DE60315336T2 - Pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung als inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung als inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) Download PDF

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Hing L. Vernon Hills SHAM
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV) hemmen, und die nützlich sind für die Prävention oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Typ II-Diabetes, ebenso wie Hyperglykämie, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit, Atherosklerose, und verschiedenen Immun-modulatorischen Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV, CD26, EC 3.4.14.5) ist eine Serin-Protease mit Spezifität für die Abspaltung von Xaa-Pro und, in geringerem Ausmaß, Xaa-Ala Dipeptiden von den N-Termini von Polypeptiden und Proteinen. DPP-IV ist eine nicht klassische Serin-Protease, darin, dass die katalytische Triade von Ser-Asp-His, die in der C-terminalen Region des Enzyms gefunden wird, in umgekehrter Reihenfolge verglichen mit der, die in klassischen Serin-Proteasen gefunden wird, vorliegt. DPP-IV wird in großem Maße in Säugetiergewebe als ein Typ II integrales Membran-Protein exprimiert. DPP-IV wird auf der Oberfläche von differenzierten Epithelialzellen des Dünndarms, der Leber, der proximalen Nierentubuli, der Prostata, dem Corpus Luteum und auf Leukozyten-Untergruppen, wie zum Beispiel Lymphozyten und Makrophagen exprimiert. Eine lösliche Form des Enzyms wird im Serum gefunden, welche eine identische Struktur und Funktion wie die Memebran-gebundene Form des Enzyms hat, der aber die hydrophobe Transmembran-Domain fehlt.
  • DPP-IV hat viele physiologisch relevante Substrate, einschließlich Chemokinen, wie zum Beispiel RANTES (regulated an activation normal T cell expressed and secreted), Eotaxin, und Makrophagen-abgeleitetes Chemokin, Neuropeptide wie zum Beispiel NPY (Neuropeptid Y) und Substanz P, vasoaktive Peptide, und Inkretine, wie zum Beispiel GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) und GIP (gastric inhibitory peptid/glucose-dependent insulinotropic polypeptide). GLP-1 ist ein 30 Aminosäuren Peptid-Hormon, das in den L-Zellen des distalen Dünndarms als Reaktion auf verdaute Nährstoffe produziert wird. Die GLP-1-Bindung an seinen Rezeptor auf verschiedenen Geweben stimuliert die Insulin-Gen-Expression, die Biosynthese und die Glucoseabhängige Insulinsekretion, hemmt die Glukagon-Sekretion, fördert die Sättigung, verlangsamt die Magenentleerung und fördert das Wachstum von pankreatischen Betazellen. Basierend auf diesem Profil wird von GLP-1-basierten Therapien erwartet, dass sie nützlich sind in der Behandlung von Typ II Diabetes und Fettleibigkeit. Studien, in welchen Typ II diabetische Patienten mit GLP-1 infundiert wurden, haben Wirksamkeit bei der Normalisierung von sowohl Glykämie nach dem Fasten als auch prandialer Glykämie gezeigt. Jedoch wird aktives GLP-1 (7-36) Amid schnell durch DPP-IV in GLP-1 (9-36) umgewandelt, welches inaktiv ist oder ein Rezeptor-Antagonist ist. Die kurze Halbwertszeit von GLP-1 im Kreislauf (1-1,5 Minuten) ist ein Haupthindernis für seine Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff. Um den Nachteil der kurzen Halbwertszeit von GLP-1 zu umgehen, erhöhen Inhibitoren von DPP-IV, dem primären Abbauenzym von GLP-1, den Spiegel von aktiv zirkulierendem GLP-1 (7-36) Amid. DPP-IV-Inhibitoren haben gezeigt, dass sie die Glukose-Toleranz in Typ II Diabetes verbessern.
  • Deshalb kann die Hemmung von DPP-IV eine therapeutische Behandlung für Typ II Diabetes bereitstellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I),
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    X ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CHF und CF2;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cyano, Heterocycluscarbonyl, R4R5NC(O)-, B(OR6)2, (1,2,3)-Dioxoborolan und 4,4,5,5-Tetramethyl-(1,2,3)-dioxoborolan;
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cyano, Haloalkyl, Haloalkenyl, Heterocyclusalkyl und Hydroxyalkyl;
    R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxyalkyl; oder
    R2 und R3 bilden zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolinyl, 2-Indolyl, 3-Isochinolin, 2-Piperazin, 2-Piperidin, 2-Pyrrolidin, 2-Pyrrol, 2-Pyridin, 2-Chinolinyl, 2-Tetrahydrochinolinyl und 3-Tetrahydroisochinolinyl, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RARBN-, RCRDNC(O)- und RCRDNS(O)2-;
    R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Arylalkyl;
    RA und RB sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl; oder RA und RB zusammengenommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin und Morpholin; und
    RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, oder
    R3 ist
    Figure 00040001
    wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, R2 ist Wasserstoff, R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und
    R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; oder
    R3 ist
    Figure 00040002
    worin R8 Aryl ist oder jeder Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, welches unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Hetercyclus und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist
    Figure 00050001
    worin R8 Arylcarbonyl ist oder jedes Heterocycluscarbonyl kann wahlweise substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; und
    R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Heterocyclus-O-alkyl- und Heterocyclus-NH-alkyl-, worin die Arylgruppe von ArylNHalkyl- und Aryl-O-alkyl- und der Heterocyclus von HeterocyclusNHalkyl- und Heterocyclus-O-alkyl- von R3 wahlweise substituiert sind mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl, und R2 ist Wasserstoff;
    oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl, worin die Arylgruppe von Arylalkyl und der Heterocyclus von Heterocyclusalkyl von R3 sind, wahlweise substituiert mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl;
    und
    R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist R9-O-Cyclohexyl, worin R9 ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; oder
    R3 ist
    Figure 00060001
    worin R8 Heterocyclus ist und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; oder
    R3 ist
    Figure 00060002
    worin R8 Heterocyclus ist und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist Ethinyl oder Propinyl und R2 ist Wasserstoff;
    oder
    Figure 00070001
    worin R8 Heterocycluscarbonyl ist und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus;
    oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist Ethinyl oder Propinyl und R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist
    Figure 00070002
    R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Pyridin und Pyrimidin, worin die Arylgruppe oder Pyridylgruppe von R9 wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl, und ist Wasserstoff; oder
    R3 ist Alkyl, welches wahlweise substituiert sein, kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Heterocyclus, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff;
    oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Bicycloalkyl, Cycloalkyl, Hetercyclus und Tricycloalkyl, irgendeines kann wahlweise substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Hetercyclus, wenn R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff;
    R3 ist
    Figure 00090001
    worin R8 ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Hetercycluscarbonyl und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl, wenn R Cyano ist, R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder
    R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Hetercyclus-O-alkyl- und Hetercyclus-NH-alkyl-, wenn R Cyano ist, R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyl und Cycloalkyl und R2 ist Wasserstoff;
    worin, wenn nicht anderweitig angegeben
    Alkyl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, enthaltend von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin Alkyl wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Hydroxy, AlkoxycarbonylNRg, AlkylNRg, worin Rg ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; Alkenyl, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung;
    Alkinyl, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, worin das Alkinyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Hetercyclus, Hetercyclusalkyl, Hydroxy und Hydroxyalkyl;
    Alkoxy alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist Alkyl-O- Alkenyl, enthaltend von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und zwei Doppelbindungen zwischen drei angrenzenden Kohlenstoffen;
    Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe bezieht sich auf ein monocyclisches Ringsystem oder ein bicyclisch- oder ein tricyclisch-ankondensiertes Ringsystem, worin ein oder mehrere der ankondensierten ringe aromatisch sind und Aryl kann substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    Cycloalkyl bezieht sich auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin monocyclische Ringsysteme gewählt sind aus einer gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bicyclische Ringsysteme sind gewählt aus einem verbrückten monocyclischen Ringsystem mit zwei nicht angrenzenden Kohlenstoffatomen des monocyclischen Rings gebunden sind durch eine Alkylenbrücke zwischen ein und drei zusätzlichen Kohlenstoffatomen und trycyclischen Ringsysteme sind gewählt aus einem bicyclischen Ringsystem in welchem zwei nicht angrenzende Kohlenstoffatome der bicyclische Ring, gebunden durch eine Bindung oder eine Alkylenbrücke von zwischen ein und drei Kohlenstoffatome, worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten gewählt aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, REREN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, und RG und RH jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin die monocyclischen Ringsysteme gewählt sind aus 3- oder 4-gliedrigem Ring, enthaltend ein Heteroatom, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der 5-gliedrige Ring hat von 0-2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat von 0-3 Doppelbindungen, worin bicyclische Ringsysteme gewählt sind aus irgendeinem der obigen monocyclischen Ringsysteme, ankondensiert an einer Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert oder ein anderes monocyclisches Ringsystem, worin die tricyclischen Ringsysteme gewählt sind aus irgendeinem der obigen bicyclischen Ringsysteme, ankondensiert an einer Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein monocyclisches Ringsystem und worin die Heterocyclen substituiert werden können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRENC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, und RG und RH jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Glukosetoleranz in Typ II Diabetes durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt. Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Typ II Diabetes, Insulinresistenz, Hyperinsulinemie, beeinträchtigter Glukosetoleranz, Fettleibigkeit, Hypercholesterolemie, und Hypertriglyceridemie durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt.
  • Gemäß wiederum einer anderen Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie durch diese Beschreibung und die angehängten Ansprüche hindurch verwendet, wenn nicht anderweitig angegeben, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
    Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele für Alkenyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl und 3-Decenyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Repräsentative Beispiele für Alkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf tert-Butoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl und Methoxymethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Beispiele für Alkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl. Die Alkylgruppen der vorliegenden Erfindung können wahlweise substituiert werden mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die Glieder sind, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Hydroxy, AlkoxycarbonylNRg, AlkylNRg, worin Rg ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl und 1-Oxopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Alkylsulfonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Repräsentative Beispiele für Alkinyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl und 1-Butinyl.
  • Die Alkinylgruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy und Hydroxyalkyl.
  • Der Ausdruck "Allenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 3 bis 10 Kohlenstoffe und enthaltend zwei Doppelbindungen zwischen drei angrenzenden Kohlenstoffen, gebildet durch das Entfernen von vier Wasserstoffen. Repräsentative Beispiele für Alkenyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Propa-1,2 Dienyl, Penta-1,2 Dienyl, Penta-2,3 Dienyl, Hexa-1,2 Dienyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monocyclisches Ringsystem oder ein bicyclisch- oder ein tricyclisch-ankondensiertes Ringsystem, worin ein oder mehrere ankendensierte Ringe aromatisch sind. Repräsentative Beispiele für Aryl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Anthracenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl und Tetrahydronaphthyl.
  • Die Arylgruppen der vorliegenden Erfindung können substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und RG und RH jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkoxy, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Phenylethoxy, 3-Naphth-2-ylpropoxy und 5-Phenylpentyloxy.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und 2-Naphth-2-ylethyl.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Arylcarbonyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzoyl und Naphthoyl.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CO2H Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cyanogruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Cyanoalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem. Monocyclische Ringsysteme sind dargestellt durch eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für monocyclischen Ringsystemen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Bicyclische Ringsysteme sind dargestellt durch ein verbrücktes monocyclisches Ringsystem in welchem zwei nicht angrenzende Kohlenstoffatome des monocyclischen Rings gebunden sind durch eine Alkylenbrücke von zwischen ein und drei zusätzlichen Kohlenstoffatomen. Repräsentative Beispiele für bicyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Bicyclo(3.1.1)heptan, Bicyclo(2.2.1)heptan, Bicyclo(2.2.2)octan, Bicyclo(3.2.2)nonan, Bicyclo(3.3.1)nonan und Bicyclo(4.2.1)nonan. Tricyclische Ringsysteme sind dargestellt durch ein bicyclisches Ringsystem in welchem zwei nicht angrenzende Kohlenstoffatome von dem bicyclischen Ring, gebunden sind durch eine Bindung oder einer Alkylenbrücke von zwischen ein und drei Kohlenstoffatomen. Repräsentative Beispiele für tricyclischen Ringsystemen, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Tricyclo(3.3.1.03,7)nonan und Tricyclo(3.3.1.13,7)decan (Adamantan).
  • Die Cycloalkylgruppen dieser Erfindung können substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten gewählt aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Cycloalkylalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und 4-Cycloheptylbutyl.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 2-Chlor-3-fluorpentyl.
  • Der Ausdruck "Haloalkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf mindestens ein Halogen, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkenylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Haloalkenyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlorethylenyl, 2-Fluorethylen, Trifluorbutenyl und Dichlropropenyl.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclus" oder "heterocyclisch", wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem. Monocyclische Ringsysteme sind dargestellt durch irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der 5-gliedrige Ring hat aus 0-2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat von 0-3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele für monocyclischen Ringsystemen, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Puranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazlidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfon), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl. Bicyclische Ringsysteme sind dargestellt durch irgendeines der obigen monocyclischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monocyclisches Ringsystem. Repräsentative Beispiele für bicyclische Ringsysteme schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf zum Beispiel Benzimidazolyl, Benzodioxinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzotriazolly, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Indolizinyl, Naphthyridinyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, 4H-Pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on, Pyranopyridinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Thiopyranopyridinyl.
  • Tricyclische Ringsysteme werden beispielhaft dargestellt durch irgendeines der obigen bicyclischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein monocyclisches Ringsystem. Repräsentative Beispiele für tricyclische Ringsysteme schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acridinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Dibenzo(b,d)furanyl, Dibenzo(b,d)thienyl, Naphtho(2,3-b)furan, Naphtho(2,3-b)thienyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Thianthrenyl, Thioxanthenyl und Xanthenyl.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Heterocyclen substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclusalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Heterocyclus, wie hierin verwendet, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Heterocyclusalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyridin-3-ylmethyl und 2-Pyrimidin-2-ylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Hydroxyalkyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocycluscarbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Heterocyclus, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele für Heterocycluscarbonyl, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyridin-3-ylcarbonyl und 2-Pyrimidin-2-ylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RC und RD wie hierin definiert sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung von Erkankungen vermittelt durch DPP-IV durch Hemmen von enzymatischer Aktivität. Erkrankungen die dafür bekannt sind, dass sie durch enzymatische Aktivität reguliert werden, sind Diabetes, besonders Typ II Diabetes, ebenso wie Hyperglykämie, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit, Atherosklerose, verschiedene immunmodulatorische Erkankungen. Deshalb werden gemäß einer Ausführungsform die vorliegenden Erfindung Verbindungen von Formel (I) bereitgestellt, welche nützlich sind für die Behandlung von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, ebenso wie Hyperglykämie, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit, Atherosklerose und verschiedene immunmodulatorische Erkankungen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist und worin X, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Formel (I) definiert sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden, Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl und worin X, R2 und R3 wie in Formel (I) definiert sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl und Heterocyclusalkyl und worin X und R3 wie in Formel (I) definiert sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist Wasserstoff und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl und Propinyl ist; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist Wasserstoff und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist Cycloalkyl, worin Cycloalkyl ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl ist oder Propinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Cycloalkyl, worin Cycloalkyl gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; und R3 ist Cycloalkyl, worin Cycloalkyl ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend as Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; und R3 ist R9-O-Cyclohexyl; R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe betehend aus Wasserstoff, Aryl und Heterocyclus und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00210001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl und Heterocyclus und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist Alkyl; worin die Alkylgruppe von R3 substituiert ist mit einem Glied der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, AlkoxycarbonylNH, AlkylNH, Carboxy und Hydroxy und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Alkyl; worin die Alkylgruppe von R3 substituiert ist mit einem Glied der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, AlkoxycarbonylNH, AlkylNH, Carboxy und Hydroxy; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Alkyl; worin die Alkylgruppe von R3 substituiert ist mit einem Glied der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, AlkoxycarbonylNR8, AlkylNR8, Carboxy und Hydroxy; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist ein glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; worin der Heterocyclus ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfon), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist, R2 ist Wasserstoff; und R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; worin der Heterocyclus ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl; Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfon), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; worin der Heterocyclus ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl; pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahyrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfony), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Heterocyclus; worin der Heterocyclus Piperidin ist und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist
    Figure 00250001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Aryl und Heterocyclus; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00250002
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl; und
    R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Aryl und Heterocyclus.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00260001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl; und
    R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, alkenyl, Alkinyl, Allenyl und Cycloalkyl; R2 ist Wasserstoff; und R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Heterocyclus-O-alkyl- und Heterocyclus-NH-alkyl-.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist, R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist, R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00260002
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Aryl und Heterocyclus; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00270001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl-; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 00270002
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl-; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Heteroyclus, worin der Heterocyclus
    Figure 00280001
    ist;
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heterocyclus; und worin X wie in Formel (I) definiert ist. Aryl und Heterocyclus bei der R8 Position kann substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Heterocyclus, worin der Heterocyclus
    Figure 00280002
    ist;
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist. Die Arylgruppe von der Arylcarbonylgruppe von R8 der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann wahlweise substituiert werden mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus. Die Heterocyclusgruppe von Heterocycluscarbonyl kann wahlweise substituiert werden wie oben beschrieben für die Arylgruppe der Arylcarbonylgruppe.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alkinyl Ethinyl oder Propinyl ist, R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alinyl; R2 und R3 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Isochinolin, 2-Pyrrolidinyl, 2-Chinolinyl, 2-Tetrahydrochinolinyl und 3-Tetrahydroisochinolinyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist Alkinyl, worin Alinyl Ethinyl oder Propinyl ist; R2 und R3 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Isochinolin, 2-Pyrrolidinyl, 2-Chinolinyl, 2-Tetrahydrochinolinyl und 3-Tetrahydroisochinolinyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; R2 und R3 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden 3-Isochinolinyl, und worin X wie in Formel (I) definiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist R9-O-Cycloalkyl, worin R9-O-Cycloalkyl ist
    Figure 00300001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Pyridin und Pyrimidin; und und worin X wie in Formel (I) deifniert ist. Die Arylgruppe oder Pyridylgruppe von R9 kann wahlweise substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist. Die Arylgruppe von Arylalkyl und der Heterocyclus von Heterocyclusalkyl von R3 ist wahlweise substituiert mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituentes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituenter Heterocyclus. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Heterocyclus von Heterocyclusalkyl Pyridin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus ArylNHalkyl-, Aryl-O-alkyl-, HeterocyclusNHalkyl- und Heterocyclus-O-alkyl-; und worin X wie in Formel (I) deifniert ist. Die Arylgruppe von ArylNHalkyl- und Aryl-O-alkyl- und der Heterocyclus von HeterocyclusNHalkyl- und Heterocyclus-O-alkyl- von R3 ist wahlweise substituiert mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkyl, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituenter Heterocyclus.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Alkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Alkylgruppe von R3 substituiert mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituenter Heterocyclus.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung von Formel (I) bereitgestellt, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Bicycloalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus und Tricycloalkyl; und worin X wie in Formel (I) definiert ist. Bicycloalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder Tricycloalkyl von R3 der vorliegenden Erfindung kann wahlweise substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkenl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd)alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nito, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl und unsubstituierter oder substituenter Heterocyclus. Spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf folgende:
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Ethyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-((1R,2R,4S)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-L-Leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(3-cyano-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-(3-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-methoxycarbonylbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-isonicotinoyl-4-methylpiperidin- 4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-trans(4-hydroxycyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-5-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-(trifluormethoxy)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(5-trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-pyridin-4-yl-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyrimidin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans-(4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-((5-fluorpyridin-3-yl)oxy-1-methylcyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans(4-carboxy-phenoxy)cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-trans(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-(4-Cyano-2-methoxyphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans((5-fluorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-yloxy)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(chinolin-4-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethylpropyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethylethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-((1R,4S)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-1-Adamantylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclohexylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(methoxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-tetrahydro-2H-pyran-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2S)-2-hydroxycyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S, 5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2R)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Prop-1-ynyl-1-(N-{4-(4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-{N-(1-(Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-4,4-Difluor-1-L-leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-((2R)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-Hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(1H)-yl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-5-cyano-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-(3-Cyanophenyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1-4-Cyanobenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl]-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    N-(1-(3-Chlorphenyl)-1H-indol-5-yl)-5-methyl-3-phenylisoxazol-4-carboxamid;
    (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Brombenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cyano-2-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-2-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-6-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-3-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-(3-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Bromophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-3-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-(2-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(6-methyl-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans(2-Cyano-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-pyridin-4-yl-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-(3-Cyano-5-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbontril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(4-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-{(5-(trifluormethyl) pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((3-Brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)-1-methylcyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-(2-carboxy-4-trans-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-trans{(5- (trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Bromphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5- ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)amino)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1'-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)oxy)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(pyridin-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(2-pyridin-4-ylethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(methylamino)propyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(4-tert-Butoxycarbonylbutyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(3-cyanopyridin-2-ylamino) ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S 5R)-1-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-methoxycarbonylpyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(2-(2-Cyano-5-fluorphenoxy)-1,1-dimethylethyl) glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-jodbenzyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)propyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-carboxybutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(2-{(3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(3-isopropoxypropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(2-(4-Carboxy-anilino)-1,1-dimethylethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2R,5S)-hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(1H)-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl-(N-methyl-1-aminocyclopentancarboxy)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclopropylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-piperidin-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((5R,7S)-3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-tetrahydrofuran-3-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cycloheptylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-methyl-L-valyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-pyridin-4-yl-L-alanyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-L-Leucyl-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(3-Methyl-L-valyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2- carbonitril;
    (2S,5R)-1-(N-(4-trans(Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5R)-1-{N-((2S)-2-Hydroxycyclopentyl)glycyl}-5-prop-1- ynylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo(3.1.1)hept-3-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-{N-((5R,7S)-3-Hydroxy-1-adamantyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-{N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-((5S)-5-methyl-L-propyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-(N-Isopropylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-L-Isoleucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-(2-(5-cyano-pyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-(3-Cyclopropyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-D-prolylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S, 5S)-1-(N-2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-(4-methyl-L-leucyl)pyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-(N-(4-trans(Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril;
    (2S,5S)-5-Methyl-1-((5S)-5-methyl-L-pyrolyl)pyrrolidin-2- carbonitril; und
    (2S,5S)-1-(3-Cyclohexyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril.
  • Die vorliegenden Verbindungen können als therapeutisch verträgliche Salze existieren. Der Ausdruck „therapeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf Salze oder Zwitterionen der Verbindungen, welche Wasser- oder öllöslich oder -dispergierbar sind, geeignet für die Behandlung von Krankheiten ohne übermäßige Toxizität, Reizung und allergische Reaktion in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko Verhältnis, und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung. Die Salze können während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer Aminogruppe der Verbindungen mit einer geeigneten Säure. Repräsentative Salze schließen folgende ein: Acetat, Adepat, Alginat, Zitrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Eisulfat, Butyrat, Kamphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Formiat, Isethionat, Fumarat, Laktat, Maleat, Methansulfonat, Naphthylensulfonat, Nikotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Oxalat, Maleat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Glutamat, para-Toluensulfonat, Undekanoat, Hydrochlor, Hydrobrom, Schwefel, Phosphor, und dergleichen. Die Aminogruppen der Verbindungen können auch quaternisiert werden mit Alkylchloriden, -Bromiden und -Iodiden, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Lauryl, Myristyl, Stearyl, und dergleichen. Die vorliegende Erfindung zieht pharmazeutisch verträgliche Salze in Erwägung, die an dem Stickstoff der Formel (I), an welchen R3 angeheftet ist, gebildet werden.
  • Basische Additionssalze können während der Endisolation und Reinigung der vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, durch Reaktion einer Carboxylgruppe mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat, oder Bicarbonat eines Metall-Kations, wie zum Beispiel Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium oder Aluminium, oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Quaternäre Aminsalze, abgeleitet von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin, Tributylamin, Pyrridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N,-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin, und N,N'-Dibenzylethylendiamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen, sollen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die vorliegende Verbindung kann auch ausgehend von therapeutisch verträglichen Prodrugs existieren. Der Ausdruck „therapeutisch verträgliches Prodrug" bezieht sich auf diejenigen Prodrugs oder Zwitterionen, welche geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne übermäßige Toxizität, Reizung und allergische Reaktion, die im Einklang sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko Verhältnis, und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung. Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo zu den Stammverbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut.
  • Asymmetrische Zentren können in den vorliegenden Verbindungen existieren. Einzelne Stereoisomere der Verbindungen werden hergestellt durch Synthese aus chiralen Ausgangsmaterialien oder durch Herstellung von razemischen Mischungen und Trennung durch Umwandlung in eine Mischung aus Diastereomeren, gefolgt von Trennung oder Rekristallisation, chromatographischen Techniken, oder direkter Trennung der Enantiomere auf chiralen chromatographischen Säulen. Ausgangsmaterialien einer speziellen Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch die hierin unten beschriebenen Verfahren hergestellt und durch im Fachgebiet wohl bekannte Techniken getrennt.
  • Geometrische Isomere können in den vorliegenden Verbindungen existieren. Die Erfindung zieht die verschiedenen geometrischen Isomere und Mischungen daraus in Erwägung, die aus der Anordnung von Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung, eine Cycloalkylgruppe, oder eine Heterocycloalkylgruppe herum resultieren. Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung werden als Z oder E Konfiguration bezeichnet, und Substituenten um ein Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl werden als cis oder trans Konfiguration bezeichnet.
  • Therapeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine wirksame Menge derselben, formuliert mit einer oder mehreren therapeutisch verträglichen Bindemitteln. Der Ausdruck „therapeutisch verträgliches Bindemittel", wie hierin verwendet, stellt ein nicht toxisches, festes, halbfestes oder flüssiges Füll-, Verdünnungs-, Verkapselungsmaterial, oder eine Formulierungshilfe jeglichen Typs dar. Beispiele für therapeutisch verträgliche Bindemittel schließen folgende ein: Zucker; Zellulose und Derivate davon; Öle; Glycole; Lösungen; Puffersubstanzen, Färbemittel, freisetzende, beschichtende, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe; und dergleichen. Diese therapeutischen Zusammensetzungen können parenteral, intrazisternal, oral, rektal, oder intraperitoneal verabreicht werden.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung der vorliegenden Verbindungen umfassen Formulierungen derselben, wie Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, und Elixiere. Zusätzlich zu den Verbindungen können die flüssigen Dosierformen Verdünnungsmittel und/oder Lösungsvermittler oder emulgierende Wirkstoffe enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe einschließen.
  • Injizierbare Zubereitungen der vorliegenden Verbindungen. umfassen sterile, injizierbare, wässerige und ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, von denen jede wahlweise mit parenteral verträglichen Verdünnungsmitteln, Dispergiermitteln, Befeuchtungs- oder Suspendiermitteln formuliert sein können. Diese injizierbaren Zubereitungen können durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter sterilisiert werden oder mit sterilisierenden Wirkstoffen formuliert werden, welche sich in den injizierbaren Medien auflösen oder dispergieren.
  • Hemmung von DPP-IV durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann verzögert werden durch Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption der Verbindungen hängt ab von ihrer Auflösungsgeschwindigkeit, welche wiederum von ihrer Kristallinität abhängt. Eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Verbindung kann erzielt werden durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung in Öl. Injizierbare Depotformen der Verbindungen können auch hergestellt werden durch Mikroverkapselung derselben in bioabbaubaren Polymeren. Abhängig von den Verhältnis der Verbindung zu Polymer und der Natur des verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Freisetzung gesteuert werden. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen der Verbindungen in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung der vorliegenden Verbindungen schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen Formen wird die Verbindung mit mindestens einem inerten, therapeutisch verträglichen Bindemittel gemischt, wie zum Beispiel einem Träger, Füllstoff, Streckmittel, Zerfallsmittel, Lösungsverzögerungsmittel, Befeuchtungsmittel, Absorptionsmittel oder Schmierstoff. Bei Kapseln, Tabletten, und Pillen kann das Bindemittel auch Puffersubstanzen enthalten. Suppositorien für die rektale Verabreichung können hergestellt werden durch Mischen der Verbindungen mit einem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber flüssig im Rektum.
  • Die vorliegenden Verbindungen können mikroverkapselt werden mit einem oder mehreren der Bindemittel, die zuvor besprochen wurden. Die fasten Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie zum Beispiel Magensaft-resistenten und Freisetzungs-steuernden Beschichtungen. In diesen Formen können die Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden und sie können wahlweise Tablettierungs-Schmiermittel und -Hilfen umfassen. Kapseln können auch wahlweise trübende Mittel enthalten, die die Freisetzung der Verbindungen in einem gewünschten Teil des Intestinaltraktes verzögern.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Zuführung der vorliegenden Verbindungen an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen werden hergestellt durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindungen in dem geeigneten Medium. Absorptionsverbesserer können auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindungen durch die Haut zu erhöhen, und die Geschwindigkeit der Absorption kann gesteuert werden durch Bereitstellen einer Geschwindigkeitssteuernden Membran oder durch Dispergieren der Verbindungen in einer Polymer-Matrix oder -Gel.
  • Erkrankungen, die in einem Patienten behandelt oder verhindert werden können durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer solchen Menge und für einen solchen Zeitraum, wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine ausreichende Menge einer Verbindung der Formel (I), um Krankheiten wirksam zu verbessern, durch Hemmen von DPP-IV bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko Verhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der behandelten Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Aktivität der verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit; der Dauer der Behandlung; und den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitiger Therapie verwendet werden.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die notwendig ist, um die Wirkung von DPP-IV zu hemmen, in einzelnen oder geteilten Dosierungen, kann in Mengen vorliegen, zum Beispiel von ungefähr 0,01 mg/kg/Tag bis ungefähr 50 mg/kg/Tag Körpergewicht. In einem bevorzugteren Bereich hemmen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wirkung von DPP-IV in einzelnen oder geteilten Dosen von ungefähr 0,1 mg/kg/Tag bis ungefähr 25 mg/kg/Tag Körpergewicht. Einzeldosis-Zusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen. Im Allgemeinen umfassen Behandlungsregimes die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindungen pro Tag in einzelnen oder mehreren Dosen.
  • Biologische Daten
  • Isolation von Ratten DPP-IV
  • DPP-IV wurde bis zur Homogenität (elektrophoretisch) gereinigt aus Rattenniere, wie beschrieben in Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323, 148-154. Rattenniere (120 g) wurde in 4 Volumina von Wasser homogenisiert und das Homogenisat wurde für 15 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Der pH des Überstandes wurde auf 3,9 eingestellt mit 1M HCl und das Enzym wurde durch Autolyse für 18 Stunden bei 37°C solubilisiert. Der pH des gesammelten Überstandes nach der Zentrifugation wurde auf 7,2 eingestellt mit 1M Trizma Base und das Enzym wurde mit (NH4)2SO4 bei 90 % Sättigung (662 g festes Amoniumsulfat pro Liter Lösung) ausgefällt. Das solubilisierte Präzipitat wurde chromatographiert auf Sephadex G-200 (1 m × 5 cm), ins Gleichgewicht gebracht mit einem 10 mM Tris-HCl Puffer pH 7,5, der NaCl bei einer Endkonzentration von 0,1M enthielt, und von dem Boden entwickelt. Fraktionen, welche enzymatische Aktivität enthielten, wurden gepoolt, chromatographiert auf DE-52 (16 × 2,5 cm), ins Gleichgewicht gebracht mit 10 mM Tris-HCl, pH 7, 5, und mit einem 250 ml linearen 0 bis 0,4M NaCl Gradienten, welcher in 10 mM Tris-HCl hergestellt wurde, eluiert. DPP-IV wurde dann abgetrennt von anderen Bürstensaum-Peptidasen und durch Chromatographie auf einer Phenyl-Sepharose-Säule (12 × 2 cm) ins Gleichgewicht gebracht mit 25 % (NH4)2SO4 bei Sättigung (144 g Ammoniumsulfat pro Liter von 0,05M Tris-HCl, pH 7,5). Das Enzym wurde in einer homogenen Form mit einem 200 ml linearen Gradienten von 25 bis 0 % (NH4)2SO4, hergestellt in 0,05M Tris-HCl Puffer, eluiert.
  • Menschliches DPP-IV
  • Caco-2-Zellen wurden erhalten von der American Type Culture Collection (p.O. Box 3605, Manassas, VA), kultiviert und gehalten bei 37°C mit 5 % CO2 in einem DMEM-Medium mit niedrigem Glucosegehalt, ergänzt mit 10 % fetalem Rinderserum und Antibiotika/Antimykrotika. Bei der Herstellung zur Bereitung eines Extrakts wurden die Zellen bei einer Dichte gesät, um einen Zusammenfluss innerhalb von 7 Tagen zu erreichen. Die Zellen wurden für zusätzliche 14 Tage kultiviert, um die maximale DPP-IV Expression zu erlauben. Am Tag der Ernte wurden die Zellen einmal mit Dulbecco's PBS gewaschen und in einer 10 mM NaCl enthaltend 50 mM Tris HCl, 0,5 % Nonidet 240 und 0,3 μg/ml Aprotinin bei einem pH 8,0 solubilisiert. Der Extrakt wurde durch Zentrifugation bei 35.000 g für 30 Minuten bei 4°C geklärt.
  • Bestimmung der Hemm-Konstante für DPP-IV
  • Die DPP-IV Aktivität wurde bestimmt durch Messen der Geschwindigkeit der Hydrolyse eines Ersatzsubstrats Gly-Pro-7-Amido-Methylcumarin (Gly-Pro-AMC, Katalog #G-2761, Sigma, St. Louis, MO). Der Assay wird bei Raumtemperatur in schwarzen 96 Auskerbungen Polypropylen oder Polyethylen-Platten in einem Gesamtvolumen von 100 μl pro Auskerbung durchgeführt. Geeignete Verdünnungen der Verbindungen werden in DMSO hergestellt und dann 10-fach in Wasser verdünnt. 10 μl von 5 Konzentrationen der Verbindung von Formel (I) (Inhibitor) oder 10 % DMSO in Wasser werden zu einzelnen Auskerbungen, enthaltend 80 μl von DPP-IV verdünnt in Assay-Puffer, enthaltend 25 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM NaCl und 0,12 mg/ml BSA hinzugefügt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion gestartet, durch Hinzufügen von 10 μl von entweder 280, 700, 1750, oder 3500 μM Gly-Pro-AMC in Wasser. Die DPP-IV Aktivität resultiert in der Bildung des fluoreszierenden Produkts Amido-Methylcoumarin (AMC), welches kontinuierlich durch Anregung bei 350 nm und Messung der fluoreszierenden Emission bei 460 nm alle 112 Sekunden für 37 Minuten unter Verwendung eines geeigneten Platten-Lesers überwacht. Die Fluoreszenz bei 460 nm wird zu Nanomolen von AMC unter Verwendung einer Standardkurve umgewandelt und die anfängliche Geschwindigkeit der AMC-Bildung wird berechnet. Für jede Konzentration von Verbindung der Formel (I) (Inhibitor) oder DMSO-Kontrolle, werden die anfänglichen Geschwindigkeiten verwendet, um die rechtwinkligen Hyperbeln von Michaelis-Menten durch nicht lineare Regressions-Analyse (GraphPad Software Prism 3,0) einzupassen. Das Verhältnis der ersichtlichen Km/Vmax versus Inhibitor-Konzentration wird dargestellt und die kompetitive Ki wird durch lineare Regression berechnet, um den negativen X-Achsen-Abschnitt darzustellen. Die unkompetitive Ki wird in ähnlicher Weise berechnet aus dem X-Achsen-Abschnitt des Plotts des Reziprokwertes der ersichtlichen Vmax versus der Inhibitor-Konzentration (Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentals of Enzyme Kinetics. Überarbeitete Ausgabe. Portland Press, Ltd., London, U.K.).
  • Es wurde herausgefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung DPP-IV induzierte Fluoreszenz mit inhibitorischen Konstanten in einem Bereich von ungefähr 0,014 μM bis ungefähr 7 μM hemmten. In einem bevorzugten Bereich, hemmten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung DPP-IV induzierte Fluoreszenz mit inhibitorischen Konstanten in einem Bereich von ungefähr 0,014 μM bis ungefähr 1 μM; und in einem bevorzugteren Bereich hemmten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung DPP-IV induzierte Fluoreszenz mit inhibitorischen Konstanten in einem Bereich von ungefähr 0,014 μM bis ungefähr 0,5 μM.
  • Als Inhibitoren der DPP-IV Wirkung sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch DPP-IV vermittelt werden. Krankheiten, welche durch DPP-IV vermittelt werden, schließen Diabetes, Typ II Diabetes, Hyperglykämie, Syndrom X, Hyperinsulinämie und Fettleibigkeit ein. Deshalb sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung der Krankheiten Diabetes, Typ II Diabetes, Hyperglykämie, Syndrom X, Hyperinsulinemie, und Fettleibigkeit.
  • Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV, EC 3,4,14,5; CD26) ist eine post-Prolin-abspaltende Serin-Protease mit signifikanter Homologie zu anderen Alpha-Beta Hydroxylasen (zum Beispiel Prolyloligopeptidase). DPP-IV wird überall im Körper gefunden, sowohl zirkulierend im Plasma als auch als ein Typ II Membran-Protein, produziert durch eine Vielzahl von Geweben, einschließlich Niere, Leber und Darm. DPP-IV spielt eine Rolle in der Abspaltung von spezifischen Substraten mit zugänglichen Amino-terminalen Xxx-Pro- oder Xaa-Ala-Dipeptidsequenzen, was zu ihrer Inaktivierung oder Veränderung in ihren biologischen Aktivitäten führt. Wichtige DPP-IV Substrate schließen Wachstumshormon-Freisetzungshormon, Glukagon-ähnliche Peptide oder (GLP)-1 und 2, Magensaft hemmendes Polypeptid (GIP) und bestimmte Chemokine, wie RANTES (reguliert bei der Aktivierung, normal T-Zell exprimiert und sezerniert), Stromazell abgeleiteter Faktor, Eotaxin, und Magrophagen-abgeleitetes Chemokin (Mentlein, R. Regulatory Peptides, 1999, 85, 9-24) ein.
  • Das DPP-IV Substrat, Glukagon-ähnliche Peptid (GLP)-1, wird freigesetzt aus L-Zellen in dem distalen Dünndarm und dem Kolon nach oraler Aufnahme von Nährstoffen. Das aktive GLP-1 (7-36) Amid ist ein Inkretin, das die Glukose-stimulierte Insulinsekretion erhöht (Drucker, D.J. Diabetes, 1998, 47, 159-169). Andere Aktivitäten, die dem GLP-1 (7-36) Amid zugeschrieben werden, schließen die Stimulierung der Insulin-Gen-Expression, trophische Auswirkungen auf pankreatische Beta-Zellen, die Hemmung der Glukagon-Sekretion, die Förderung von Sattheit, die Hemmung der Nahrungsaufnahme, und die Verlangsamung der Magenentleerung ein (Drucker, D.J. Diabetes, 1998, 47, 159-169). Diese Effekte auf das GLP-1 (7-36) Amid tragen zur Glukose-Homöostase und der Normalisierung von Blutglukose-Spiegeln in Zuständen von eingeschränkter Glukose-Toleranz bei. In dieser Hinsicht wurde gezeigt, dass das GLP-1 (7-36) Amid die postbrandiale und nach dem Fasten Glykämie in Patienten mit Insulin-abhängigem und nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus reduzieren (Nauck, et al., Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J. Internal Medicine, 2001, 250, 81-87; Rauchmau, et al., Diabetologia, 1997, 40, 205-11; Ahren, B. BioEssays 1998, 20, 642-51). GLP-1-basierte Therapie hat ein therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Typ II Diabetes. Jedoch wird aktives GLP-1 (7-36) Amid schnell umgewandelt zu GLP-1 (9-36) Amid durch die DPP-IV Abspaltung des Amino-terminalen his-Ala-Dipeptides von GLP-1 (7-36) Amid (Mentlein, et al., Eur. J. Biochem. 1993, 214, 829-835). Das resultierende GLP-1 (9-36) Amid ist inaktiv und es ist ein Antagonist des GLP-1 Rezeptors (Knudson, et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 429-35). Die kurze Halbwertszeit des GLP-1 (7-36) Amids im Kreislauf (1-1,5 Minuten) macht es unpraktisch als einen therapeutischen Wirkstoff und hat zu der Entwicklung von alternativen Strategien geführt, um die anti-diabetogene Aktivität von GLP-1 zu verbessern. Eine Strategie ist, die Kreislauf-Halbwertszeit von GLP-1 durch Hemmung der DPP-IV Aktivität zu erhöhen (Deacon, et al., Diabetes. 1995, 44, 1126-31). Die Hemmung von DPP-IV in vivo erhöht den Spiegel von zirkulierendem GLP-1 (7-36) Amid mit einem gleichzeitigen Anstieg in seinem insulinotropen Effekt (Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9). Es wurde gezeigt, dass ein DPP-IV Inhibitor die Glukose-Toleranz in nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus verbessert (Ahren, B., et al., Diabetes Care 2002, 25, 869-875). Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die bewirkt sind durch oder in Zusammenhang stehen mit einer eingeschränkten Glukose-Toleranz einschließlich der Prävention oder der Behandlung von Diabetes, insbesondere nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus, Hyperglykömie, Hyperinsulinemie, und metabolischem Syndrom (Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6).
  • Überraschende Ähnlichkeiten existieren zwischen dem metabolischen Syndrom (Syndrom X) und unbehandelter Wachstumshormom-Störung. Abdominale/viszerale Fettleibigkeit und Insulin-Resistenz charakterisieren beide Syndrome (Reaven, GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johannsson, et al., Metabolism. 1995, 44, 1126-29). Wachstumshormon verursacht vorzugsweise einige der Störungen, die mit abdominaler/viszeraler Fettleibigkeit assoziiert sind, einschließlich der Reduktion in abdominaler/viszeraler Fettleibigkeit, verbesserter Insulin-Empfindlichkeit und Lipoprotein-Metabolismus und der Reduktion im diastolischen Blutdruck (Barreto-Filho, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87(5), 2018-23; Colao et al., J. Clin. Endocrinol. Metabl. 2002, 87(3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 2001, 86(10), 4657-65; Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6; Johannsson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3), 727-34).
  • Für die Behandlung von Diabetes oder Syndrom X können Verbindungen der vorliegenden Erfindung alleine, oder in Kombination mit jedem existierenden anti-diabetischen Wirkstoff verwendet werden. Wirkstoffe, welche in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Insulin, einem Insulin-Analog, wie zum Beispiel Mekasermin und dergleichen, einem Insulin-Sekretagogum, wie zum Beispiel Nateglinid und dergleichen, einem Biguanid, wie zum Beispiel Metformin und dergleichen, einem Sulfonylharnstoff, wie zum Beispiel Chlorpropamid, Glipizid, Glyburid, und dergleichen, einem Insulin-Sensibilisierungsmittel, wie zum Beispiel einem PPARγ Agonist, wie zum Beispiel Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon, und dergleichen, einem α-Glukosidase-Hemmer, wie zum Beispiel Akarbose, Voglibose, Miglitol und dergleichen, einem Aldose-Reduktase-Hemmer, wie zum Beispiel Zopolrestat und dergleichen, einem Metiglinid, wie zum Beispiel Repaglinid und dergleichen, einem Glykogen-Phosphorylase-Hemmer, GLP-1 oder einem Mimetikum von GLP-1, wie zum Beispiel Exendin-4, oder anderen, wie anti-diabetischen Wirkstoffen, die jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind. Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Diabetes zu behandeln, alleine oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff, kann gemäß den Verfahren demonstriert werden, die beschrieben sind durch Zander, M.; Mustafa, T.; Taft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J.J. in Diabetes Care 2001, 24, 720-725; oder gemäß den hierin beschriebenen Verfahren.
  • DPP-IV vermittelte Proteolyse wurde als ein Hauptweg der Wachstumshormon-Freisetzungshormon (GHRH)-Degradierung und Inaktivierung etabliert (Kubiak, et al., Drug Metab. Dispos. 1998, 17, 393-7). GHRH-Derivate, die gegenüber der DPP-IV-Abspaltung sind, sind potenter in der Erhöhung von Serum-Wachstumshormon-Spiegeln, wenn i.v. verabreicht, auf Grund einer längeren Stabilität in vivo. Es würde vorausgesagt werden, dass die DPP-IV Hemung die GHRH-Spiegel und somit die Serum- Wachstumshormon-Spiegel erhöht. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einem Mangel im Wachstumshormon assoziiert sind, einschließlich metabolischen Krankheiten (zentrale Fettleibigkeit, Dyslipidemie), Osteoporose und Altersgebrechlichkeit.
  • Diabetische Dyslipidemie ist gekennzeichnet durch vielfache Lipoprotein-Defekte einschließlich mäßig hohen Serumspiegeln von Cholesterol und Triglyceriden, kleinen LDL-Partikeln und niedrigen Spiegeln von HDL-Cholesterol. Die Dyslipidemie, die mit nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus assoziiert ist, wird verbessert in Zusammenhang mit einem verbesserten diabetischen Zustand nach der Behandlung mit GLP-1 (Junti-Berggren, et al., Diabetes Care. 1996, 19, 1200-6). Es wird vorausgesagt, dass DPP-IV Hemmung den Spiegel an zirkulierendem GLP-1 (7-36) Amid erhöht und wäre deshalb wirksam in der Behandlung von diabetischer Dyslipidemie und damit zusammenhängenden Komplikationen. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung von Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridemie und damit zusammenhängender cardiovaskulärer Krankheit verwendet werden.
  • Über die parenterale Injektion von GLP-1 (7-36) Amid in gesunden Menschen, fettleibigen Menschen, oder Patienten mit nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus wurde berichtet, dass sie die Sattheit fördert und die Nahrungsaufnahme unterdrückt (Flint, et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-R1544). Es wird vorausgesagt, dass DPP-IV Hemmung den Spiegel an zirkulierenden GLP-1 (7-36) Amid erhöht und dabei die Sattheit bei Fettleibigkeit und nicht-Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus erhöht. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden.
  • Für die Behandlung der Fettleibigkeit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alleine oder in Kombination mit jedem existierenden Antt-Fettleibigkeits-Wirkstoff verwendet werden, wie beschrieben durch Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J.J. in J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520 oder durch Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J.J. in Diebetes Care 1999, 22, 1137-1143. Wirkstoffe, welche in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Fettsäure-Aufnahme-Hemmer, wie zum Beispiel Orlistat und dergleichen, Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmer, wie zum Beispiel Sibutramin und dergleichen, anorektischen Wirkstoffen, wie zum Beispiel Dexfenfluramin, Bromocryptin, und dergleichen, Sympathomimetika, wie zum Beispiel Phentermin, Phendimetrazin, Mazindol, und dergleichen, Thyromemetischen Wirkstoffen, oder anderen, wie zum Beispiel Anti-Fettleibigkeits-Wirkstoffen, die jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind.
  • DPP-IV wird auf einer Fraktion von ruhenden T-Zellen in geringer Dichte exprimiert, aber es wird stark hochreguliert nach der T-Zeit-Aktivierung. DPP-IV kannwichtige Funktionen auf T-Zellen und in dem Immunsystem haben. Synthetische Inhibitoren der enzymatischen Aktivität von CD26 haben gezeigt, dass sie bestimmte Immunreaktionen in vitro und in vivo unterdrücken. In vitro rekombinantes lösliches DPP-IV verbessert die proliferativen Reaktionen von peripheren Blutlymphozyten auf Stimulierung mit löslichem Tatanus-Toxoid-Antigen. Zusätzlich erfordert der verbessernde Effekt DPP-IV Enzym-Aktivität (Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4583). Lösliches DPP-IV reguliert die Expression des ko-stimulierenden Moleküls CD86 auf Monozyten hoch, durch seine Dipeptidyl-Peptidase IV Aktivität, was vorschlägt, dass lösliches DPP-IV die T-Zell-Immunreaktion verbessert, um Antigen wieder abzurufen, über seinen direkten Effekt auf Antigen präsentierende Zellen (Ohnuma, et al., J. Immunol, 2001, 167 (12), 6745-55). Folglich würde vorausgesagt werden, dass die DPP-IV Hemmung bestimmte Immunreaktionen unterdrückt und somit einen therapeutischen Nutzen hat in der Behandlung von immunmodulatorischen Krankheiten. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Skleroderma, chronischer entzündlicher Darmerkrankung oder -Syndrom, und Transplantat-Abstoßung bei der Transplantation verwendet werden.
  • Chemokin-Rezeptoren, insbesondere CCR5 und CXCR4, wirken als Cofaktoren für den HIV-1-Eintritt in CD4+ Zellen und ihre entsprechenden Liganden können den HIV-Eintritt und somit die Replikation unterdrücken. Das CXC-Chemokin, Stromazellenabgeleiteter Faktor 1 (SDF-1) ist ein Chemokin für ruhende T-Lymphozyten und Monozyten. SDF-1 existiert als zwei Splice-Varianten, SDF-1 alpha und SDF-1 beta, welche sich in vier zusätzlichen C-terminalen Resten in SDF-1beta unterscheiden. Die Abstumpfung der N-terminalen Lys-Pro Reste von sowohl SDF-1alpha als auch SDF-1beta resultiert in dem Verlust ihrer chemotaktischen und antiviralen Aktivitäten in vitro (Ohtsuki, et al., FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 95(11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett. 1998, 432, 73-6). DPP-IV inaktiviert SDF-1alpha als ein Ligand für CXCR4, welches ein T-Zell chemotaktischer Rezeptor ist, ebenso wie den Haupt-Co-Rezeptor für T-tropische HIV-1 Stämme. Es würde vorausgesagt werden, dass die DPP-IV Hemmung die Voll-Längen SDF-1 Spiegel erhöht und damit den HIV-1-Eintritt in CXCR4+ Zellen unterdrückt. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen angegeben sind, in der Behandlung der HIV-Infektion (AIDS) verwendet werden.
  • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser in Zusammenhang mit den folgenden Synthese-Schemata verstanden werden, welche zusammen die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Ausgangsmaterialien können von kommerziellen Quellen erhalten werden oder durch gut etablierte Literatur-Verfahren hergestellt werden, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind. Die Synthese der Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppen R, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, solange nicht unten anderweitig angegeben, wird unten beispielhaft dargestellt.
  • Schema 1
    Figure 00580001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, können Verbindungen der Formel 1, welche entweder direkt erworben werden können oder aus kommerziell erhältlichem Ausgangsmaterial modifiziert werden können, durch Verfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, allgemein bekannt sind, mit Verbindungen der Formel 2 reagiert werden (worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Acetyl) zusammen mit Reagenzien, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf 1-(3-(Dimethylamino)propyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) oder 2-(1H-Benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf N-Methylmorpholin oder Diisopropylamin in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Dichlormethan, um Verbindungen der Formel 3 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 3 können mit Reagenzien reagiert werden, die dafür bekannt sind, dass sie die Stickstoff-Schutzgruppe entschützen, wie denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt ist, oder wie gezeigt in Green, T.W. Und Wuts, G.M. „Protective groups in Organic Syntheses", dritte Ausgabe, John Wiley & Sons, 1999, um Verbindungen der Formel 4 bereitzustellen, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I).
  • Schema 2
    Figure 00590001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 4, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I) auch synthetisiert werden, wie beschrieben in Schema 2. Verbindungen der Formel 1 können mit Verbindungen der Formel 5 reagiert werden (worin Y entweder Brom oder Chlor ist) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Triethylamin oder Diisopropylethylamin in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf THF, um Verbindungen der Formel 6 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 6 können mit Aminen der Formel 7 in Lösungsmitteln reagiert werden, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Acetonitril, um Verbindungen der Formel 4 bereitzustellen.
  • Schema 3
    Figure 00600001
  • Wie in Schema 3 gezeigt, können Verbindungen der Formel 8, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I), worin R Alkoxycarbonyl ist, durch Techniken modifiziert werden, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, um Verbindungen der Formel 11 bereitzustellen, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I), worin R Cyano ist. Verbindungen der Formel 8 können mit Reagenzien reagiert werden, welche eine Hydrolyse einer Alkoxycarbonylgruppe bewirken, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässerigen alkoholischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf wässeriges Methanol oder wässeriges Ethanol, um Verbindungen der Formel 9 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 9 können mit Isobutylchlorformiat, einer Base, wie zum Beispiel N-Methylmorpholin in THF bei –15°C für 20 Minuten gefolgt von der Zugabe von Ammoniak in Dioxan regiert werden, um Verbindungen der Formel 10 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 10 können dann mit Phosphoroxichlorid, Pyridin und Imidazol bei –35°C reagiert werden, oder mit Trifluoressigsäureanhydrid bei 0°C in einer Mischung aus THF und DMF (1:1), um Verbindungen der Formel 11A bereitzustellen. Die Stickstoff-Schutzgruppe der Verbindungen der Formel 11A kann entfernt werden, unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, um Verbindungen der Formel 11 bereitzustellen. Schema 4
    Figure 00610001
  • Wie in Schema 4 gezeigt, können Verbindungen der Formel 12 (worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie zuvor beschrieben) mit organo-metallischen Reagenzien reagiert werden, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf 13 in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf THF bei Temperaturen zwischen –20°C und –40°C, um Verbindungen der Formel 14 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 14 können zu Verbindungen der Formel 15 umgewandelt werden, durch das Entschützen der Aminoschutzgruppe, unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind. Verbindungen der Formel 15 können durch Hydrogenolyse unter Verwendung von 50 bis 60 psi Wasserstoffgas und Palladium auf Kohlenstoff in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Ethanol, Methanol, oder Ethylacetat, oder mit einer Hydridquelle, wie zum Beispiel Natriumborhydrid reduziert werden, um Verbindungen der Formel 16 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 16 können gemäß den Reaktionsbedingungen, die in Schema 1 oder 2 dargestellt sind, reagiert werden, um Verbindungen der Formel 8 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 8 können gemäß den Reaktionsbedingungen, die in Schema 3 dargestellt sind, reagiert werden, um Verbindungen der Formel 11 bereitzustellen, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I).
  • Schema 5
    Figure 00620001
  • Wie in Schema 5 gezeigt, können Verbindungen der Formel 12 mit reduzierenden Reagenzien behandelt werden, wie zum Beispiel Lithiumtriethylborhydrid in THF bei –78°C, um die funktionelle Carbonylgruppe selektiv zu dem Alkohol zu reduzieren, welcher dann zu dem Methylether umgewandelt werden kann nach Behandlung mit para-Toluensolfonsäure in Methanol, um Verbindungen der Formel 18 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 18 können mit bis-Trimethylsilylacetylen, Zinn(IV)Chlorid und AlCl3 reagiert werden, in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Dichlormethan, um Verbindungen der Formel 19 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 19 können zu Verbindungen der Formel 20 umgewandelt werden, unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, welche die Aminschutzgruppe, wie zuvor in Schema 1 erwähnt, entschützen werden. Verbindungen der Formel 20 können gemäß den Bedingungen, die in Schema 1 oder Schema 2 dargestellt sind, reagiert werden, um Verbindungen der Formel 21 bereitzustellen, welche weiter gemäß den Bedingungen, die in Schema 3 dargestellt sind, reagiert werden können, um Verbindungen der Formel 22 bereitzustellen, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I).
  • Schema 6
    Figure 00630001
  • Wie in Schema 6 gezeigt, können Verbindungen der Formel 23 mit anderen Acetylen-Verbindungen reagiert werden, unter Bedingungen, die in Schema 5 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel 24 bereitzustellen, worin R4 ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Heterozyklus, und Heterozyklusalkyl. Verbindungen der Formel 24 können unter Bedingungen behandelt werden, die dafür bekannt sind, dass sie Stickstoffgruppen entschützen, wie denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt ist, oder welche in Schema 1 oder Schema 2 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel 25 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 25 können Bedingungen unterworfen werden, die in Schema 1 und 2 dargestellt sind, um Verbindungen der Formel 26 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 26 können Bedingungen unterworfen werden, die in Schema 3 dargestellt sind, um den Ethylester zu dem entsprechenden Nitril umzuwandeln, was Verbindungen der Formel 27 bereit stellt, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I).
  • Schema 7
    Figure 00640001
  • Wie in Schema 7 gezeigt, können Verbindungen der Formel 28 zu Verbindungen der Formel 29 umgewandelt werden, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I). Die Alkohol-Funktionalität von 28 kann mit Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in THF gefolgt von ortho-Nitrobenzensulfonylhydrazin reagiert werden, um Verbindungen der Formel 29 bereitzustellen. Die Schutzgruppe der Verbindung der Formel 29 kann unter Bedingungen entfernt werden, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind.
  • Schema 8
    Figure 00640002
  • Wie in Schema 8 gezeigt, können Verbindungen der Formel 22 zu Verbindungen der Formel 30 umgewandelt werden, welche repräsentativ sind für Verbindungen der Formel (I), unter einer Wasserstoff-Atmosphäre in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Palladium auf Bariumsulfat, vergiftet mit Chinolin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Methanol oder Ethylacetat.
  • Schema 9
    Figure 00650001
  • Wie in Schema 9 gezeigt, können Verbindungen der Formel 30 zu Verbindungen der Formel 31 umgewandelt werden, welche für Verbindungen der Formel (I) repräsentativ sind, unter einer Sauerstoff-Atmosphäre in der Anwesenheit eines Katalysators von Palladiumchlorid in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf THF oder Dioxan.
  • Schema 10
    Figure 00650002
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine R3-Gruppe enthalten, die aus einem Aminopiperidin-Ring besteht, wie beschrieben durch Formel 34, welche innerhalb des Schutzumfangs der Verbindungen von Formel 7 sind. Solche Ringe können mit Verbindungen der allgemeinen Formel 6 gemäß Bedingungen, die in. Schema 2 beschrieben sind, behandelt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel 4 bereitzustellen, worin R3 aus einem Piperidin-Ring besteht. Schema 10 beschreibt die Synthese der Verbindungen der Formel 34 (oder 7), worin R3 aus einem substituierten Piperidin-Ring besteht. Aminopiperidin-Ringe der Formel 32, worin P eine Aminoschutzgruppe ist, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf tert-Butyloxicarbonyl, können mit einem Halogen-substituierten Heterozyklus oder einem Arylhalogenit der Formel R8-Y behandelt werden, worin R8 aus einem Heterozyklus oder einer Aryl-Einheit besteht und Y besteht aus einem Halogen in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispeil Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan unter Erhitzen zwischen 50°C und 200°C von entweder einer konventionellen Hitzequelle oder von einer Mikrowellen-Quelle unter Mikron-Bedingungen, um Verbindungen der Formel 33 bereitzustellen. Beispiele für R8-Y schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf ein 2-Chlorpyridin, 2-Chlorpyrimidin, und Chlorbenzen. Alternativ können Verbindungen der Formel 32 und Halogen-substituierte Heterozyklus oder Arylhalogenide der Formel R8-Y gekoppelt werden, unter Verwendung eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel Pd2(dba)3 mit einem geeigneten Liganden, wie zum Beispiel XANTHPOS in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Cesiumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan unter Erhitzen auf ungefähr 100°C. Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, um eine Verbindung von Formel 7 bereitzustellen, welche mit Verbindungen der Formel 6, wie in Schema 2 beschrieben, behandelt werden kann, um eine Verbindung der Formel 4 bereitzustellen, worin R3 ein Piperidin-Ring ist Alternativ kann eine Verbindung der Formel 32 mit einem Säurechlorid der Formel R8C(O)Cl reagiert werden, worin R8 oben definiert ist, in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, um eine Verbindung von Formel 33 bereitzustellen, worin R8C(O) eine Acylgruppe ist, angeheftet an den Piperidin-Stickstoff. Alternativ kann eine Säure der Formel R8C(O)OH an das Piperidin gekoppelt werden, unter Verwendung eines Koppllungs-Reagenzes, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf ein Karbodiimid oder Uroniumsalz mit Zusatzstoffen, wie zum Beispiel HOBT oder DMAP. Die Schutzgruppe kann entfernt werden, um Piperidine der Formel 34 zu liefern, welche mit Verbindungen der Formel 6, wie in Schema 2 beschrieben, behandelt werden können, um Verbindungen der Formel 4 bereitzustellen, worin R3 ein Piperidin ist.
  • Schema 11
    Figure 00670001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch eine R3-Gruppe enthalten, die aus einem Cyclohexyl-Ring besteht, welcher mit einer Ethergruppe (R9O-), wie durch Formel 36 beschrieben, substituiert ist. Cyclohexylether der Formel 36 werden aus Verbindungen der Formel 35 synthetisiert, durch Behandlung mit Arylhalogeniden oder Halogen-substituierten aromatischen Heterozyklen, wie zum Beispiel Chlorpyridinen oder Chlorpyrimidinen. Das geeignete 4-Aminocyclohexanol der Formel 35 wird behandelt mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid bei ungefähr 0°C, gefolgt von der Zugabe eines Arylhalogenids oder eines Halogen-substituierten aromatischen Heterozyklus. Die Reaktionsmischung kann auf ungefähr 60°C bis zur Vervollständigung erhitzt werden. Eine weitere Derivatisierung von funktionellen Gruppen auf entweder dem Heterozyklus oder dem Aryl-Ring kann erzielt werden von jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, um Verbindungen der Formel 36 bereitzustellen. Solche Transformationen können einen geeigneten Schutz und ein Entschützen der Amin-Einheit erfordern. Verbindungen der Formel 36 können dann mit Verbindungen der Formel 6, wie in Schema 2 beschrieben, behandelt werden, um Verbindungen der Formel 4 bereitzustellen, worin R3 ein substituierter Cyclohexyl-Ring ist.
  • Schema 12
    Figure 00680001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Mono- oder Difluorpyrrrolidine enthalten, wie dargestellt durch die Verbindung der Formel 43 in Schema 12, welche auch innerhalb des Schutzumfangs der Verbindungen von Formel 1, gezeigt in Schema 1, liegen. Eine Aminosäure der Formel 37, worin P eine Stickstoff-Schutzgruppe ist und R12 ist eine Alkylgruppe, können mit einem Fumarat der Formel 38 in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid in Lösungsmitteln, wie. zum Beispiel Toluen bei Raumtemperatur behandelt werden, um ein Pyrrolidin der Formel 39 bereitzustellen. Verbindungen der Formel 39 können Bedingungen unterworfen werden, die dafür bekannt sind, Estergruppen abzuspalten, um die Betaketodicarbonsäure bereitzustellen, welche Bedingungen unterworfen werden kann, die dafür bekannt sind, Betaketocarbonsäuren zu decarboxylieren, um eine Monocarbonsäure, wie beschrieben durch die Verbindungen der Formel 40 zu bilden. Die Veresterung der Carbonsäure in Verbindungen der Formel 40 unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, wird Verbindungen der Formel 41 bereitstellen. Die Behandlung von Verbindungen der Formel 41 mit N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in Dichlormethan bei –78°C erzeugt die fluorierten Pyrrolidine der Verbindungen der Formel 42. Die Entfernung der Schutzgruppe ergibt die Pyrrolidine, die durch die Verbindungen der Formel 43 beschrieben sind. Verbindungen der Formel 43, welche innerhalb des Schutzumfangs der Verbindungen der Formel 1 sind, können gemäß den Bedingungen behandelt werden, die in Schemata 1 oder 2 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel 4 bereitzustellen, welche ein Difluorpyrrolidin enthalten.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche als eine Veranschaulichung und nicht als eine Einschränkung auf den Schutzumfang der Erfindung beabsichtigt sind. Desweiteren sind alle Zitierungen hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Verbindungen der Erfindung wurden benannt durch die ACD/ChemSketch-Version 5,01 (entwickelt durch Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, ON, Kanada) oder es wurde ihnen Namen in Übereinstimmung mit der ACD-Nomenklatur gegeben.
  • Experimente
  • Beispiel 1
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 1A
  • Dimethyl(2S)-5-Oxopyrrolidin-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer kalten (–78°C) Lösung von Methyl (S)-(+)-2-Pyrrolidon-5-carboxylat (4,80 Gramm, 33,5 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde eine Lösung von Lithium bis (Trimethylsilyl)amid (1 M Lösung in Hexanen, 40,0 ml, 40,0 mmol) tropfenweise durch eine Spritze über 15 Minuten hinzugefügt, dann wurde Methylchlorformat (290 ml, 36,9 mmol) tropfenweise durch eine Spritze über 5 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt, wonach die Reaktion mit 1 M HCl (50 ml) gekühlt wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur, sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und 1 M HCl (200 ml) aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/e 202 (m+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.70 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.74-2.30 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H)
  • Beispiel 1B
  • Dimethyl(2S)-5-Methoxypyrrolidin-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer kalten Lösung (–78°C) von Dimethyl(2S)-5-Oxopyrrolidin-1,2-dicarboxylat (5,80 g, 28,8 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumtriethylborhydrid (1 M in THF, 35 ml, 35 mmol) tropfenweise durch eine Spritze über 10 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, durch vorsichtigtes Hinzufügen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gekühlt, man ließ sie auf 0°C erwärmen und 30% Wasserstoffperoxid (6 ml) wurde vorsichtig tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, im Volumen unter vermindertem Druck reduziert und mit Ethylacetat (300 ml) und Salzlösung (200 ml) verdünnt. Die milchige wässerige Schicht wurde getrennt und weiter mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zu einem leicht gelben Öl konzentriert. Das gelbe Öl wurde in Methanol (50 ml) aufgenommen, enthaltend para-Toluensulfonsäurehydrat (487 mg, 2,6 mmol) und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) verdünnt, die flüchtigen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Salzlösung (200 ml) aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches auf einer Biotage 40M mit 60% Hexan/40% Ethylacetat chromatographiert wurde, um die Titelverbindung als eine Mischung von Diastereomeren zu liefern. (Mischung von Amidbindung Rotomeren)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 5.37 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
  • Beispiel 1C und 1D
  • Dimethyl(2S,5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)pyrrolidin-1,2-dicarboxylat und Dimethyl (2S,5S)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)pyrrolidin-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer kalten –45°C Lösung von Dimethyl (2S)-5-Methoxypyrrolidin-1,2-dicarboxylat (3,30 g, 15,20 mmol) und Bistrimethylsilylacetylen (5,20 g, 30,4 mmol, 2,0 Äquivalent) in Methylenchlorid (45 ml) wurde eine Lösung von Zinn (IV) Chlorid (1 M in Methylenchlorid, 20,0 ml, 20,0 mmol, 1,3 Äquivalent) tropfenweise durch eine Spritze über 15 Minuten hinzugefügt. Zu; der dunkelgelben Lösung wurde festes Aluminiumchlorid (2,77 g, 20,8 mmol, 1,4 Äquivalent) in einem Anteil hinzugefügt. Man ließ die resultierende Mischung auf. Raumtemperatur erwärmen und sie wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung (100 ml) mit Eiskühlung gegossen. Ein weißes Präzipitat wurde gebildet und 1 M HCl (ca. 50 ml) wurde, bis die Feststoffe aufgelöst waren, hinzugefügt. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden filtriert, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einem Biotage Flash 40 M chromatographiert, eluiert mit 70% Hexan/30% Ethylacetat, um (2S,5S)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)pyrrolidin-1,2-dicarboxylat (trans Verbindung Rf von 0,3 in 70% Hexan/30% Ethylacetat) und Dimethyl (2S,5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)pyrrolidin-1,2-dicarboxylat (cis Verbindung Rf von 0,2 in 70% Hexan/30% Ethylacetat) zu liefern. Daten von Beispiel 1D: MS (DCI/NH3) m/e 284 (M+H)+; Die Verbindung existiert wie eine Mischung von Rotomeren.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.60 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 0.0 (s, 18H). Data for example 1C: MS (DCI/NH3) m/e 284 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.55-4.40 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.59 (s, 6H), 2.15-1.89 (m, 4H), 0.00 (s, 9H).
  • Beispiel 1E
  • Methyl(5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat
  • Eine Lösung von Dimethyl (2S,5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)pyrrolidin-1,2-dicarboxylat (5,43 g, 19,16 mmol) und Jodtrimethylsilan (3 ml, 28,74 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde auf 65°C für 3 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit 35% Ethylacetat/65% Hexan flashchromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 226 (M+H)+.
  • Beispiel 1F
  • Mehyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-((trimethylsilyl) ethinyl)-L-prolinat
  • Zu einer Lösung von Methyl (5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (1,6 Gramm, 7,48 mmol), Dimethylaminopyridin (913 mg, 7,48 mmol), N-Methylmorpholin (1,23 ml, 11,22 mmol) und N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinmonohydrat (2,24 g, 8,98 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,72 g, 8,98 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Ethylacetat (200 ml) und 1 M HCl (200 ml) aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Biotage 40 M Patrone mit 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 439 (M+H)+.
  • Beispiel 1G
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-ethinyl-L-prolin
  • Zu einer Lösung von Methyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-((trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (1,24 g, 2,83 mmol) in Dioxan (12 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2 M Lithiumhydroxid (3 ml, 6,0 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M HCl Lösung (50 ml) verdünnt und die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 1H
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-ethinyl-L-prolinamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-ethinyl-L-prolin (2,83 mmol) und N-Methylmorpholin (0,39 ml, 3,50 mmol) in THF (15 ml) wurde Isobutylchlorformat (0,42 ml, 3,25 mmol) hinzugefügt. Die resultierende trübe weiße Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, gefolgt durch den Zusatz einer Lösung von Ammoniak (0,5 M in Dioxan, 10,0 ml, 5,0 mmol). Die Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch das Hinzufügen von 1 M HCl (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Beispiel 1I
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-ethinyl-L-prolidin-2-carbonitril
  • Zu einer kalten Lösung (–40°C) von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-ethinyl-L-prolinamid (1,07 g, 3,05 mmol) und Imidazol (208 mg, 3,05 mmol) in Pyridin (15 ml) wurde POCl3 (0,57 ml, 6,10 mmol) durch eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt, die Temperatur unter –20°C wurde für 1 Stunde aufrecht erhalten, gefolgt durch den Zusatz von 1 M HCl (100 ml). Die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, konzentriert und mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 5.15 (t, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.53 (ddd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.50-2.28 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 3H).
  • Beispiel 1
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5R)-5-ethinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril (250 mg) in Ether (1 ml) wurde 4 M HCl in Dioxan (2 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der weiße Feststoff wurde mit Ether pulverisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/e 234 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.11 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.04 (d, 3H).
  • Beispiel 2
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • Beispiel 2 wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie beschrieben in Beispiel 1 hergestellt, Substituieren von (3S)-2-(t-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure für N-(t-Butoxycarbonyl)-L-leucinmonohydrat in dem Schritt, beschrieben in Beispiel 1F.
    MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.33-7.26 (m, 4H), 5.18 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.57-2.23 (m, 4H).
  • Beispiel 3
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 3A
  • Methyl (5R)-1-((2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-((trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (1,2 g, 5,32 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,65 g, 5,32 mmol), 4-Methylmorpholin (0,9 ml, 7,98 mmol), 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,22 g, 6,39 mmol) und (2S)-((tert-Butoxycarbonyl)amino)(cyclopentyl)essigsäuredicyclohexylaminsalz (1,55 g, 6,39 mmol) hinzugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl gewaschen. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2×) extrahiert und die kombinierten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DC) m/e 451 (M+H)+.
  • Beispiel 3B
  • (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-prolin
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-1-{(2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-((trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (1,65 g, 3,66 mmol) in MeOH (10 ml) und H2O (10 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH·H2O (0,23 g, 5,49 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether (2×) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH ~ 4 angesäuert, durch tropfenweises Hinzufügen von 4% KHSO4. Die klare Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert und die kombinierten Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/e 365 (M+H)+.
  • Beispiel 3C
  • (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-prolinamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-prolin (1,28 g, 3,38 mmol) in THF (25 ml) bei –15°C unter Stickstoff, wurde 4-Methylmorpholin (0,44 ml, 4,05 mmol) und Isobutylchlorformat (0,5 ml, 3,72 mmol) über 2 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt und eine Lösung von 0,5 M NH3 in Dioxan (34 ml, 16,90 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, der pH wurde auf 4 durch den Zusatz von 4% KHSO4 eingestellt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/e 364 (M+H)+.
  • Beispiel 3D
  • (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril
  • Trifluoressigsäureanhydrid (0,086 ml, 0,605 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-prolinamid (200 mg, 0,55 mmol) in wasserfreiem Dioxan (7 ml) und wasserfreiem Pyridin (0,089 ml, 1,1 mmol) hinzugefügt, bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur unter 5°C fiel. Die Reaktionsmischung ließ am auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde für 16 Stunden gerührt. Eis wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Reinigung durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung. MS (CI) m/e 346 (M+H)+.
  • Beispiel 3E
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril (0,03 mg, 0,087 mmol) und 4 M HCl in Dioxan (0,15 ml, 0,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck verdampft. Diethylether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und das gebildete Präzipitat wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether (3 × 15 ml) gewaschen. Das Präzipitat wurde. in vakuo getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 246 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.05 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.3 (d, 1H) 3.19 (d, 1H), 2.4-2.68 (m, 3H), 2.2-2.28 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 8H).
  • Beispiel 4
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • Beispiel 4A
  • tert-Butyl (1S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-vinylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethylcarbamat
  • (5R)-1-{(2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril (60 mg) wurde unter Wasserstoff (60 psi) bei Raumtemperatur für 7 Minuten in einer Mischung von Chinolin (66 μl) und Ethylacetat (6 ml) unter Verwendung von 5% Pd/BaSO4 (24 mg) gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie mit 20% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/e 348 (M+H)+.
  • Beispiel 4
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • Beispiel 4 wurde hergestellt gemäß dem Verfahren für Beispiel 3E, Substituieren von tert-Butyl (1S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-vinylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethylcarbamat für (5R)-1-{(2S)-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-cyclopentylethanoyl}-5-ethinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril.
    MS (CI) m/z 248 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.98-6.09 (m, 1H), 5.3-5.39 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.58-1.83 (m, 6H), 1.3-1.47 (m, 2H).
  • Beispiel 5
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid
  • Beispiel 5 wurde hergestellt gemäß den Verfahren für Beispiel 1F-J, Substituieren von N-(t-Butoxycarbonyl)-(2S)-amino(cyclohexy)essigsäure für N-(t-Butoxycarbonyl)-L-leucinmonohydrat in dem Schritt, beschrieben in Beispiel 1F.
    MS (CI) m/z 260 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.58 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 2.3-2.42 (m, 3H), 1.8-1.84 (m, 2H), 1.12-1.4 (m, 10H).
  • Beispiel 6
  • (2S,5S)-5-Ethyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 6A
  • Ethyl (2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-oxoheptanoat
  • Ethyl N-Boc (S)-Pyroglutamat (2,33 g, 9,06 mmol, hergestellt wie beschrieben in: (a) St-Denis, Y., Augelli-Szafran, C. E.; Bachand, B.; Berryman, K. A.; DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Edmunds, J. J.; Leblond, L.; Levesque, S.; Narasimhan, L. S.; Penvose-Yi, J. R.; Rubin, J. R.; Tarazi, M.; Winocour, P. D.; Siddiqui, M. A. Biorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3193-3198. (b) Jain, R. Org. Prep. Procd. Intl. 2001, 33, 405-409) wurde in THF (6 ml) aufgelöst und die Mischung wurde auf –40°C gekühlt. Ethylmagnesiumbromidlösung (1,0 M in THF, 10,84 ml, 10,84 mmol) wurde langsam durch eine Spritze hinzugefügt und die Mischung wurde kalt für 2 Stunden gerührt. Dann wurde der Reaktionskolben in einen Gefrierschrank (ungefähr –20°C) für 16 Stunden platziert, die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und wässeriges NH4Cl und 1 N HCl wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert und durch Flashchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 288 (M+H)+, 310 (M+Na)+.
  • Beispiel 6B
  • Ethyl (2S)-5-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-carboxylat
  • Ethyl (2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-5-oxoheptanoat und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde in Dichlormethan (3 ml) bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 170 (M+H)+.
  • Beispiel 6C
  • Ethyl (5S)-5-Ethyl-L-prolinat
  • Ethyl (2S)-5-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-carboxylat verdünnt in Ethanol (32 ml) wurde mit 0,30 g 10% Pd/C und unter Wasserstoff (60 psi) für 16 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 172 (M+H)+.
  • Beispiel 6D
  • Ethyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-prolinat
  • Eine Lösung von Ethyl (5S)-5-Ethyl-L-prolinat (2,5 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (1,00 g, 3,13 mmol) und N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat (0,779 g, 3,12 mmol) wurde in 4 ml Dimethylformamid gemischt. Triethylamin (ungefähr 1,1 ml) wurde, bis der pH ungefähr 6 erreichte (feuchtes pH Papier) hinzugefügt. Nach Rühren für 16 Stunden, wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie (30% bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
  • Beispiel 6E
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-prolin
  • Ethyl N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L- prolinat (0,965 g, 2,5 mmol) wurde in 3 ml Ethanol aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1,2 M LiOH Lösung (3,8 ml, 4,52 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 Stunden, wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und 1 N HCl wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert und die kombinierten organischen Verbindungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
  • Beispiel 6F
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-prolinamid
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-prolin wurde mit Triethylamin (0,426 ml, 3,25 mmol) in THF (4 ml) gemischt und auf 0°C gekühlt, gefolgt durch den Zusatz von Ethylchlorformat (0,287 ml, 3,0 mmol). Nach 20 Minuten wurde 0,5 M Ammoniak in Dioxan (6 ml) hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl und Ethylacetat aufgeteilt. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie (80% bis 100% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 356 (M+H)+.
  • Beispiel 6G
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-prolinamid (0,392 g, 1,10 mmol) und Imidazol (0,082 g, 1,21 mmol) wurde in Pyridin (4 ml) gemischt und auf –35°C gekühlt, gefolgt durch den Zusatz von POCl3 (0,206 ml, 2,20 mmol). Nach 1 Stunde wurde die wässerige NH4Cl Lösung hinzugefügt und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. 1 N HCl wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 338 (M+H)+. NOE von ROESY Spektrum festigte das cis-Verhältnis zwischen 2-Cyano und 5-Ethylgruppen.
  • Beispiel 6
  • (2S,5S)-5-Ethyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitriltrifluoracetat
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-(5S)-5-ethyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril (299 mg) wurde mit jeweils 2 ml von Dichlormethan und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gemischt. Nach 3 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als das Trifluoressigsäuresalz zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 427 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.04 (s, 1H), 2.26-2.38 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 9H); MS (ESI) m/z 238 (M+H)+.
  • Beispiel 7
  • (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethylpyrrolidin-2-carbonitriltrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6, durch Substituieren von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat mit N-Boc-L-Cyclohexylglycin in Schritt 6D.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 and 4.16 (m, 1H), 4.83 (t, 1H J = 8.2 Hz), 4.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.71 (m, 3H), 1.17-1.33 (m, 5H), 1.02 and 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (MeOH-d4, 100 MHz) δ 119.7 and 119.9 ppm for CN group; MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
  • Beispiel 8
  • (2S,5R)-1-{N-((1R,2R,4S)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 8A
  • Methyl (5R)-1-(Chloracetyl)-5-((trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-5- ((Trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (2,76 g, 12,2 mmol) und Triethylamin (2,13 ml, 15,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C wurde nach und nach eine Lösung von Chloracetylchlorid (0,97 ml, 12,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde die Mischung filtriert. Der feste Kuchen wurde mit THF gewaschen und das Filtrat und die Waschungen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgenommen und unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 302 (M+1)+.
  • Beispiel 8B
  • (5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinyl-L-prolin
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-1-(Chloracetyl)-5-((trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (3,69 g, 12,2 mmol) in MeOH (24 ml) und H2O (24 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH·H2O (0,8 g, 18 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether (2×) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH ~ 3 durch tropfenweises Hinzufügen von 4% KHSO4 angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Kombinierte Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 216 (M+1)+.
  • Beispiel 8C
  • (5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinyl-L-prolinamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinyl-L-prolin (1,89 g, 8,76 mmol) in THF (50 ml) bei –15°C unter Stickstoff wurde 4-Methylmorpholin (1,16 ml, 10,52 mmol) und dann Isobutylchlorformat (1,25 ml, 9,64 mmol) über 3 Minuten hinzugefügt. Ein weißes Präzipitat wurde gebildet. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt und eine Lösung von NH3 in Dioxan (0,5 M, 88 ml, 43,8 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C für 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4% KHSO4 bis ~ pH 4 verdünnt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (60-75% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung. MS (CI) m/z 215 (M+1)+.
  • Beispiel 8D
  • (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinyl-L-prolinamid (0,16 g, 0,745 mmol) und Imidazol (0,05 g, 0,745 mmol) in trockenem Pyridin (4 ml) bei –35°C unter Stickstoff, wurde POCl3 (0,15 ml, 1,49 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen –35°C bis –15° C für 1 Stunde gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit H2O (2×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung MS (CI) m/z 197 (M+1)+.
  • Beispiel 8
  • (2S,5R)-1-{N-((1R,2R,4S)-bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)alycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,152 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde exo-2-Aminonorboran (0,036 ml, 0,305 mmol) und eine katalytische Menge von Tetrabutylammoniumjodid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 271 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 4.7-4.8 (m, 2H), 3.61-3.8 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.02-3.11 (1H, s), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 3H), 2.2-2.3 (br s, 2H); 1.0-1.7 (m, 8H).
  • Beispiel 28
  • (2S,5S)-1-L-Leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der Art und Weise, beschrieben für Beispiel 6, ausgenommen Methylmagnesiumbromid wurde substituiert für Ethylmagnesiumbromid in dem entsprechenden Schritt zu Beispiel 6A.
    1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.79 (dd, 1H, J = 8.1 Hz), 4.40 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H, J = 4.1, 9.4 Hz), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.36 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 4.3 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 4.3 Hz), 13C NMR (100MHz, MeOH-d4) δ 119.9 for CN group; MS (ESI) m/z 224 (M+H)+.
  • Beispiel 29
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methl-1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl) glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 29A
  • 4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin
  • Eine gerührte Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester (0,15 g, 0,61 mmol, Beispiel 30B) und 2-Fluorpyridin (0,3 ml, 3,5 mmol) wurde auf 175°C unter Mikrowellenbedingungen für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Chromatographie (Silikagel, unter Flution mit 20% bis 35% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um (4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 326 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (dd 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.04 (s, 2H) 4.84 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 325-3.16 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester (0,06 g, 0,185 mmol) in Isopropanol (1,8 ml) bei Raumtemperatur wurde Ammoniakformat (0,047 g, 0,75 mmol) und 5 mg 10% Pd/C unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Mirkowellenbedingungen auf 150°C für 30 Minuten erwärmt, gekühlt, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 192 (M+1).
  • Beispiel 29B
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,039 g, 0,2 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3')bipyridinyl-4-ylamin (0,076 g, 0,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 66°C für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Chromatographie (Silikagel, unter Flution mit 2%-5% Methanol:Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 352 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.10 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.61 (m, 3H).
  • Beispiel 30
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(3-Cyano-pyridin-2-yl) piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 30A
  • 4-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-piperidin-1-carboxylsäure-tert-Butylester
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert-Butylester (5 g, 20,6 mmol) in Toluen (40 ml) bei 23°C wurde Triethylamin (4,3 ml, 31 mmol) und Diphenylphosphorylazid (6,1 ml, 28,0 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 23°C für 45 Minuten, nach dem Benzylalkohol (11,1 ml, 103 mmol) hinzugefügt wurde, gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 80°C für 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und die überschüssigen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, unter Flution mit 10% Ethylacetat/90% Hexan bis 30% Ethylacetat/70% Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (5,6 Gramm) zu liefern.
    MS (CI) m/z 249 (M-99)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.31 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).
  • Beispiel 30B
  • (4-Methyl-piperidin-4-yl)-carbamidsäure Benzylester
  • Eine Mischung von Beispiel 30A (4,7 g, 13,4 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (20 ml) wurde bei 23°C für 12 Stunden gerührt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand wurde mehrere Male mit Diethylether pulverisiert. Der resultierende weiße Feststoff wurde in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um das HCl Salz der Titelverbindung (2,75 g) zu liefern.
    MS (CI) m/z 249 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.37-7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.19-3.07 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.37 (s, 3H).
  • Beispiel 30C
  • (5'-Cyano-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäure Benzylester
  • Eine Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl) carbamidsäurebenzylesterhydrochloridsalz (198 mg, 0,697 mmol), 2-Chlor-5-cyanopyridin (90 mg, 0,65 mmol) und Diisopropylethylamin (400 μl) in Dioxan (2 ml) in einer geschlossenen Tube wurde bei 170°C unter Mikrowellenbedingungen für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, konzentriert und durch Chromatographie (Silikagel, unter Flution mit 10% Hexan/Ethylacetat bis 60% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (167 mg) als einen weißen Schaum zu liefern. MS (CI) m/z 380 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.27 (s, 3H).
  • Beispiel 30D
  • 4-Amino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-5'-carbonitril
  • Eine Lösung von (5'-Cyano-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester (93 mg) und Trimethylsilyljodid (62 μl) in Acetonitril (1,5 ml) wurde auf 45°C für 20 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Chromatographie (Silikagel, unter Flution mit einem Gradienten von 2% MeOH/CH2Cl2/0,1% NH4OH bis 6% MeOH/CH2Cl2/0,1% NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (43 mg) als einen gelben Schaum zu liefern. MS (CI) m/z 217 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 8.44 (s, 1H) 7.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.86 3.78 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H); 1.48-1.38 (m, 4H), 1.08 (s, 3H).
  • Beispiel 30
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(3-cyano-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Eine Mischung von Beispiel 30D (60 mg, 0,31 mmol) und (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (105 mg, 0,49 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (2 ml) wurde bei 23°C für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, unter Elution mit 96% Dichlormethan/4% Methanol/0,1% Ammoniumhydroxid) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern.
    MS (CI) m/z 377 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1H) 7.58 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 6H), 2.53 (s, 1H), 2.43-2.34 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
  • Beispiel 31
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-(3-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl) glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 31A
  • 4-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3')bipyridinyl-5'-carbonitril
  • Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,044 mmol, XANTHPOS (0,070 g, 0,122 mmol), Dioxan (5 ml) und Cs2CO3 (1,10 g, 3,15 mmol) wurde in einen trockenen Schlenk Kolben hinzugefügt, welcher mit Stickstoff mehrere Male bei Raumtemperatur rein wurde. Dann wurde Piperidin-4-yl-carbamidsäure tert-Butylester (0,50 g, 2,34 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch 5-Brom-nicotinnitril (0,52 g, 0,285 mmol) und wieder mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde auf 100°C für 48 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, mit Salzlösung (2×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu liefern. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 5% bis 35% Ethylacetat in Hexan.
    MS (CI) m/z 303 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.47 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.60 (m; 1H), 3.01 (t, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (5'-Cyano-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-(1,3')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäure tert-Butylester (0,45 g, 1,49 mmol) in Dioxan (3,0ml) bei Raumtemperatur wurde 4M HCl in Dioxan (8 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether behandelt. Der Feststoff erhalten durch Filtration, lieferte die Titelverbindung.
    MS (CI) m/z 203 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H).
  • Beispiel 31B
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-(3-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,050 g, 0,26 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1,5 ml), Dioxan (0.1.5 ml), Dimethylformamid (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3')bipyridinyl-5'-carbonitrilhydrochloridsalz (0,028 g, 0,125 mmol) und Diisopropylethylamin (0,145 ml, 0,41 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie auf Silika gereinigt, unter Flution mit 5% Methanol in Dichlormethan. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (4 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 363 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.80-3.60 (q, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H).
  • Beispiel 32
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-methoxycarbonylbenzoyl) piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 32A
  • 4-(4-Benzyloxyoarbonylamino-4-methyl-piperidin-1-carbonyl)benzosäure Methylester
  • Zu einer gerührten. Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylesterhydrochloridsalz (0,15 g, 0,53 mmol, Beispiel 30B) in Dichlormethan (3 ml) bei Raumtemperatur wurde Methyl 4-Chlorcarbonylbenzoat (0,125 g, 0,62 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wässeriges Ammoniumchlorid wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Dichlormethan (2×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10% KHSO4, gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 411 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (m, 5), 5.06 (s, 2H), 4.63 (m, 1H-NH), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
  • Beispiel 32B
  • 4-(4-Amino-4-methyl-piperidin-1-carbonyl)-benzoesäure Methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 32A (0,2 g, 0,49 mmol) in Acetonitril (4,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Jodtrimethylsilan (0,11 ml, 0,75 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Aceton und Ether gewaschen und filtriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 277 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, 2H), 7.90 (bs, 2H NH2 DMSO solvent), 7.50 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.35 (s, 3H).
  • Beispiel 32
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-methoxycarbonylbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,152 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur wurde Beispiel 32B (0,125 g, 0,31 mmol) und Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Acetonitril und Wasser gereinigt, gepuffert mit Ammoniumacetat, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 437 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.59 (m, 1H) 3.94 (s, 3H), 3.17-3.91 (m, 6H), 2.55 (bs, 1H), 2.32-2.46 (m, 5H), 1.40-1.82 (m, 4H), 1.19 (m, 3H).
  • Beispiel 33
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 33 wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 40, durch Substituieren von 2-Fluorisonicotinsäure für 6-Fluornicotinsäure. MS (CI) m/z 396 (M+1)+; 1H NMR (300Hz, Methanol-d4) δ ppm 8.17 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d,d 1H), 4.84 (m, 2H), 4.34-4.15 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.52-2.24 (m, 5H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
  • Beispiel 34
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 34A
  • 4-Methyl-5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylesterhydrochloridsalz (0,15 g, 0,53 mmol, Beispiel 30B) in Dioxan (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurde 2-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin (0,11 g, 0,6 mmol) und Diisopropylethylamin (0,21 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde, bei 150°C in einer Mikrowelle für 180 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um (4-Methyl-5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 394 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (d, 1H), 7.61 (d,d 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71-4.67 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.36 (m, 2H) 2.10 (m, 2H), 1.68 2H), 1.42 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)carbamidsäurebenzylester (0,37 g, 0,95 mmol) in Acetonitril (4,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Jodtrimethylsilan (0,2 ml, 0,125 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 260 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.31 (d, 1H), 7.67 (d,d 1H), 6.87 (d, 1H), 4.83 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.22 (s, 3H).
  • Beispiel 34
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,064g, 0,325 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-Methyl-5'-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin (0,110 g, 0,31 mmol) und Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,86 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 1,5% Methanol:Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 420 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 5H), 3.45 (m, 1H), 2.51 (bs, 1H), 2.31-2.51 (m, 4H), 1.55-1.71 (m, 4H), 1.18 (m, 3H).
  • Beispiel 35
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 35A
  • (1-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-4-yl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure tert-Butylester (1 g, 5 mmol) und Triethylamin (1,05 ml, 7,5 mmol) in THF (30 ml) bei 0°C wurde 4-Chlor-benzoylchlorid (0,77 ml, 6 mmol) langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde von 0°C bis Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (3 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 339 (M+H)+.
  • Beispiel 35B
  • (4-Amino-piperidin-1-yl)-4-chlor-phenyl)-methanon
  • Zu einer gerührten Lösung von (1-(4-Chlor-benzoyl)piperidin-4-yl)-carbamidsäure tert-Butylester (46 g, 0,23 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine halbe Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 239 (M+H)+.
  • Beispiel 35C
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,023 g, 0,118 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde (4-Aminopiperidin-1-yl)-(4-chlor-phenyl)methanon (56 mg, 0,235 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl) glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 36A
  • 5'-Chlor-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester (0,5 g, 2,02 mmol, Beispiel 30B) in Dioxan (5,0 ml) bei Raumtemperatur- wurde 2,5-Dichlorpyridin (0,4 g, 2,79 mmol) und Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,1 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 10% bis 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um (5'-Chlor-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 360 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (5'-Chlor-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester (0,060 g, 0,17 mmol) in Acetonitril (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Jodtrimethylsilan (0,04 ml, 0,25 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 226 (M+1)+.
  • Beispiel 36
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,013 g, 0,066 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (0,75 ml) und Dioxan (0,75 ml) bei Raumtemperatur wurde 5'-Chlor-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin (0,028 g, 0,125 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Acetonitril und Wasser, enthaltend 0,02% TFA, gereinigt. Der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das TFA Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 386 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.10 (m, 1H), 7.56 (d,d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.34-4.12 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H), 1.55 (m, 3H).
  • Beispiel 37
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl) pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 37A
  • 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-ylamin
  • Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,044 mmol), XANTHPOS (0,070 g, 0,122 mmol), Dioxan (5 ml) und Cs2CO3 (1,10 g, 3,15 mmol) wurde in einen trockenen Schlenk Kolben hinzugefügt, welcher mit Stickstoff mehrere Male bei Raumtemperatur rein wurde. Dann wurde Piperidin-4-yl-carbamidsäure tert-Butylester (0,50 g, 2,34 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch 2-Brompyridin (0,452 g, 0,285 mmol) und zusätzlich mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde auf 100°C für 48 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, mit Salzlösung (2×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 5% bis 35% Ethylacetat in Hexan gereinigt.
    MS (CI) m/z 278 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (3,4,5,6-Tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäure tert-Butylester (0,45 g, 1,49 mmol) in Dioxan (3,0 ml) bei Raumtemperatur wurde 4M HCl in Dioxan (8 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether behandelt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt. MS (CI) m/z 203 (M+1)+.
  • Beispiel 37
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5- ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,027 g, 0,14 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (0,5 ml), Dioxan (0,5 ml) und Wasser (0,7 ml) bei Raumtemperatur wurde 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-(1,2') bipyridinyl-4-ylamin (0,028 g, 0,125 mmol) und Diisopropylethylamin (0,072 ml, 0,41 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 338 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.09 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.45-4.19 (m, 5H), 3.61-3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 2H).
  • Beispiel 38
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trilfuormethyl)pyrimidin-2-yl)pieridin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 38A
  • 4-Methyl-1-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylesterhydrochloridsalz (0,15 g, 0,53 mmol, Beispiel 30B) in Dioxan (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurde 2-Chlor-4-trifluromethyl-pyrimidin (0,1 g, 0,55 mmol) und Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,1 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 150°C in einer Mikrowelle für 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat und Hexan gereinigt, um (4-Methyl-1-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 395 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 6.72 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-1-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester (0,060 g, 0,17 mmol) in Acetonitril (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Jodtrimethylsilan (0,04 ml, 0,25 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (CI) m/z 261 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.61 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
  • Beispiel 38
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,04 g, 0,205 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur wurde Beispiel 38A (0,140 g, 0,54 mmol) und Diisopropylethylamin (0,10 ml, 0,578 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan mit 0,03% Ammoniak gereinigt. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 421 (M+1)+ 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.61 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.12-3.23 (m, 6H), 2.28-2.45 (m, 4H), 1.80-2.03 (m, 4H), 1.6 (m, 3H).
  • Beispiel 39
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-(1-isonicotinoyl-4-methylpiperidin-4-yl) glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 39A
  • (4-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl)-pyridin-4-yl-methanon
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylesterhydrochloridsalz (0,15 g, 0,53 mmol, Beispiel 30B) in Dichlormethan (3 ml) bei Raumtemperatur wurde Isonicotinoylchlorid (0,4 g, 2,79 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wässeriges Ammoniumchlorid wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Dichlormethan (2×) extrahiert. Kombinierte organische Schichten wurden mit 10% KHSO4, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung, zuvor getrocknet (MgSO4), gewaschen und Konzentration unter vermindertem Druck, um (4-Methyl-1-(pyridin-4-carbonyl)-piperidin-4-yl)carbamdisäurebenzylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 354 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 7H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.62 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.77-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung (4-Methyl-1-(pyridin-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-carbamdisäurebenzylester (0,085 g, 0,24 mmol) in Acetonitril (2,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Jodtrimethylsilan (0,06 ml, 0,36 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und filtriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 220 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 4.04 (m, 2H, NH2), 3.42-3.25 (m, 4H), 1.77-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 3H).
  • Beispiel 39
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-isonicotinoyl-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,152 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur wurde (4-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl)-pyridin-4-yl-methanon (0,110 g, 0,31 mmol) und Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Acetonitril gereinigt und Wasser mit Ammoniumacetat gepuffert. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Ether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 380 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.2-3.75 (m, 6H), 2.62 (bs, 1H), 2.31-2.58 (m, 4H), 1.41-1.78 (m, 4H), 1.17 (m, 3H).
  • Beispiel 40
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-carboxy-pyridin-2-yl) piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 40A
  • 6-Fluor-nicotinsäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten und unter Rückfluß erhitzten Lösung von 6-Fluor-nicotinsäure (0,092 g, 6,52 mmol) in Benzen und 2-Methyl-propan-2-ol (2:1, 15:7 ml) wurde N,N-Dimethylformamid di-tert-Butylacetal (8,2 ml, 29,6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen wässerigem NaHCO3 und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 15% bis 30% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 197 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 1.64 (s, 9H).
  • Beispiel 40B
  • 4-Amino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-5'-carbonsäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester (0,31 g, 1,28 mmol, Beispiel 30B) in Dioxan (5,0 ml) bei Raumtemperatur wurde 6-Fluor-nicotinsäure tert-Butylester (0,21 g, 1,07 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 19 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 10% bis 30% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 4-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-5'-carbonsäure tert-Butylester zu liefern.
    MS (CI) m/z 426 (M+1)+; 1H NMR (340 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-5'-carbonsäure tert-Butylester (0,29 g, 0,68 mmol) in Isopropanol, Methanol und Ethylacetat (1:1:1, 5,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Ammoniumformat (0,25 g, 1,07 mmol) und 10% Pd/C (25 mg) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C für 30 Minuten gerührt, gekühlt, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 292 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.95 (d,d 1H), 6.79 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85-3.7 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.23 (s, 3H).
  • Beispiel 40
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)gglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,058 g, 0,30 mmol, Beispiel 8D) in Dioxan (3,0 ml) und Wasser (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-Amino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2')bipyridinyl-5'-carbonsäure tert-Butylester (0,170 g, 0,58 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde mit TFA in Dichlormethan (1:1, 6 ml) gemischt und nach 2 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das TFA Salz zu liefern.
    MS (CI) m/z 396 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.68 (d, 1H), 8.15 (d,d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 4.32-4.14 (q, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.20 (d, 1H), 2.51-2.23 (m, 5H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.59 (m, 3H).
  • Beispiel 41
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-cyano-pyridin-3-yl) piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 41A
  • 4-Amino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3')bipyridinyl-5'-carbonitril
  • Pd(AcO)2 (0,008 g, 0,036 mmol, BINAP (0,032 g, 0,052 mmol), Toluen (3 ml) und Cs2CO3 (0,280 g, 0,85 mmol) wurde in einen trockenen Schlenk Kolben hinzugefügt, welcher mit Stickstoff mehrere Male bei Raumtemperatur rein wurde. Dann wurde (4-Methyl-piperidin-4-yl)-carbamidsäurebenzylester (0,280 g, 0,85 mmol, Beispiel 30B) hinzugefügt, gefolgt durch 5-Bromnicotinnitril (0,280 g, 0,85 mmol) und das Reaktionsgefäß wurde wieder mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde auf 100°C für 72 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, mit Salzlösung (2×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter. vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 10% bis 35% Ethylacetat/Hexan gereinigt. MS (CI) m/z 351 (M+1)+.
  • Zu einer gerührten Lösung von (5'-Cyano-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3')bipyridinyl-4-yl)-carbamidsäurebenzylester. (0,051 g, 0,15 mmol) in Isopropanol (3,0 ml) bei Raumtemperatur wurde Ammoniumformat (0,050 g, 0,8 mmol) und 10% Pd/C (15 mg) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 Stunden gerührt, gekühlt, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (CI) m/z 292 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
  • Beispiel 41B
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,013 g, 0,066 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (0,8 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-Amino-4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,3)bipyridinyl-5'-carbonitril (0,028 g, 0,13 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 48 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 2-4% Methanol:Dichlormethan gereinigt. Das Produkt wurde mit 4M HCl in Dioxan (2 ml) gemischt und nach 0,5 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Verreibung mit Diethylether verfestigt, um die Titelverbindung als das HCl Salz zu liefern.
    MS(CI) m/z 377 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.77 5.0 (m, 2H), 3.78-3.45 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.51 (bs, 1H), 2.05-2.41 (m, 4H), 1.70-1.77 (m, 4H), 1.19 (m, 3H).
  • Beispiel 42
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-trans(4-hydroxycyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,030 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde trans-4-Aminocyclohexanol (35 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 276 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 4.73 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.25 (m, 4H).
  • Beispiel 43
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-5-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 43A
  • 4-trans(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (3 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 3-Brom-4-fluor-1-trifluormethylbenzen (0,17 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Es wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
  • Beispiel 43B
  • (4-trans(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexyl)carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von 4-(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (1 mmol) und NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde (Boc)2O (261 mg, 1,2 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) Lösung durch eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde von 0°C bis Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Sie wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
  • Beispiel 43C
  • (4-trans(4'-Fluor-5-trifluormethyl-biphenyl-2-yloxy)cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer kalten Lösung von (4-(2-Brom-4-trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester (219 mg, 0,5 mmol) in Isopropanol (5 ml) wurde 4-Fluorphenylboronsäure (84 mg, 0,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) und K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 85°C für 3 Stunden erhitzt. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 454 (M+H)+.
  • Beispiel 43D
  • 4-trans(4'-Fluor-5-trifluormethyl-biphenyl-2-yloxy)cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von (4-(4'-Fluor-5-trifluormethyl-biphenyl-2-yloxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester (139 mg, 0,31 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde 4N HCl/Dioxan (3 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 354 (M+H)+.
  • Beispiel 43
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-5-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4'-Fluor-5-trifluormethyl-biphenyl-2-yloxy)-cyclohexylamin (0,31 mmol) und NEt3 (0,063 ml, 0,45 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 514 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 7.58 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.29-2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.60 (m, 4H).
  • Beispiel 44
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-(trifluormethoxy)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 44A
  • 4-trans(Trifluormethoxy-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 1-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzen (432 mg, 2,4 mmol) hinzugefügt. Es wurde dann auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 44
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-(trifluormethoxy)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(Trifluormethoxy-phenoxy)-cyclohexylamin (84 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 436 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.19 (d,2H), 6.99 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.44 (d, 3H), 2.27 (m, 6H); 1.67 (m, 2H); 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H).
  • Beispiel 45
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)glycyl) pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 45A
  • 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure Ethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxycyclohexancarbonsäurethylester (10,32 g, 59,92 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Imidazol (8,16 g, 119,8 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch tert-Butyldimethylsilylchlorid (9,94 g, 65,9 mmol). Die resultierende Mischung würde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Diethylether wurde hinzugefügt (150 ml) und die Mischung wurde mit 1M HCl (150 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 1M HCl (100 ml) und gesättigter Chloridlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein klares Öl zu liefern. MS (CI) m/z 287 (M+1)+.
  • Beispiel 45B
  • 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Beispiel 45A (6,6 g, 23,0 mmol) in Tetrahydrofuran (31 ml) und Methanol (20 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (1,93 g, 46,1 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt. Die Wärme wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt und die Lösung wurde mit 1M HCl neutralisiert. Ethylacetat (200 ml) wurde hinzugefügt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (4,5 g) zu ergeben. MS (CI) m/z 259 (M+1)+.
  • Beispiel 45C
  • 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-methylcyclohexancarbonsäure
  • Zu einer kalten (–78°C) Diisopropylamin (3,44 ml, 24,5 mmol) in Tetrahydrofuran (49 ml) wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 9,81 ml, 24,5 mmol) tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung ließ man auf 0°C erwärmen und dann wurde sie zurück auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von Beispiel 45B (3,3 g, 12,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde auf 50°C für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann zurück auf –78°C gekühlt und Methyljodid (0,84 ml, 13,5 mmol) wurde langsam durch Rühren für 2 Stunden hinzugefügt. Das gekühlte Bad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Diethylether (200 ml) und 1M HCl (200 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde weiter mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem. rohen gelben Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie mit 15% Ethylacetat/84% Hexan/1% Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (2,37 g) als ein leicht gelbes Öl zu liefern. MS (CI) m/z 273 (M+1)+.
  • Beispiel 45D
  • (4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-methyl-cyclohexyl)carbaminsäure Benzylester
  • Zu einer Lösung von Beispiel 45C (832 mg, 3,05 mmol) und Triethylamin (596 μl, 4,27 mmol) in Toluen (15 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (791 μl, 3,66 mmol) durch eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende leicht bernsteinfarbene Lösung wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt, dann wurde Benzylalkohol hinzugefügt. Die Lösung wurden dann auf 75°C für 24 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und die Lösungsmittel wurden in vakuo entfernt. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten von 95% Hexan/5% Ethylacetat zu 30% Ethylacetat/70% Hexan gereinigt, um die Titelverbindung (995 mg) als eine unabtrennbare Mischung von Diastereomeren zu ergeben.
    MS (CI) m/z 378 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 7.37-7.28 (m, 10H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.64-1.20 (m, 8H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 12H).
  • Beispiel 45E
  • (4-Hydroxy-1-methyl-cyclohexyl)-carbaminsäure Benzylester
  • Zu einer Lösung von Beispiel 45D (341 mg, 0,91 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in THF, 2,0 ml, 2 mmol) hinzugefügt. Die resultierende braune Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und dann in vakuo konzentriert und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein rohes Öl zu liefern. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 80% Hexan/20% Ethylacetat zu 80% Ethylacetat/20% Hexan gereinigt, um die Titelverbindung (185 mg) als eine unabtrennbare Mischung von Diastereomeren zu ergeben. MS (CI) m/z 264 (M+1)+.
  • Beispiel 45F
  • 4-Amino-4-methyl-cyclohexanol
  • Eine Mischung von Beispiel 45E (169 mg, 0,64 mmol), Ammoniumformat (105 mg, 1,67 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (7 mg) in Isopropanol (5 ml) wurde auf 80°C für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und durch einen Stopfen von Celitefiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen und das Filtrat wurde in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung als eine unabtrennbare Mischung von Diastereomeren zu liefern.
    MS (CI) m/z 130 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77-3.71 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 4H), 1.63-1.33 (m, 10H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
  • Beispiel 45
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Eine Mischung von Beispiel 45F (66 mg, 0,51 mmol) und Beispiel 8D (50 mg, 0,26 mmol) in Acetonitril (1 ml) wurde bei 23°C für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das rohe Material wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Schrittgradienten von 3% Methanol/97% Dichlormethan bis 5% Methanol/95% Dichlormethan gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung (33 mg) als eine unabtrennbare Mischung von Diastereomeren zu ergeben. Das HCl Salz wurde durch, Aufnahme der freien Base in Diethylether, Hinzufügen der geeigneten Menge von 1M HCl in Diethylether und Entfernen des Lösungsmittels in vakuo, hergestellt.
    MS (CI) m/z 290 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.94-3.83 (m, 8H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.64 3.59 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.50-2.28 (m, 8H), 1.95-1.45 (m, 14H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
  • Beispiel 46
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-3-yloxy) cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 46A
  • 1-Methyl-4-trans(pyridin-3-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer Mischung von Natriumhydrid (46 mg, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) bei 0°C wurde Beispiel 45F (116 mg, 0,9 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 23°C für 30 Minuten gerührt, dann wurde 3-Fluorpyridin (73 μl, 0,85 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann auf 80°C für 1 Stunde erwärmt und dann gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung eines Schrittgradienten von 2% Methanol/97,9% Dichlormethan/0,1% Ammoniumhydroxid bis 6% Methanol/93,9% Dichlormethan/0,1% Ammoniumhydroxid gereinigt, um die Titelverbindung (119 mg) zu ergeben.
    MS (CI) m/z 207 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
  • Beispiel 46
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Eine Mischung von Beispiel 46A (105 mg, 0,51 mmol) und Beispiel 8D (50 mg, 0,26 mmol) in Acetonitril (0,75 ml) wurde bei 23°C für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das rohe Material wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung eines linearen Gradientens von 2% Methanol/97,% Dichlormethan/0,1% Ammoniumhydroxid bis 6% Methanol/93,9% Dichlormethan/0,1% Ammoniumhydroxid gereinigt, um die Titelverbindung (43 mg) als seine freie Base zu ergeben. Das HCl Salz wurde durch, Aufnehmen der freien Base in Diethylether, Hinzufügen der geeigneten Menge von 1M HCl in Diethylether und Entfernen des Lösungsmittels in vakuo, hergestellt.
    MS (CI) m/z 367 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.67 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.25 (AB quartet, 2H), 3.74 (d, 1H), 2.50-2.15 (m, 6H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.52 (s, 3H).
  • Beispiel 47
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl} glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 47A
  • 4-trans(5-Chlor-pyridin-3-yloxy)cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol. (230 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 3-Chlor-5-fluor-pyridin (0,21 ml, 2,4 mmol) hinzugefügt. Es wurde dann auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem. Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern MS (DCI) m/z 227 (M+H)+.
  • Beispiel 47
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5- ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D). in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(5-Chlorpyridin-3-yloxy)cyclohexylamin (70 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
  • Beispiel 48
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 48A
  • 4-(4-Transaminocyclohexyloxy)-benzonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (6 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 4-Fluorbenzonitril (151 mg, 1,25 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 217 (M+H)+.
  • Beispiel 48
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4-Aminocyclohexyloxy)-benzonitril (66 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um. die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 7.74 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 2.14 (d, 1H), 1.53 (m, 4H).
  • Beispiel 49
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl) oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 49A
  • 4-trans(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (345 mg, 3 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (360 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin (652 mg, 3,6 mmol) hinzugefügt. Sie wurde dann auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 261 (M+H)+.
  • Beispiel 49
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(5-Trifluormethyl-pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin (80 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 421 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 8.58 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.15-2.40 (m, 9H), 1.55 (m, 4H).
  • Beispiel 50
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-pyridin-4-yl-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 50A
  • 4-trans(3-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (3 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2-Brom-4-fluor-1-(trifluormethyl)benzen (0,17 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
  • Beispiel 50B
  • (4-trans(3-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von 4-(3-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (1 mmol) und NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde (Boc)2O (261 mg, 1,2 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) Lösung durch eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde von 0°C bis Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Sie wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
  • Beispiel 50C
  • (4-trans(3-Pyridin-4-yl-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer Lösung von (4-(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester (219 mg, 0,5 mmol) in Isopropanol (3 ml) wurde 4-Pyridylboronsäure (74 mg, 0,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) und K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 85°C für 3 Stunden erwärmt. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+.
  • Beispiel 50D
  • (4-trans(3-Pyridin-4-yl-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von (4-(3-Pyridin-4-yl-4-trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester (135 mg, 0,31 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde 4N HCl/Dioxan (3 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
  • Beispiel 50
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-pyridin-4-yl-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(3-Pyridin-4yl-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (0,31 mmol) und NEt3 (0,063 ml, 0,45 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormtehan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 497 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 8.94 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 4H), 2.20-2.50 (m, 9H), 1.65 (m, 4H).
  • Beispiel 51
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl) glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 51A
  • 4-trans(Pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2-Brom-pyridin (0,23 ml, 2,4 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 193 (M+H)+.
  • Beispiel 51
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(Pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin (60 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.29-2.60 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26-1.56 (m, 4H).
  • Beispiel 52
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 52A
  • 6-(4-Amino-4-transmethyl-cyclohexyloxy)-nicotinnitril
  • Beispiel 52A wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46A hergestellt, durch Substituieren von 2-Chlor-5-cyanopyridin für 3-Fluorpyridin.
    MS (CI) m/z 232 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm 845 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 8H), 1.21 (s, 3H).
  • Beispiel 52
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 52 wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, durch Substituieren von Beispiel 52A für Beispiel 46A.
    MS (CI) m/z 392 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.20 (AB quartet, 2H), 3.24 (d, 1H), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.50 (s, 3H).
  • Beispiel 53
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl) glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 53A
  • 4-trans(Pyrimidin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2-Chlor-Pyrimidin (275 mg, 2,4 mmol) hinzugefügt. Es wurde auf 60° C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde. mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 194 (M+H)+.
  • Beispiel 53
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(Pyrimidin-2-yloxy)-cyclohexylamin (60 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 353 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 8.58 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 3H); 1.91-2.13 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
  • Beispiel 54
  • (2S,5R -5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy) cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 54A
  • 6-(4-trans-Aminocyclohexyloxy)-nicotinnitril
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (6 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2-Chlor-5-cyanopyridin (151 mg, 1,25 mmol) hinzugefügt. Sie wurde dann auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 218 (M+H)+.
  • Beispiel 54
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 6-(4-Aminocyclohexyloxy)-nicotinnitril (66 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 377 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.69 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.25 (d, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.54 (m, 4H).
  • Beispiel 55
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-(4-trans(trifluormethyl)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 55A
  • 4-trans(4-Trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (244 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann 4-Fluorbenzotrifluorid (0,32 ml, 2,5 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 260 (M+H)+.
  • Beispiel 55
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-(4-trans(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (79 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 420 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.50 (m, 4H).
  • Beispiel 56
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-((5-fluorpyridin-3-yl)oxy)-1-methylcyclohexyl}glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 56 wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt wie Beispiel 46, durch Substituieren von 3,5-Difluorpyridin für 3-Fluorpyridin.
    MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.40 (m, 4H); 1.65-2.04 (m, 7H); 1.45 (m, 2H); 1.14 (s, 3H).
  • Beispiel 57
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans(4-carboxy-phenoxy)cyclohexyl) glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 57A
  • 4-(4-trans-Aminocyclohexyloxy)-benzoesäure tert-Butylester Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (345 mg, 3 mmol) in DMF (9 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (360 mg, 9 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde tert-Butyl 4-Fluorbenzoat (706 mg, 3,6 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 292 (M+H)+.
  • Beispiel 57B
  • (2S,5R)-trans-4-{4-(2-(2-Cyano-5-ethinyl-pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino)-cyclohexyloxy}benzoesäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4- Aminocyclohexyloxy)-benzoesäure tert-Butylester (89 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol/97% Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 452 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.32-2.59 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.24-1.54 (m, 4H).
  • Beispiel 57
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans(4-carboxy-phenoxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer Lösung von Beispiel 57B (40 mg, 0,088 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde 4N HCl/Dioxan (1 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 396 (M+H)+, 1H NMR (MeOD) δ 7.95 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 6H); 1.50-1.74 (m, 4H).
  • Beispiel 58
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-trans- (trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 58A
  • 4-trans(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (3 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 3-Brom-4-fluor-1-trifluormethylbenzen (0,17 ml, 1,2 mmol) hinzugefügt. Sie wurde dann auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
  • Beispiel 58B
  • (4-trans(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von 4-(2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (1 mmol) und NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde (Boc)2O (261 mg, 1,2 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) Lösung durch eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C bis Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Sie wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
  • Beispiel 58C
  • {4-trans(3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-trifluormethyl-phenoxy)cyclohexyl}-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer kalten Lösung von (4-(2-Brom-4-trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl)-carbamidsäure tert-Butylester (220 mg, 0,5 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde 2-Pyrrolidin (0,08 ml, 1 mmol), Kupferpulver (64 mg, 1 mmol) und K2CO3 (414 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 85°C für 16 Stunden erwärmt. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
  • Beispiel 58D
  • 1-(2-(4-trans-Amino-cyclohexyloxy)-5-trifluormethyl-phenyl)pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von {4-(3-(2-oxo-Pyrolidin-1-yl)-4-trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexyl}-carbamidsäure tert-Butylester (80 mg, 0,18 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde 4N HCl/Dioxan (2 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
  • Beispiel 58
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,024 g, 0,12 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-(2-(4-Aminocyclohexyloxy)-5-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on (0,18 mmol) und NEt3 (0,050 ml, 0,36 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 504 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.20-2-33 (m, 7H), 1.62 (m, 4H).
  • Beispiel 59
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-2-methoxyphenoxy)cyclohexyl) glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 59A
  • 4-(4-trans-Amino-cyclohexyloxy)-3-methoxy-benzonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (115 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (120 mg, 3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 4-Fluor-3-methoxy-benzonitril (182 mg, 1,2 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 247 (M+H)+.
  • Beispiel 59
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-2-methoxyphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4-Aminocyclohexyloxy)-3-methoxy-benzonitril (75 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 407 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.16 (d, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.53 (m, 4H).
  • Beispiel 60
  • (2S,5R)-1-(N-4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl} glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 60A
  • 4-trans(5-Chlor-pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 2,5-Dichlor-pyridin (356 mg, 2,4 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 227 (M+H)+.
  • Beispiel 60
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin (70 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, 1H), 7.49 (m, 1H); 6.63 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.31-2-59 (m, 6H); 2.15 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); 1.30-1-54 (m, 4H).
  • Beispiel 61
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-2-yloxy) cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 61A
  • 1-Methyl-4-trans(pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Beispiel 61A wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46A hergestellt, durch Substituieren von 2-Chlorpyridin für 3-Fluorpyridin. MS (CI) m/z 207 (M+1)+.
  • Beispiel 61
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 61 wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt wie Beispiel 46, durch Substituieren von Beispiel 61A für Beispiel 46A.
    MS (CI) m/z 367 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.38-8.30 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.23 (AB quartet, 2H), 3.24 (d, 1H), 2.50-2.20 (m, 6H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.53 (s, 3H).
  • Beispiel 62
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans((5-fluorpyridin-3-yl)oxy) cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 62A
  • 4-trans(5-Fluor-pyridin-3-yloxy)cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (460 mg, 4 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (480 mg, 12 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 3,5-Difluor-pyridin (560 mg, 4,8 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
  • Beispiel 62
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans((5-fluorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(5-Fluorpyridin-3-yloxy)cyclohexylamin (65 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 371 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.14 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.61-2.30 (m, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H).
  • Beispiel 63
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl} glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 63A
  • 4-trans(5-Brom-pyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (345 mg, 3 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (360 mg, 9 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 5-Brom-2-chlor-pyridin (700 mg, 3,6 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60°C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 271 (M+H)+.
  • Beispiel 63
  • (2S,5R)-1-(N-4-trans((5-Brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(5-Brompyridin-2-yloxy)-cyclohexylamin (84 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 430 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 8.19 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.37-2.47 (d, 3H), 2.20-2.36 (m, 6H), 1.60 (m, 4H).
  • Beispiel 64
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(Pyridin-3-yloxy)cyclohexyl) glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 64A
  • 4-trans(Pyridin-3-yloxy)cyclohexylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Aminocyclohexanol (230 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C wurde 60% NaH in Mineralöl (240 mg, 6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt und dann wurde 3-Fluor-Pyridin (0,21 ml, 2,4 mmol) hinzugefügt. Sie wurde auf 60° C für 2 Stunden erwärmt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 193 (M+H)+.
  • Beispiel 64
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(Pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,15 mnol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(Pyridin-3-yloxy)cyclohexylamin (59 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.29-2.64 (m, 4H), 2.16 (m, 2H); 2.03 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
  • Beispiel 65
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,04 g, 0,20 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 1,1,3,3-Tetramethylbutylamin (0,066 g, 0,406 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 2% MeOH/CH2Cl2, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 290 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2.02 (10H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 3.03-3.5 (6Hs), 3.76 (1H, d), 3.78-4.53 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.06 (1H, m), 5.1 (1H, m).
  • Beispiel 66
  • (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-yloxy)ethyl) glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 66A
  • 6-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-nicotinnitril
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,5 ml, 5,60 mmol) in DMF (20 ml) wurde NaH 60% (0,67 g, 16,80 mmol) und dann 6-Chlornicotinnitril (2,03 g, 11,22 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 70°C für 2 Stunden erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H2O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu liefern. MS (DCI) m/z 235 (M+H)
  • Beispiel 66
  • (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-yloxy)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,05 g, 0,25 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 6-(2-Amino-2-methyl-propoxy)nicotinnitril (0,1 g, 0,508 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 2% MeOH/CH2Cl2, um die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI) m/z 352 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.04 (2H, m), 2.05 (2H, s), 2.07 (2H, s), 3.03 (1H, m), 3.04 (6H, s), 3.5-4.57 (2H, m), 4.57-4.58 (1H, m) 4.58-5.59 (1H, m), 7.0-7.08 (3H, m).
  • Beispiel 67
  • (2S,5R)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,04 g, 0,203 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde tert-Butylamin (0,043 ml, 0,406 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 3% MeOH/CH2Cl2, um die gewünschte Verbindung als ein blaß gelbes Öl zu liefern. MS (DCI) m/z 234 (M+H)+.
  • Die freie Base und 1 M HCl in Ether wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, um das gewünschte Hydrochloridsalz als ein weißes Pulver zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6) (major rotamer) δ 5.20 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.33 (s, 1H).
  • Beispiel 68
  • (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(chinolin-4-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 68 wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens hergestellt, wie für Beispiel 155 beschrieben, Substituieren von 6-Chlornicotinnitril mit 4-Chlorchinolin. MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+.
  • Beispiel 69
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,05 g, 0,25 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (0,09 g, 0,508 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 1-2% MeOH/CH2Cl2, um die gewünschte Verbindung als ein weißes Pulver zu liefern.
    MS (DCI) m/z 328 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.04 (2H, m), 2.05 (2H, s), 2.07 (2H, s), 3.03 (1H, m), 3.04 (6H, s), 3.5-4.57 (2H, m), 4.57-4.58 (1H, m) 4.58-5.59 (1H, m), 7.0-7.03 (4H, m).
  • Beispiel 70
  • (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethylpropyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,152 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml). bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde tert-Amylamin (0,027 g, 0,228 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 5% MeOH/CH2Cl2, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 248 (M+H)+.
  • Beispiel 71
  • (2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethylethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 71 wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens hergestellt, wie für Beispiel 155 beschrieben, Substituieren von 6-Chlornicotinnitril mit 2-Chlorbenzothiazol MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H)+.
  • Beispiel 74
  • (2S,5R)-1-(N-1-Adamantylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,20 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 1-Adamantanamin (0,06 g, 0,408 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 312 (M+H)+.
  • Beispiel 75
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclohexylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,035 g, 0,178 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff. wurde Cyclohexylamin (0,041 ml, 0,356 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2-3% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die gewünschte Verbindung als ein blaß gelbes Öl zu liefern:
    MS (DCI) m/z 260 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.5-2 (10H, m), 2.13-2.31 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 4.9 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 76
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methoxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 76A
  • (1-Hydroxymethyl-cyclopentyl)-carbamidsäure Benzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Amino-1-cyclopentanmethanol 1,15 g, 10 mmol) und NaHCO3 (0,84 g, 10 mmol) in Aceton (14 ml)/Wasser (14 ml) bei Raumtemperatur wurde Benzylsuccinimidylcarbonat (2,5 g, 10 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 250 (M+H)+.
  • Beispiel 76B
  • (1-Methoxymethyl-cyclopentyl)-carbamidsäure Benzylester
  • Zu einer kalten Lösung (0°C) von (1-Hydroxymethylcyclopentyl)-carbamidsäurebenzylester (250 mg, 1 mmol) und 48% wässeriges HBF4 (0,13 ml, 1 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde TMSCHN2 (2N in Hexan, 2 ml, 4 mmol) durch eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt, gefolgt durch den Zusatz von Wasser (10 ml). Die wässerige Mischung wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, konzentriert und chromatographiert mit 30% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/e 264 (M+H)+.
  • Beispiel 76C
  • 1-Methoxymethyl-cyclopentylamin
  • Zu einer Lösung von (1-Methoxymethyl-cyclopentyl-carbamidsäurebenzylester (150 mg, 0,57 mmol) in MeOH (5 ml) wurde HCO2NH4 (216 mg, 3,42 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch Pd/C (10%, 6 mg, 0,057 mmol). Die resultierende Mischung wurde auf 70°C für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI) m/e 130 (M+H)+.
  • Beispiel 76
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methoxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,018 g, 0,09 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-Methoxymethyl-cyclopentylamin (17 mg, 0,13 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 290 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD) δ 4.84 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.30-2.48 (m, 4H), 1.72-1.96 (m, 8H).
  • Beispiel 77
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-tetrahydro-1H-pyran-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 77 wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, durch Substituieren von Tetrahydropyran-4-ylamin für Beispiel 46A. MS (CI) m/z 262 (M+1)+.
  • Beispiel 78
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2S)-2-hydroxycyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,040 g, 0,20 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde trans-2-Aminocyclopentanolhydrochlorid (56 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,02 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 262 (M+H)+; 1H NMR (MeOH) 4.79 (m, 1H), 4.17-4.40 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (2H, m).
  • Beispiel 79
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,04 g, 0,203 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurde Cyclopentylamin (0,04 ml, 0,406 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 3% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die gewünschte Verbindung als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS (DCI) m/z 246 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.5-2 (8H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 80
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,030 g, 0,15 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-Amino-1-cyclopentanmethanol (35 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 276 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ 4.99 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.55 (m, 2H).
  • Beispiel 84
  • (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 84A
  • 5-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester 2-Ethylester
  • Das Ethyl (5S)-S-Methyl-L-prolinat wurde wie das Trifluoressigsäuresalz hergestellt, wie in Beispiel 6 beschrieben, durch Substituieren von Methylmagnesiumbromid für Ethylmagnesiumbromid. Ethyl (5S)-5-Methyl-L-prolinattrifluoressigsäuresalz (18,08 mmol), Triethylamin (36,16 mmol) und DMAP (0,0906 mmol) wurde in 40 ml Dichlormethan gemischt und dann auf 0°C gekühlt. Boc2O (19,89 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 1N HCl und dann mit gesättigert NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Silikagel, 50% dann 75-80% EtOac/Hexan) gereinigt, um die gewünschte Titelverbindung zu ergeben. MS (CI) m/z +258 (M+H)+. (α)20 D = –35,9 (c 1,45, MeOH).
  • Beispiel 84B
  • (2S,5S)-5-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester
  • Beispiel 84A (3,69 g, 14,34 mmol) in 15 ml EtOH wurde mit 14,3 ml von 1,7 N LiOH Lösung bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung konzentriert mit 1N HCl angesäuert und dann mit EtOAc (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert, um die rohe Säure zu ergeben. MS (ESI) m/z 228 (M-H)–.
  • Beispiel 84C
  • (2S,5S)-2-Carbamoyl-5-methyl-pyrrolidin-1-carbonsäure tert-Butylester
  • Beispiel 84B (2,055 g, 8,96 mmol) und Et3N (2,24 ml, 1,8 Äquivalent) wurde in 15 ml THF gemischt und dann auf 0°C gekühlt. Isobutylchlorformat (1,51 ml, 1,3 Äquivalent) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für 35 Minuten, wurde 0,5 M NH3 in Dioxan (35,8 ml, 2 Äquivalente) hinzugefügt. Nach Rühren bei 0°C für 3 Stunden, wurde die Mischung bei Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und 1N HCl wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und dann konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Silikagel, 50% dann 75-80% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das gewünschte Amid zu ergeben. MS (ESI) m/z 229 (M+H)+.
  • Beispiel 84D
  • (2S,5S)-5-Methyl-pyrrolidin-2-carbonsäureamid Trifluoracetat
  • Beispiel 84D (2,03 g, 8,89 mmol) in 4 ml CH2Cl2 wurde mit 6 ml TFA bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren für 5 Stunden wurde Azotrop, aus allen flüchtigen Bestandteilen, hinzugefügt, um das rohe Amin zu liefern. MS (CI) m/z 129 (M+H)+.
  • Beispiel 84E
  • ((1S)-2-((2S,5S)-2-Carbamoyl-5-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Beispiel 84D (296 mg, 0,66 mmol), L-tert-Butoxycarbonylamino-cyclopentyl-essigsäuredicyclohexylaminsalz (308 mg, 0,726 mmol) und TBTU (275 mg, 0,858 mmol) wurde in 2,5 ml DMF gemischt. Dann wurde 0,275 ml NEt3 (1,98 mmol) hinzugefügt. Ungefähr 0,1 ml eines anderen NEt3 wurde hinzugefügt, bis der pH der Mischung 6-7 erreichte (durch feuchtes pH Papiert). Die Mischung wurde für 10 Stunden gerührt, dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit umgekehrter Phase gereinigt, um das gewünschte Amid (195 mg, 84%) zu ergeben. (ESI) m/z 354 (M+H)+.
  • Beispiel 84E
  • ((1S)-2-((2S,5S)-2-Cyano-5-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Die Dehydratisierung des obigen Amids wurde ausgeführt in einer ähnlichen Art und Weise, wie in Beispiel 6G beschrieben, um das gewünschte Nitril zu liefern. MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
  • Beispiel 84
  • (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Das Entfernen der Boc Gruppe wurde ausgeführt in einer ähnlichen Art und Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.37 (d, J=6.75 Hz, 3H) 1.43 (m, 2H) 1.6-1.8 (m, 6H) 1.90 (m, 1H) 2.13 (ddd, J=12.12, 7.36, 4.76 Hz, 1H) 2.39 (m, 4H) 4.11 (d, J=8.29 Hz, 1H) 4.40 (m, 1H) 4.78 (t, J=8.44 Hz, 1H) ppm. MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
  • Beispiel 85
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 85A
  • Dimethyl (2S,5R)-5-Propinyl-pyrrolidin-1,2-dicarboxylat
  • Zu einer kalten –45°C Lösung von Dimethyl (2S)-5-Methoxypyrrolidin-1,2-dicarboxylat (10 g, 46,08 mmol, Beispiel 1B) und Trimethylsilylpropyn (14,24 ml, 92,16 mmol, 2,0 Äquivalent) in Methylenchlorid (180 ml) wurde eine Lösung von Zinn (IV) Chlorid (1 M in Methylenchlorid, 60,0 ml, 60,0 mmol, 1,3 Äquivalent) tropfenweise in einen zusätzlichen Trichter über 30 Minuten hinzugefügt. Zu der dunkelgelben Lösung wurde festes Aluminiumchlorid (8,58 g, 64,52 mmol, 1,4 Äquivalent) in einem Anteil hinzugefügt. Die resultierende Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde dann bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig durch gesättigtes wässeriges NH4OH (100 ml) mit Eiskühlung gekühlt. Ein weißes Präzipitat wurde gebildet und wurde durch Filtration entfernt. Das rohe Produkt wurde nach Konzentration erhalten. Der Rückstand wurde auf einem Biotage Flash 40 M chromatographiert, unter Flution mit 70% Hexan/30% Ethylacetat, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 226 (M+H)+.
  • Beispiel 85B
  • Methyl (5R)-5-Propinyl-L-prolinat
  • Eine Lösung von Dimethyl (25,5R)-5-Propinyl-pyrrolidin-1,2-dicarboxylat (4,25 g, 18,90 mmol) und Jodtrimethylsilan (3,23 ml, 22,7 mmol, Beispiel 85A) in Chloroform (60 ml) wurde auf 65° C für 3 Stunden erwärmt, bei Raumtemperatur gekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und flashchromatographiert mit 35% Ethylacetat/65% Hexan, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/e 168 (M+H)+.
  • Beispiel 85C
  • Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-prolinat
  • Zu einer Lösung von Methyl (5R)-5-Propinyl-L-prolinat (334 mg, 2 mmol), Dimethylaminopyridin (244 mg, 2 mmol), N-Methylmorpholin (0,33 ml, 3 mmol) und Boc-Cyclopentyl-L-glycindicyclohexylamin (1,02 g, 2,4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (383 g, 2,4 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und 1 M HCl (20 ml) aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 70% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung (67%) zu liefern. MS (ESI) m/e 393 (M+H)+.
  • Beispiel 85D
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-prolin
  • Zu einer Lösung von Methyl N-(tert-Butoxycarbonyl)cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-prolinat (1,34 g, 3,42 mmol) in THF (10 ml)/Wasser (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Lithiumhydroxid (358 mg, 7,52 mmol) hinzugefüg. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M HCl Lösung verdünnt und die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit (Natriumsulfat) getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 379 (M+H)+.
  • Beispiel 85E
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-prolinamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-prolin (3,42 mmol) und N-Methylmorpholin (0,44 ml, 3,94 mmol) in THF (15 ml) wurde Isobutylchlorformat (0,56 ml, 4,26 mmol) hinzugefügt. Die resultierende trübe weiße Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, gefolgt durch den Zusatz einer Lösung von Ammoniak (0,5 M in Dioxan, 19,7 ml, 9,84 mmol). Die Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch den Zusatz von 1 M HCl (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, um die rohe Verbindung zu liefern. Der Rückstand wurde mit 95% CH2Cl2/MeOH chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI) m/e 378 (M+H)+.
  • Beispiel 85F
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer kalten Lösung (–35°C) von N-(tert-Butoxycarbonyl)cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-pyropinyl-L-prolinamid (280 mg, 0,743 mmol) und Imidazol (51 mg, 0,743 mmol) in Pyridin (6 ml) wurde POCl3 (0,14 ml, 1,49 mmol) durch eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt, die Temperatur wurde unter –20°C für 1 Stunde aufrecht erhalten, gefolgt durch den Zusatz von 1 M HCl (10 ml). Die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, konzentriert und mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/e 348 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 (t, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.53 (ddd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.50-2.28 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 3H).
  • Beispiel 85
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-cyclopentyl-L-glycyl-(5R)-5-propinyl-L-pyrrolidin-2-carbonitril (490 mg) in Ether (1 ml) wurde 4 M HCl in Dioxan (8 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der weiße Feststoff wurde mit Ether pulverisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/e 260 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ ppm 5.16 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.03-2.47 (m, 4H), 1.85 (d, 3H), 1.39-1.70 (8H, m).
  • Beispiel 86
  • (2S,5R)-5-prop-1-ynyl-1-(N-{4-(4-(Trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,030 g, 0,15 mmol, Beispiel 88D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 4-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-cyclohexylamin (79 mg, 0,31 mmol, Beispiel 55A) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol:Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 434 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ ppm 7.63 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.09-2.43 (m, 8H), 1.88 (d, 3H), 1.41-1.65 (m, 4H).
  • Beispiel 87
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,03 g, 0,14 mmol, Beispiel 88D) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde 1-Amino-1-cyclopentanmethanol (35 mg, 0,28 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol/97% Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 290 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ ppm 4.86 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.06-2.39 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.75 (m, 6H), 1.56 (m, 2H).
  • Beispiel 88
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 88A
  • Methyl (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl-L-prolinat
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-5-Propinyl)-L-prolinat (1,5 g, 8,98 mmol, Beispiel 853) und Triethylamin (1,87 ml, 13,47 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C wurde Chloracetylchlorid (0,86 ml, 10,78 mmol) langsam hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden, wurde die Mischung filtriert. Der feste Filterkuchen wurde mit THF gewaschen und das Filtrat und die Waschungen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluen aufgenommen und bis zur Trockenheit unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 244 (M+H)+.
  • Beispiel 88B
  • (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl-L-prolin
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl)-L-prolinat (1,26 g, 5,19 mmol) in THF (12 ml) und H2O (6 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH·H2O (326 mg, 7,78 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde auf einen pH ~ 3 durch tropfenweises Hinzufügen von 1M HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Kominierte Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern. MS (DCI) m/z 230 (M+H)+.
  • Beispiel 88C
  • (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl-L-prolinamid
  • Zu einer gerührten Lösung von (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl-L-prolin (1,10 g, 4,8 mmol) in CH2Cl2 (24 ml) bei –15°C unter Stickstoff wurde 4-Methylmorpholin (0,64 ml, 5,76 mmol) und dann Isobutylchlorformat (0,81 ml, 6,24 mmol) über 10 Minuten hinzugefügt. Ein weißes Präzipitat wurde gebildet. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt und eine Lösung von NH3 in Dioxan (0,5 M, 29 ml, 14,4 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C für 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und bei der Temperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1M HCl ~ pH4 verdünnt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (60-75% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung. MS (DCI) m/z 229 (M+H)+.
  • Beispiel 88D
  • (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (5R)-1-(Chloracetyl)-5-propinyl-L-prolinamid (0,28 g, 1,23 mmol) und Imidazol (0,084 g, 1,23 mmol) in trockenem Pyridin (6 ml) bei –35°C unter Stickstoff wurde POCl3 (0,23 ml, 2,46 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen –35°C bis –15° C für 1 Stunde gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit H2O (2×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
  • Beispiel 88
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,018 g, 0,086 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Cyclopentylamin (0,017 ml, 0,17 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flashchromatographie mit 3% Methanol/97% Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (ESI) m/z 260 (M+H)+; 1H NMR (DMSO) δ ppm 4.89 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.05-2.42 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.52 (m, 2H).
  • Beispiel 91
  • (2S,5S)-1-(n-Cyclopentylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 91A
  • (2S,5S)-1-(2-Chlor-acetyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
  • (2S,5S)-5-Methyl-pyrrolidin-2-carbonsäureamid Trifluoracetat (2,0 g, 8,2 mmol, Beispiel 84D) und Triethylamin (1,9 ml, 24,6 mmol) wurde in CH2Cl2 (6 ml) aufgelöst und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Chloracetylchlorid (0,39 ml, 9,0 mmol) wurde langsam durch eine Spritze hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde NaHCO3 hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Flashchromatographie (10% MeOH/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS (DCI) m/z 205 (M+H)+.
  • Beispiel 91B
  • (2S,5S)-1-(2-Chlor-acetyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonitril
  • (2S,5S)-1-(2-Chlor-acetyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäureamid (0,25 g, 1,2 mmol) und Imidazol (85 mg, 1,25 mmol) wurde in Pyridin (5 ml) gemischt. Die Mischung wurde auf –35°C gekühlt und POCl3 (0,18 ml, 1,8 mmol) wurde langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde bei –35°C für 1 Stunde gerührt. Gesättigtes NH4Cl (20 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Öl wurde durch Flashchromatographie (Hexan:EtOAC, 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (DCI) m/z 187 (M+H)+.
  • Beispiel 91
  • (2S,5S)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • (2S,5S)-1-(2-Chlor-acetyl)-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonitril (50 mg, 0,30 mmol) und Cyclopentylamin (0,059 ml, 0,6 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml) aufgelöst und über Nacht gerührt. Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit umgekehrter Phase gereinigt, unter Flution mit 0% bis 70% Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäure.
    1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.36 (d, J=6.44 Hz, 3H), 1.68 (m, 5H), 1.85 (m, 3H), 2.16 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
  • Beispiel 92
  • (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Diese Verbindung wurde aus 51 mg (0,23 mmol) (S)-N-tert-Butoxycarbonylvalin und 50 mg (0,23 mmol) (2,5-cis) 4,4-Difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure Methylesterhydrochlorid (Beispiel 95G) gemäß der gleichen Fünf-Schritt-Sequenz wie für (2S,5S)-4,4-Difluor-1-L-leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril (Beispiel 95H durch Beispiel 95L) hergestellt, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (mixture of rotamers, major rotamer only) δ ppm 0.99 (m, 6H) 1.37 (m, 3 H) 2.11 (m, 1H) 2.96 (m, 1H) 3.09 (m, 1H) 4.09 (bs, 1H) 4.65 (m, 1H) 5.06 (t, J=8.6 Hz, 1H) 8.31 (bs, 3H) MS (ESI) m/z = 246 (M+H)+.
  • Beispiel 94
  • (2S,5S)-1-{N-(1-(Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Bedingungen, beschrieben in Beispiel 91 hergestellt, unter Substituieren von 1-Amino-1-cyclopentanmethanol für Cyclopentylamin.
    1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ ppm 1.38 (d, J=6.44 Hz, 3H), 1.80 (m, 8H), 2.32 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
  • Beispiel 95
  • (2S,5S)-4,4-Difluor-1-L-leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 95A
  • Dibenzylfumarat
  • Zu 13,92 g (120 mmol) Fumarsäure wurde 250 ml Toluen und 41,8 ml (240 mmol) N,N-Diethylisopropylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis nur eine kleine Menge des Feststoffs vorhanden war, dann wurde 28,5 ml (240 mmol) Benzylbromid hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 80°C für 5 Stunden gerührt, dann wurde sie gekühlt und mit Wasser (1 × 50 ml), 1M HCl( aq ) (2 × 50 ml), gesättigte NaHCO3(aq) und Salzlösung (1 × 50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Diese wurde aus 75 ml Hexanen rekristallisiert, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.24 (s, 4 H) 6.86 (s, 2H) 7.38 (m, 10H).
  • Beispiel 95B
  • (R)-N-tert-Butoxycarbonylalaninbenzylester
  • Zu einer Lösung von 11,19 g (59,1 mmol) (R)-N-tert-Butoxycarbonylalanin in 70 ml N,N-Dimethylformamid wurde 6,7 g (48,5 mmol) K2CO3 und 6,9 ml (58,0 mmol) Benzylbromid hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 80°C für 40 Minuten gerührt, dann in 350 ml H2O gegossen. Die wässerige Mischung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert, dann wurden die kombinierten Etherschichten mit H2O (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) zurück extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
    MS (ESI) m/z = 280 (M+H)+, 297 (M+NH4)+, 302 (M+Na)+: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.25 (d, J=7.5 Hz, 3H) 1.37 (s, 9H) 4.06 (m, 1H) 5.07 (d, J=12.9 Hz, 1H) 5.15 (d, J=12.5 Hz, 1H) 7.34 (m, 6H).
  • Beispiel 95C
  • 5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2,3-tricarbonsäure 2,3-Dibenzylester 1-tert-Butylester
  • Zu einer Lösung von 5,59 g (20,0 mmol) (R)-N-tert-Butoxycarbonylalanin Benzylester und 5,92 g (20,0 mmol) von Dibenzylfumarat in 60 ml Toluen wurde 1,60 g (40 mmol) 60% NaH in Mineralöl hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur unter N2 für 24 Stunden gerührt, dann mit 300 ml Diethylether verdünnt. Die Lösung wurde mit 1M HCl(aq.) (1 × 50 ml), gesättigte NaHCO3(aq.) (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern.
  • Beispiel 95D
  • 5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester
  • Zu einer Suspension von 600 mg 10% Pd-C in 25 ml 2-Propanol wurde eine Lösung von 8,9 g rohres 5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2,3-tricarbonsäure 2,3-Dibenzylester 1-tert-Butylester in 100 ml 2-Propanol hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter 60 psi H2 für 1,5 Stunden geschüttelt, dann filtriert und zu einem Öl konzentriert. Diese wurde in 20 ml 2M NaOH(aq.) aufgenommen und mit Diethylether (3 × 15 ml) extrahiert, um das Mineralöl, das in dem vorherigen Schritt eingebracht wurde, zu entfernen. Die Etherschichten wurden stehen gelassen und die wässerige Schicht wurde mit einem Eisbad gekühlt, dann mit 10 ml 6M HCl(aq.) angesäuert. Die Suspension wurde mit Diethylether (3 × 15 ml) extrahiert, dann wurden die Etherschichten mit Salzlösung (1 × 15 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert.
  • Beispiel 95E
  • 5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester 2-Methylester
  • Zu einer Lösung von 3,0 g roher 5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1,2 g (8,7 mmol) K2CO3 und 1,2 ml (19,3 mmol) Methyljodid hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80°C für 20 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit 125 ml 0,2 M HCl(aq.) verdünnt. Diese wurde mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert und dann wurden die kombinierten Etherschichten mit Wasser (1 × 20 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Flution mit 20% Ethylacetat/Hexanen, um das 2,5-cis Isomer zu ergeben. Das 2,5-trans Isomer wurde etwas schneller eluiert als das gewünschte cis Isomer.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H) 1.40 (m, 9H) 2.59 (dd, J=19.2, 3.2 Hz, 1H) 3.12 (dd, J=18.3, 11.2 Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.92 (q, J=6.8 Hz, 1H) 4.63 (dd, J=10.7, 3.6 Hz, 1H),
  • NOE beobachtet zwischen H-2 und H5, nicht beobachtet in dem entsprechenden trans Isomer; MS(ESI)m/z = 256(M-H)+.
  • Beispiel 95F
  • (2,5-cis) 4,4-Difluor-5-methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester 2-Methylester
  • Zu einer Lösung von 710 mg (2,76 mmol) (2,5-cis)-5-Methyl-4-oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester 2-Methylester in 10 ml CH2Cl2 bei –78°C wurde 800 μl (6,05 mmol) N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter N2 auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Das überschüssige DAST wurde durch langsames Hinzufügen der Reaktionsmischung zu 20 ml eisgekühlter gesättigter NaHCO3(aq.) gekühlt. Nach kräftigem Rühren der biphasischen Mischung für 10 Minuten, wurden die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (1 × 10 ml) extrahiert, dann wurden die organischen Schichten mit Salzlösung (1 × 10 ml) zurück extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie (75 ml Silikagel) gereinigt, unter Flution mit 10% Ethylacetat/Hexanen, dann schrittweise bis 20% Ethylacetat/Hexanen nach dem Sammeln des Vorlaufs, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (dd, J=6.78, 3.05 Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 2.37 (m, 1H) 2.65 (m, 1H) 3.76 (m, 3H) 4.09 (bs, 1H) 4.36 (bs, 1H); MS (ESI) m/z = 280 (M+H)+, 297 (M+NH4)+, 302 (M+Na)+.
  • Beispiel 95G
  • (2,5-cis) 4,4-Difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure Methylesterhydrochlorid
  • Zu 363 mg (1,30 mmol) 2,5 cis-Difluor-5-methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester 2-Methylester wurde 3 ml 4M HCl in Dioxan hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt, dann in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 3 H) 2.72 (m, 1H) 2.91 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.93 (m, 1H) 4.76 (t, J=9.3 Hz, 1H) 10.49 (bs, 2H); MS (ESI) m/z = 180 (M+H)+.
  • Beispiel 95H
  • 1-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl-(2,5-cis)-4,4-difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu 58 mg (0,23 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-S-leucin und 100 mg (Dimethylamino-((1,2,3)triazol(4,5-b)pyridin-3-yloxy)methylen)-dimethyl-ammoniumhexafluorphosphat (HATU) wurde 1 ml N,N-Dimethylformamid, dann 90 μl (0,52 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Minute gerührt, dann zu einem anderen Kolben hinzugefügt, enthaltend 50 mg (0,23 mmol) (2,5-cis) 4,4-Difluor-5-methylpyrrolidin-2-carbonsäuremethylesterhydrochlord. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit 5 ml H2O verdünnt und mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit 1M HCl(aq.), gesättigtem NaHCO3(aq.) und Salzlösung (1 × 5 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Flution mit 30% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (m, 6H) 1.31 (m, 3H) 1.36 (s, 9H) 1.55 (m, 3H) 2.50 (m, 1H) 2.82 (m, 1H) 3.64 (m, 3H) 4.18 (m, 1H) 4.44 (t, J=9.0 Hz, 1H) 4.71 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+, 415 (M+Na)+.
  • Beispiel 95I
  • 1-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl-(2,5-cis)-4,4-difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 69 mg (0,18 mmol) 1-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl)-(2,5-cis)-4,4-difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester in 2 ml Ethanol wurde 0,4 ml (0,8 mmol) 2M KOH(aq.) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml H2O aufgenommen und mit 2 ml 1M HCl(aq.) angesäuert, dann wurde die Suspension mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit Salzlösung (1 × 5ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (m, 6H) 1.31 (m, 3H) 1.37(m, 9H) 1.57 (m, 3H) 2.48 (m, 1H) 2.81 (m, 1H) 4.18 (m, 1H) 4.33 (t, J=9.2 Hz, 1H) 4.72 (m, 1H) 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.80 (bs, 1H); MS (ESI) m/z = 377 (M-H)+.
  • Beispiel 95J
  • 1-(S)((2,5-cis)-5-Carbamoyl-3,3-difluor-2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-3-methyl-butyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer Lösung von 60 mg (0,159 mmol) 1-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl)-(2,5-cis)-4,4-difluor-5-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure in 1 ml Tetrahydrofuran wurde 24 μl (0,22 mmol) N-Methylmorpholin, dann 24 μl (0,19 mmol) Isobutylchlorformat hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann wurde 0,3 ml 15M NH4OH hinzugefügt. Nach 3,5 Stunden wurde die Reaktion in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und mit H2O (1 × 3 ml), 1M HCl (1 × 3 ml), gesättigtem NaHCO3(aq.) (1, × 3 ml) und Salzlösung (1 × 3 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu liefern. TLC 75% Ethylacetat/Hexan, verschutzt mit Ninhydrin.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (m, 6H) 1.30 (m, 3H) 1.36 (s, 9H) 1.55 (m, 3H) 2.31 (m, 1H) 2.64 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 4.37 (t, J=9.0 Hz, 1H) 4.64 (m, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 378 (M+H)+, 395 (M+NH4)+, 400 (M+Na)+.
  • Beispiel 95K
  • 1-(S)-((2,5-cis)-5-Cyano-3,3-difluor-2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-3-methyl-butyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu 58 mg (0,15 mmol) (1-(S)((2,5-cis)-5-Carbamoyl-3,3-difluor-2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-3-methyl-butyl)-carbamidsäure tert-Butylester wurde 1 ml Pridin hinzugefügt, dann 11 mg (0,16 mmol) Imidazol. Nach dem Imidazol aufgelöst war, wurde die Reaktion mit einem Eisbad gekühlt und 30 ml (0,32 mmol) Phosphoroxychlorid hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt, in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 1M HCl(aq.) (2 × 5 ml), gesättigtem NaHCO3 (1 × 5 ml) und Salzlösung (1 × 5 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Schaum konzentriert. Das Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Flution mit 20% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (mixture of rotamers, major rotamer only) δ ppm 0.90 (m, 6H) 1.28 (m 1H) 1.40 (m, 12H) 1.61 (m, 2H) 2.99 (m, 2H) 4.16 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 4.92 (m, 1H) 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 360 (M+H)+, 377 (M+NH4)+, 382 (M+Na)+.
  • Beispiel 95
  • (2S,5S)-4,4-Difluor-1-L-leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu 34 mg (0,095 mmol) (1-(S)-((2,5-cis)-5-Cyano-3,3-difluor-2-methyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-3-methyl-butyl)carbamidsäure tert-Butylester wurde 0,5 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Die Lösung ließ man bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten stehen, dann wurde sie in vakuo konzentriert, um die Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (mixture of rotamers, major rotamer only) δ ppm 0.95 (m, 6H) 1.35 (m, 3 H) 1.72 (m, 2H) 3.07 (m, 2H) 4.28 (m, 2H) 4.76 (m, 1H) 5.03 (t, J=8.65 Hz, 1H) 8.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z = 260 (M+H)+.
  • Beispiel 96
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Aminn-2-cyclohexylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 96A
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyclohexyl-acetyl)-5-trimethylsilanylethinyl-pyrrolidin-2-carbonsäure Methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl (5R)-5-((Trimethylsilyl)ethinyl)-L-prolinat (2 g, 8,87 mmol, Beispiel 1E) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 4-Dimethylaminopyridin (1,08 g, 8,87 mmol), 4-Methylmorpholin (1,46 ml, 13,31 mmol), 1-(3-(Dimethylamino) propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,04 g, 10,65 mmol) und Boc-Gly(Cyclohexyl).OH. (2,7 g, 10,65 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl gewaschen. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Reinigung durch Flashchromatographie 30% EtOAc/Hexan, ergab die gewünschte Verbindung als ein weißes Pulver. MS (DCI) m/z 465 (M+H)+.
  • Beispiel 96B
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-2-cyclohexyl-acetyl-5-ethinyl-pyrrolidin-2-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 96A (4,3 g, 9,25 mmol) in MeH (30 ml) und H2O (30 ml) bei Raumtemperatur wurde LiOH-H2O (0,58 g, 13,88 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann verdampft. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die Mischung wurde mit Et2O (2×) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH ~ 4 durch tropfenweises Hinzufügen von 4% KHSO4 angesäuert. Die klare Lösung wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Kombinierte EtOAc Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und verdampft, um die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (DCI) m/z 379 (M+H)+.
  • Beispiel 96C
  • ((2S)-2-(2S,5R)-2-Carbamoyl-5-ethinyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 96B (3,07 g, 8,11 mmol) in THF (60 ml) bei –15°C unter Stickstoff, wurde 4-Methylmorpholin 81,07 ml, 9,73 mmol) hinzugefügt und dann Isobutylchlorformat (1,2 ml, 8,92 mmol) über 2 Minuten. Ein weißes Präzipitat wurde gebildet. Die Reaktionsmischung wurde bei –15°C unter Stickstoff für 30 Minuten gerührt und eine Lösung von NH3 in Dioxan (81,10 ml, 40,55 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4% KHSO4 auf einen pH ~ 4 gekühlt und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2), ergab die gewünschte Verbindung. MS (DCI) m/z 378 (M+H)+.
  • Beispiel 95D
  • ((2S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-ethinyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 965 (1 g, 2,46 mmol) und Imidazol (0,18 g, 2,64 mmol) in trockenem Pyridin bei –35°C unter N2, wurde POCl3 tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen –35 und –20°C für 2 Stunden gerührt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, CH2Cl2 wurde hinzugefügt, die weißen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der weiße Feststoff wurde gereinigt (30% EtOAc/Hexan), um die gewünschte Verbindung als einen Schaum zu ergeben. MS (DCI) m/z 360 (M+H)+.
  • Beispiel 96E
  • ((2S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-vinyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester
  • Zu einer Lösung von ((2S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-ethinylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester (0,2 g, 0,53 mmol) und Chinolin (0,22 ml) in EtOAc (20 ml) wurde unter Stickstoff (20 psi) über 5% Pd/BaSO4 (80 mg) gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 7 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1,0M HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (3% MeOH-CH2Cl2), ergab die gewünschte Verbindung als ein Öl. MS (DCI) m/z 379 (M+H)+.
  • Beispiel 96
  • (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Reaktionsmischung von ((2S)-2-((2S,5R)-2-Cyano-5-vinyl pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-carbamidsäure tert-Butylester (0,03 mg, 0,087 mmol) und 4M HCl in Dioxan (0,15 ml, 0,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu liefern.
    MS (DCI) m/z 362 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, MeOH) δ 1.44.9 (10H, m), 2.2-2.28 (2H, m), 2.4-2.68 (3H, m), 3.19 (1H, d), 4.3 (1H, d), 4.8 (1H, t), 5.05 (1H, m), 5.9-6.04 (2H, m).
  • Beispiel 98
  • (2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-Hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(1H)-yl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Bedingungen, beschrieben in Beispiel 91, unter Substituieren von 1-Adamantanamin für Cyclopentylamin hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ ppm 1.36 (d, J=6.44 Hz, 3H) 1.67 (m, 4H) 1.98 (m, 8H) 2.43 (m, 5H) 3.88 (m, 1H) 4.21 (m, 2H) 4.78 (t, J=7.80 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
  • Beispiel 99
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 99 wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 4-Aminopiperidin-1-carbonsäure tert-Butylester für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 361 (M+H)+.
  • Beispiel 100
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-(5-cyano-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 100 wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 31 hergestellt, durch Substituieren von 2-Chlor-5-cyanopyridin für 5-Bromnicotinitril. MS (DCI) m/z 363 (M+1)+.
  • Beispiel 101
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 32 hergestellt, unter Substituieren von 4-Chlorbenzoylchlorid für 4-Chlorcarbonyl-benzoesäuremethylester.
    MS (CI) m/z 413 (M+1)+.
  • Beispiel 102
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(3-Cyanophenyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 30 und 31 beschrieben, hergestellt durch Substituieren von 3-Brombenzonitril für 5-Bromnicotinnitril und (4-Methyl-piperidin-4-yl)carbamidsäurebenzylester für Piperidin-4-yl-carbamidsäure tert-Butylester. MS (DCI) m/z 376 (M+1)+.
  • Beispiel 103
  • (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Cyanobenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl]-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 39 hergestellt, unter Substituieren von Isonicotinylchlorid mit 4-Cyanobenzoylchlorid. MS (CI) m/z 404 (M+1)+.
  • Beispiel 105
  • (2S,5R)-1-{N-81-(4-Brombenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, wie in Beispiel 39 durch Substituieren von Isonicotinylchlorid mit 4-Brombenzoylchlorid. MS (CI) m/z 458 (M+1)+.
  • Beispiel 106
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-(4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 29 hergestellt, durch Substituieren von 2-Fluorpyridin mit 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin. MS (CI) m/z 420 (M+1)+.
  • Beispiel 107
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-2-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, durch Substituieren von 3,4-Difluorbenzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
  • Beispiel 108
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 1,3-Difluorbenzen für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
  • Beispiel 109
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 3-Fluorbenzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.
  • Beispiel 111
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2,5-Dichlorpyridin für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
  • Beispiel 112
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-2-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 43 hergestellt, unter Substituieren von 1-Brom-4-fluor-2-trifluormethylbenzen für 3-Brom-4-fluor-1-trifluormethylbenzen. MS (ESI) m/z 514 (M+H)+.
  • Beispiel 113
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-6-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-3-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 43 hergestellt, unter Substituieren von 2-Brom-4-fluor-1-trifluormethylbenzen für 3-Brom-4-fluor-1-trofluormethylbenzen. MS (ESI) m/z 514 (M+H)+.
  • Beispiel 114
  • (2S,5R)-1-(N-{4-(3-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 5-Fluor-2-trifluormethyl-benzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
  • Beispiel 115
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Bromphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 1-Brom-3-fluorbenzen für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+.
  • Beispiel 116
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-3-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2,4-Difluorbenzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
  • Beispiel 117
  • (2S,5R)-1-(N-{4-(2-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2-Fluor-5-trifluormethyl-benzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
  • Beispiel 118
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 3-Fluorbenzonitril für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
  • Beispiel 119
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 1-Chlor-4-fluor-benzen für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
  • Beispiel 120
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-(4-trans{(6-methyl-4-(trifluormethyl) pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2-Chlor-6-methyl-4-trifluormethyl-pyridin für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
  • Beispiel 121
  • (2S,5R)-1-(N-14-trans(2-Cyano-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2-Fluor-6-trifluormethyl-benzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
  • Beispiel 122
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4pyridin-4-yl-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexy}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 43 hergestellt, unter Substituieren von 4-Pyridylboronsäure für 4-Fluorphenylboronsäure und 2-Brom-5-fluorbenzotrifluorid für 3-Brom-4-fluor-1-trifluormethylbenzen.
    MS (ESI) m/z 497 (M+H)+.
  • Beispiel 123
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans(3-Cyano-5-(trifluormethyl)phenoxy) cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 3-Fluor-5-trifluormethyl-benzonitril für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
  • Beispiel 124
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(4-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 1,4-Difluorbenzen für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
  • Beispiel 125
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 1,3-Difluorbenzen für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
  • Beispiel 127
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 1-Fluor-3-trifluormethyl-benzen für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
  • Beispiel 128
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((3-Brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 3-Brom-2-chlorpyridin für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
  • Beispiel 129
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2-Chlor-4-trifluormethyl-pyridin für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 421 (M+H)+.
  • Beispiel 130
  • (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)-1-methylcyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 2,5-Dichlorpyridin für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
  • Beispiel 131
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)-1-methylcyclohexl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 3-Fluorbenzonitril für 3-Fluorpyridin. MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
  • Beispiel 132
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-{4-trans(4-(trifluormethyl)-5-(carboxy)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 2-Fluor-5-trifluormethyl-benzoesäure für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+.
  • Beispiel 133
  • (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 1-Chlor-3-fluor-benzen für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
  • Beispiel 134
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-trans{(5-(trifluormethyl) pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 46 hergestellt, unter Substituieren von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin für 3-Fluorpyridin. Die Titelverbindung ist eine Mischung von Diastereomere an dem Ether-tragenden Kohlenstoff. MS (ESI) m/z 435 (M+1)+.
  • Beispiel 135
  • (2S,5R)-1-7N-(4-trans(4-Bromphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 48 hergestellt, unter Substituieren von 1-Brom-4-fluorbenzen für 4-Fluorbenzonitril. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+.
  • Beispiel 136
  • (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)amino)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 155 hergestellt, unter Substituieren von 6-Chlornicotinonitril mit 2-Chlor-3-cyano-6-methylpyridin. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+.
  • Beispiel 137
  • (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 66 hergestellt, unter Substituieren von 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin für 6-Chlornicotinonitril. MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
  • Beispiel 138
  • (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)oxy)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 66 hergestellt, unter Substituieren von 2-Chlor-3-cyano-6-methylpyridin für 6-Chlornicotinonitril. MS (DCI/MH3) m/z 366 (M+H)+.
  • Beispiel 139
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von C-(Tetrahydrofuran-2-yl)-methylamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 262 (M+H)+.
  • Beispiel 140
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(pyridin-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2- carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von C-Pyridin-2-yl-methylamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 435 (M+1)+.
  • Beispiel 141
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(2-pyridin-4-ylethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 2-Pyridin-4-yl-ethylamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 283 (M+1)+.
  • Beispiel 142
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäure tert-Butylester für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
  • Beispiel 143
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(methylamino)propyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandlung von Beispiel 151 mit 4 M HCl in Dioxan. MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
  • Beispiel 144
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-tert-butyloxycarbonylbutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 4-Aminobuttersäure tert-Butylester für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 320 (M+H)+.
  • Beispiel 145
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 160 hergestellt, unter Substituieren von Neopentanolamin für Cyclopropylamin. MS (DCI/NH3), m/z = 264 (M+H)+.
  • Beispiel 146
  • Struktur enthält möglicher Weise Aminosäurederivate, die in der gegenwärtigen Version nicht gestützt werden
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 155 hergestellt, unter Substituieren von 6-Chlornicotinonitril mit 2-Chlor-4-cyanopyridin. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
  • Beispiel 147
  • (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(4-trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinlypyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 155 hergestellt, unter Substituieren von 6-Chlornicotinonitril mit 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyrimidin. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+.
  • Beispiel 148
  • Struktur enthält möglicher Weise Aminosäurederivate, die in der gegenwärtigen Version nicht gestützt werden
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 155 hergestellt, unter Substituieren von 6-Chlornicotinonitril mit Methyl 6-Chlornicotinat. MS (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+.
  • Beispiel 149
  • (2S,5R)-1-{N-(2-(2-Cyano-5-fluorphenoxy)-1,1-dimethylethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 66 hergestellt, unter Substituieren von 2,4-Difluorbenzonitril für 6-Chlornicotinonitril. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+.
  • Beispiel 150
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-jodbenzyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 4-Jodbenzylamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
  • Beispiel 151
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(methylamino)-3-tert- Butyloxycarbonylpropyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von (3-Amino propyl)methylcarbamidsäure tert-Butylester für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)+.
  • Beispiel 152
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-carboxybutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandlung von Beispiel 144 mit 4 M HCl in Dioxan. MS (ESI) m/z 263 (M+H)+.
  • Beispiel 153
  • (2S,5R)-1-(N-(2-{(3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von N1-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-ethan-1,2-diamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
  • Beispiel 154
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-(3-isopropoxypropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 3-Isopropoxypropylamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
  • Beispiel 155
  • (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyanopyridin-2-ylamino)ethyl) glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 155A
  • 6-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-nicotinnitril
  • Eine Mischung von 1,2-Diamino-2-methylpropan (3,14 ml, 30 mmol) und 6-Chlornicotinonitril (2,77 g, 20 mmol) wurde auf 120° C für 2 Tage erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das anorganische Salz wurde mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu liefern. MS (DCI) m/z 191 (M+H)+.
  • Beispiel 155
  • (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyanopyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,5R)-1-(Chloracetyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril (0,05 g, 0,255 mmol, Beispiel 8D) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 6-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-nicotinonitril (0,1 g, 0,51 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
    MS (DCI) m/z 351 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.5 (2H, m), 2.55 (2H, s), 2.1 (2H, s), 3.5 (1H, m), 3.82 (6H, s), 3.9-4.6 (2H, m), 4.7-4.82 (1H, m), 4.88-5.5 (1H, m), 7.3-7.5 (3H, m).
  • Beispiel 156
  • (2S,5R)-1-(N-(2-(4-Carboxyanilino)-1,1-dimethylethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Beispiel 156A
  • (2S,5R)-1-(N-(2-(4-tert-Butoxycarbonyl)-anilino-1,1-dimethylethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 155 hergestellt, unter Substituieren von tert-Butyl 4-Fluorbenzoat für 6-Chlornicotinonitril. MS (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+.
  • Beispiel 156
  • (2S,5R)-1-(N-(2-(4-Carboxyanilino)-1,1-dimethylethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Eine Mischung von tert-Butylbenzoat, beschrieben oben in 4 M HCl Dioxan wurde bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Das Dioxan wurde in vakuo entfernt und der rohe Feststoff wurde mehrere Male mit Diethylether pulverisiert. Der resultierende weiße Feststoff wurde im Vakuumofen über Nacht getrocknet, um das HCl Salz der Titelverbindung zu liefern. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
  • Beispiel 157
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 2-(1-Aminocyclopentyl)-propan-2-ol für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
  • Beispiel 158
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2R,5S)-hexahydro-2,5-methanopentalen-3a-(1H)-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 3-Noradamantanamin für trans-4-Aminocyclohexanol. MS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
  • Beispiel 159
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl-(N-methyl-1-aminocyclopentancarboxy)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 42 hergestellt, unter Substituieren von 1-Aminocyclopentancarbonsäuremethylester für trans-4-Aminocyclohexanol.
    MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
  • Beispiel 160
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclopropylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 8D (0,045 g, 0,228 mmol) in Acetonitril (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde Cyclopropylamin (0,032 ml, 0,457 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert mit 3% MeOH/CH2Cl2, um die gewünschte Verbindung als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS m/z 218 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2 (4H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 161
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(n-piperidin-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandlung von Beispiel 99 mit 4 M HCl in Dioxan. MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
  • Beispiel 162
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((5R,7S)-3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 8D (0,06 g, 0,305 mmol) in Acetonitril (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wurde 3-Amino-1-adamantanol (0,1 g, 0,61 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5-7% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die gewünschte Verbindung als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS (DCI) m/z 328 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2 (14H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 163
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-((3R)-N-tetrahydrofuran-3-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 8D (0,03 g, 0,153 mmol) und Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,53 mmol) in Acetonitril (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde R(+)-3-Aminotetrahydrofurantoluen-4-sulfonat (0,08 g, 0,32 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2% MeOH/CH2Cl2 flashchromatographiert, um die gewünschte Verbindung als ein leicht gelbes Öl zu liefern.
    MS (DCI) m/z 248 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m), 5.43-5.9 (4H, m).
  • Beispiel 164
  • (2S,5R)-1-(N-Cycloheptylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 160, unter Substituieren von Cyclopropylamin mit Cycloheptylamin.
    MS (DCI) m/z 274 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2 (12H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 165
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 160, unter Substituieren von Cyclopropylamin mit Cyclobutylamin.
    MS (DCI) m/z 232 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-2 (6H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.8-4.5 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, t), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, m).
  • Beispiel 166
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-methyl-L-valyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 1F-J, unter Substituieren von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-t-butylglycin für N-(t-Butoxcarbonyl)-L-leucinmonohydrat in dem Schritt, beschrieben in Beispiel 1F. MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+.
  • Beispiel 167
  • (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-pyridin-4-yl-L-alanyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 1, durch Substituieren von (2S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-pyridin-4-yl-propionsäure für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinmonohydrat. MS (CI) m/z 269 (M+H)+.
  • Beispiel 168
  • (2S,5R)-1-L-Leucyl-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 85, durch Substituieren von t-Boc-L-Leucin für Boc-Cyclopentyl-L-glycin.dicyclohexylamin. MS (ESI) m/z 248 (M+H)+.
  • Beispiel 169
  • (2S,5R)-1-(3-Methyl-L-valyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 85, durch Substituieren von Boc-L-tert-Leucin für Boc-Cyclopentyl-L-glycin.dicyclohexylamin. MS (ESI) m/z 248 (M+H)+.
  • Beispiel 170
  • (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 88, durch Substituieren von Cyclobutylamin für Cyclopentylamin. MS (ESI) m/z 246 (M+H)+.
  • Beispiel 171
  • (2S,5R)-1-(N-(4-trans Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 88, durch Substituieren von trans-4-Aminocyclohexanol für Cyclopentylamin. MS (ESI) m/z 290 (M+H)+.
  • Beispiel 172
  • (2S,5R)-1-{N-((2S)-2-Hydroxycyclopentyl)glycyl}-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in der gleichen Art und Weise wie Beispiel 88, durch Substituieren von 2-Aminocyclopentanol für Cyclopentylamin. MS (ESI) m/z 276 (M+H)+.
  • Beispiel 173
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo-(3.1.1)hept-3-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von (+)-Isopinocampheylamin für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 304 (M+H)+.
  • Beispiel 174
  • (2S,5S)-1-{N-((5R,7S)-3-Hydroxy-1-adamantyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von 3-Amino-1-adamantanol für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 318 (M+H)+.
  • Beispiel 175
  • (2S,5S)-1-{N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von Homoveratrylamin für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 332 (M+H)+.
  • Beispiel 176
  • (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-((5S)-5-methyl-L-prolyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in den Beispielen 6 und 95, durch Substituieren von (2R,5S)-5-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-Butylester für N-(tert-Butoxycarbonyl)-S-leucin. MS (ESI) m/z 258 (M+H)+.
  • Beispiel 177
  • (2S,5S)-1-(N-Isopropylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von Isopropylamin für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 210 (M+H)+.
  • Beispiel 178
  • (2S,5S)-1-L-Isoleucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in den Beispielen 91, 28 und 6, durch Substituieren von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-isoleucin für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 224 (M+H)+.
  • Beispiel 179
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-(2-(5-cyano-pyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91 und in Villhauer, E.B., Brinkman, J.A.; Naderi, G.B.; Burkey, B.F.; Dunning, B.E.; Pradad, K.; Mangold, B.L.; Russell, M.E.; Hughes, T.E. J. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789. MS (DCI) m/z 313 (M+H)+.
  • Beispiel 180
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 28, durch Substituieren von Boc-L-Tic-OH für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
  • Beispiel 181
  • (2S,5S)-1-(3-Cyclopropyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 28, durch Substituieren von beta-Cyclopropyl-L-alanin Boc für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 208 (M+H)+.
  • Beispiel 182
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-D-prolylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 28, durch Substituieren von Boc-L-Prolin für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 322 (M+H)+.
  • Beispiel 183
  • (2S,5S)-1-(N-2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylglycyl)-5- methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von 1-Aminoindan für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 284 (M+H)+.
  • Beispiel 184
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 28, durch Substituieren von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valin für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
  • Beispiel 185
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-(4-methyl-L-leucyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben, in Beispiel 28, durch Substituieren von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-t-butyl-alanin für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 238 (M+H)+.
  • Beispiel 186
  • (2S,5S)-1-(N-(4-trans Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von trans-4-Aminocyclohexanol für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 266 (M+H)+.
  • Beispiel 187
  • (2S,5S)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in Beispiel 91, durch Substituieren von t-Butylamin für Cyclopentylamin. MS (DCI) m/z 224 (M+H)+.
  • Beispiel 188
  • (2S,5S)-5-Methyl-1-((5S)-5-methyl-L-prolyl)pyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung der Methodologie, beschrieben in den Beispielen 28, 6 und 176. MS (DCI) m/z 222 (M+H)+.
  • Beispiel 189
  • (2S,5S)-1-(3-Cyclohexyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 28, durch Substituieren von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanin für N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucinhydrat. MS (DCI) m/z 264 (M+H)+.
  • Es wird für den Fachmann offensichtlich, daß die gegenwärtige Erfindung nicht auf die vorstehende veranschaulichenden Beispiele beschränkt ist, und daß sie in anderen bestimmten Formen verkörpert werden kann, ohne sich von den wesentlichen Merkmalen davon zu lösen. Es wird deshalb erwüscht, daß die Beispiele in jeglicher Hinsicht als veranschaulichend und nicht einschränkend betrachtet werden, wobei auf die anliegenden Ansprüche hingewiesen wird, eher als auf die voranstehenden Beispiele, und alle Änderungen, die vom Äquivalenzbereich der Ansprüche umfaßt werden, werden als von diesen abgedeckt, beabsichtigt.

Claims (23)

  1. Eine Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 01790001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin X ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CHF und CF2; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cyano, Heterocycluscarbonyl, R4R5NC(O)-, B(OR6)2, (1,2,3)-Dioxoborolan und 4,4,5,5-Tetramethyl-(1,2,3)-dioxoborolan; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cyano, Haloalkyl, Haloalkenyl, Heterocyclusalkyl und Hydroxyalkyl; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxyalkyl; oder R2 und R3 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Indolinyl, 2-Indolyl, 3-Isochinolin, 2-Piperazin, 2-Piperidin, 2-Pyrrolidin, 2-Pyrrol, 2-Pyridin, 2-Chinolinyl, 2-Tetrahydrochinolinyl und 3-Tetrahydroisochinolinyl, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RARBN-, RCRDNC(O)-, und RCRDNS(O)2-; R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Arylalkyl; RA und RB sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl; oder RA und RB bilden zusammengenommen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin und Morpholin; und RC und RD sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; oder R3 ist
    Figure 01800001
    wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, R2 ist Wasserstoff, R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; oder R3 ist
    Figure 01800002
    worin R8 Aryl oder Heterocyclus ist, wovon jedes wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, welches unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd) Alkyl, (Carboxaldehyd) Alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkyl, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkyl, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Heterocyclus, und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist
    Figure 01810001
    worin R8 Arylcarbonyl oder Heterocycluscarbonyl ist, wovon jedes wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Heterocyclus-O-alkyl- und Heterocyclus NH-alkyl-, worin die Arylgruppe von ArylNHalkyl- und Aryl-O-alkyl- und der Heterocyclus von HeterocyclusNHalkyl- und Heterocyclus-O-alkyl- von R3 wahlweise substituiert sind mit 0, 1, 2 oder 3- Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist ein Glied; gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl, worin die Arylgruppe von Arylalkyl und der Heterocyclus von Heterocyclusalkyl von R3 wahlweise substituiert sind mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist R9-O-Cyclohexyl, worin R9 ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; oder R3 ist
    Figure 01820001
    worin R8 Heterocyclus ist und R7 ist ein Glied, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl, und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; oder R3 ist
    Figure 01820002
    worin R3 Heterocyclus ist und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 Ethinyl oder Propinyl und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist
    Figure 01830001
    worin R8 Heterocycluscarbonyl ist und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus; oder R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl, Aryl-NH-alkyl, Heterocyclus-O-alkyl und Heterocyclus-NH-alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 Ethinyl oder Propinyl und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist
    Figure 01830002
    R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Pyridin und Pyrimidin, worin die Arylgruppe oder Pyridylgruppe von R9 wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, dargestellt durch R10, wie oben definiert, und R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl, und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist Alkyl, welches wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl, Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd (Carboxaldehyd) Alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Heterocyclus, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Alkinyl, und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Bicycloalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus und Tricycloalkyl, jedes davon kann wahlweise substituiert sein mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkenyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Alkanoyloxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkenyl, Amino, Aminoalkenyl, Aminosulfonyl; Aminosulfonylalkenyl, Carboxaldehyd, (Carboxaldehyd) Alkenyl, Carboxamido, Carboxamidoalkenyl, Carboxy, Carboxyalkenyl, Cyano, Cyanoalkenyl, Halo, Haloalkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkenyl, Nitro, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Perfluoralkoxyalkenyl, Thioalkoxy, Thioalkoxyalkenyl, Aryl und Heterocyclus, wenn R Cyano ist, ist R1 ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 01850001
    worin R8 ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl und R7 ist ein Glied, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl, wenn R Cyano ist, ist R1 gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl und R2 ist Wasserstoff; oder R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Heterocyclus-O-alkyl- und Heterocyclus-NH-alkyl-, wenn R Cyano ist, ist R1 gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Allenyl und Cycloalkyl und R2 ist Wasserstoff; worin, wenn nicht anderweitig angegeben, Alkyl selbst oder als Teil einer anderen Gruppe, von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, worin das Alkyl wahlweise substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Hydroxy, AlkoxycarbonylNRg, AlkylNRg, worin Rg ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend, aus Wasserstoff und Alkyl; Alkenyl enthält von 2 bis 10 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung; Alkinyl enthält von 2 bis 10 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, worin das Alkinyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy und Hydroxyalkyl; Alkoxy alleine oder als Teil einer anderen Gruppe ist Alkyl-O-; Allenyl enthält von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und zwei Doppelbindungen zwischen drei benachbarten Kohlenstoffen; Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe bezieht sich auf ein monocyclisches Ringsystem oder ein bicyclisch- oder ein tricyclisch-ankondensiertes Ringsystem, worin einer oder mehrere der ankondensierten Ringe aromatisch sind und des Aryl kann substituiert sein mit 0, 1, 2, oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclusalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRHNC(O)-, und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; Cycloalkyl bezieht sich auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin monocyclische Ringsysteme gewählt sind aus einer gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend von 3 bis 8 Kohlenstoffatome, bicyclische Ringsysteme sind gewählt aus einem überbrückten monocyclischen Ringsystem, in welchem zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome des monocyclischen Rings durch eine Alkylenbrücke von zwischen einem und drei zusätzlichen Kohlenstoffatomen verbunden sind, und tricyclische Ringsysteme sind gewählt aus einem bicyclischem Ringsystem, in welchem zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome des bicyclischen Rings durch eine Bindung oder eine Alkylenbrücke von zwischen einem und drei Kohlenstoffatomen verbunden sind, worin das Cycloalkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten gewählt aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich Heterocyclus alleine oder als Teil einer anderen Gruppe auf ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, worin monocyclische Ringsysteme gewählt sind aus irgendeinem 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einem 5 6- oder 7-gliedrigen Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der 5-gliedrige Ring von 0-2 Doppelbindungen hat und der 6- und 7-gliedrige Ring von 0-3 Doppelbindungen hat, worin bicyclische Ringsysteme gewählt sind aus irgendeinem der obigen monocyclischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monocyclisches Ringsystem, worin tricyclische Ringsysteme gewählt sind aus irgendeinem der obigen bicyclischen Ringsysteme, ankondensiert an eine Arylgruppe, wie hierin definiert, eine Cycloalkylgruppe; wie hierin definiert, oder ein monocyclisches Ringsystem, und worin die Heterocyclen substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkinyl, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro, Phenyl, RERFN-, RGRHNC(O)- und RGRHNS(O)2-, worin RE und RF jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, und RG und RH sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; und R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl und Heterocyclusalkyl.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, und Heterocyclus; und R3 ist Wasserstoff.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist Cycloalkyl, worin Cycloalkyl ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist
    Figure 01880001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und R9 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, und Heterocyclus.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ein Glied ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Alkyl; worin die Alkylgruppe von R3 wahlweise substituiert ist mit einem Glied der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, AlkoxycarbonylNRa, AlkylNRa, Carboxy und Hydroxy; und Ra ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heterocyclus; worin der Heterocyclus ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Azepanyl, Aziridinyl, Diazepinyl, 1,3-Dioxolanyl, Dioxanyl, Dithianyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, Oxadiazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyridinyl; Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl (Thiomorpholinsulfon), Thiopyranyl, Triazinyl, Triazolyl und Trithianyl.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylalkyl und Heterocyclusalkyl.
  11. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist, R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; R2 ist Wasserstoff; R3 ist
    Figure 01900001
    R7 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl; und R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Aryl und Heterocyclus.
  12. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist
    Figure 01900002
    R7, ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Alkoxyalkyl; und R8 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Arylcarbonyl und Heterocycluscarbonyl.
  13. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Alkenyl und Cycloalkyl; und R2 ist Wasserstoff; und R3 ist ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl-O-alkyl-, Aryl-NH-alkyl-, Heterocyclus-O-alkyl- und Heterocyclus-NH-alkyl-.
  14. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Cyano ist; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl und Alkenyl; und R2 und R3 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus gewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Isochinolin, 2-Pyrrolidinyl, 2-Chinolinyl, 2-Tetrahydrochinolinyl und 3-Tetrahydroisochinolinyl.
  15. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein Glied ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Ethyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-L-Leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-L-leucylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2R)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-4,4-Difluor-1-L-leucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2S)-2-Amino-2-cyclohexylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-((2R)-2-Amino-2-cyclopentylethanoyl)-5-vinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-methyl-L-valyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(3-pyridin-4-yl-L-alanyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-L-Leucyl-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(3-Methyl-L-valyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-L-Isoleucyl-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(3-Cyclopropyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-L-valylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-(4-methyl-L-leucyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(3-Cyclohexyl-L-alanyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-((1R,2R,4S)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-((1R,4S)-Bicyclo(2.2.1)hept-2-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-1-Adamantylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclohexylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(methoxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S, 5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2S)-2-hydroxycyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S 5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(N-Cyclopentylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-{N-(1-(Hydroxymethyl)cyclopentyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-Hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(1H)-yl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclopentyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((2R,5S)-hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(1H)-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclopentylglycyl-(N-methyl 1-Aminocyclopentancarboxy)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclopropylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-((5R,7S)-3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cycloheptylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-Cyclobutylglycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-((2S)-2-Hydroxycyclopentyl)glycyl}-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimethylbicyclo(3.1.1)hept-3-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-{N-((5R,7S)-3-Hydroxy-1-adamantyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans-hydroxycyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans-{(4'-fluor-5-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-(trifluormethoxy)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-chlorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-pyridin-4-yl-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyrimidin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(5-cyano-pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-((5-fluorpyridin-3-yl)oxy)-1- methylcyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans(4-carboxyphenoxy)cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2- carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-2-methoxyphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(1-methyl-4-trans(pyridin-2-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans((5-fluorpyridin-3-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-brompyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(pyridin-3-yloxy)cyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Prop-1-ynyl-1-(N-{4-(4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Cyano-2-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-trans(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-2-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4'-fluor-6-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-3-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2- carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-(3-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Bromphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cyano-3-fluorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-(2-Cyano-4-trans(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cyanophenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(6-methyl-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans(2-cyano-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(4-pyridin-4-yl-3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans(3-Cyano-5-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(4-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-(3-fluorphenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(3-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((3-Brompyridin-2- yl)oxy)cyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-trans{(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-Chlorpyridin-2-yl)oxy)-1-methylcyclohexyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Cyanophenoxy)-1-methylcyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-trans(2-carboxy-4-(trifluormethyl)phenoxy)cyclohexyl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-Chlorphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-methyl-4trans{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}cyclohexyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-Bromphenoxy)cyclohexyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(4-trans Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-prop-1-ynylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(N-(4-trans Hydroxycyclohexyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethylpropyl)glycyl)-5-ethinylpyrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(methylamino)propyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(4-tert-Butoxycarbonylbutyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)propyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-carboxybutyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(3-isopropoxypropyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(N-Isopropylglycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-(N-(tert-Butyl)glycyl)-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-tetrahydro-2H-pyran-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-tetrahydrofuran-3-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; und (2S,5S)-1-(N-2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylglycyl)-5- methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(2-(4-fluorphenyl)-1,1-dimethylethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-1-{N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)glycyl}-5-methylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(pyridin-2-ylmethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(2-pyridin-4-ylethyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-((1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-jodbenzyl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(3-cyano-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-(3-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(5-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(4-methyl-1-(5-cyano-pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-5-cyano-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(3-Cyanophenyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-{4-methyl-1-(4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl}glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-piperidin-4-ylglycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-methoxycarbonylbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-(N-(1-isonicotinoyl-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-chlorbenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Cyanobenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-Brombenzoyl)-4-methylpiperidin-4-yl)glycyl}- 5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-yloxy)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(chinolin-4-ylamino)ethyl)glycyl}- 5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)-1,1-dimethylethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)amino)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)oxy}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-{1,1-Dimethyl-2-((3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)oxy)ethyl}glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(3-cyanopyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(1,1-Dimethyl-2-{(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-methoxycarbonylpyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(2-(2-Cyano-5-fluorphenoxy)-1,1-dimethylethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(2-{(3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)amino}ethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-{N-(1,1-Dimethyl-2-(5-cyano-pyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-1-(N-(2-(4-Carboxy-anilino)-1,1-dimethylethyl)glycyl)-5-ethinylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-{N-(2-(5-cyano-pyridin-2-ylamino)ethyl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5R)-5-Ethinyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-4,4-Difluor-5-methyl-1-((5S)-5-methyl-L-prolyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-L-prolylpyrrolidin-2-carbonitril; (2S,5S)-5-Methyl-1-((5S)-5-methyl-L-prolyl)pyrrolidin-2-carbonitril.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 für die Verwendung als ein pharmazeutisches Mittel.
  17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  18. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  19. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Typ II Diabetes durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  20. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hyperglykämie durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  21. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Syndrom X durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  22. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hyperinsulinämie durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
  23. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge.
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