JP4712387B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−iv(dpp−iv)阻害薬としての医薬組成物 - Google Patents
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Description
Xは、CH2、CHFおよびCF2からなる群から選択されるものであり;
Rは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノ、複素環カルボニル、R4R5NC(O)−、B(OR6)2、(1,2,3)−ジオキソボロランおよび4,4,5,5−テトラメチル−(1,2,3)−ジオキソボロランからなる群から選択されるものであり;
R1は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニル、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるものであり;
R2およびR3は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;あるいはR2およびR3がそれらが結合している原子と一体となって、2−インドリニル、2−インドリル、3−イソキノリン、2−ピペラジン、2−ピペリジン、2−ピロリジン、2−ピロール、2−ピリジン、2−キノリニル、2−テトラヒドロキノリニルおよび3−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており;前記複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、RARBN−、RCRDNC(O)−およびRCRDNS(O)2−から選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていても良く;
R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
RAおよびRBはそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され;あるいはRAおよびRBがそれらが結合している窒素と一体となって、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される環を形成しており;
RCおよびRDはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素を有し、2個の水素の脱離によって形成された少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
(2S,5R)−5−エチニル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−エチル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−((1R,2R,4S)−ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−(3−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−イソニコチノイル−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−トランス(4−ヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリミジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス(4−カルボキシ−フェノキシ)シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(キノリン−4−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチルプロピル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−((1R,4S)−ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−1−アダマンチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロヘキシルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メトキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2R)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−プロプ−1−インイル−1−(N−{4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2R)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−((2R,5S)−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−5−シアノ−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−クロロベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(3−シアノフェニル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−シアノベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
N−(1−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−ブロモベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−(3−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−(2−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス(2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−ピリジン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((3−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−(2−カルボキシ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−4−トランス(4−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{1,1−ジメチル−2−((3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)エチル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチル−2−{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{1,1−ジメチル−2−((3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)オキシ)エチル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(ピリジン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(2−ピリジン−4−イルエチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)メチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−メチルアミノ)プロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(4−tert−ブトキシカルボニルブチル)グリシル)5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチル−2−{(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−メトキシカルボニルピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(2−(2−シアノ−5−フルオロフェノキシ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−ヨードベンジル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)プロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5エチニル−1−(N−(4−カルボキシブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(2−{(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−イソプロポキシプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(2−(4−カルボキシ−アニリノ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((2R,5S)−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル−(N−メチル1−アミノシクロペンタンカルボキシ)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロプロピルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−ピペリジン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((5R,7S)−3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−テトラヒドロフラン−3−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロヘプチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−メチル−L−バリル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−ピリジン−4−イル−L−アラニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−L−ロイシル−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(3−メチル−L−バリル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−{N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−3−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−((5R,7S)−3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−L−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−イソプロピルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−L−イソロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−{N−(2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(3−シクロプロピル−L−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−D−プロリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−(4−メチル−L−ロイシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−L−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル;および
(2S,5S)−1−(3−シクロヘキシル−L−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
などがあるが、これらに限定されるものではない。
ラットDPP−IVの単離
文献(Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323, 148-154)に記載の方法に従って、ラット腎臓からDPP−IVを均質となるまで精製した(電気泳動で)。ラット腎臓(120g)を4倍容量の水中で均質化し、得られたホモジネートを1000gで15分間遠心した。上清のpHを1M HClで3.9に調節し、酵素を自己分解によって37℃で18時間にわたって可溶化した。遠心後に回収した上清のpHを、1Mトリズマ(Trizma)塩基で7.2に調節し、90%飽和の(NH4)2SO4(固体硫酸アンモニウム662mg/溶液1リットル)で酵素を沈殿させた。可溶化した沈殿を、最終濃度0.1MでNaClを含む10mMトリス−HCl緩衝液(pH7.5)によって平衡としたセファデックス(Sephadex)G−200(1m×5cm)でクロマトグラフィー精製し、底部から展開した。酵素活性を含む画分を集め、10mMトリス−HCl(pH7.5)で平衡としたDE−52(16×2.5cm)でクロマトグラフィー精製し、10mMトリス−HCl中で調製した250mL直線0−0.4M NaCl勾配で溶離を行った。次に、飽和度25%(NH4)2SO4(硫酸アンモニウム144mg/0.05Mトリス−HCl(pH7.5)1リットル)で平衡としたフェニルセファロース(Sepharose)カラム(12×2cm)でのクロマトグラフィーによって、他の刷子縁ペプチダーゼから、DPP−IVを分割した。その酵素を、0.05MトリスHCl緩衝液中で調製した25%から0%(NH4)2SO4の200mL直線勾配により、均一の状態で溶離した。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection;P. O. Box 3605, Manassas, VA)からCaco−2細胞を入手し、培養し、10%ウシ胎仔血清および抗生物質/抗真菌剤を補給した低グルコースDMEM中、5%CO2で37℃にて維持した。抽出物を得るための準備で、7日以内に集密が得られる密度で、細胞を接種した。細胞をさらに14日間培養して、最大DPP−IV発現ができるようにした。回収当日、細胞をダルベッコのPBSで1回洗浄し、50mMトリスHCl、0.5%ノニデット(Nonidet)P40および0.3μg/mLアプロチニンを含む10mM NaCl(pH 8.0)中で可溶化した。4℃にて35000gで30分間遠心することで、抽出物を透明とした。
代替基質Gly−Pro−7−アミド−メチルクマリン(Gly−Pro−AMC、カタログ番号G−2761、Sigma, St. Louis, MO)の加水分解速度を測定することで、DPP−IV活性を求めた。このアッセイは、総容量100μL/ウェルにて、黒色の96ウェルポリプロピレンおよびポリエチレンプレートで、室温にて行う。化合物の適切な希釈をDMSOで行い、水で10倍に希釈する。式(I)の化合物(阻害薬)の5種類の濃度または10%DMSOの水溶液10μLを、25mM HEPES(pH7.5)、150mM NaClおよび0.12mg/mL BSAを含むアッセイ緩衝液で希釈したDPP−IV−80μLを入れた個々のウェルに加える。室温で10分後、280、700、1750または3500μMのGly−Pro−AMCの水溶液10μLを加えることで反応を開始する。DPP−IV活性によって、蛍光性生成物であるアミド−メチルクマリン(AMC)が形成され、それを350nmでの励起および適切なプレート読取装置を用いた37分間にわたる112秒ごとの460nmでの蛍光発光測定によって連続的にモニタリングする。460nmでの蛍光を、標準曲線を用いてAMCのナノモル数に変換し、AMC形成の初期速度を計算する。各濃度の式(I)の化合物(阻害薬)またはDMSO対照について、初期速度を用いて、非線形回帰分析(GraphPad Software Prism 3.0)によってミハエリス−メンテンの直角双曲線を適合させる。見かけのKm/Vmaxと阻害薬濃度の比をプロットし、競争的Kiを線形回帰によって計算して負のx切片とする。非競争的Kiを同様に、見かけのVmaxの逆数と阻害薬濃度のプロットのx切片から計算する(Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentals of Enzyme Kinetics. Revised edition. Portland Press, Ltd., London, U. K.)。
本発明の化合物を製造することができる方法を併せて示している下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、市販の入手源から入手できるか、当業界で通常の技術を有する者には公知の確立された文献法によって製造することができる。下記で別段の断りがない限り、R、R1、R2およびR3の基が上記で定義の通りである式(I)の化合物の合成を以下に例示する。
実施例1
(2S,5R)−5−エチニル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例1A
(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
(S)−(+)−2−ピロリドン−5−カルボン酸メチル(4.80グラム、33.5mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液を冷却しながら(−78℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1Mヘキサン溶液、40.0mL、40.0mmol)滴下注射器によって15分間かけて滴下した。次に、クロルギ酸メチル(2.90mL、36.9mmol)を注射器によって5分間かけて滴下した。得られたスラリーを−78℃で1時間撹拌し、その後1M HCl(50mL)で反応停止した。混合物を室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と1M HCl(200mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(200mLで2回)で抽出し、合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
(2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(5.80g、28.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を冷却しながら(−78℃)、それに水素化ホウ素トリエチルリチウム溶液(1M THF溶液、35mL、35mmol)を注射器によって10分間かけて滴下した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を注意深く加えることで反応停止し、昇温させて0℃とし、30%過酸化水素(6mL)を注意深く滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下に減量し、酢酸エチル(300mL)およびブライン(200mL)で希釈した。ミルク状水層を分離し、酢酸エチルでさらに抽出した(300mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して明黄色油状物を得た。その黄色油状物を、パラ−トルエンスルホン酸水和物(487mg、2.6mmol)を含むメタノール(50mL)に取り、室温で16時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)で希釈し、揮発性溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)とブライン(200mL)との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して油状物を得た。それを60%ヘキサン/40%酢酸エチルを用いてバイオテージ(Biotage)40Mでクロマトグラフィー精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物(アミド結合回転異性体の混合物)として得た。
(2S,5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチルおよび(2S,5S)−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(3.30g、15.20mmol)およびビストリメチルシリルアセチレン(5.20g、30.4mmol、2.0当量)の塩化メチレン(45mL)溶液を冷却して−45℃とし、それに塩化スズ(IV)溶液(1M塩化メチレン溶液、20.0mL、20.0mmol、1.3当量)を注射器によって15分間かけて滴下した。得られた暗黄色溶液に、固体塩化アルミニウム(2.77g、20.8mmol、1.4当量)を1回で加えた。得られた混合物を室温昇温させてとし、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、氷冷しながら注意深く重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入した。白色沈殿が生成し、その固体が溶解するまで1M HCl(約50mL)を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を濾過し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物を、70%ヘキサン/30%酢酸エチルを溶離液とするバイオテージフラッシュ40Mでクロマトグラフィー精製して、(2S,5S)−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(トランス化合物;Rf=0.3(70%ヘキサン/30%酢酸エチル中))およびジメチル(2S,5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(シス化合物;Rf=0.2(70%ヘキサン/30%酢酸エチル中))を得た。実施例1Dのデータ。MS(DCI/NH3)m/e284(M+H)+。この化合物は回転異性体の混合物として存在する。
(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル
(2S,5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(5.43g、19.16mmol)およびヨードトリメチルシラン(3mL、28.74mmol)のクロロホルム(100mL)溶液を65℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、35%酢酸エチル/65%ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/e226(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル
(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(1.6グラム、7.48mmol)、ジメチルアミノピリジン(913mg、7.48mmol)、N−メチルモルホリン(1.23mL、11.22mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン1水和物(2.24g、8.98mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に室温で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.72g、8.98mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)と1M HCl(200mL)との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物について、40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/e439(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−プロリン
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(1.24g、2.83mmol)のジオキサン(12mL)溶液に室温で、2M水酸化リチウム溶液(3mL、6.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を1M HCl溶液(50mL)で希釈し、得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−プロリンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−プロリン(2.83mmol)およびN−メチルモルホリン(0.39mL、3.50mmol)のTHF(15mL)溶液を冷却しながら(0℃)、それにクロルギ酸イソブチル(0.42mL、3.25mmol)を加えた。得られた白濁混合物を0℃で30分間撹拌し、次にアンモニア溶液(0.5Mジオキサン溶液、10.0mL、5.0mmol)を加えた。溶液を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。1M HCl(100mL)を加えることで反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−プロリンアミド(1.07g、3.05mmol)およびイミダゾール(208mg、3.05mmol)のピリジン(15mL)溶液を冷却(−40℃)しながら、それにPOCl3(0.57mL、6.10mmol)を注射器によって加えた。得られた混合物を、温度を−20℃以下に維持しながら1時間撹拌し、次に1M HCl(100mL)を加えた。水系混合物を酢酸エチルで抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5R)−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル(250mg)のエーテル(1mL)溶液に、4M HClのジオキサン溶液(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。白色固体をエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
実施例1Fに記載の段階でN−(t−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン・1水和物に代えて(3S)−2−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸を用い、実施例1に記載のものと同じ手順を用いて実施例2の化合物を製造した。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例3A
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1−プロリン酸メチル
(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(1.2g、5.32mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに4−ジメチルアミノピリジン(0.65g、5.32mmol)、4−メチルモルホリン(0.9mL、7.98mmol)、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.22g、6.39mmol)および(2S)−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(シクロペンチル)酢酸ジシクロヘキシルアミン塩(1.55g、6.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1M HClで洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し(2回)、合わせた酢酸エチル層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。MS(CI)m/e451(M+H)+。
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−プロリン
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(1.65g、3.66mmol)のMeOH(10mL)およびH2O(10mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにLiOH・H2O(0.23g、5.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した(2回)。4%KHSO4を滴下することで、水層をpH約4の酸性とした。得られた透明溶液を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS(CI)m/e365(M+H)+。
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−プロリンアミド
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−プロリン(1.28g、3.38mmol)のTHF(25mL)溶液を窒素下に−15℃で撹拌しながら、それに4−メチルモルホリン(0.44mL、4.05mmol)およびクロルギ酸イソブチル(0.5mL、3.72mmol)を2分間かけて加えた。反応混合物を−15℃で窒素下に30分間撹拌し、0.5M NH3のジオキサン溶液(34mL、16.90mmol)を加えた。反応混合物を水で希釈し、4%KHSO4を加えることでpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して標題化合物を得た。MS(CI)m/e364(M+H)+。
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−プロリンアミド(200mg、0.55mmol)の脱水ジオキサン(7mL)および脱水ピリジン(0.089mL、1.1mmol)溶液を氷冷下に撹拌しながら、それに温度が5℃以下に維持されるような速度で無水トリフルオロ酢酸(0.086mL、0.605mmol)を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。氷を残留物に加え、固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。MS(CI)m/e346(M+H)+。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル(0.03mg、0.087mmol)および4M HClのジオキサン溶液(0.15mL、0.6mmol)を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。ジエチルエーテルを残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。その固体をジエチルエーテルで洗浄した(15mLで3回)。沈殿を真空乾燥し、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
実施例4A
tert−ブチル(1S)−2−((2S,5R)−2−シアノ−5−ビニルピロリジン−1−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチルカーバメート
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル(60mg)を、5%Pd/BaSO4(24mg)を用い、水素下に(約0.41MPa(60psi))室温で7分間、キノリン(66μL)および酢酸エチル(6mL)の混合物中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。MS(CI)m/e348(M+H)+。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
(5R)−1−{(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−シクロペンチルエタノイル}−5−エチニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリルに代えてtert−ブチル(1S)−2−((2S、SR)−2−シアノ−5−ビニルピロリジン−1−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチルカーバメートを用い、実施例3Eの手順に従って実施例4の化合物を製造した。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
実施例1Fに記載の段階で、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン・1水和物に代えてN−(t−ブトキシカルボニル)−(2S)−アミノ(シクロヘキシル)酢酸を用い、実施例1F〜Jの手順に従って実施例5の化合物を製造した。
(2S,5S)−5−エチル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例6A
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソヘプタン酸エチル
N−Boc(S)−ピログルタミン酸エチル(2.33g、9.06mmol、文献((a) St- Denis, Y. , Augelli-Szafran, C. E.; Bachand, B.; Berryman, K. A.; DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Edmunds, J. J.; Leblond, L.; Levesque, S.; Narasimhan, L. S.; Penvose-Yi, J. R.; Rubin, J. R.; Tarazi, M.; Winocour, P. D.; Siddiqui, M. A. Biorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3193-3198. (b) Jain, R.Org. Prep. Procd. Intl. 2001, 33, 405-409.)に記載の方法に従って製造)をTHF(6mL)に溶かし、混合物を冷却して−40℃とした。エチルマグネシウムブロミド溶液(1.0M THF溶液、10.84mL、10.84mmol)を注射器によってゆっくり加え、混合物を冷却下に2時間撹拌した。次に、反応フラスコを冷凍庫(約−20℃)に16時間入れ、反応液を昇温させて室温とし、NH4Cl水溶液および1N HClを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z288(M+H)+、310(M+Na)+。
(2S)−5−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸エチル
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソヘプタン酸エチルおよびトリフルオロ酢酸(3mL)を塩化メチレン(3mL)中にて室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z170(M+H)+。
(5S)−5−エチル−L−プロリン酸エチル
エタノール(32mL)に溶かした(2S)−5−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸エチルを、10%Pd/C0.30mgとともに、水素下で(約0.41MPa(60psi))16時間撹拌した。触媒媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(CI)m/z172(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−プロリン酸エチル
(5S)−5−エチル−L−プロリン酸エチル(2.5mmol)、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(1.00g、3.13mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物(0.779g、3.12mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド4mL中で混合した。トリエチルアミン(約1.1mL)を、pHが約6(湿pH紙)に達するまで加えた。16時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を1N HClと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z385(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−プロリン
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−プロリン酸エチル(0.965g、2.5mmol)をエタノール3mLに溶かした。得られた溶液を1.2M LiOH溶液(3.8mL、4.52mmol)で室温にて処理した。4時間後、揮発分を減圧下に除去し、1N HClを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z357(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(S)−5−エチル−L−プロリンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−プロリンを、THF(4mL)中でトリエチルアミン(0.426mL、3.25mmol)と混合し、冷却して0℃とし、次にクロルギ酸エチル(0.287mL、3.0mmol)を加えた。20分後、0.5Mアンモニアのジオキサン溶液(6mL)を加えた。4時間後、混合物を濃縮し、残留物を1N HClと酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(80%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z356(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−L−プロリンアミド(0.392g、1.10mmol)およびイミダゾール(0.082g、1.21mmol)をピリジン(4mL)中で混合し、冷却して−35℃とし、次にPOCl3(0.206mL、2.20mmol)を加えた。1時間後、NH4Cl水溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮した。1N HClを残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を1N HClおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z338(M+H)+。ROESYスペクトラムからのNOEで、2−シアノと5−エチル基との間がシス関係であることを確認した。
(2S,5S)−5−エチル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−(5S)−5−エチル−1−ピロリジン−2−カルボニトリル(299mg)を塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸各2mLと室温で混合した。3時間後、揮発分を減圧下に除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチルピロリジン−2−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
段階6DでN−Boc−1−シクロヘキシルグリシンに代えてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物を用いることで、実施例6に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
(2S,5R)−1−{N−((1R,2R,4S)−ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例8A
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル
(SR)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(2.76g、12.2mmol)およびトリエチルアミン(2.13mL、15.3mmol)の脱水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それにクロロアセチルクロライド(0.97mL、12.2mmol)の脱水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を徐々に加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過した。固体ケーキをTHFで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。MS(CI)m/z302(M+1)+。
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニル−L−プロリン
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1−プロリン酸メチル(3.69g、12.2mmol)のMeOH(24mL)およびH2O(24mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにLiOH・H2O(0.8g、18mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した(2回)。4%KHSO4を滴下することで、水層をpH約3の酸性とした。溶液を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(CI)m/z216(M+1)+。
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニル−L−プロリンアミド
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニル−L−プロリン(1.89g、8.76mmol)のTHF(50mL)溶液を−15℃で窒素下に撹拌しながら、それに4−メチルモルホリン(1.16mL、10.52mmol)と次にクロルギ酸イソブチル(1.25mL、9.64mmol)を3分間欠けて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−15℃で窒素下に30分間撹拌し、NH3のジオキサン溶液(0.5M、88mL、43.8mmol)を加えた。反応混合物を−15℃で30分間撹拌し、昇温させて室温とし、その温度で16時間撹拌した。反応混合物を4%KHSO4で約pH4まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(60%から75%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって標題化合物を得た。MS(CI)m/z215(M+1)+。
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニル−L−プロリンアミド(0.16g、0.745mmol)およびイミダゾール(0.05g、0.745mmol)の脱水ピリジン(4mL)溶液を−35℃で窒素下に撹拌しながら、それにPOCl3(0.15mL、1.49mmol)を滴下した。反応混合物を−35℃〜−15℃で1時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンで希釈し、H2Oで洗浄し(2回)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。MS(CI)m/z197(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−((1R,2R,4S)−ビシクロ(2.2.1)ヘプト−2−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.152mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにエキソ−2−アミノノルボラン(0.036mL、0.305mmol)および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5S)−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例6Aに相当する段階でエチルマグネシウムブロミドに代えてメチルマグネシウムブロミドを用いた以外、実施例6に記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例29A
4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.15g、0.61mmol、実施例30B)および2−フルオロピリジン(0.3mL、3.5mmol)の溶液を撹拌しながら、マイクロ波条件下に175℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、20%から35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製して、(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.039g、0.2mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,3′)ビピリジニル−4−イルアミン(0.076g、0.4mmol)を加えた。反応混合物を66℃で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、2%から5%メタノール:塩化メチレンで溶離)によって精製した。生成物を4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に溶媒を減圧下除去した。残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例30A
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−メチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(5g、20.6mmol)のトルエン(40mL)溶液に23℃で、トリエチルアミン(4.3mL、31mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(6.1mL、28.0mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で45分間撹拌してから、ベンジルアルコール(11.1mL、103mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、過剰の溶媒を減圧下に除去した。粗残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサンから30%酢酸エチル/70%ヘキサンで溶離)によって精製して標題化合物(5.6g)を得た。
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例30A(4.7g、13.4mmol)の4M HCl/ジオキサン(20mL)中混合物を、23℃で12時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、粗固体をジエチルエーテルで数回磨砕した。得られた白色固体を真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩を得た(2.75g)。
(5′−シアノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(198mg、0.697mmol)、2−クロロ−5−シアノピリジン(90mg、0.65mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(400μL)のジオキサン(2mL)溶液を封管中にて、マイクロ波条件下で170℃で20分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、10%ヘキサン/酢酸エチルから60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製して標題化合物(167mg)を白色泡状物として得た。
4−アミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−5′−カルボニトリル
(5′−シアノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(93mg)およびヨウ化トリメチルシリル(62μL)のアセトニトリル(1.5mL)溶液を、45℃で20分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2/0.1%NH4OHから6%MeOH/CH2Cl2/0.1%NH4OHの勾配で溶離)によって精製して標題化合物(43mg)を黄色泡状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例30D(60mg、0.31mmol)および(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(105mg、0.49mmol、実施例8D)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、23℃で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、96%塩化メチレン/4%メタノール/0.1%水酸化アンモニウムで溶離)によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−(3−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例31A
4−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,3′)ビピリジニル−5′−カルボニトリル
Pd2(dba)3(0.040g、0.044mmol)、XANTHPOS(0.070g、0.122mmol)、ジオキサン(5mL)およびCs2CO3(1.10g、3.15mmol)を乾燥シュレンクフラスコに入れ、窒素によって室温で数回パージを行った。ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.50g、2.34mmol)を加え、次に5−ブロモ−ニコチノニトリル(0.52g、0.285mmol)を加え、再度窒素でパージした。反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル(20mL)に取り、ブライン(2回)および水(2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。その残留物を、5%から35%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−(3−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.050g、0.26mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1.5mL)、ジオキサン(0.1.5mL)、ジメチルホルムアミド(0.5mL)および水(0.5mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,3′)ビピリジニル−5′−カルボニトリル塩酸塩(0.028g、0.125mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.145mL、0.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、5%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、4M HClのジオキサン溶液(4mL)と混合し、0.5時間後に溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例32A
4−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)安息香酸メチルエステル
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(0.15g、0.53mmol、実施例30B)の塩化メチレン(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.125g、0.62mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層を10%KHSO4、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
4−(4−アミノ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−安息香酸メチルエステル
実施例32A(0.2g、0.49mmol)のアセトニトリル(4.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン(0.11mL、0.75mmol)を加えた。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、減圧下に濃縮した。固体残留物をアセトンおよびエーテルで洗浄し、濾過して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.152mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに実施例32B(0.125g、0.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸アンモニウムで緩衝されたアセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
6−フルオロニコチン酸に代えて2−フルオロイソニコチン酸を用いることで、実施例40と同様にして実施例33の化合物を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例34A
4−メチル−5′−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(0.15g、0.53mmol、実施例30B)のジオキサン(1.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(0.11g、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波にて150℃で180分間撹拌し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(4−メチル−5′−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.064g、0.325mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−メチル−5′−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン(0.110g、0.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、1.5%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例35A
(1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、5mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL、7.5mmol)のTHF(30mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに4−クロロ−ベンゾイルクロライド(0.77mL、6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z339(M+H)+。
(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン
(1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(46g、0.23mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1/2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z239(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.023g、0.118mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)メタノン(56mg、0.235mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z399(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例36A
5′−クロロ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.5g、2.02mmol、実施例30B)のジオキサン(5.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに2,5−ジクロロ−ピリジン(0.4g、2.79mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.1mmol)を加えた。反応混合物を80℃で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、10%から40%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(5′−クロロ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
(2S,5R)−1−{N−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.013g、0.066mmol、実施例8D)のアセトニトリル(0.75mL)およびジオキサン(0.75mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに5′−クロロ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン(0.028g、0.125mmol)を加えた。反応混合物を70℃で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、0.02%TFA含有アセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製した。残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をTFA塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例37A
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン
Pd2(dba)3(0.040g、0.044mmol)、XANTHPOS(0.070g、0.122mmol)、ジオキサン(5mL)およびCs2CO3(1.10g、3.15mmol)を乾燥シュレンクフラスコに入れ、室温で窒素によって数回パージした。ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.50g、2.34mmol)を加え、次に2−ブロモピリジン(0.452g、0.285mmol)を加え、さらに窒素パージを行った。反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル(20mL)に取り、ブライン(2回)、水(2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、5%から35%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.027g、0.14mmol、実施例8D)のアセトニトリル(0.5mL)、ジオキサン(0.5mL)および水(0.7mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−4−イルアミン(0.028g、0.125mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.072mL、0.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、5%メタノール/塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に揮発分を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例38A
4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルアミン
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(0.15g、0.53mmol、実施例30B)のジオキサン(1.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン(0.1g、0.55mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.1mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波にて150℃で30分間撹拌し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチルおよびヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(4−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.04g、0.205mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに実施例38A(0.140g、0.54mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレン/0.03%アンモニアでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−イソニコチノイル−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例39A
(4−アミノ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル−メタノン
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(0.15g、0.53mmol、実施例30B)の塩化メチレン(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにイソニコチノイルクロライド(0.4g、2.79mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層を10%KHSO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して(4−メチル−1−(ピリジン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−イソニコチノイル−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.152mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに(4−アミノ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル−メタノン(0.110g、0.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸アンモニウムで緩衝させたアセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物を4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例40A
6−フルオロ−ニコチン酸tert−ブチルエステル
6−フルオロ−ニコチン酸(0.092g、6.52mmol)のベンゼンおよび2−メチル−プロパン−2−オール(2:1,15:7mL)溶液を撹拌・還流させながら、それにN,N−ジメチルホルムアミド・ジ−tert−ブチルアセタール(8.2mL、29.6mmol)を滴下した。反応混合物を3時間還流し、冷却して室温とし、NaHCO3水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、15%から30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
4−アミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−5′−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.31g、1.28mmol、実施例30B)のジオキサン(5.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに6−フルオロ−ニコチン酸tert−ブチルエステル(0.21g、1.07mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−5′−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.058g、0.30mmol、実施例8D)のジオキサン(3.0mL)および水(1.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−アミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,2′)ビピリジニル−5′−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.170g、0.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、5%メタノール/塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をTFAの塩化メチレン溶液(1:1、6mL)と混合し、2時間後に揮発分を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をTFA塩として得た。
(2S、SR)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例41A
4−アミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,3′)ビピリジニル−5′−カルボニトリル
Pd(AcO)2(0.008g、0.036mmol)、BINAP(0.032g、0.052mmol)トルエン(3mL)およびCs2CO3(0.280g、0.85mmol)を乾燥シュレンクフラスコに入れ、それを室温にて窒素で数回パージした。(4−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.280g、0.85mmol.実施例30B)を加え、次に5−ブロモ−ニコチノニトリル(0.280g、0.85mmol)を加えて、反応容器を窒素で再度パージした。反応混合物を100℃で72時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル(20mL)に取り、ブライン(2回)、水(2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、10%から35%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MS(CI)m/z351(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.013g、0.066mmol、実施例8D)のアセトニトリル(0.8mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−アミノ−4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−(1,3′)ビピリジニル−5′−カルボニトリル(0.028g、0.13mmol)を加えた。反応混合物を70℃で48時間撹拌し、減圧下に濃縮し、2%から4%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を4M HClのジオキサン溶液(2mL)と混合し、0.5時間後に揮発分を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をHCl塩として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−トランス(4−ヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.030g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにトランス−4−アミノシクロヘキサノール(35mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス(4′−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例43A
4−トランス(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(3mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、3−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼン(0.17mL、1.2mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z338(M+H)+。
(4−トランス(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(1mmol)およびNEt3(0.42mL、3mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を冷却し(0℃)、それに(Boc)2O(261mg、1.2mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を注射器によって加えた。反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z438(M+H)+。
(4−トランス(4′−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルオキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(219mg、0.5mmol)のイソプロパノール(5mL)溶液を冷却しながら、それに4−フルオロフェニルボロン酸(84mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z454(M+H)+。
4−トランス(4′−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
(4−(4′−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルオキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(139mg、0.31mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(3mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z354(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4′−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(0.31mmol)およびNEt3(0.063mL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例44A
4−トランス(トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、1−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(432mg、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z276(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(84mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例45A
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(10.32g、59.92mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、イミダゾール(8.16g、119.8mmol)を加え、次にtert−ブチルジメチルシリルクロライド(9.94g、65.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ジエチルエーテル(150mL)を加え、混合物を1M HCl(150mL)で洗浄した。水層をジエチルエーテル(150mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。MS(CI)m/z287(M+1)+。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
実施例45A(6.6g、23.0mmol)のテトラヒドロフラン(31mL)およびメタノール(20mL)溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.93g、46.1mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。加熱を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、溶液を1M HClで中和した。酢酸エチル(200mL)を加え、層を分液した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た(4.5g)。MS(CI)m/z259(M+1)+。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
ジイソプロピルアミン(3.44mL、24.5mmol)のテトラヒドロフラン(49mL)溶液を冷却し(−78℃)、それにn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、9.81mL、24.5mmol)を10分間かけて滴下した。氷浴を外し、反応混合物を昇温させて0℃とし、再度冷却して−78℃とした。次に、実施例45B(3.3g、12.3mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。氷浴を外し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を再度冷却して−78℃とし、ヨウ化メチル(0.84mL、13.5mmol)を加え、次に2時間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル(200mL)および1M HCl(200mL)に投入した。層を分液し、水層をさらにジエチルエーテルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗黄色油状物を得た。粗油状物を、15%酢酸エチル/84%ヘキサン/1%メタノールでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(2.37g)を明黄色油状物として得た。MS(CI)m/z273(M+1)+。
(4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例45C(832mg、3.05mmol)およびトリエチルアミン(596μL、4.27mmol)のトルエン(15mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(791μL、3.66mmol)を注射器によって加えた。得られた明琥珀色溶液を23℃で1時間撹拌し、ベンジルアルコール(1.6mL、15.25mmol)を加えた。溶液を75℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物を、95%ヘキサン/5%酢酸エチルから30%酢酸エチル/70%ヘキサンの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(995mg)を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
(4−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例45D(341mg、0.91mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1MTHF溶液、2.0mL、2mmol)を加えた。得られた褐色溶液を室温で24時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗油状物を得た。粗油状物を、80%ヘキサン/20%酢酸エチルから80%酢酸エチル/20%ヘキサンの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(185mg)を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。MS(CI)m/z264(M+1)+。
4−アミノ−4−メチル−シクロヘキサノール
実施例45E(169mg、0.64mmol)、ギ酸アンモニウム(105mg、1.67mmol)および10%パラジウム/炭素(7mg)のイソプロパノール(5mL)中混合物を、80℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト層で濾過した。フィルター層を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例45F(66mg、0.51mmol)および実施例8D(50mg、0.26mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、23℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗取得物を3%メタノール/97%塩化メチレンから5%メタノール/95%塩化メチレンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基(33mg)を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。ジエチルエーテルに前記遊離塩基を取り、適切な量の1M HClのジエチルエーテル溶液を加え、溶媒を減圧下に除去することでHCl塩を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例46A
1−メチル−4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
水素化ナトリウム(46mg、2.0mmol)のメチルホルムアミド(5mL)中混合物に0℃で、実施例45F(116mg、0.9mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で30分間撹拌し、3−フルオロピリジン(73μL、0.85mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)に投入した。溶液を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、2%メタノール/97.9%塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムから6%メタノール/93.9%塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(119mg)。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例46A(105mg、0.51mmol)および実施例8D(50mg、0.26mmol)のアセトニトリル(0.75mL)中混合物を、23℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗取得物を2%メタノール/97.9%塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムから6%メタノール/93.9%塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(43mg)をそれの遊離塩基として得た。その遊離塩基をジエチルエーテルに取り、適切な量の1M HClのジエチルエーテル溶液を加え、溶媒を減圧下に除去することで、HCl塩を製造した。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例47A
4−トランス(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(5mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン(0.21mL、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z227(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン(70mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例48A
4−(4−トランスアミノシクロヘキシルオキシ)−ベンゾニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(6mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、4−フルオロベンゾニトリル(151mg、1.25mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z217(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4−アミノシクロヘキシルオキシ)−ベンゾニトリル(66mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例49A
4−トランス(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(345mg、3mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(360mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(652mg、3.6mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z261(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(80mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例50A
4−トランス(3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(3mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.17mL、1.2mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z338(M+H)+。
(4−トランス(3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(1mmol)およびNEt3(0.42mL、3mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を冷却(0℃)しながら、それに(Boc)2O(261mg、1.2mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を注射器によって加えた。反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z438(M+H)+。
(4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(219mg、0.5mmol)のイソプロパノール(3mL)溶液に、4−ピリジルボロン酸(74mg、0.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z437(M+H)+。
4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
(4−(3−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(135mg、0.31mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(3mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z337(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(3−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(0.31mmol)およびNEt3(0.063mL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例51A
4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2−ブロモ−ピリジン(0.23mL、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z193(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(60mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例52A
6−(4−アミノ−4−トランスメチル−シクロヘキシルオキシ)−ニコチノニトリル
3−フルオロピリジンに代えて2−クロロ−5−シアノピリジンを用いることで、実施例46Aと同様にして実施例52Aを製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例46Aに代えて実施例52Aを用いることで、実施例46と同様にして実施例52を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリミジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例53A
4−トランス(ピリミジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2−クロロ−ピリミジン(275mg、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z194(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリミジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(60mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例54A
6−(4−トランス−アミノシクロヘキシルオキシ)−ニコチノニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(6mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2−クロロ−5−シアノピリジン(151mg、1.25mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI)m/z218(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに6−(4−アミノシクロヘキシルオキシ)−ニコチノニトリル(66mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−(4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例55A
4−トランス(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(244mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、4−フルオロベンゾトリフルオリド(0.32mL、2.5mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z260(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−(4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(79mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて3,5−ジフルオロピリジンを用いることで、実施例46と同様にして実施例56を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス(4−カルボキシ−フェノキシ)シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例57A
4−(4−トランス−アミノシクロヘキシルオキシ)−安息香酸tert−ブチルエステル
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(345mg、3mmol)のDMF(9mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(360mg、9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、4−フルオロ安息香酸tert−ブチル(706mg、3.6mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z292(M+H)+。
(2S,5R)−トランス−4−{4−(2−(2−シアノ−5−エチニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ)−シクロヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4−アミノシクロヘキシルオキシ)−安息香酸tert−ブチルエステル(89mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール/97%塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス(4−カルボキシ−フェノキシ)シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例57B(40mg、0.088mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例58A
4−トランス(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(3mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、3−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼン(0.17mL、1.2mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z338(M+H)+。
(4−トランス(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(1mmol)およびNEt3(0.42mL、3mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を冷却しながら(0℃)、それに(Boc)2O(261mg、1.2mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を注射器によって加えた。反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)77m/z438(M+H)+。
{4−トランス(3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.5mmol)のピリジン(5mL)溶液を冷却しながら、それに2−ピロリジノン(0.08mL、1mmol)、Cu粉末(64mg、1mmol)およびK2CO3(414mg、3mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮し、50%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z444(M+H)+。
1−(2−(4−トランス−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン
{4−(3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.18mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z344(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.024g、0.12mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに1−(2−(4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン(0.18mmol)およびNEt3(0.050mL、0.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例59A
4−(4−トランス−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−3−メトキシ−ベンゾニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(115mg、1mmol)のDMF(5mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(120mg、3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、4−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(182mg、1.2mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z247(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−3−メトキシ−ベンゾニトリル(75mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例60A
4−トランス(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、2,5−ジクロロ−ピリジン(356mg、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z227(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(70mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例61A
1−メチル−4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
3−フルオロピリジンに代えて2−クロロピリジンを用いることで、実施例46Aと同様にして実施例61Aを製造した。MS(CI)m/z207(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例46Aに代えて実施例61Aを用いることで、実施例46と同様にして実施例61を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例62A
4−トランス(5−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(460mg、4mmol)のDMF(5mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(480mg、12mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、3,5−ジフルオロ−ピリジン(560mg、4.8mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z211(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−4−トランス((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン(65mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例63A
4−トランス(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(345mg、3mmol)のDMF(10mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(360mg、9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(700mg、3.6mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z271(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(84mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例64A
4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン
トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230mg、2mmol)のDMF(5mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに鉱油中60%NaH(240mg、6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1/2時間撹拌し、3−フルオロ−ピリジン(0.21mL、2.4mmol)を加えた。それを60℃で2時間加熱し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z193(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシルアミン(59mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.04g、0.20mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに1,1,3,3−テトラメチルブチルアミン(0.066g、0.406mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例66A
6−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−ニコチノニトリル
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.5mL、5.60mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH60%(0.67g、16.80mmol)および次に6−クロロニコチノニトリル(2.03g、11.22mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2Oに取り、EtOAcで抽出した。有機相を水(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(DCI)m/z235(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.05g、0.25mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに6−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−ニコチノニトリル(0.1g、0.508mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色固体として得た。
(2S,5R)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.04g、0.203mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにtert−ブチルアミン(0.043mL、0.406mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、3%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。MS(DCI)m/z234(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(キノリン−4−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて4−クロロキノリンを用い、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて実施例68を製造した。MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.05g、0.25mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに1−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミン(0.09g、0.508mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、1%から2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色粉末として得た。
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチルプロピル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.152mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにtert−アミルアミン(0.027g、0.228mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、5%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z248(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロベンゾチアゾールを用い、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて実施例71を製造した。MS(DCI/NH3)m/z382(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−1−アダマンチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.20mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに1−アダマンタンアミン(0.06g、0.408mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z312(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−シクロヘキシルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.035g、0.178mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロヘキシルアミン(0.041mL、0.356mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%から3%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例76A
(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(1.15g、10mmol)およびNaHCO3(0.84g、10mmol)のアセトン(14mL)/水(14mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにベンジルスクシニミジルカーボネート(2.5g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z250(M+H)+。
(1−メトキシメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(250mg、1mmol)および48%HBF4水溶液(0.13mL、1mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を冷却し(0℃)、それにTMSCHN2(2Nヘキサン溶液、2mL、4mmol)を注射器によって加えた。得られた混合物を0℃で1/2時間撹拌してから、水(10mL)を加えた。得られた水系混合物をCH2Cl2で抽出し(50mLで2回)、合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。MS(DCI)m/e264(M+H)+。
1−メトキシメチル−シクロペンチルアミン
(1−メトキシメチル−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(150mg、0.57mmol)のMeOH(5mL)溶液に、HCO2NH4(216mg、3.42mmol)、次にPd/C(10%、6mg、0.057mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI)m/e130(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.018g、0.09mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに1−メトキシメチル−シクロペンチルアミン(17mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例46Aに代えてテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミンを用いることで、実施例46と同様にして実施例77を製造した。MS(CI)m/z262(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.040g、0.20mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにトランス−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(56mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.04g、0.203mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロペンチルアミン(0.04mL、0.406mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、3%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.030g、0.15mmol、実施例8D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(35mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例84A
5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル
エチルマグネシウムブロミドに代えてメチルマグネシウムブロミドを用いることで、実施例6に記載の方法に従って、(5S)−5−メチル−L−プロリン酸エチルをトリフルオロ酢酸塩として製造した。(5S)−5−メチル−L−プロリン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩(18.08mmol)、トリエチルアミン(36.16mmol)およびDMAP(0.906mmol)を塩化メチレン40mL中で混合し、冷却して0℃とした。Boc2O(19.89mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、次に濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%と次に75%から80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の標題化合物を得た。MS(CI)m/z+258(M+H)+。(α)20 D=−35.9(c1.45、MeOH)。
(2S,5S)−5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
実施例84A(3.69g、14.34mmol)の(15mL)EtOH溶液を、1.7N LiOH溶液14.3mLによって室温で処理した。4時間後、混合物を濃縮し、1N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮して粗酸を得た。MS(ESI)m/z228(M−H)−。
(2S,5S)−2−カルバモイル−5−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例84B(2.055g、8.96mmol)およびEt3N(2.24mL、1.8当量)をTHF15mL中で混合し、冷却して0℃とした。クロルギ酸イソブチル(1.51mL、1.3当量)を加えた。35分間撹拌後、0.5M NH3のジオキサン溶液(35.8mL、2当量)を加えた。0℃で3時間撹拌後、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。揮発分を留去し、1N HClを加えた。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、50%と次に75%から80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望のアミドを得た。MS(ESI)m/z229(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例84C(2.03g、8.89mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を、室温でTFA6mLによって処理した。5時間撹拌後、トルエンを加えて全ての揮発分を共沸除去して、粗アミンを得た。MS(CI)m/z129(M+H)+。
((1S)−2−((2S,5S)−2−カルバモイル−5−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例84D(296mg、0.66mmol)、L−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸ジシクロヘキシルアミン塩(308mg、0.726mmol)およびTBTU(275mg、0.858mmol)を、DMF 2.5mL中で混合した。次に、NEt30.275mL(1.98mmol)を加えた。混合物のpHが6〜7に達するまで(濡れたpH紙で)、追加のNEt3約0.1mLを加えた。混合物を10時間撹拌し、逆相HPLCによって精製して、所望のアミドを得た(195mg、84%)。(ESI)m/z354(M+H)+。
((1S)−2−((2S,5S)−2−シアノ−5−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例6Gに記載の方法と同様にして、上記アミドの脱水を行って所望のニトリルを得た。MS(ESI)m/z336(M+H)+。
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例6に記載の方法と同様にして、Boc基の脱離を行って標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例85A
(2S,5R)−5−プロピニル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
(2S)−5−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(10g、46.08mmol、実施例1B)およびトリメチルシリルプロピン(14.24mL、92.16mmol,2.0当量)の塩化メチレン(180mL)溶液を−45℃で冷却し、それに30分間かけて滴下漏斗を用いて塩化スズ(IV)溶液(1M塩化メチレン溶液、60.0mL、60.0mmol、1.3当量)を滴下した。得られた暗黄色溶液に、固体塩化アルミニウム(8.58g、64.52mmol、1.4当量)を1回で加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、室温で48時間撹拌した。飽和NH4OH水溶液(100mL)を氷冷下に加えることで、反応混合物を注意深く反応停止した。白色沈殿が生成し、それを濾過によって除去した。濃縮後に粗生成物が得られた。残留物を、70%ヘキサン/30%酢酸エチルを溶離液とするバイオテージフラッシュ40Mでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/e226(M+H)+。
(5R)−5−プロピニル−L−プロリン酸メチル
(2S,5R)−5−プロピニル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(4.25g、18.90mmol)およびヨードトリメチルシラン(3.23mL、22.7mmol、実施例85A)のクロロホルム(60mL)溶液を、65℃で3時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、35%酢酸エチル/65%ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/e168(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリン酸メチル
(5R)−5−プロピニル−L−プロリン酸メチル(334mg、2mmol)、ジメチルアミノピリジン(244mg、2mmol)、N−メチルモルホリン(0.33mL、3mmol)およびBoc−シクロペンチル−L−グリシン・ジシクロヘキシルアミン(1.02g、2.4mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に室温で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(383g、2.4mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)と1M HCl(20mL)との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物について、70%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物(67%)を得た。MS(ESI)m/e393(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリン
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリン酸メチル(1.34g、3.42mmol)のTHF(10mL)/水(5mL)溶液に室温で、水酸化リチウム(358mg、7.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を1M HCl溶液で希釈し、得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e379(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリンアミド
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリン(3.42mmol)およびN−メチルモルホリン(0.44mL、3.94mmol)のTHF(15mL)溶液を冷却しながら(0℃)、それにクロルギ酸イソブチル(0.56mL、4.26mmol)を加えた。得られた白濁混合物を0℃で30分間撹拌し、次にアンモニア溶液(0.5Mジオキサン溶液、19.7mL、9.84mmol)を加えた。溶液を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。1M HCl(50mL)を加えることで反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。残留物について、95%CH2Cl2/MeOHでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e378(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−プロリンアミド(280mg、0.743mmol)およびイミダゾール(51mg、0.743mmol)のピリジン(6mL)溶液を冷却しながら(−35℃)、それにPOCl3(0.14mL、1.49mmol)を注射器によって加えた。温度を−20℃に維持しながら、得られた混合物を1時間撹拌し、次に1M HCl(10mL)を加えた。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−シクロペンチル−L−グリシル−(5R)−5−プロピニル−L−ピロリジン−2−カルボニトリル(490mg)のエーテル(1mL)溶液に、4M HClのジオキサン溶液(8mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。白色固体をエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−プロプ−1−インイル−1−(N−{4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.030g、0.15mmol、実施例88D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシルアミン(79mg、0.31mmol、実施例55A)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール:塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.03g、0.14mmol、実施例88D)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(35mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール/97%塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例88A
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル−L−プロリン酸メチル
(SR)−5−プロピニル)−L−プロリン酸メチル(1.5g、8.98mmol、実施例85B)およびトリエチルアミン(1.87mL、13.47mmol)の脱水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それにクロロアセチルクロライド(0.86mL、10.78mmol)を徐々に加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を濾過した。固体ケーキをTHFで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z244(M+H)+。
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル−L−プロリン
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル)−L−プロリン酸メチル(1.26g、5.19mmol)のTHF(12mL)およびH2O(6mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにLiOH・H2O(326mg、7.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。1M HClを滴下することで、反応混合物をpH約3の酸性とした。溶液を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI)m/z230(M+H)+。
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル−L−プロリンアミド
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル−L−プロリン(1.10g、4.8mmol)のCH2Cl2(24mL)溶液を−15℃で窒素下に撹拌しながら、それに4−メチルモルホリン(0.64mL、5.76mmol)と、次にクロルギ酸イソブチル(0.81mL、6.24mmol)を10分間かけて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−15℃で窒素下に30分間撹拌し、NH3のジオキサン溶液(0.5M、29mL、14.4mmol)を加えた。反応混合物を−15℃で30分間撹拌し、昇温させて室温とし、その温度で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで希釈して約pH4とし、酢酸エチルで抽出した(3回)。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(60%から75%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た。MS(DCI)m/z229(M+H)+。
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル
(5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニル−L−プロリンアミド(0.28g、1.23mmol)およびイミダゾール(0.084g、1.23mmol)の脱水ピリジン(6mL)溶液を−35℃で窒素下に撹拌しながら、それにPOCl3(0.23mL、2.46mmol)を滴下した。反応混合物を−35℃〜−15℃で1時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンで希釈し、H2O(2回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって標題化合物を得た。MS(DCI)m/z211(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−プロピニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.018g、0.086mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにシクロペンチルアミン(0.017mL、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3%メタノール/97%塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(2S,5S)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例91A
(2S,5S)−1−(2−クロロ−アセチル)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
(2S,5S)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩(2.0g、8.2mmol、実施例84D)およびトリエチルアミン(1.9mL、24.6mmol)をCH2Cl2(6mL)に溶かし、混合物を冷却して0℃とした。クロロアセチルクロライド(0.39mL、9.0mmol)を注射器によってゆっくり加えた。2時間後、飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/EtOAc)によって精製して標題化合物を得た。MS(DCI)m/z205(M+H)+。
(2S,5S)−1−(2−クロロ−アセチル)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5S)−1−(2−クロロ−アセチル)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(0.25g、1.2mmol)およびイミダゾール(85mg、1.25mmol)をピリジン(5mL)中で混合した。混合物を冷却して−35℃とし、POCl3(0.18mL、1.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を−35℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl(20mL)を加え、混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、2:1)によって精製して標題化合物を得た。MS(DCI)m/z187(M+H)+。
(2S,5S)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5S)−1−(2−クロロ−アセチル)−5−メチル−ピロリジン−2−カルボニトリル(50mg、0.30mmol)およびシクロペンチルアミン(0.059mL、0.6mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かし、終夜撹拌した。生成物を0%から70%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を溶離液とする逆相HPLCによって精製した。
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリルについてのものと同じ5段階手順(実施例95H〜実施例95L)に従って、(S)−N−tert−ブトキシカルボニルバリン51mg(0.23mmol)および(2,5−シス)4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例95g)50mg(0.23mmol)からこの化合物を製造して、標題化合物を無色泡状物として得た。
(2S,5S)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて1−アミノ−1−シクロペンタンメタノールを用い、実施例91に記載の条件を用いて標題化合物を得た。
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例95A
フマル酸ジベンジル
フマル酸13.92mg(120mmol)に、トルエン250mLおよびN,N−ジエチルイソプロピルアミン41.8mL(240mmol)を加えた。ごく少量の固体が存在するまで混合物を撹拌し、臭化ベンジル28.5mL(240mmol)を加えた。反応液を80℃で5時間撹拌し、それを冷却し、水(50mLで1回)、1M HCl(水溶液)(50mLで2回)、飽和NaHCO3(水溶液)およびブライン(50mLで1回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。それをヘキサン75mLから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た。
(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアラニンベンジルエステル
(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアラニン11.19mg(59.1mmol)の(70mL)N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、K2CO36.7mg(48.5mmol)および臭化ベンジル6.9mL(58.0mmol)を加えた。反応液を80℃で40分間撹拌し、H2O350mLに投入した。得られた水系混合物をジエチルエーテルで抽出し(50mLで3回)、合わせたエーテル層をH2O(50mLで2回)およびブライン(50mLで1回)で逆抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2,3−トリカルボン酸2,3−ジベンジルエステル1−tert−ブチルエステル
(R)−N−tert−ブトキシカルボニルアラニンベンジルエステル5.59mg(20.0mmol)およびフマル酸ジベンジル5.92mg(20.0mmol)のトルエン(60mL)溶液に、鉱油中60%NaH1.60mg(40mmol)を加えた。反応液をN2下に室温で24時間撹拌し、ジエチルエーテル300mLで希釈した。溶液を1M HCl(水溶液)(50mLで1回)、飽和NaHCO3(水溶液)(50mLで3回)およびブライン(50mLで1回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
10%Pd−C 600mgの2−プロパノール(25mL)懸濁液に、粗5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2,3−トリカルボン酸2,3−ジベンジルエステル1−tert−ブチルエステル8.9mgの2−プロパノール(100mL)溶液を加えた。反応液を約0.41MPa(60psi)のH2下に1.5時間振盪し、濾過し、濃縮して油状物を得た。それを2M NaOH(水溶液)20mLに取り、ジエチルエーテルで抽出して(15mLで3回)、前の段階で導入した鉱油を除去した。エーテル層を除き、水層を氷浴で冷却し、6M HCl(水溶液)10mLで酸性とした。得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出し(15mLで3回)、エーテル層をブラインで抽出し(15mLで1回)、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。
5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
粗5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3.0mgのN,Nジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、K2CO31.2mg(8.7mmol)およびヨウ化メチル1.2mL(19.3mmol)を加えた。混合物を80℃で20分間撹拌し、冷却して室温とし、0.2M HCl(水溶液)125mLで希釈した。それをジエチルエーテルで抽出し(20mLで3回)、合わせたエーテル層を水(20mLで1回)およびブライン(20mLで1回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して2,5−シス異性体を得た。2,5−トランス異性体の方が、所望のシス異性体より若干先に溶出した。
(2,5−シス)4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
(2,5−シス)−5−メチル−4−オキソ−ピロリジン−1,2ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル710mg(2.76mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に−78℃で、N,N−ジエチルアミノ三フッ化硫黄(DAST)800μL(6.05mmol)を加えた。反応液をN2下とし、昇温させて室温とし、18時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和NaHCO3(水溶液)20mLにゆっくり加えることで、過剰のDASTを分解した。得られた二相混合物を10分間高撹拌した後、層を分液した。水層をCH2Cl2で抽出し(10mLで1回)、合わせた有機層をブラインで逆抽出し(10mLで1回)、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし、次に最初の溶出液を回収した後に20%酢酸エチル/ヘキサンまで段階的に勾配を設けるシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル75mL)によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
(2,5−シス)4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
2,5シス−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル363mg(1.30mmol)に、4M HClのジオキサン溶液3mLを加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイル)−(2,5−シス)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−ロイシン58mg(0.23mmol)および(ジメチルアミノ−((1,2,3)トリアゾロ(4,5−b)ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン)−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)100mgに、N,N−ジメチルホルムアミド1mLと、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン90μL(0.52mmol)を加えた。混合物を1分間撹拌し、(2,5−シス)4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2カルボン酸メチルエステル塩酸塩50mg(0.23mmol)が入った別のフラスコに加えた。2時間後、反応液をH2O5mLで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(5mLで3回)。合わせたエーテル層を1M HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)およびブライン(5mLで1回)で逆抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色泡状物として得た。
1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイル)−(2,5−シス)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸
1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペンタノイル)−(2,5−シス)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル69mg(0.18mmol)のエタノール(2mL)溶液に、2M KOH(水溶液)0.4mL(0.8mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をH2O 5mLに取り、1M HCl(水溶液)2mLで酸性とし、得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出した(5mLで3回)。合わせたエーテル層をブラインで逆抽出し(5mLで1回)、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。
(1−(S)((2,5−シス)−5−カルバモイル−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイル)−(2,5−シス)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸60mg(0.159mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、N−メチルモルホリン24μL(0.22mmol)、次にクロルギ酸イソブチル24μL(0.19mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、15M NH4OH 0.3mLを加えた。3.5時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル10mLに取り、H2O(3mLで1回)、1M HCl(3mLで1回)、飽和NaHCO3(水溶液)(3mLで1回)およびブライン(3mLで1回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。TLC:75%酢酸エチル/ヘキサン、ニンヒドリンで染色。
(1−(S)−((2,5−シス)−5−シアノ−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(1−(S((2,5−シス)−5−カルバモイル−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル58mg(0.15mmol)に、ピリジン1mLと、次にイミダゾール11mg(0.16mmol)を加えた。イミダゾールが溶解した後、反応液を氷浴で冷却し、オキシ塩化リン30mL(0.32mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル10mLに取り、1M HCl(水溶液)(5mLで2回)、飽和NaHCO3(5mLで1回)およびブライン(5mLで1回)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して泡状物を得た。生成物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色泡状物として得た。
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
(1−(S)−((2,5−シス)−5−シアノ−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル34mg(0.095mmol)に、トリフルオロ酢酸0.5mLを加えた。溶液を室温で10分間放置し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例96A
(2S,5R)−1−((2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−トリメチルシラニルエチニル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
(5R)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−L−プロリン酸メチル(2g、8.87mmol、実施例1E)の塩化メチレン(50mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに4−ジメチルアミノピリジン(1.08g、8.87mmol)、4−メチルモルホリン(1.46mL、13.31mmol)、1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.04g、10.65mmol)およびBoc−Gly(シクロヘキシル)・OH(2.7g、10.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。30%EtOAc/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の化合物を白色粉末として得た。MS(DCI)m/z465(M+H)+。
(2S,5R)−1−((2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−エチニル−ピロリジン−2−カルボン酸
96A(4.3g、9.25mmol)のMeOH(30mL)およびH2O(30mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにLiOH・H2O(0.58g、13.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒留去した。残留物に水を加え、混合物をEt2Oで抽出した(2回)。4%KHSO4を滴下することで水層をpH約4の酸性とした。得られた透明溶液をEtOAcで抽出した(3回)。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して、所望の化合物を白色固体として得た。MS(DCI)m/z379(M+H)+。
((2S)−2−((2S,5R)−2−カルバモイル−5−エチニル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例96Bからの化合物(3.07g、8.11mmol)のTHF(60mL)溶液を−15℃で窒素下に撹拌しながら、それに4−メチルモルホリン(1.07mL、9.73mmol)、クロルギ酸イソブチル(1.2mL、8.92mmol)を2分間かけて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−15℃で窒素下に30分間撹拌し、NH3のジオキサン溶液(81.10mL、40.55mmol)を加えた。反応混合物を4%KHSO4で反応停止して約pH4とし、EtOAcで抽出した(3回)。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)による精製によって、所望の化合物を得た。MS(DCI)m/z378(M+H)+。
((2S)−2−((2S,5R)−2−シアノ−5−エチニル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例96E(1g、2.46mmol)およびイミダゾール(0.18g、2.64mmol)の脱水ピリジン溶液を−35℃でN2下に撹拌しながら、それにPOCl3を滴下した。反応混合物を−35〜−20℃で2時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2を加え、白色固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。白色固体を精製して(30%EtOAc/ヘキサン)、所望の化合物を泡状物として得た。MS(DCI)m/z360(M+H)+。
((2S)−2−((2S,5R)−2−シアノ−5−ビニル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((2S)−2−((2S,5R)−2−シアノ−5−エチニル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.53mmol)およびキノリン(0.22mL)のEtOAc(20mL)溶液を、水素(約0.14MPa(20psi))下に5%Pd/BaSO4(80mg)で撹拌した。混合物を室温で7分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1.0M HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH−CH2Cl2)による精製によって、所望の化合物を油状物として得た。MS(DCI)m/z379(M+H)+。
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル
((2S)−2−((2S,5R)−2−シアノ−5−ビニル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.03mg、0.087mmol)および4M HClのジオキサン溶液(0.15mL、0.6mmol)の反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物をエーテルで磨砕してて、標題化合物を白色粉末として得た。
(2S,5S)−1−{N−((2R,5S)−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて1−アダマンタンアミンを用い、実施例91に記載の条件を用いて標題化合物を得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いることで、実施例42と同様にして実施例99を製造した。MS(ESI)m/z361(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
5−ブロモニコチノニトリルに代えて2−クロロ−5−シアノピリジンを用いることで、実施例31と同様にして実施例100を製造した。MS(CI)m/z363(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−クロロベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルに代えて4−クロロベンゾイルクロライドを用いることで、実施例32と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z413(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−(3−シアノフェニル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
5−ブロモニコチノニトリルに代えて3−ブロモベンゾニトリルを用い、ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて(4−メチル−ピペリジン−4−イル)カルバミン酸ベンジルエステルを用いることで、実施例30および31に記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z376(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−4−シアノベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
イソニコチニルクロライドに代えて4−シアノベンゾイルクロライドを用いることで、実施例39と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z404(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(1−(4−ブロモベンゾイル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
イソニコチニルクロライドに代えて4−ブロモベンゾイルクロライドを用いることで、実施例39と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z458(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
2−フルオロピリジンに代えて2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いることで、実施例29と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z420(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて3,4−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z395(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて1,3−ジフルオロベンゼンを用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z384(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて3−フルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z377(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2,5−ジクロロピリジンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z387(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
3−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼンに代えて1−ブロモ−4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、実施例43と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z514(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
3−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼンに代えて2−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、実施例43と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z514(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−(3−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z445(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて1−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z431(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2,4−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z395(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−(2−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z445(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて3−フルオロベンゾニトリル、を用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z391(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて1−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z386(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2−クロロ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z435(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス(2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z445(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−ピリジン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロフェニルボロン酸に代えて4−ピリジルボロン酸を用い、3−ブロモ−4−フルオロ−1−トリフルオロメチルベンゼンに代えて2−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオリドを用いることで、実施例43と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z497(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z445(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて1,4−ジフルオロベンゼンを用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z384(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えてを1,3−ジフルオロベンゼン用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z384(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−4−トランス(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて1−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z420(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((3−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて3−ブロモ−2−クロロ−ピリジンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z432(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z421(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて2,5−ジクロロピリジンを用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z401(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて3−フルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z391(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメチル)−5−(カルボキシ)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸を用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z464(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて1−クロロ−3−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z386(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
3−フルオロピリジンに代えて2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを用いることで、実施例46と同様にして標題化合物を製造した。標題化合物は、エーテルを有する炭素でのジアステレオマーの混合物である。MS(CI)m/z435(M+1)+。
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
4−フルオロベンゾニトリルに代えて1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いることで、実施例48と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z431(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−{1,1−ジメチル−2−((3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)エチル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロ−3−シアノ−6−メチルピリジンを用いることで、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z365(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチル−2−{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、実施例66について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z394(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−1,1−ジメチル−2−((3−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)オキシ)エチル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロ−3−シアノ−6−メチルピリジンを用い、実施例66について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えてC−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチルアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z262(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−ピリジン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えてC−ピリジン−2−イル−メチルアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z435(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(2−ピリジン−4−イルエチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて2−ピリジン−4−イル−エチルアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z283(M+1)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)メチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z375(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−(メチルアミノ)プロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例151の化合物を4M HClのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z249(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−tert−ブチルオキシカルボニルブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて4−アミノ−酪酸tert−ブチルエステルを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z320(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてネオペンタノールアミンを用い、実施例160に記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)、m/z=264(M+H)+。
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロ−4−シアノピリジンを用いることで、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z351(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチル−2−{(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いることで、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z395(M+H)+。
6−クロロニコチノニトリルに代えて6−クロロニコチン酸メチルを用い、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(2−(2−シアノ−5−フルオロフェノキシ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて2,4−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例66について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヨードベンジル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて4−ヨード−ベンジルアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z394(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−(メチルアミノ)−3−tert−ブチルオキシカルボニルプロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて(3−アミノ−プロピル)メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z349(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−カルボキシブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例144の化合物を4M HClのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z263(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−(2−{(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ}エチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えてN1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミンを用いることで、実施例42と同様にして実施例153を製造した。MS(ESI)m/z400(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−イソプロポキシプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて3−イソプロポキシプロピルアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z278(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例155A
6−(2−アミノ−2−メチル−プロピルアミノ)−ニコチノニトリル
1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(3.14mL、30mmol)および6−クロロニコチノニトリル(2.77g、20mmol)の混合物を120℃で2日間加熱した。反応混合物を濾過し、無機塩をEtOAcで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(DCI)m/z191(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−(1,1−ジメチル−2−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
(2S,5R)−1−(クロロアセチル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル(0.05g、0.255mmol、実施例8D)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに6−(2−アミノ−2−メチル−プロピルアミノ)−ニコチノニトリル(0.1g、0.51mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色固体として得た。
(2S,5R)−1−(N−(2−(4−カルボキシアニリノ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例156A
(2S,5R)−1−(N−(2−(4−tert−ブトキシカルボニル)−アニリノ−1,1−ジメチルエチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
6−クロロニコチノニトリルに代えて4−フルオロ安息香酸tert−ブチルを用い、実施例155について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−(2−(4−カルボキシアニリノ)−1,1−ジメチルエチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
上記の安息香酸tert−ブチルの4M HCl/ジオキサン溶液中混合物を、23℃で2時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、粗固体をジエチルエーテルで数回磨砕した。得られた白色固体を真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩を得た。MS(DCI/NH3)m/e368(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて2−(1−アミノ−シクロペンチル)−プロパン−2−オールを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z304(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((2R,5S)−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノールに代えて3−ノルアダマンタンアミンを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z334(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル−(N−メチル1−アミノシクロペンタンカルボキシ)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
トランス−4−アミノシクロヘキサノール.に代えて1−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを用いることで、実施例42と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z304(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−シクロプロピルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
実施例8D(0.045g、0.228mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロプロピルアミン(0.032mL、0.457mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、3%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−ピペリジン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例99の化合物を4M HClのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z261(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((5R,7S)−3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例8D(0.06g、0.305mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに3−アミノ−1−アダマンタノール(0.1g、0.61mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、5%から7%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(2S,5R)−5−エチニル−1−((3R)−N−テトラヒドロフラン−3−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例8D(0.03g、0.153mmol)および炭酸カリウム(0.2g、1.53mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにR(+)−3−アミノテトラヒドロフラントルエン−4−スルホネート(0.08g、0.32mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(2S,5R)−1−(N−シクロヘプチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてシクロヘプチルアミンを用い、実施例160に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例160に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−メチル−L−バリル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例1Fに記載の段階でN−(t−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン・1水和物に代えてN−(t−ブトキシカルボニル)−L−t−ブチルグリシンを用い、実施例1F〜Jの手順に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z233(M+H)+。
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−ピリジン−4−イル−L−アラニル)ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ロイシン・1水和物に代えて(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸を用いることで、実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(CI)m/z269(M+1)+。
(2S,5R)−1−L−ロイシル−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
Boc−シクロペンチル−L−グリシン・ジシクロヘキシルアミンに代えてt−Boc−L−ロイシンを用いることで、実施例85と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z248(M+H)+。
(2S,5R)−1−(3−メチル−L−バリル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
Boc−シクロペンチル−L−グリシン・ジシクロヘキシルアミンに代えてBoc−L−tert−ロイシンを用いることで、実施例85と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z248(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてシクロブチルアミンを用いることで、実施例88と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z246(M+H)+。
(2S,5R)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてトランス−4−アミノシクロヘキサノールを用いることで、実施例88と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z290(M+H)+。
(2S,5R)−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて2−アミノ−シクロペンタノールを用いることで、実施例88と同様にして標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z276(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−{N−((1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ(3.1.1)ヘプト−3−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて(+)−イソピノカンフェニルアミンを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z304(M+H)+。
(2S,5S)−1−{N−((5R,7S)−3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて3−アミノ−1−アダマンタノールを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z318(M+H)+。
(2S,5S)−1−{N−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてホモベラトリルアミンを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z332(M+H)+。
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−1−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−ロイシンに代えて(2R,5S)−5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルを用い、実施例6および95に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z258(M+H)+。
(2S,5S)−1−(N−イソプロピルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてイソプロピルアミンを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z210(M+H)+。
(2S,5S)−1−L−イソロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシンを用い、実施例91、28および6に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z224(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−{N−(2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)エチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例91およびビルハウアーらの報告(Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Burkey, B. F.; Dunning, B. E.; Prasad, K.; Mangold, B. L.; Russell, M. E.; Hughes, T. E. J.Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789)に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z313(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてBoc−L−Tic−OHを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(ESI)m/z270(M+H)+。
(2S,5S)−1−(3−シクロプロピル−1−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてβ−シクロプロピル−L−アラニンBocを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(DCI)m/z208(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−D−プロリルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてBoc−L−プロリンを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(DCI)m/z322(M+H)+。
(2S,5S)−1−(N−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて1−アミノインダンを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z284(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(DCI)m/z211(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−(4−メチル−L−ロイシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−t−ブチル−アラニンを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(DCI)m/z238(M+H)+。
(2S,5S)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてトランス−4−アミノシクロヘキサノールを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z266(M+H)+。
(2S,5S)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてt−ブチルアミンを用い、実施例91に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z224(M+H)+。
(2S,5S)−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−L−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル
実施例28、6および176に記載の方法を用いて標題化合物を得た。MS(DCI)m/z222(M+H)+。
(2S,5S)−1−(3−シクロヘキシル−L−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシン水和物に代えてN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンを用い、実施例28に記載の方法に従って標題化合物を得た。MS(DCI)m/z264(M+H)+。
Claims (18)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Xは、CH2、CHFおよびCF2からなる群から選択されるものであり;
Rは、シアノであり;
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;
R2およびR3は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、
R2およびR3がそれらが結合している原子と一体となって、2−インドリニル、2−インドリル、3−イソキノリン、2−ピペラジン、2−ピペリジン、2−ピロリジン、2−ピロール、2−ピリジン、2−キノリニル、2−テトラヒドロキノリニルおよび3−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており;前記複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、RARBN−、RCRDNC(O)−およびRCRDNS(O)2−から選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていても良く;
RAおよびRBはそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され;あるいはRAおよびRBがそれらが結合している窒素と一体となって、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される環を形成しており;
RCおよびRDはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。] - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものである請求項1に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり;
R3が水素である請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−エチル−1−L−ロイシルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−エチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−1−L−ロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−((2R)−2−アミノ−2−シクロペンチルエタノイル)−5−ビニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−メチル−L−バリル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(3−ピリジン−4−イル−L−アラニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−L−ロイシル−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(3−メチル−L−バリル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−L−イソロイシル−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(3−シクロプロピル−L−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−L−バリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−(4−メチル−L−ロイシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(3−シクロヘキシル−L−アラニル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項3に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が水素であり;
R3がシクロアルキルであり、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択されるものである請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−1−(N−シクロヘキシルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−シクロペンチルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロプロピルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロヘプチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−シクロブチルグリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;および
(2S,5R)−1−{N−((2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)グリシル}−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択されるものである請求項5に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス−{(4′−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−ピリジン−4−イル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリミジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス(4−カルボキシ−フェノキシ)シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(1−メチル−4−トランス(ピリジン−2−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス((5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(ピリジン−3−イルオキシ)シクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−プロプ−1−インイル−1−(N−{4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−トランス(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4′−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−(3−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−(2−シアノ−4−トランス(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−シアノフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス(2−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−ピリジン−4−イル−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルシクロヘキシル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((3−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)シクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−トランス{(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−{4−トランス((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキシル}グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−トランス(4−(トリフルオロメチル)−5−カルボキシフェノキシ)シクロヘキシル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(3−クロロフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−メチル−4−トランス{(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ}シクロヘキシル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(4−トランス(4−ブロモフェノキシ)シクロヘキシル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−プロプ−1−インイルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−(4−トランスヒドロキシシクロヘキシル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項7に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が水素であり;
R3がアルキルであり;R3の前記アルキル基が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルNRa、アルキルNRa、カルボキシおよびヒドロキシからなる群の構成員で場合によっては置換されていても良く;
Raが、水素およびアルキルからなる群から選択されるものである請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(1,1−ジメチルプロピル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−(メチルアミノ)プロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−(N−(4−tert−ブトキシカルボニルブチル)グリシル)−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)プロピル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−カルボキシブチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(3−イソプロポキシプロピル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−イソプロピルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−(N−(tert−ブチル)グリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項9に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が水素であり;
R3が、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり;前記複素環が、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、1,3−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルからなる群から選択されるものである請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−(N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−テトラヒドロフラン−3−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;および
(2S,5S)−1−(N−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルグリシル)−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項11に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり;
R2が水素であり;
R3が、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものである請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−1−{N−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)グリシル}−5−メチルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(ピリジン−2−イルメチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(2−ピリジン−4−イルエチル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−((1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)メチル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−ヨードベンジル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
の群から選択されるものである請求項13に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−(3−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−{N−(4−メチル−1−(4−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル}ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−カルボキシ−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−(4−メチル−1−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−1−{N−(1−(3−シアノフェニル)−4−メチルピペリジン−4−イル)グリシル}−5−エチニルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−{4−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}グリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5R)−5−エチニル−1−(N−ピペリジン−4−イルグリシル)ピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項15に記載の化合物。 - Rがシアノであり;
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;
R2およびR3がそれらが結合している原子と一体となって、3−イソキノリン、2−ピロリジニル、2−キノリニル、2−テトラヒドロキノリニルおよび3−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成している請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−5−エチニル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−4,4−ジフルオロ−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−L−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−((3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イルカルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−L−プロリルピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,5S)−5−メチル−1−((5S)−5−メチル−L−プロリル)ピロリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項17に記載の化合物。
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US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
ES2532763T3 (es) * | 2010-03-10 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de piperidina 4,4-disustituidos útiles como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1) |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
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TWI403716B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-08-01 | Nat Univ Tsing Hua | 氫氣檢測器、系統及方法 |
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WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
CN103910692B (zh) * | 2013-01-06 | 2015-12-09 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 噻唑烷衍生物、其制备方法和用途 |
JP6590226B2 (ja) * | 2016-05-11 | 2019-10-16 | 株式会社シード探索研究所 | オキサアジリジン化合物およびその製造方法 |
CN109906082A (zh) * | 2016-09-07 | 2019-06-18 | 塔夫茨大学信托人 | 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗 |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000034241A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678938B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
US5691356A (en) * | 1994-03-21 | 1997-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors |
TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000034241A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
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