPARy激动剂型胰岛素增敏剂联合。
根据本发明尤其优选式(I)的化合物或其药学可接受的盐特别是谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐与二甲双胍联合例如用于治疗糖尿病、糖尿病相关病症和前驱糖尿病状态相关病症的用途。优选式(I)的化合物或其药学可接受的盐和二甲双胍联合给药。
本发明另一优选方面是包含谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐特别是谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐和二甲双胍以及药学可接受的载体的药物组合物。药物制剂优选适于口服给药，且特别是适于每日给药一次、两次或三次，优选两次或三次的单元剂型。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐特别是谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐与胰岛素增敏剂例如PPARy激动剂型胰岛素增敏剂联合的用途代表了本发明另一优选方面。特别的胰岛素增敏剂包括格列酮类如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗格列酮，尤其是罗格列酮。
应理解式(I)的化合物或其药学可接受的盐和其它抗糖尿病药各自以药学可接受的形式包括其药学可接受的衍生物如药学可接受的盐、酯和溶剂合物形式作为合适的相应药物活性剂给予。在本文的某些实例中，所述另一种抗糖尿病药所用的名称可能涉及该相关活性剂的具体药物形式。应理解这些活性剂本身的所有药学可接受形式的用途均包括在本发明之中。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐与现有技术中已知的其它DP IV抑制剂相比具有一些意想不到的特征，当根据本发明与其它抗糖尿病药联合给予时，其可为它们提供某些优势。这些特征包括例如：
-针对非DP IV和非DP IV样酶，例如DP I、脯氨酰寡肽酶、氨酰基脯氨酸二肽酶没有活性(参见实施例12)；
-体外在分离人血浆中具有高稳定性(参见实施例13)；
-体内谷氨酰胺部分失活/代谢为相应的焦谷氨酰化合物的全新和可控机制，导致比其它DP IV抑制剂更短的半衰期(参见实施例8)；和
-推测的体内非肝依赖性半衰期。
式(I)的化合物的药学可接受的盐包括酸加成盐，即其中氨基酸碱性侧链被无机或有机酸质子化。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸、三氟乙酸、亚磺酸和3，5-二-叔丁基苯甲酸。式(I)的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式的用途均包括在本发明的范围内。
式(I)的化合物的优选酸加成盐为富马酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、草酸盐、3，5-二-叔丁基苯甲酸盐、水杨酸盐、乙酸盐和盐酸盐(参见实施例14)。式(I)的化合物的最优选酸加成盐为盐酸盐。优选的式(I)的化合物为谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐。
为避免疑问，不管本文中何时提到式(I)的化合物，应理解它指游离碱和相应的盐，条件是它们在这些情况下是可能或合适的。
本发明在其范围内进一步包括式(I)的化合物的前药的用途。通常，这些前药应是在体内容易转化为所需治疗活性化合物的化合物的功能性衍生物。因而，在这些情况，本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用式(I)的化合物的前药形式治疗所述的各种疾病，该前药在给予个体后在体内转化为所述化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的方法在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。具体的前药在专利申请DE 198 28 113、DE198 28 114、WO 99/67228和WO 99/67279中有描述。
当式(I)的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映异构体存在。在这些化合物例如前药具有两个或更多个手性中心的情况下，它们还可以以非对映异构体存在。应理解所有这些异构体及其混合物均包含在本发明的范围之内。
当式(I)的化合物的制备方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规技术例如制备色谱分离。这些化合物可以以外消旋形式制备，或者单个对映异构体可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备。例如，可以通过例如以下的标准技术将所述化合物拆分成它们的成分对映体：通过与旋光酸例如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸形成盐而形成非对映异构体，之后分步结晶和再生游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性辅剂来拆分。或者，所述化合物可使用手性HPLC柱拆分。
其中式(I)的化合物优选具有L-α-谷氨酰胺衍生物。
在制备式(I)的化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护相关的任何分子上的敏感基团或活性基团。这可通过例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1971中所述的常规保护基的方法实现。保护基可在方便的后续阶段使用本领域已知的常规方法除去。
另外，式(I)的化合物的一些结晶形式可以以多晶型物存在并同样包括在本发明内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，且这些溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐也可以以其水合物形式得到，或包含用于其结晶的其它溶剂。
如上所述，式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用于抑制DPIV和DP IV样酶活性。式(I)的化合物及其药学可接受的盐抑制DPIV和DP IV样酶活性的能力可采用DP IV活性测定法测定体外和人血浆中的Ki值来证明，如实施例4和5所述。本发明化合物针对猪肾DP IV的Ki值测定为：对于谷氨酰胺酰噻唑烷，Ki＝3.12*10-7M±5.11*10-10M，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷，Ki＝1.30*10-6M±8.49*10-8M。本发明化合物在人血浆中Ki值测定为：对于谷氨酰胺酰噻唑烷预，预温育5分钟后Ki＝4.03*10-7M±2.19*10-10M、22小时后Ki＝5.13*10-7M±1.26*10-8M，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷，预温育5分钟后Ki＝1.30*10-6M±4.89*10-8M、22小时后Ki＝1.36*10-6M±3.21*10-8M。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐体内抑制DP IV的能力可通过口服或血管内给予Wistar大鼠来证明，如实施例9所述。所述化合物在口服和血管内给予Wistar大鼠后均抑制DP IV活性。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐在体内能够抑制DP IV。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐通过降低对口服葡萄糖攻击反应而升高的血糖水平来改善葡萄糖耐量，因而用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。式(I)的化合物及其药学可接受的盐改善对口服葡萄糖攻击反应的葡萄糖耐量的能力可在糖尿病Zucker大鼠中测定。该方法在实施例6和7中描述。口服给予5mg/kg b.w.、15mg/kg和50mg/kg b.w.的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷导致升高的血糖水平剂量依赖性降低，从而改善糖尿病Zucker大鼠的葡萄糖耐量。
令人惊奇地，式(I)的化合物及其药学可接受的盐给予哺乳动物后在体内以可控的方式降解。式(I)的化合物及其药学可接受的盐在体内被降解的能力可使用Wistar大鼠模型和随后的LC/MS分析来测定(参见实施例8)。发现谷氨酰胺酰噻唑烷和谷氨酰胺酰吡咯烷在口服给予Wistar大鼠后分别被降解为焦谷氨酰胺酰噻唑烷(图3)和焦谷氨酰胺酰吡咯烷(图4)。
本发明的另一实施方案包括根据上述的本发明的任一实施方案的式(I)的化合物及其药学可接受的盐与如下物质联合的用途：
-与包含病毒载体的GLP-1基因治疗表达系统联合，所述病毒载体包含：
a)编码GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的多核苷酸序列；和
b)编码(a)的信号序列上游的多核苷酸序列；和
c)(a)的多腺苷酸化信号下游；和
d)位于编码GLP-1的多核苷酸序列和编码该信号序列的多核苷酸序列之间的编码蛋白酶切割位点的多核苷酸序列；和
e)其中GLP-1的表达在组成型启动子的控制下或由可调节型启动子控制；
f)其中任选地，病毒载体包含编码GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)的多核苷酸序列；
g)其中任选地，病毒载体由哺乳动物细胞包裹。和/或
-与包含病毒载体的GIP基因治疗表达系统联合，所述病毒载体包含：
a)编码GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)的多核苷酸序列；和
b)编码(a)的信号序列上游的多核苷酸序列；和
c)(a)的多腺苷酸化信号下游；和
d)位于编码GIP的多核苷酸序列和编码该信号序列的多核苷酸序列之间的编码蛋白酶切割位点的多核苷酸序列；和
e)其中GIP的表达在组成型启动子的控制下或由可调节型启动子控制；
f)其中任选地，病毒载体包含编码GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的多核苷酸序列；
g)其中任选地，病毒载体由哺乳动物细胞包裹。
本发明的另一实施方案包括根据上述的本发明的任一实施方案式(I)的化合物及其药学可接受的盐与GIP和/或GIP基因治疗表达系统联合的用途，其中：
-目标(GLP-1；GIP)基因的信号序列上游为鼠免疫球蛋白κ信号序列或glia monster exendin信号序列；和/或
-目标(GLP-1；GIP)基因的多腺苷酸化信号下游源于猿猴病毒40(SV 40)；和/或蛋白酶切割位点被furin蛋白酶(preotease)切割；和/或
-用于目标基因表达的基因传输载体为腺病毒、逆转录病毒、leniviral、腺相关病毒载体；和/或
-组成型启动子为巨细胞病毒(CMV)启动子或劳斯肉瘤长末端重复(LTR)序列和SV 40早期基因基因启动子；且诱导型启动子为可购自Clontech的Tet-OnTM/Tet-OffTM系统；和/或
-哺乳动物细胞为灵长类动物或啮齿类动物细胞，优选人细胞，更优选人肝细胞。
本文所用的术语“个体”指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的术语“治疗有效量”指研究员、兽医、医生或其它临床人员寻求的在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应包括正在治疗的疾病或病症的缓解的活性化合物或药物活性剂的量。
本文所用的术语“糖尿病相关病症”包括前驱糖尿病状态相关病症、糖尿病本身相关病症和糖尿病相关并发症。
本文所用的术语“前驱糖尿病状态相关病症”包括诸如胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症的病症，所述胰岛素抵抗包括遗传性胰岛素抵抗。
“糖尿病相关病症”本身包括高血糖症、包括获得性胰岛素抵抗在内的胰岛素抵抗和肥胖。其它糖尿病本身相关病症包括高血压和心血管疾病尤其是动脉粥样硬化以及胰岛素抵抗相关病症。胰岛素抵抗相关病症包括多囊卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。
“糖尿病相关并发症”包括肾病尤其是2型糖尿病相关肾病、神经病变和视网膜病变。
2型糖尿病相关肾病包括肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化和末期肾病。
如本文所用，术语“药学可接受的”包括人和兽医使用：例如术语“药学可接受的”包括兽医可接受的化合物或人医药卫生保健中可接受的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，式(I)的化合物及其药学可接受的盐，任选地与至少一种其它抗糖尿病药联合，可用作活性成分。根据常规药物复合技术，将该活性成分与药物载体充分混合，所述载体可根据给药所需的制剂形式例如口服或肠胃外如肌内而采用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，任何常用的药物介质均可使用。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊锭(gelcap)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，因此它们代表最有利的口服单元剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准技术进行包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药，载体通常包含无菌水，不过也可包含其它成分例如为例如有助于溶解或用于保存的目的。
也可制备注射用混悬剂，在这种情况下可使用合适的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单元如每片、每粒胶囊、每包散剂、每支注射剂、每茶匙量等包含递送上述有效剂量所需的活性成分量。本文的药物组合物每剂量单元例如每片、每粒胶囊、每包散剂、每支注射剂、每茶匙量等包含约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)的每种活性成分或其组合，且可以以约0.1-300mg/kg/日(优选1-50mg/kg/日)的剂量给予。不过，剂量可根据患者需要、治疗病症的严重程度和使用的化合物而改变。可采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。
优选地，这些组合物为例如以下的单元剂型：片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。或者，该组合物可以以适于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性化合物的不溶盐如癸酸盐可适于提供用于肌内注射的贮存制剂。对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物载体例如常规制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂如水相混合，以形成包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均一时，其意指活性成分均匀分散于组合物中使得该组合物易于细分成等效剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后该固体预制剂组合物细分为上述类型的单元剂型，每单元剂型中包含0.1-约500mg的本发明的每种成分或其组合物。
本发明组合物的片剂或丸剂可被包衣或复合以提供具有长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分，后者为前者上的包膜形式。这两种成分可由肠溶衣层分开，该肠溶衣层用以抵抗胃中崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶衣层或包衣，这些材料包括许多聚合酸和如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料。
可引入本发明的组合物以用于口服或注射给药的液体剂型包括水溶液剂、合适的调味糖浆剂、含水或油混悬剂和用可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于含水混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
如本发明所述，治疗糖尿病、糖尿病相关病症和前驱糖尿病状态相关病症的方法还可使用包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和任选地至少一种其它抗糖尿病药或本文所定义的任何其它化合物以及药学可接受的载体的药物组合物来进行。该药物组合物可包含约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的每种化合物，并可组成任何适于所选的给药形式的剂型。载体包括必要的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体形式例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每种包括速释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂，液体形式例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。适于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，式(I)的化合物及其药学可接受的盐可以单次日剂量给药，或总日剂量以每日两、三或四次分开的剂量给药。此外，所述化合物可通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式或通过本领域技术人员熟知的透皮药贴给药。为以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中，剂量的给药当然应是连续的而非间断的。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物成分与口服、无毒的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。而且，当期望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂引入该混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在合适的调味助悬剂或分散剂例如合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等中。对于肠胃外给药，需要无菌悬浮液和溶液。当需要静脉给药时，使用一般含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的式(I)的化合物和组合还可以以脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的式(I)的化合物和组合还可通过使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联的单独载体来递送。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物相偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或棕榈酸残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可与一类用于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，这些聚合物例如聚乳酸(polyactic acid)、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶交联或两亲嵌段共聚物。
在所述疾病需要治疗的任何时候，式(I)的化合物和本发明的组合可以以任何前述组合物的形式并根据本领域确定的给药方案给予。
产品的日剂量可以在0.01-1.000mg/哺乳动物/日的大范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的每种活性成分或其组合以用于根据症状调整患者的剂量。药物的有效量通常以约0.1mg/kg-约300mg/kg体重/日的剂量水平提供。优选地，该范围是约1-约50mg/kg体重/日。这些化合物或组合可按每日1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，且根据所用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和病症的进展而改变。另外，治疗的具体患者的相关因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要调整剂量。
式(I)的化合物及其药学可接受的盐和其它抗糖尿病药优选口服给药。
合适地，本发明的治疗提供的对血糖控制的尤其有益作用是与单独且以提供与本发明的组合等效的剂量使用所述组合中的一种化合物的治疗比率相比，本发明的组合的治疗比率改善。
优选方面，本发明的治疗提供的对血糖控制的尤其有益作用可显示为与单个活性剂作用预期的对照相比有协同作用。
本发明的另一方面，式(I)的化合物及其药学可接受的盐和其它抗糖尿病药的组合剂量可产生比以所述组合中所用活性剂的两倍剂量单独使用的任何该活性剂所获得的更有益的作用。
血糖控制可采用常规方法例如通过测量通常使用的血糖控制指数如口服血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(HbA1c)来表征。这些指数可采用标准方法例如Tuescher A，Richterich P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390和Frank P.，‘Monitoring the Diabetic Patent withGlycosolated Hemoglobin Measurements’，Clinical Products 1988中所述的那些进行测定。
根据本发明的方法使用的每种活性剂的剂量水平可以少于血糖控制的纯相加作用所需的剂量水平。
本发明的方法相对于单个活性剂而言还实现对晚期糖基化终末产物(AGE)和血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇水平的改善，包括其比率的改善，特别是血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的改善，包括其比率的改善。
另一方面，本发明还提供了制备包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐、另一种抗糖尿病药和其药学可接受的载体的药物组合物的方法，所述方法包括混合式(I)的化合物或其药学可接受的盐、另一种抗糖尿病药和药学可接受的载体。
该组合物优选为适于相应日剂量的量的单元剂型。
式(I)的化合物或其它抗糖尿病药的合适剂量尤其包括单元剂量，包括已知的剂量，该已知剂量包括参考文献例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如参见第31版341页和本文引用页)或上述的出版物中描述或提及的那些化合物的单元剂量。
因而，式(I)的化合物的合适剂量包括其中所公开的那些，例如0.01-30mg/日或0.01-10mg/千克体重。另外，本文所述的DP IV抑制剂的合适剂量包括上述相关出版物提及的那些。
对于α糖苷酶抑制剂，阿卡波糖的合适量为25-600mg，包括50-600mg，例如100mg或200mg。
对于双胍类，二甲双胍的合适剂量为100-3000mg，例如250、500mg、850mg或1000mg。
对于胰岛素促分泌剂，格列本脲的合适剂量为2.5-20mg，例如10mg或20mg；格列吡嗪的合适剂量为2.5-40mg；格列齐特的合适剂量为40-320mg；妥拉磺脲的合适剂量为100-1000mg；甲苯磺丁脲的合适剂量为1000-3000mg；氯磺丙脲的合适剂量为100-500mg；格列喹酮的合适剂量为15-180mg。另外格列美脲的合适剂量为1-6mg，格列戊脲的合适剂量为2.5-20mg。
瑞格列奈的合适剂量为0.5mg-20mg，例如16mg。另外那替格列的合适剂量为90-360mg，例如270mg。
在一具体方面，该组合物包含2-12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
其它胰岛素增敏剂的合适单元剂量包括100-800mg的曲格列酮，例如200、400、600或800mg或5-50mg的匹格列酮，包括10-40mg例如20、30或40mg，还包括15、30和45mg的匹格列酮。
其它PPARy激动剂型胰岛素增敏剂的合适剂量包括上述的申请中对相应的激动剂所公开的那些剂量，例如根据WO 97/31907公开的剂量合适地给予2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基}苯基}乙氨基)苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲酰基苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸的剂量。
另外，任何给定组合物中的每种具体活性剂的剂量可在就对于该化合物接受的给药方案方面已知的所要求的剂量范围内根据需要改变。每种活性剂的剂量也可根据需要加以改变以考虑与本文所述活性剂组合的有利作用。
式(I)的化合物或本发明的组合物可于饭前、饭时或饭后服用。
当饭前服用时，式(I)的化合物或本发明的组合物可于饭前1小时，优选30或甚至15或5分钟服用。
当饭时服用时，式(I)的化合物或本发明的组合物可混于饭中或以上述的单独剂型服用。
当饭后服用时，式(I)的化合物或本发明的组合物可于饭后5、15或30分钟或甚至1小时服用。
预期本发明的组合物或方法在上述的剂量范围内无副性毒性反应。
本说明书中所引用的包括但不限于专利和专利申请的所有出版物均引入本文作为参考，如同每个单独的出版物如本文中全部阐述的那样被明确且单个地指出引入本文作为参考。
实施例
实施例1：谷氨酰胺酰吡咯烷游离碱的合成
将N-苄氧羰基谷氨酰胺(2.02g，7.21mmol)溶于35mL THF中，冷却至-15℃。加入CAIBE(氯甲酸异丁酯)(0.937mL，7.21mmol)和4-甲基吗啉(0.795mL，7.21mmol)，并将溶液搅拌15分钟。将所形成的混合酸酐用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测。暖至-10℃后加入吡咯烷(0.596mL，7.21mmol)。将混合物置于室温，搅拌过夜。滤去所形成的沉淀并蒸发溶剂。所得油状物用乙酸乙酯(20mL)吸收，并用饱和硫酸氢钠溶液、之后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并蒸发。所得产物用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测纯度。产量：1.18g。将该产物溶于无水乙醇(40mL)中。向溶液中加入约20mg炭载钯(10％，FLUKA)，在氢气氛下振摇该悬浮液3小时。反应进程用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)监测。反应完成后除去催化剂和溶剂，得到标题化合物。用TLC检测纯度：正丁醇/乙醇/水/乙酸乙酯：1/1/1/1，Rf＝0.4。反应产物用NMR分析鉴定。
实施例2：谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐的合成
将N-叔丁氧羰基谷氨酰胺(2.0g，8.12mmol)溶于THF(5mL)中，冷却至-15℃。加入CAIBE(氯甲酸异丁酯)(1.06mL，8.12mmol)和4-甲基吗啉(0.895mL，8.12mmol)，并将溶液搅拌15分钟。将所形成的混合酸酐用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测。暖至-10℃后加入另一当量的4-甲基吗啉(0.895mL，8.12mmol)与噻唑烷盐酸盐(1.02g，8.12mmol)。将混合物置于室温，搅拌过夜。滤去所形成的沉淀并蒸发溶剂。所得油状物用氯仿(20mL)吸收，并用饱和硫酸氢钠溶液、之后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并蒸发。所得产物用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测纯度。产量：1.64g。将部分该产物(640mg)溶于在二噁烷(12.98M，20当量)中的3.1mL冰HCl中，并置于冰上。反应进程用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)监测。反应完成后除去溶剂，将所得的残余物用甲醇吸收并再次蒸发。将所得油状物通过五氧化二磷干燥并用乙醚研磨2次，得到标题化合物(0.265g)。通过HPLC检测纯度。反应产物用NMR分析鉴定。
实施例3：谷氨酰胺酰吡咯烷盐酸盐的合成
将N-叔丁氧羰基谷氨酰胺(3.0g，12.18mmol)溶于THF(7mL)中，冷却至-15℃。加入CAIBE(氯甲酸异丁酯)(1.6mL，12.18mmol)和4-甲基吗啉(1.3mL，12.18mmol)，并将溶液搅拌15分钟。将所形成的混合酸酐用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测。暖至-10℃后加入一当量的吡咯烷(1.0mL，12.18mmol)。将混合物置于室温，搅拌过夜。滤去所形成的沉淀并蒸发溶剂。所得残余物用氯仿(20mL)吸收，并用饱和硫酸氢钠溶液、之后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并蒸发。所得产物用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)检测纯度。将所得固体(2.7g)溶于在二噁烷(12.98M，20当量)中的13.0mL冰HCl中，并置于冰上。反应进程用TLC(洗脱液：氯仿/甲醇：9/1)监测。反应完成后除去溶剂，将所得的残余物用甲醇吸收并再次蒸发。将所得残余物通过五氧化二磷干燥并用乙醚研磨2次，得到标题化合物(980mg)。通过HPLC检测纯度。反应产物用NMR分析鉴定。
实施例4：Ki值的测定
对于谷氨酰胺酰吡咯烷和谷氨酰胺酰噻唑烷的Ki值测定，使用37.5U/mg对甘氨酰脯氨酰-4-硝基苯胺有特异活性的猪肾二肽基肽酶IV，储备液中酶浓度为1.41mg/ml。
将100μL浓度分别为1*10-5M-1*10-7M(谷氨酰胺酰吡咯烷)和1*10-6M-1*10-8M(谷氨酰胺酰噻唑烷)的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与50μL不同浓度(0.4mM、0.2mM、0.1mM、0.05mM)的甘氨酰脯氨酰-4-硝基苯胺及100μL HEPES(40mM，pH 7.6；离子强度＝0.125)混合。将该测试混合物在30℃下预温育30分钟。预温育后，加入20μL DP IV(1∶600稀释)，并使用平板读数器(HTS7000 plus，Applied Biosystems，Weiterstadt，Germany)于30℃和λ＝405nm下测定10分钟，检测因4-硝基苯胺释放产生的黄色显色。使用Graphit4.0.15(Erithacus Software，Ltd，UK)基于谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷对DP IV竞争性抑制来计算Ki值。对于谷氨酰胺酰噻唑烷它们测定为Ki＝3.12*10-7M±5.11*10-10M，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷测定为Ki＝1.30*10-6M±8.49*10-8M。
实施例5：人血浆Ki值的测定
人血浆具有N-末端Xaa-Pro释放活性。将70μL浓度分别为1*10-5M-1*10-7M(谷氨酰胺酰吡咯烷)和1*10-6M-1*10-8M(谷氨酰胺酰噻唑烷)的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与50μL不同浓度(0.4mM、0.2mM、0.1mM、0.05mM)的甘氨酰脯氨酰-4-硝基苯胺及100μL HEPES(40mM，pH 7.6)混合。将测试混合物在30℃下分别预温育5分钟和22小时。预温育后，加入50μL人血浆，并使用平板读数器(HTS7000plus，Applied Biosystems，Weiterstadt，Germany)于30℃和λ＝405nm下测定10分钟，检测因4-硝基苯胺释放产生的黄色显色。使用Graphit 4.0.15(Erithacus Software，Ltd，UK)基于谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷对DP IV竞争性抑制来计算Ki值。对于谷氨酰胺酰噻唑烷，预温育5分钟后它们测定为Ki＝4.03*10-7M±2.19*10-10M、预温育22小时后Ki＝5.13*10-7M±1.26*10-8M，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷，预温育5分钟后测定为Ki＝1.30*10-6M±4.89*10-8M、预温育22小时后Ki＝1.36*10-6M±3.21*10-8M。
实施例6：口服给予谷氨酰胺酰吡咯烷后肥胖Zucker大鼠中的剂量渐增研究
N＝30只平均年龄11周(5-12周)、平均体重350克(150-400g)的雄性Zucker大鼠(fa/fa)购自Charles River(Sulzfeld，Germany)。送到后，饲养＞12周直至几乎所有的肥胖Zucker大鼠具有明显的糖尿病特征。使用N＝8只动物测试3种渐增剂量的谷氨酰胺酰吡咯烷与安慰剂(盐水)相比。动物在控制温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(光照自06:00AM开始)的标准条件下单笼饲养。自由饮食无菌标准丸状食粮(ssniff Soest，Germany)和HCl酸化的自来水。适应饲养条件的24-31周龄(平均25周)的肥胖Zucker大鼠为该研究进行充分的准备。在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.Rompun[2％]，BayerVital，Germany和0.5mg/kg b.w.Ketamin 10，Atarost GmbH & Co.，Twistringen，Germany)下将导管植入肥胖Zucker大鼠颈动脉中。允许动物恢复一周。导管用肝素-盐水(100IU/ml)每周冲洗3次。
向N＝8只的肥胖Zucker大鼠给予安慰剂(1mL盐水，0.154mol/l)或渐增剂量的谷氨酰胺酰吡咯烷(5、15和50mg/kg b.w.)。将375mg谷氨酰胺酰吡咯烷溶于1000μL DMSO(E.Merck，Darmstadt；Germany [Dimethyl sulfoxide p.a.]([二甲基亚砜p.a.]))中。加入10mL盐水和1mL每份含有34.09mg谷氨酰胺酰吡咯烷的等分试样储存于-20℃下。为制备测试物质，用盐水稀释剂量依赖性等分试样。过夜禁食后，在-10分钟时经饲管(15G，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，Germany)向肥胖Zucker大鼠口服给予安慰剂或测试物质。在±0分钟时经另一根饲管给予2g/kg b.w.葡萄糖(40％溶液，B.BraunMelsungen，Melsungen，Germany)进行口服葡萄糖耐受测试(OGTT)。在-30分钟、-15分钟、±0分钟以及在5、10、15、20、30、40、60、90及120分钟时用20μL玻璃毛细管从尾静脉采集静脉血样，将这些玻璃毛细管置于含有1mL用于测定血糖的溶液的标准试管中。所有的血样均标上编码、动物号、取样日期和取样时间。
用葡萄糖氧化酶方法(Super G Glucose analyzer；Dr.MüllerGertebau，Freital，Germany)测定葡萄糖水平。
使用PRISM3.02(GraphPad Software，Inc)进行统计学评价及制图。所有的参数以描述性方式包括均值和标准差进行分析。
用安慰剂处理的糖尿病Zucker大鼠显示出显著增高的血糖偏移，表明具有明显的糖尿病的葡萄糖耐受不良。给予5mg/kg b.w.谷氨酰胺酰吡咯烷使得糖尿病Zucker大鼠的葡萄糖耐受有限改善。给予15mg/kg和50mg/kg b.w.谷氨酰胺酰吡咯烷后获得升高的血糖水平的显著降低以及葡萄糖耐受的显著改善(见图3)。
实施例7：口服给予谷氨酰胺酰噻唑烷后肥胖Zucker大鼠中的剂量渐增研究
N＝30只平均年龄11周(5-12周)、平均体重350克(150-400g)的雄性Zucker大鼠(fa/fa)购自Charles River(Sulzfeld，Germany)。送到后，饲养＞12周直至几乎所有的肥胖Zucker大鼠具有明显的糖尿病特征。使用N＝8只动物测试3种渐增剂量的谷氨酰胺酰噻唑烷与安慰剂(盐水)相比。动物在控制温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(光照自06:00AM开始)的标准条件下单笼饲养。自由饮食无菌标准丸状食粮(ssniff Soest，Germany)和HCl酸化的自来水。适应饲养条件的24-31周龄(平均25周)的肥胖Zucker大鼠为该研究进行充分的准备。在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.Rompun[2％]，BayerVital，Germany和0.5mg/kg b.w.Ketamin 10，Atarost GmbH & Co.，Twistringen，Germany)下将导管植入肥胖Zucker大鼠颈动脉中。允许动物恢复一周。导管用肝素-盐水(100IU/ml)每周冲洗3次。
向N＝8只的肥胖Zucker大鼠给予安慰剂(1mL盐水，0.154mol/l)或渐增剂量的谷氨酰胺酰噻唑烷(5、15和50mg/kg b.w.)。将各自量的谷氨酰胺酰噻唑烷溶于1000μL盐水中。过夜禁食后，在-10分钟时经饲管(15G，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，Germany)向肥胖Zucker大鼠口服给予安慰剂或测试物质。在±0分钟时经另一根饲管给予2g/kg b.w.葡萄糖(40％溶液，B.Braun Melsungen，Melsungen，Germany)进行口服葡萄糖耐受测试(OGTT)。在-30分钟、-15分钟、±0分钟以及在5、10、15、20、30、40、60、90及120分钟时用20μL玻璃毛细管从尾静脉采集静脉血样，将这些玻璃毛细管置于含有1mL用于测定血糖的溶液的标准试管中。所有的血样均标上编码、动物号、取样日期和取样时间。
用葡萄糖氧化酶方法(Super G Glucose analyzer；Dr.MüllerGertebau，Freital，Germany)测定葡萄糖水平。
使用PRISM3.02(GraphPad Software，Inc)进行统计学评价及制图。所有的参数以描述性方式包括均值和标准差进行分析。
用安慰剂处理的糖尿病Zucker大鼠显示出显著增高的血糖偏移，表明具有明显的糖尿病的葡萄糖耐受不良。给予5mg/kg b.w.、15mg/kg和50mg/kg b.w.谷氨酰胺酰噻唑烷导致糖尿病Zucker大鼠升高的血糖水平剂量依赖性降低并使葡萄糖耐受改善(见图4)。
实施例8：口服给予Wistar大鼠后谷氨酰胺酰噻唑烷的体内灭活
口服给予Wistar大鼠谷氨酰胺酰噻唑烷。在施用安慰剂或谷氨酰胺酰噻唑烷后，在2.5、5、7.5、10、15、20、40、60和120分钟时从意识清醒无限制的大鼠的颈动脉插管中采集动脉血样以测定谷氨酰胺酰噻唑烷降解产物的生成。为分析，采用C18柱以简单固相萃取法从血浆中分离所需化合物。萃取液用Lichrospher 60RP SelectB柱上反相液相色谱串连APCI正模式工作的质谱进行分析。采用内标法定量。
Wistar大鼠口服给予谷氨酰胺酰噻唑烷后，发现了化合物的降解。使用LC/MS，可确定该降解产物为焦谷氨酰胺酰噻唑烷。参见图3和5。
实施例9：谷氨酰胺酰吡咯烷和谷氨酰胺酰噻唑烷血管内和口服给予Wistar大鼠后的DP IV抑制活性的测定
体重250-350g的雄性Wistar大鼠(Shoe：Wist(Sho))购自TierzuchtSchnwalde(Schnwalde，Germany)。在控制温度(22±2℃)、12/12小时光照/黑暗周期(光照自06:00AM开始)的常规条件下单笼饲养。允许自由饮食标准丸状食粮(ssniff Soest，Germany)和HCl酸化的自来水。适应饲养条件≥1周后，在全身麻醉(i.p.注射0.25mL/kg b.w.Rompun[2％]，Bayer Vital，Germany和0.5mg/kg b.w.Ketamin 10，Atarost GmbH & Co.，Twistringen，Germany)下将导管植入Wistar大鼠颈动脉中。允许动物恢复一周。导管用肝素-盐水(100IU/ml)每周冲洗3次。如果导管功能不良，则在该大鼠的相反一侧的颈动脉第二次插管。术后恢复一周后，该动物再参与研究。如果第二根导管功能不良，该动物退出研究。补充一只新的动物，并且按照计划的顺序继续进行实验，实验在导管植入最少7天后开始。
经口服和血管内(动脉内)途径向导管功能完好的大鼠给予安慰剂(1mL盐水，0.154mol/l)或100mg/kg b.w.谷氨酰胺酰吡咯烷或100mg/kg b.w.谷氨酰胺酰噻唑烷。过夜禁食后，在-30、-5和0分钟时采集100μL肝素化动脉血样品。将测试物质新鲜溶于1.0mL盐水(0.154mol/l)中，并在0分钟时经饲管(75mm；Fine Science tools，Heidelberg，Germany)口服或经血管内途径给予。在口服给药的情况下，向颈动脉插管中注射另外1mL体积的盐水。在动脉内给药的情况下，立即用30μL盐水冲洗导管，并经饲管口服给予另外1mL盐水。在施用安慰剂或测试物质后，在2.5、5、7.5、10、15、20、40、60和120分钟时从意识清醒无限制的大鼠的颈动脉插管中采集动脉血样。所有血样收集在装有10μL 1M柠檬酸钠缓冲液(pH 3.0)的冰冷却的Eppendorf管(Eppendorf-Netheler-Hinz，Hamburg，Germany)中用于测定血浆DP IV活性。将Eppendorf管立即离心(12000rpm，2分钟，Hettich Zentrifuge EBA 12，Tuttlingen；Germany)。将血浆部分保存在冰上直至分析或冻存于-20℃下直至分析。所有的血浆样本均标上编码、动物号、取样日期和取样时间。
用于测定血浆DP IV活性的测定混合物由80μL试剂和20μL血浆样品组成。30℃下预温育2分钟后，在相同的温度下于309nm处进行1分钟从底物甘氨酰脯氨酰-4-硝基苯胺生成黄色产物4-硝基苯胺的动力学测定。DP IV活性用mU/ml表示。
使用PRISM3.02(GraphPad Software，Inc)进行统计学评价及制图。所有的参数以描述性方式包括均值和标准差进行分析。
与安慰剂相比，100mg/kg b.w.剂量的化合物谷氨酰胺酰吡咯烷和谷氨酰胺酰噻唑烷口服和血管内给予后抑制血浆DP IV活性。
实施例10：在患有葡萄糖耐受不良的饮食诱导的肥胖大鼠中谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐和二甲双胍单独或组合对血糖控制的作用
从繁殖群体中选出选择性繁殖的、5-6周龄、显示出增加的发生饮食诱导的肥胖(DIO)的可能性的雄性大鼠。该研究中总共包括40只DIO动物。选择DIO大鼠是因为它们很可能反应人群体中接触高热能富含脂肪饮食时发生肥胖和迟发型糖尿病的那部分人群。
当进入实验后，大鼠在控制温度条件(22-24℃)、12/12小时光照-黑暗周期(光照从06:00至18:00)下单个(1只大鼠/笼)饲养。在此时，给大鼠提供高脂肪(HF)饮食(4.41kcal/g-能量％：碳水化合物51.4kcal％、脂肪31.8kcal％、蛋白质16.8kcal％；饮食#12266B；ResearchDiets，New Jersey，USA；the HF-diet ensure sufficient intake of vitamins和trace elements))并自由饮食和饮水。适应环境一周后，每周两次重量分析测量24小时的食物和水的摄入量以及体重(在清晨8-10am之间进行)。HF喂养三周后，计算全部大鼠的平均日食物消费量。平均食物摄入量包括一个平台(platform)，根据其实施计划的喂养方案。从8:00-12:00AM给动物提供日平均食物消耗量的75％，而从4:00PM-8:00PM给动物提供日平均食物消耗量的25％。
计划喂养三周后，将动物按重量进行分层。在第0日，将动物随机(每组n＝10)分配入下述药物处理组之一中：
A组：载体(蒸馏水)
B组：谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐(60mg/kg BID)
C组：二甲双胍(125mg/kg BID)
D组：谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐(60mg/kg BID)+二甲双胍(125mg/kg BID)。
所有的药物均通过管饲法口服给予。体积为200μl，每日两次(8:00AM和4:00PM)。这种给药方式保证所有的动物不论是否进食均接受相同量的药物，从而确保食粮喂养组和高脂饮食喂养组之间更准确的比较。动物接受每日两次剂量的每种化合物，总共42日(第1-第42日)。在第6日和第40日时，对动物进行口服葡萄糖耐量试验OGTT)。二天后，在第42日时，中止给药且动物再一日不给药(仍遵循计划的喂养方案)。在第43日，在半饥饿状态下处死动物，因为从前一日12:AM它们仅可得到它们日能量需要量的25％。在早上时间(8-12AM)，通过CO2吸入麻醉动物并采集血样。任选地，取组织样品，并迅速在液氮中冷冻以用于以后的组织特异性基因表达和脂质含量的分析。血和组织取样将在接近持久稳定的房间进行，以确保最小的可能应激水平。称量脂肪样品并冻存以使得可对脂肪库进行准确的分析。脂肪库分析可以通过去除隔膜、腹膜后、附睾和皮下腹股沟的脂肪来进行。
分析方法：
口服葡萄糖耐量试验(GTT)：
在第6日和第42日的8:00AM进行该试验。动物轻度禁食，因为它们在先前的20小时(前一日的12:00AM开始)内仅可得到它们日能量需要量的25％。口服1g/kg葡萄糖(使用1g/ml dH2O)后，在时间点：-60、-30、0、15、30、60、120和180分钟处从动脉导管内取得血样，并在自动分析仪(Roche Diagnostics)上测定P-葡萄糖。经与注射器连接的置于十二指肠部位的管子经管饲给予口服葡萄糖负荷，确保准确的给药剂量。在时间点：0、15、30、60、120分钟处使用ultra-sensitive ELISA(Shibayagi，Japan)测定P-胰岛素。
采血和血浆测量
在第-7日所有的大鼠均安装动脉内导管。动脉内导管经股动脉置于腹主动脉中，并在全部取样过程末通过注射肝素化盐水保持通畅。所有的血样放在EDTA Vacutainer管中，血浆葡萄糖和总胆固醇以及甘油三酯一起测定。任选地，作为脂解的反映，我们可测定血浆中的甘油水平。在处死当日，心脏穿刺取得的血收集在三个试管中：vacutainer-EDTA；Vacutainer-EDTA+1％NaF；VacutainerEDTA+Aprotinin(750KIU)。
使用多种血样“包装”：
A)血糖特征(profile)：禁食P-葡萄糖、P-胰岛素和HbAlc
B)24小时血糖特征：每隔3小时(8:00、11:00、14:00、17:00、20:00、23:00、02:00、05:00)的B-葡萄糖。或者，相同时间特征的P-葡萄糖和P-胰岛素
C)进餐相关葡萄糖：早餐前后(8:00AM和12:00AM的B-葡萄糖
D)禁食葡萄糖&脂质：禁食-p-葡萄糖、P-甘油三酯、P-总胆固醇
E)OGTT：细节参见上述。
使用标准酶测定试剂盒在全自动分析仪(Roche Diagnostics)上测定血浆-葡萄糖、HbAlc、血浆-总胆固醇、血浆-甘油三酯。通过分光光度计使用基于脂酰辅酶A氧化酶的比色试剂盒((NEFA-C，WAKOpure chemicals，Osaka，Japan)测定血浆非酯化游离脂肪酸(NEFA)。置于Vacuatiner-EDTA+1％NaF中的样品用于FFA分析。
用基于ultra-sensitive ELISA的测定法(Shibayagi，Japan)测量血浆胰岛素。用Linco multiple ELISA kit(Linco Research Immunoassay，St.Charles，MO)测定有生物活性的GLP-1(7-37)和总GLP-1的免疫反应活性。
数据、报告和统计学评价：
全部数据输入Excel 97或2000棋盘式分析表中，随后进行相关的统计学分析(Statview或Graph Pad software)。除非另有说明，结果以均值±SEM(平均标准误)表示。使用单因素方差分析(ANOVA)和适当的post-hoc进行数据的统计学评价，post-hoc分析在对照和处理组之间如果统计学显著性被确定(p＜0.05)的情况下进行。
使用谷氨酰胺酰噻唑烷和谷氨酰胺酰噻唑烷与二甲双胍联合这一类型的实验方案均导致改善的口服葡糖耐量。
实施例11：DP IV样酶-二肽基肽酶II的抑制
如果N-末端未被质子化，则DP II(3.4.14.2)从寡肽释放N-末端二肽(McDonald，J.K.，Ellis，S.&Reilly，T.J.，1966，J.Biol.Chem.，241，1494-1501)。P1位的Pro和Ala是优选的残基。该酶活性被描述为DP IV样活性，不过DP II具有酸性最适pH值。所用的酶从猪肾中纯化。将100μL浓度为1*1-4M-5*10-8M的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与100μL缓冲液(40mM HEPES，pH7.6，0.015％Brij，1mM DTT)、50μL赖氨酰丙氨酰氨基甲基香豆素溶液(5mM)以及20μL猪DP II(在缓冲液中稀释250倍)混合。使用平板读数器(HTS7000plus，Applied Biosystems，Weiterstadt，Germany)于30℃和λ激发＝380nm、λ发射＝465nm下进行荧光测定25分钟。使用Graphit4.0.15(Erithacus Software，Ltd.，UK)计算Ki值，对于谷氨酰胺酰吡咯烷测定为Ki＝8.52*10-5 M±6.33*10-6M，而对于谷氨酰胺酰噻唑烷，Ki＝1.07*10-5M±3.81*10-7M。
实施例12：交叉反应酶
测试谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷针对二肽基肽酶I、脯氨酰寡肽酶和氨酰基脯氨酸二肽酶的交叉反应效能。
二肽基肽酶I(DP I，组织蛋白酶C)：
DP I或组织蛋白酶C是一种从其底物的N-末端切割二肽的溶酶体半胱氨酸蛋白酶(Gutman，H.R.& Fruton，J.S.，1948，J.Biol.Chem.，174，851-858)。它归类为半胱氨酸蛋白酶。所用的酶购自Qiagen(Qiagen GmbH，Hilden，Germany)。为了得到完全活性的酶，将酶在pH5.6的MES缓冲液(40mM MES、4mM DTT、4mM KCl、2mMEDTA、0.015％Brij)中稀释1000倍，并在30℃下预温育30分钟。将50μL浓度为1*10-5M-1*10-7M的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与110μL缓冲液-酶-混合物混合。将测试混合物于30℃下预温育15分钟。预温育后，加入100μL组氨酰丝氨酰对硝基苯胺(2*10-5M)，并使用平板读数器(HTS7000plus，Applied Biosystems，Weiterstadt，Germany)于30℃和λ激发＝380nm、λ发射＝465nm下测定因对硝基苯胺释放产生的黄色10分钟。使用Graphit 4.0.15(ErithacusSoftware，Ltd.，UK)计算IC50值。没有发现谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷对DP I酶活性的抑制。
脯氨酰寡肽酶(POP)
脯氨酰寡肽酶(EC 3.4.21.26)是一种在Xaa-Pro键的N-末端部分切割肽的丝氨酸型内切蛋白酶(Walter，R.，Shlank，H.，Glass，J.D.，Schwartz，I.L.& Kerenyi，T.D.，1971，Science，173，827-829)。底物是分子量达到3000Da的肽。所用的酶是重组人脯氨酰寡肽酶。重组表达在标准条件下在大肠杆菌(E.coli)中进行，如现有技术中其它地方所述。将100μL浓度为1*10-4M-5*10-8M的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与110μL缓冲液(40mM HEPES，pH 7.6，0.015％Brij，1mM DTT)和20μl POP溶液混合。将测试混合物在30℃下预温育15分钟。预温育后，加入50μL甘氨酰脯氨酰脯氨酰-4-硝基苯胺溶液(0.29mM)，并使用平板读数器(sunrise，Tecan，Crailsheim，Germany)在30℃和λ＝405nm下测定因4-硝基苯胺释放产生的黄色10分钟。使用Graphit 4.0.15(Erithacus Software，Ltd.，UK)计算IC50值。没有发现谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷对POP活性的抑制。
氨酰基脯氨酸二肽酶(X-Pro二肽酶)
氨酰基脯氨酸二肽酶(EC 3.4.13.9)首次被Bergmann & Fruton描述(Bergmann，M.& Fruton，JS，1937，J.Biol.Chem.189-202)。氨酰基脯氨酸二肽酶从Xaa-Pro二肽释放N-末端氨基酸，最适pH值为6-9。将猪肾氨酰基脯氨酸二肽酶(ICN Biomedicals，Eschwege，Germany)溶于(1mg/mL)测试缓冲液(20mM NH4(CH3COO)2，3mMMnCl2，pH 7.6)中。为得到完全活性的酶，将溶液在室温下预温育60分钟。将450μL浓度为5*10-3M-5*10-7M的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷与500μL缓冲液(20mM NH4(CH3COO)2，pH 7.6)和250μl Ile-Pro-OH(0.5mM，在测试混合物中)混合。将测试混合物在30℃下预温育5分钟。预温育后，加入75μL氨酰基脯氨酸二肽酶(在测试缓冲液中1∶10稀释)，并使用UV/Vis光度计，UV1(ThermoSpectronic，Cambridge，UK)在30℃和λ＝220nm下测定20分钟。使用Graphit 4.0.15(Erithacus Software，Ltd.，UK)计算IC50值。对于谷氨酰胺酰噻唑烷，测定为IC50＞3mM，而对于谷氨酰胺酰吡咯烷，测定为IC50＝3.4*10-4M±5.63*10-5。
实施例13：血浆稳定性
为研究谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷在人血浆中的稳定性，在确定的时间测定血浆中DP IV的活性。人血浆中的DP IV平均活性测定为43.69U/mL。在工作溶液中，血浆用0.9％NaCl稀释以固定DP IV活性水平在25U/ml。血浆与不同浓度(5*10-5、2.5*10-5、1.25*10-5M，在血浆中)的谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷在37℃下温育。在确定的时间点使用自动移液器(pipette roboter)(Gilson215，Liquid handler，Gilson)取样，并转移至微量滴定板中，该微量滴定板每孔中含有5*10-5M于0.9％NaCl+0.15％Brjj中的甘氨酰脯氨酰氨基甲基香豆素。6分钟后，加入异亮氨酰噻唑烷(5*10-5M，于0.9％NaCl溶液中)停止反应。用平板读数器(HTS7000 plus，AppliedBiosystems，Weiterstadt，Germany)针对0.9％于血浆中的NaCl(参比标准)进行荧光测定。谷氨酰胺酰吡咯烷或谷氨酰胺酰噻唑烷抑制活性的半衰期通过以酶活性对反应时间作图计算。对于这两种化合物，半衰期都不能够测出。认为该物质在人血浆中稳定22小时以上。
实施例14：谷氨酰胺酰噻唑烷其它盐形式的合成
将谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐(1g，3.43mmol)施于强碱离子交换柱(DOWEX550A，10mL干物质，如上所述预处理)。收集各部分并用1N HCl滴定对抗溴百里酚蓝以估计游离碱的含量。之后加入相应量的所需酸，并将溶液冻干。得到的物质用甲醇/乙醚重结晶。
谷氨酰胺酰噻唑烷的3，5-二-叔丁基苯甲酸盐和亚磺酸盐是新的，并因此构成本发明的另一方面。
谷氨酰胺酰噻唑烷的不同酸加成盐的特征：
  盐   PGT   MP(℃)   外观
  盐酸盐   ＜0.5   167-169   结晶
  富马酸盐   0.2   128-131   结晶
  苯甲酸盐   0.6   116-118   结晶
  马来酸盐   4.6   128-132   结晶
  草酸盐   0   宽，90-110   无定形
  3，5-二-叔丁基苯甲酸盐   1.06   窄，125   结晶
  亚磺酸盐   未知副产物   143-145   结晶
  水杨酸盐   0.6   120-127.6   结晶
  乙酸盐   0.1   88-89   无定形
PGT焦谷氨酰胺酰噻唑烷，面积％，通过HPLC分析测定
MP熔点
实施例15：谷氨酰胺酰噻唑烷和二甲双胍单独或组合对糖尿病Zucker(fa/fa)大鼠血糖控制的作用
10或11周龄雄性Zucker(fa/fa)大鼠购自Charles River(Sulzfeld，Germany)。动物在控制温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(光照自06:00AM开始)的标准半屏障条件下饲养。自由饮食标准丸状食粮(ssniffSoest，Germany)和HCl酸化的自来水。在12周龄时将动物(N＝42)随机分成6个要给药的实验组。各实验组的给药定义如下(GT＝谷氨酰胺酰噻唑烷)：
CO组(N＝7)：       安慰剂(蒸馏水)，b.i.d.，口服
GT组(N＝7)：       60mg/kg b.w.GT，b.i.d.，口服
Met-低组(N＝7)：   125mg/kg b.w.二甲双胍，b.i.d.，口服
Met-高组(N＝7)：   300mg/kg b.w.二甲双胍，b.i.d.，口服
GT+Met-低组(N＝7)：60mg/kg b.w.GT+125mg二甲双胍，b.i.d.，口
                   服
GT+Met-高组(N＝7)：60mg/kg b.w.GT+300mg二甲双胍，b.i.d.，口
                   服
每千克体重的单独或联合给药量溶于5mL蒸馏水中用于口服给予。
实验步骤：
第一次OGTT：
使用12-13周龄Zucker(fa/fa)大鼠开始该研究。开始该研究时，禁食16小时后进行OGTT(2g葡萄糖/kg体重(b.w.)；给药体积：5mL/kg的40％溶液；B.Braun Melsungen，Melsungen，Germany)。经饲管(15g，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，Germany)给予葡萄糖。在进行OGTT前t＝-5分钟时通过管饲进行给药。
第一次和第二次OGTT的各组特征和所给药物
  组   动物(N)   药物/剂量   注释
  CO   7   安慰剂；5mL/kg b.w.   0.5mL/100g b.w.
  GT   7   P93/01；60mg/kg b.w.   60mg/kg P93/01，溶于5mL蒸馏水中，0.5mL/100g b.w.
  Met-低   7   二甲双胍；125mg/kgb.w.   125mg二甲双胍，溶于5mL蒸馏水中，0.5mL/100g b.w.
  Met-高   7   二甲双胍；300mg/kgb.w.   300mg二甲双胍，溶于5mL蒸馏水中，0.5mL/100g b.w.
  GT+Met-低   7   GT；60mg/kg b.w.+二甲双胍；125mg/kgb.w.   60mg GT+125mg二甲双胍，溶于5mL蒸馏水中，0.5mL/100g b.w.
  GT+Met-高   7   GT；60mg/kg b.w.+二甲双胍；300mg/kgb.w.   60mg GT+300mg二甲双胍，溶于5mL蒸馏水中，0.5mL/100g b.w.
相对于给予葡萄糖时间的-15、±0分钟、15、30、60、90、120和180分钟(后一时间没有胰岛素样品)时从尾静脉取血样测定血糖和血浆胰岛素。
第一次OGTT后，各组动物每日两次分别在08:00AM和04:00PM给予各自的药物。
在给药的两周期间，在星期一、星期三和星期五的08:00AM给药前测定清晨血糖。
在给药期间每日测定食物摄入量。
所有的动物于7:30AM每周称量体重三次。
在给药两周后(第15日)，进行第二次OGTT。在其前一天04:00PM撤去食物(禁食16小时)。OGTT在-5分钟时进行前驱给药和在±0分钟时给予口服葡萄糖负荷的情况下进行。在-15、±0分钟、15、30、60、90、120和180分钟(后一时间没有胰岛素样品)时从尾静脉取血样测定血糖和血浆胰岛素。
在第18日和之前(第7日)测定糖基化血红蛋白。
测定：
葡萄糖-为测定葡萄糖，在-15、±0分钟(OGTT前)以及OGTT后15、30、60、90、120和180分钟时采集20μL血。
胰岛素-通过抗体RIA方法(Linco Research，Inc.St.Charles，Mo.，USA)测定胰岛素浓度。
糖基化血红蛋白-用″DCA 2000R Himoglobin Alc-Reagenz kit″(Bayer Vital GmbH，Femwald，Germany)评估糖基化血红蛋白(HbAlc)的百分比。
使用台秤(Scaltec，Heiligenstadt，Germany)测量体重。
将来自尾部的混合静脉血样品收集入20μL玻璃毛细管中，将毛细管置于装有1mL溶血用溶液的标准管(血糖测定)中以及用于血浆胰岛素的样品管(50μL血)中。
尽快地将由IDK提供的葡萄糖分析原始数据以Excel格式提供给probiodrug。每种药物和每个参数(葡萄糖、胰岛素)的数据通过描述统计学(均值、SEM)总结。计算AUC和基线校正AUC(基线设定为t＝0分钟时的y值)。通过描述统计学计算和总结相对于基线的变化。
结果
谷氨酰胺酰噻唑烷单独或与二甲双胍联合亚长期(18天)b.i.d.给予糖尿病肥胖Zucker大鼠(fa/fa)导致改善的葡萄糖耐量。给药在所有实验组中均没有影响食物和水的摄入量。GT和Met-低组显示在OGTT中显著改善的葡萄糖耐量曲线，反应性和绝对G-AUC显著降低(p＜0.05 vs.对照)。Met-高、GT+Met-低和GT+Met-高组显示葡萄糖耐量曲线进一步改善，以及反应性和绝对G-AUC再次降低(p＜0.05vs.对照)。图6显示给药14日后在第一次OGTT期间安慰剂、Met-低、Met-高、GT+Met-低和GT+Met-高(在-5分钟时)以及OGTT(在0分钟时)负荷的禁食Zucker大鼠的基线校正葡萄糖AUC。
实施例16：谷氨酰胺酰噻唑烷与其它口服抗糖尿病药联合治疗的作用
雄性8周龄雄性Zucker(falfa)大鼠在控制温度(22±2℃)，12/12小时光照/黑暗周期(光照自06:00AM开始)的标准半屏障条件下饲养。自由饮食标准丸状食粮(ssniff Soest，Germany)和HCl酸化的自来水。在12周龄时将动物(N＝42)随机分成6个要给药的实验组。两周给药的实验组如下(GT＝谷氨酰胺酰噻唑烷)：
CO组(N＝5)：安慰剂(蒸馏水)，b.i.d.，在08.00AM和04.00PM口
            服
GT组(N＝5)：60mg/kg b.w.GT b.i.d.，在08.00AM和04.00PM口
            服
罗格列酮+GT 3mg/kg b.w.罗格列酮，每日一次，在08.00AM口服
组(N＝5)：  +60mg/kg b.w.GT，b.i.d.，在08.00AM和04.00PM
            口服
阿卡波糖+GT 40mg阿卡波糖/100g食粮，自由饮食+60mg/kg
组(N＝5)：  b.w.GT，b.i.d.，在08.00AM和04.00PM口服
格列本脲+GT 5mg/kg b.w.格列本脲，b.i.d.，口服+60mg/kg b.w.
组(N＝5)：  GT，b.i.d.，在08.00AM和04.00PM口服
胰岛素+GT组 2IU长效胰岛素b.i.d.，SC+60mg/kg b.w.GT，
(N＝5)：    b.i.d.，在08.00AM和04.00PM口服。
每千克体重的单独和联合口服给药量溶于5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中。
使用12周龄Zucker(fa/fa)大鼠开始该研究。开始该研究时，禁食16小时和急性给药后进行OGTT(剂量：2g葡萄糖/kg体重(b.w.)；给药体积：5mL/kg的40％溶液；B.Braun Melsungen，Melsungen，Germany)。经饲管(15g，75mm；Fine Science Tools，Heidelberg，Germany)给予葡萄糖。各组相关药物显示如下：
第一次和第二次OGTT的各组特征和所给药物
  组   动物(N)   药物/剂量   注释
  CO   5   安慰剂；5mL/kgb.w.   0.5mL/100g b.w.1％于盐水中的甲基纤维素，在-5分钟时
  GT   5   GT，60mg/kg b.w.   60mg/kg GT，溶于5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.5mL/100g b.w.，在-5分钟时
  罗格列酮+GT   5   罗格列酮，3mg/kgb.w.+P93/01，60mg/kg b.w.   3mg罗格列酮，溶于2.5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.250mL/100g b.w.，在-30分钟时；60mg GT，溶于2.5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.250mL/100g b.w.，在-5分钟时
  阿卡波糖+GT   5   在OGTT前无阿卡波糖预负荷；GT，60mg/kg b.w.   60mg GT，溶于5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.50mL/100gb.w.，在-5分钟时
  格列本脲+GT   5   格列本脲，5mg/kgb.w.+GT，60mg/kg b.w.   5mg格列本脲，溶于2.5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.250mL/100g b.w.，在-40分钟时+
  60mg GT，溶于2.5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.250mL/100g b.w.，在-5分钟时
  胰岛素+GT   5   胰岛素，2IU SC+GT；60mg/kg b.w.   2IU胰岛素SC Actrapid+60mgGT，溶于5mL 1％于盐水中的甲基纤维素中，0.5mL/100g b.w.，在-5分钟时。
在-15、±0分钟、15、30、60、90、120和180分钟(后一时间没有胰岛素样品)从尾静脉取血样以测定血糖和血浆胰岛素。
第一次OGTT后，各组动物每日分别在08:00AM和04:00PM给予各自的药物。
在给药的两周期间，在星期一、星期三和星期五的08:00AM给药前测定清晨血糖。
在给药期间每日测定食物和水的摄入量。
所有的动物于7:30AM每周称量体重三次。
在给药两周后(第15日)，进行第二次OGTT。在前一天04:00PM撤去食物(禁食16小时)。OGTT在给定的时间时进行前驱给药和在±0分钟给予口服葡萄糖负荷的情况下进行。在-15、±0分钟、15、30、60、90、120和180分钟(后一时间没有胰岛素样品)从尾静脉取血样测定血糖和血浆胰岛素。
一周的清除时间后，进行最后的OGTT(＞22日)。在前一天04:00PM撤去食物(禁食16小时)。OGTT在给定的时间时给予所有组安慰剂(其分别指1％甲基纤维素和SC盐水)和在±0分钟给予口服葡萄糖负荷的情况下进行。在-15、±0分钟、15、30、60、90、120和180分钟(后一时间没有胰岛素样品)从尾静脉取血样测定血糖和血浆胰岛素。
在日两次给药＞两周后(第18日)和之前(第-5日)测定糖基化血红蛋白。
测定：
葡萄糖-为测定葡萄糖，在-15、±0分钟(OGTT前)以及OGTT后15、30、60、90、120和180分钟时采集20μL血。
胰岛素-通过抗体RIA方法(Linco Research，Inc.St.Charles，Mo.，USA)测定胰岛素浓度。
糖基化血红蛋白-用″DCA 2000R Hmoglobin Alc-Reagenz kit″(Bayer Vital GmbH，Femwald，Germany)评估糖基化血红蛋白(HbAlc)的百分比。
使用台秤(Scaltec，Heiligenstadt，Germany)测量体重。
将来自尾部的混合静脉血样品收集入20μL玻璃毛细管中，将毛细管置于装有1mL溶血用溶液的标准管(血糖测定)中以及用于血浆胰岛素的样品管(50μL血)中。将样品管中的血样立即离心(12000rpm，2分钟)，而胰岛素分析用血清将储存于-20℃下直至分析。血样上标有方案号、样品日期、取样时间、动物号以及样品类型。
结果：
给药下的第一次OGTT在研究开始时进行。所有实验组的动物在2g/kg葡萄糖的葡萄糖负荷后它们的糖耐量没有显示出差异。对于基线校正葡萄糖AUC1-180min获得相同的结果。基线设定为时间t＝0时的葡萄糖值)。
14日亚长期给药后OGTT-2期间的血糖：
所有处理组与对照组相比，肥胖Zucker大鼠(fa/fa)14日亚长期给药导致改善的葡萄糖耐量。图7显示在第14日给予2g/kg葡萄糖的葡萄糖负荷后基线校正的葡萄糖时间曲线下面积。
总之，谷氨酰胺酰噻唑烷单独或与罗格列酮、格列本脲、阿卡波糖或胰岛素联合亚长期给药均导致葡萄糖耐量改善。

Claims (26)

1.一种用于哺乳动物如人的血糖控制的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药。
2.谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药用于血糖控制的用途。
3.谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于与另一种抗糖尿病药联合用于血糖控制。
4.谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药在药物生产中的用途，所述药物用于血糖控制。
5.一种用于治疗哺乳动物中糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药。
6.谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的用途。
7.谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐在药物生产中的用途，所述药物用于与另一种抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖。
8.根据前述权利要求之任一项的方法或用途，用于治疗2型糖尿病。
9.根据前述权利要求之任一项的方法或用途，其中所述谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和所述另一种抗糖尿病药联合给药或序惯或单独给药。
10.根据前述权利要求之任一项的方法或用途，其中所述谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和所述另一种抗糖尿病药口服给予。
11.根据前述权利要求之任一项的方法或用途，其中所述谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐是谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐。
12.根据前述权利要求之任一项的方法或用途，其中所述另一种抗糖尿病药选自α葡糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂。
13.根据权利要求12的方法或用途，其中所述α葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇和伏格列波糖。
14.根据权利要求13的方法或用途，其中所述α葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。
15.根据权利要求12的方法或用途，其中所述双胍类选自二甲双胍、丁福明和苯乙双胍。
16.根据权利要求15的方法或用途，其中所述双胍类是二甲双胍。
17.根据权利要求12的方法或用途，其中所述胰岛素促分泌剂选自格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲、格列戊脲、瑞格列奈和那替格列。
18.根据权利要求12的方法或用途，其中所述胰岛素增敏剂是PPARy激动剂型胰岛素增敏剂。
19.根据权利要求12的方法或用途，其中所述胰岛素增敏剂选自曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、恩格列酮和罗格列酮。
20.一种用于治疗哺乳动物中糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐和二甲双胍。
21.谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐和二甲双胍用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖的用途。
22.谷氨酰胺噻唑烷盐酸盐在药物生产中的用途，所述药物用于与二甲双胍联合用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症、前驱糖尿病状态和/或肥胖。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐和另一种抗糖尿病药以及药学可接受的载体。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述谷氨酰胺酰噻唑烷或谷氨酰胺酰吡咯烷或其药学可接受的盐是谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐。
25.根据权利要求23或24的药物组合物，其中所述另一种抗糖尿病药是如权利要求12-19之任一项中定义的。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含谷氨酰胺酰噻唑烷盐酸盐和二甲双胍。
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