PT1560811E - Composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidilpeptidase-iv ( dpp-iv) - Google Patents

Composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidilpeptidase-iv ( dpp-iv) Download PDF

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Zhonghua Pei
Daisy Pireh
Stevan W Djuric
Paul E Wiedeman
Hong Yong
Melissa J Michmerhuizen
Hana Kopecka
Xiaofeng Li
Kenton Longenecker
Bruce G Szczepankiewicz
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Description

ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV)"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos que inibem a dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV) e são úteis para a prevenção ou tratamento de diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim como hiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose, e várias doenças imunomoduladoras.
Antecedentes da Invenção A dipeptidilpeptidase iv (dpp-iv, CD26, EC 3.4.14.5) é uma serina-protease com especificidade para clivagem de dipéptidos Xaa-Pro e, numa extensão menor, Xaa-Ala dos terminais N de polipéptidos e proteínas. A DPP-IV é uma serina-protease não clássica pelo facto de a triade catalítica de Ser-Asp-His, encontrada na região C-terminal da enzima, estar na ordem inversa à encontrada em serina-proteases clássicas. A DPP-IV é largamente expressa em tecido de mamífero na forma de uma proteína de membrana integral do tipo II. A DPP-IV é expressa sobre a superfície de células epiteliais diferenciadas do intestino, fígado, túbulos proximais do rim, próstata, corpo lúteo, e sobre subconjuntos de leucócitos tais como linfócitos e macrófagos. Uma forma solúvel da enzima é encontrada no soro, a qual tem uma estrutura e função idênticas à forma ligada à membrana da enzima mas a que falta o dominio transmembranar hidrófobo. A DPP-IV tem muitos substratos fisiologicamente relevantes incluindo quimioquinas tais como RANTES (regulada na activação, expressa e segregada pela célula T normal), eotaxina e quimioquina derivada de macrófagos, neuropéptidos tais como NPY (neuropéptido Y) e substância P, péptidos vasoactivos e incretinas tais como GLP-1 (péptido 1 do tipo glucagon) e GIP (péptido inibidor gástrico/polipéptido insulinotrópico dependente da glucose). O GLP-1 é uma hormona peptidica de 30 aminoácidos produzida nas células L do intestino delgado distai em resposta a nutrientes ingeridos. 2 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ A ligação do GLP-1 ao seu receptor sobre vários tecidos estimula a expressão do gene da insulina, a biossintese e secreção da insulina dependente da glucose, inibe a secreção de glucagon, promove a saciedade, abranda o esvaziamento gástrico e promove o crescimento de células beta pancreáticas. Com base neste perfil, espera-se que as terapias à base de GLP-1 sejam benéficas no tratamento da diabetes tipo II e da obesidade. Estudos em que pacientes de diabetes tipo II receberam uma infusão com GLP-1 demonstraram eficácia na normalização da glicemia em jejum e prandial. No entanto, o GLP-1 (7-36) amida activo é convertido rapidamente por DPP-IV em GLP-1 (9-36), que é inactivo ou é um antagonista do receptor. A meia-vida curta do GLP-1 na circulação (1-1,5 minutos) é um grande obstáculo à sua utilização como agente terapêutico. Para contornar a desvantagem da meia-vida curta do GLP-1, inibidores de DPP-IV, a principal enzima degradativa de GLP-1, aumentam o nivel de GLP-1 (7-36) amida activo em circulação. Os inibidores de dpp-iv demonstraram melhorar a tolerância à glucose na diabetes tipo II.
Assim, a inibição de DPP-IV pode proporcionar tratamento terapêutico para a diabetes tipo II.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I),
0), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por CH2, CHF e CF2; R é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, heterociclocarbonilo, 3 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ R4R5NC(Ο)-, Β(OR6) 2, (1,2,3)-dioxoborolano e 4,4,5,5-tetrametil-(1,2,3)-dioxoborolano;
Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcenilo, alcinilo, alenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, heterocicloalquilo, e hidroxialquilo; R2 e R3 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, alcoxialquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo; ou R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo mono ou bicíclico seleccionado de entre o grupo constituído por 2-indolinilo, 2-indolilo, 3-isoquinolina, 2-piperazina, 2-piperidina, 2-pirrolidina, 2-pirrole, 2-piridina, 2-quinolinilo, 2-tetra-hidroquinolinilo, e 3-tetra-hidro-isoquinolinilo, em que o dito heterociclo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RARBN-, RcRDNC(0)- e rcrdns(0)2-; R4, R5 e R6 são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilalquilo;
Ra e Rb são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo; ou RA e RB tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel seleccionado de entre o grupo constituído por piperidina, piperazina e morfolina; e 4 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Rc e Rd são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; ou R3 é
quando R é ciano, Rx é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, R2 é hidrogénio, R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, e R9 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; ou R3 é
onde Rs é arilo ou heterociclo podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0, que é seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulf onilalcenilo, amino, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminossulf onilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo, e heterociclo, e R7 é um membro 5 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é
em que R8 é arilcarbonilo ou heterociclocarbonilo, podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0 tal como definido acima, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e heterociclo-NH-alquil-, em que o grupo arilo de aril-NH-alquil- e aril-O-alquil- e o heterociclo de heterociclo-NH-alquil- e heterociclo-O-alquil- de R3 estão substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Rio como definido acima, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo, em que o grupo arilo de arilalquilo e o heterociclo de heterocicloalquilo de R3 estão substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0 como definido acima, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; ou 6 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ R3 é Rg-O-ciclo-hexilo em que Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é
em que R8 é heterociclo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é
em que R8 é heterociclo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é etinilo ou propinilo, e R2 é hidrogénio; ou
* . em que R8 é heterociclocarbonilo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou 7 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo, quando R é ciano, Ri é etinilo ou propinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é
o. R9 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilpiridina, e pirimidina, em que o grupo arilo ou grupo piridilo de Rg podem estar substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Rio como definido acima, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é alquilo que pode estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído) alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre 0 grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou 8 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por bicicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo e tricicloalquilo, podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, e R2 é hidrogénio; R3 é
N t
Re 1 em que Re é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e heterociclo-NH-alquil-, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo e cicloalquilo e R2 é hidrogénio; em que, salvo especificação em contrário alquilo por si só ou como parte de outro grupo contém de 1 a 10 átomos de carbono, em que o dito alquilo pode estar substituído opcionalmente com 0, 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, 9 ΕΡ 1 560 811/PT alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, hidroxi, alcoxicarbonil-NRg, alquil-NRg em que Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; alcenilo contém de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; alcinilo contém de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em que o dito alcinilo pode estar substituído com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; alcoxi por si só, ou como parte de outro grupo é alquil-O-; alenilo contém de 3 a 10 átomos de carbono e duas ligações duplas entre três carbonos contíguos; arilo por si só ou como parte de outro grupo refere-se a um sistema de anel monocíclico, ou a um sistema bicíclico ou tricíclico de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos e o dito arilo pode estar substituído com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcenilo alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, ReRfN-, RgRhNC(0)-, e RgRhNS(0)2-, em que RE e RF são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; cicloalquilo refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, em que os sistemas de anel 10 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ monocíclico são seleccionados de entre um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, os sistemas de anel bicíclicos são seleccionados de entre um sistema de anel monocíclico em ponte em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponte alquileno com entre um a três átomos de carbono adicionais e os sistemas de anel tricíclicos são seleccionados de entre um sistema de anel bicíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel bicíclico estão ligados por uma ligação ou por uma ponte alquileno com entre um e três átomos de carbono, em que o dito cicloalquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ciano, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, RERFN-, RGRHNC(0)-, e RgRhNS(0)2-, em que RE e RF são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; salvo especificação em contrário, heterociclo, por si próprio ou como parte de outro grupo refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, em que os sistemas de anel monocíclico são seleccionados de entre qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado independentemente de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel de 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, em que os heteroátomos são seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, o anel de 5 membros possuindo 0-2 ligações duplas e o anel de 6 e 7 membros possuindo 0-3 ligações duplas, em que os sistemas de anel bicíclico são seleccionados de entre qualquer um dos sistemas de anel monocíclico acima, fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou outro sistema de anel monocíclico, em que os sistemas de anel tricíclico são seleccionados de entre qualquer um dos sistemas de anel bicíclico acima fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou um sistema de anel monocíclico e em que os ditos heterociclos podem estar substituídos com 0,1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 11 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, arilarilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RERFN-, RgRhNC(0)-, e RgRhNS(0)2-, em que RE e RF cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo.
De acordo com uma concretização da presente invenção, é proporcionada a utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para melhorar a tolerância à glucose na diabetes tipo II por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionada a utilização de um composto da invenção para o tratamento da diabetes tipo 2, da resistência à insulina, da hiperinsulinemia, da tolerância deficiente à glucose, da obesidade, da hipercolesterolemia e da hipertrigliceridemia, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo ainda com outra concretização, a presente invenção é dirigida a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Tal como utilizado ao longo deste fascículo e das reivindicações apensas, salvo especificação em contrário, os termos que se seguem têm os significados seguintes: O termo "alcenilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla 12
ΕΡ 1 560 811/PT carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, e 3-decenilo. O termo "alcoxi" tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, e hexiloxi. O termo "alcoxialquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alcoxi, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialquilo incluem, mas não estão limitados a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, e metoximetilo. O termo "alcoxicarbonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alcoxi, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e terc-butoxicarbonilo. O termo "alquilo" tal como é aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. Os grupos alquilo da presente invenção podem estar substituídos opcionalmente com 0, 1 ou 2 substituintes que são membros seleccionados de entre o grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, hidroxi, alcoxicarbonil-NRg, alquil-NRg 13 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ em que Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo. O termo "alquilcarbonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo e 1-oxopentilo. 0 termo "alquilsulfonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfonilo incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonilo e etilsulfonilo. O termo "alcinilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilo incluem, mas não estão limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo e 1-butinilo.
Os grupos alcinilo desta invenção podem estar substituídos com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo. O termo "alenilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 3 a 10 carbonos e contendo duas ligações duplas entre três carbonos contíguos formadas pela remoção de quatro hidrogénios. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não estão limitados a, propa-1,2-dienilo, penta-1,2-dienilo, penta-2,3-dienilo, hexa-1,2-dienilo e semelhantes. 14
ΕΡ 1 560 811/PT Ο termo "arilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel monociclico ou a um sistema de anel fundido biciclico ou triciclico em que um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos. Exemplos representativos de arilo incluem, mas não estão limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, e tetra-hidronaftilo.
Os grupos arilo da presente invenção podem estar substituídos com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RERFN-, RgRhNC(0)-, e RgRhNS(0)2-, em que RE e RF são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo. O termo "arilalcoxi," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo arilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alcoxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcoxi incluem, mas não estão limitados a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi e 5-fenilpentiloxi. O termo "arilalquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo arilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilo incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, e 2-naft-2-iletilo. O termo "arilcarbonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo arilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, benzoílo e naftoílo. 15 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ Ο termo "carbonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(O)-. O termo "carboxi," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo -C02H. O termo "ciano," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo -CN. O termo "cianoalquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo ciano, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cianoalquilo incluem, mas não estão limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, e 3-cianopropilo. O termo "cicloalquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel monociclico, biciclico, ou triciclico. Os sistemas de anel monociclico são exemplificados por um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de sistemas de anel monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo. Os sistemas de anel biciclico são exemplificados por um sistema de anel monociclico em ponte, no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel monociclico estão ligados por uma ponte alquileno com entre um e três átomos de carbono adicionais. Exemplos representativos de sistemas de anel biciclico incluem, mas não estão limitados a, biciclo(3.1.1)heptano, biciclo(2.2.1)heptano, biciclo(2.2.2)octano, biciclo(3.2.2)nonano, biciclo(3.3.1)nonano, e biciclo(4.2.1)nonano. Os sistemas de anel triciclico são exemplificados por um sistema de anel biciclico no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel biciclico estão ligados por uma ligação ou por uma ponte alquileno de entre um e três átomos de carbono. Exemplos representativos de sistemas de anel triciclico incluem, mas não estão limitados a, triciclo (3.3.1.03'7) nonano e triciclo (3.3.1.I3'7) decano (adamantano).
Os grupos cicloalquilo desta invenção podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de 16 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ entre alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ciano, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, RERFN-, RGRHNC(0)-, e RGRHNS(0)2-, em que Re e RF são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo. O termo "cicloalquilalquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, e 4-ciclo-heptilbutilo. O termo "halogeno" ou "halogéneo," tal como é aqui utilizado, refere-se a -Cl, -Br, -I ou -F. O termo "halogenoalquilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a pelo menos um halogéneo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de halogenoalquilo incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, e 2-cloro-3-fluoropentilo. O termo "halogenoalcenilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a pelo menos um halogéneo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alcenilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de halogenoalcenilo incluem, mas não estão limitados a, cloroetilenilo, 2-fluoroetileno, trifluorobutenilo, e dicloropropenilo. O termo "heterociclo" ou "heterocíclico," tal como é aqui utilizado, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico. Os sistemas de anel monocíclico são exemplificados por qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado independentemente de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel de 5, 6 ou 7 membros 17 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ contendo um, dois ou três heteroátomos em que os heteroátomos são seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre. O anel de 5 membros tem de 0-2 ligações duplas e o anel de 6 e 7 membros tem de 0-3 ligações duplas. Exemplos representativos de sistemas de anel monociclico incluem, mas não estão limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinossulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo. Os sistemas de anel biciclico são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anel monociclico acima fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou outro sistema de anel monociclico. Exemplos representativos de sistemas de anel biciclico incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, benzimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, quinolinilo, indazolilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, 4fí-pirido(1,2-a)pirimidin-4-ona, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetra-hidro-isoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo e tiopiranopiridinilo. Os sistemas de anel triciclico são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anel biciclico acima fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, a um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou um sistema de anel monociclico. Exemplos representativos de sistemas de anel triciclicos incluem, mas não estão limitados a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo(b,d)furanilo, dibenzo(b,d)tienilo, nafto(2,3-b)furano, nafto(2,3-b)tienilo, fenazinilo, 18 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo e xantenilo.
De acordo com a presente invenção, os heterociclos podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RERFN-, RgRhNC(0)-, e RgRhNS(0)2-, em que RE e RF são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, e Rg e Rh são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo. 0 termo "heterocicloalquilo" tal como é aqui utilizado, refere-se a um heterociclo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-ilmetilo e 2-pirimidin-2-ilpropilo e semelhantes. O termo "hidroxi" tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo -OH. O termo "hidroxialquilo" tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo hidroxi, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquilo incluem, mas não estão limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo e semelhantes. mas nao O termo "heterociclocarbonilo," tal como é aqui utilizado, refere-se a um heterociclo, tal como aqui definido, apenso à porção molecular parente através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclocarbonilo incluem, 19 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ estão limitados a, piridin-3-ilcarbonilo e 2-pirimidin-2-ilcarbonilo e semelhantes. O termo "nitro," tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo -N02. A presente invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) em que R, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Ra, Rb, Rc e RD são aqui definidos.
Os compostos da presente invenção são úteis para 0 tratamento de perturbações mediadas por DPP-IV por meio de inibição da actividade enzimática. As perturbações que se sabe serem reguladas por meio da actividade enzimática são a diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim como a hiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose, várias doenças imunomoduladoras. Assim, de acordo com uma concretização da presente invenção são proporcionados compostos de fórmula (I) que são úteis para o tratamento de diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim como da hiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose e várias doenças imunomoduladoras.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano e em que X, Ri, R2 R3, R4, R5 e Rê são como definidos na fórmula (I) ·
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, e cicloalquilo e em que X, R2, e R3 são como definidos na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, e heterocicloalquilo e em que X, e R3 são como definidos na fórmula (I). 20 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é hidrogénio e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alcinilo, em que alcinilo é etinilo e propinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é hidrogénio e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é cicloalquilo, em que cicloalquilo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo; R2 é hidrogénio; R3 é cicloalquilo, em que cicloalquilo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; e R3 é cicloalquilo, em que cicloalquilo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo e em que X é como definido na fórmula (I). 21 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; e R3 é Rg-O-ciclo-hexilo; Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilo e heterociclo e em que X é como definido na fórmula (I) .
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo;
Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilo, e heterociclo e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; R3 é alquilo; em que o grupo alquilo de R3 está substituído com um membro do grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-NH, alquil-NH, carboxi, e hidroxi e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo; R2 é hidrogénio; R3 é alquilo; em que o grupo alquilo de R3 está substituído com um membro do grupo constituído por alcoxi, 22 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ alcoxicarbonilalcoxicarbonil-NH, alquil-NH, carboxi, e hidroxi; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é alquilo; em que o grupo alquilo de R3 está substituído com um membro do grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-NRa, alquil-NRa, carboxi, e hidroxi; Ra é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, preferivelmente hidrogénio; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; em que o dito heterociclo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilpirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo (tiomorfolinossulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alcinilo em que alcinilo é etinilo ou propinilo, R2 é hidrogénio; e R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; em que o dito 23 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ heterociclo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por azetidinilo, azepanilo aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilpiranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilpirimidinilo, piridazinilpirrolilpirrolinilo, pirrolidinilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo (tiomorfolinossulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; em que o dito heterociclo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidiniloxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilpiranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidiniltiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo (tiomorfolinossulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo; e em que X é como definido na fórmula (1).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 24 ΕΡ 1 560 811/PT alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é heterociclo; em que o dito heterociclo é piperidina, e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilcarbonilo, arilo e heterociclo; e em que X é como definido na fórmula (I). 25 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo; e
Rs é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilcarbonilo, arilo e heterociclo.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo; e R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo e cicloalquilo; R2 é hidrogénio; e R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e heterociclo-NH-alquil-.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano, Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo, R2 é hidrogénio; R3 é 26
ΕΡ 1 560 811/PT
Ν
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilcarbonilo, arilo e heterociclo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo, e heterociclocarbonilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; R7 é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Rx é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 27 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é heterociclo, em que o dito heterociclo é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo, heterociclo; e em que X é como definido na fórmula (I) . Arilo e heterociclos na posição R8 podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenil-halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perf luoroalcoxialquilo, perf luoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Rx é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é heterociclo, em que o dito heterociclo é
R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R8 é um membro seleccionado de entre o 28
ΕΡ 1 560 811/PT grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo; e em que X é como definido na fórmula (I) . O grupo arilo do grupo arilcarbonilo de R3 dos compostos da presente invenção pode estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilaminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído. O grupo heterociclo do heterociclocarbonilo pode estar substituído opcionalmente como descrito acima para o grupo arilo do grupo arilcarbonilo.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano, Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo, R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo; e em que X é como definido na fórmula (I). 29 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um heterociclo mono- ou biciclico seleccionado de entre 0 grupo constituído por 3-isoquinolina, 2- pirrolidinilo, 2-quinolinilo, 2-tetra-hidroquinolinilo e 3- tetra-hidro-isoquinolinilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é alcinilo, em que alcinilo é etinilo ou propinilo; R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um heterociclo mono- ou biciclico seleccionado de entre o grupo constituído por 3-isoquinolina, 2-pirrolidinilo, 2-quinolinilo, 2-tetra-hidroquinolinilo, e 3-tetra-hidro-isoquinolinilo; e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo; R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos a que estão ligados formam 3-isoquinolinilo, e em que X é como definido na fórmula (I).
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre 0 grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é Rg-O-cicloalquilo, em que o dito Rg-O-cicloalquilo é
R7 é um membro seleccionado de entre 0 grupo constituído por hidrogénio e alquilo; Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilo, piridina, e pirimidina; e em que X é como definido na fórmula (I) . 0 30 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ grupo arilo ou grupo piridilo de Rg pode estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo; e em que X é como definido na fórmula (I). O grupo arilo de arilalquilo e o heterociclo de heterocicloalquilo de R3 está substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, 31 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído. Numa concretização particular da presente invenção o heterociclo do heterocicloalquilo é piridina.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-NH-alquil-, aril-O-alquil-, heterociclo-NH-alquil- e heterociclo-O-alquil-; e em que X é como definido na fórmula (I) . O grupo arilo de aril-NH-alquil- e aril-O-alquil- e o heterociclo de heterociclo-NH-alquil- e heterociclo-O-alquil- de R3 está substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilo aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeido, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeido)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é alquilo; e em que X é como definido na fórmula (I). Numa concretização particular da presente invenção, o grupo alquilo de R3 é substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, 32 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído.
De acordo com outra concretização da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por bicicloalquilo, cicloalquil-heterociclo e tricicloalquilo; e em que X é como definido na fórmula (I) . O bicicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo ou tricicloalquilo de R3 da presente invenção pode estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogéneo, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, e heterociclo não substituído ou substituído.
Os compostos específicos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: (2 S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-((3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-1-((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-1-((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; 33 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-etil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-((2 S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etilpirrolidino-2-carbonitrilo ; (2S,5R)—1—{N—{(IR,2R,4S)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-(3-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (1-(3-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-{17-(4-metil-l-(4- metoxicarbonilbenzoíl)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5J?)-5-etinil-l-{N-( 4-metil-l - (4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1-(4-clorobenzoíl)piperidin-4-il)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N—{4-metil-l-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-isonicotinoil-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-(5-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-(5-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; 34 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν-trans (4-hidroxiciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(4'-fluoro-5-(trifluorometil) 1,1'-bifenil-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4- (trifluorometoxi)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-hidroxi-l-metilciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(1-metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil } glicil ) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-{17- (l-metil-4 -trans (5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5f?)-5-etinil-l-{N- (4 -trans (5-cianopiridin-2-iloxi) ciclo-hexil) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans-(4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-l-metilciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans(4-carboxifenoxi)ciclo-hexil) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; 35 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν—{4—(2—(2-oxopirrolidin-l-il)-4-trans-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(4—(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclo-hexil)glicil} -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(1,1,3,3- tetrametilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N- (1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(terc-butil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1,l-dimetil-2-(quinolin-4-ilamino)etil)glicil} 5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetilpropil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-((1R,4S)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-((3 S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(Ν-1-adamantilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; 36 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-1-(N-ciclo-hexilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l- (metoximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-tetra-hidro-2H-piran-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2S)-2- hidroxiciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l- (hidroximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-prop-l-inil-l-(N—{4 —(4 — (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(N-ciclopentilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -4,4-difluoro-5-metil-l-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) —1—{N—(1—(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -4,4-difluoro-l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; 37 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5S)-l-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)— il)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(W-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-5-cianopiridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(1—(4-clorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(l-(3-cianofenil)-4-metilpipendin-4-il)glicil} -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-cianobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; N-(1-(3-clorofenil)-lH-indol-5-il)-5-metil-3-fenilisoxazolo-4-carboxamida; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-ciano-2-fluorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(3-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin 2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(4'-fluoro-2-(trifluorometil) 1,1'-bifenil-4-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; 38 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν-(4-trans{(4'-fluoro-6-(trifluorometil) 1,1'-bifenil-3-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—{4—(3-ciano-4-trans (trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-bromofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-ciano-3-fluorofenoxi)ciclo-hexil ) glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-(2-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metileiclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil ) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans(2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans{4-piridin-4-il-3- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(4-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(3-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin 2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—{4-trans((3-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; 39 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν-(4-trans{(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N—{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)-1-metilciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metileiclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25, 5R) -5-etinil-l - (17-{4 - (2-carboxi-4- trans (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2 carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(4-trans(4-bromofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25, 5R)-1-(N—{1, l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)amino)etiljglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1,l-dimetil-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxijetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-(N-{1,l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-5-etinil-l-(N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(piridin-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-5-etinil-l-(N-(2-piridin-4-iletil)glicil)pirrolidino 2-carbonitrilo; (25, 5R) -5-etinil-l-{I\7- ( (l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(3- (metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N- {4-terc-butoxicarbonilbutil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; 40 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-1-{Ν- (1,l-dimetil-2-(3-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1,l-dimetil-2-{(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)aminojetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N- (1,l-dimetil-2-(5-metoxicarbonilpiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(2-(2-ciano-5-fluorofenoxi)-1,1- dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-iodobenzil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (4-carboxibutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—(2—{(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)aminojetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-isopropoxipropil)glicil)pirrolidino 2-carbonitrilo; (2S, 5R)-1-{N- (1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-l-(N-(2-(4-carboxianilino)-1,1-dimetiletil) glicil) -5 etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(1-(1-hidroxi-l- metiletil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen 3a(1H)-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-1-(N-ciclopentilglicil-(N-metil-1-aminociclopentanocarboxi)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (2S,5R)-1-(N-ciclopropilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-piperidin-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((5R, 7S)-3-hidroxi-l-adamantil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-tetra-hidrofuran-3-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; 41 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2S,5R)-1-(N-ciclo-heptilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(3-metil-L-valil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(3-piridin-4-il-L-alanil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-L-leucil-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(3-metil-L-valil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-( 4-traíis-hidroxiciclo-hexil) glicil) -5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-((2 S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-meti1-1-{N-((lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-(3.1.1)hept-3-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-l-adamantil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-{N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -4,4-difluoro-5-metil-l-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(N-isopropilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-L-isoleucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-{N-(2-(5-cianopiridin-2- ilamino)etil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-((3 S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(3-ciclopropil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-D-prolilpirrolidino-2-carbonitrilo; 42 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (25.55) -1-(Ν-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilglicil)-5- metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-(4-metil-L-leucil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-(N-(4-traas-hidroxiciclo-hexil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(N-(terc-butil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo; e (25.55) -1-(3-ciclo-hexil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo.
Os presentes compostos podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. O termo "sal terapeuticamente aceitável" refere-se a sais ou zwiteriões dos compostos que são solúveis ou dispersáveis em água ou em óleo, adequados para o tratamento de perturbações sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidas, comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável e eficazes para a utilização pretendida. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente por reacção de um grupo amino dos compostos com um ácido adequado. Os sais representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartarato tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenossulfonato, undecanoato, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, e semelhantes. Os grupos amino dos compostos também podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de alquilo, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo, e semelhantes. A presente invenção contempla sais 43 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ farmaceuticamente aceitáveis formados no azoto de fórmula (I) ao qual R3 está ligado.
Os sais de adição de base podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos presentes compostos, por reacção de um grupo carboxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um catião metálico tal como litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou alumínio ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de aminas quaternárias derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, e semelhantes estão contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção. O presente composto pode também existir partindo de pró-fármacos terapeuticamente aceitáveis. O termo "pró-fármaco terapeuticamente aceitável" refere-se aos pró-fármacos ou zwiteriões que são adequados para utilização em contacto com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidas, são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável e são eficazes para a utilização pretendida. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo nos compostos parentes de fórmula (I), por exemplo, por hidrólise no sangue.
Podem existir centros de assimetria nos presentes compostos. Os estereoisómeros individuais dos compostos são preparados por síntese a partir de materiais de partida quirais ou por preparação de misturas racémicas e separação por conversão numa mistura de diastereómeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, ou separação directa dos enantiómeros sobre colunas cromatográficas quirais. Os materiais de partida de estereoquímica particular estão disponíveis comercialmente ou são preparados pelos métodos descritos abaixo e resolvidos por técnicas bem conhecidas na arte. 44 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Podem existir isómeros geométricos nos presentes compostos. A invenção contempla os vários isómeros geométricos e suas misturas, resultantes da disposição dos substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono, de um grupo cicloalquilo ou um grupo heterocicloalquilo. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como sendo de configuração Z ou E e os substituintes em torno de um cicloalquilo ou heterocicloalquilo são designados como sendo de configuração eis ou trans.
As composições terapêuticas dos presentes compostos compreendem uma quantidade eficaz dos mesmos, formulada com um ou mais excipientes terapeuticamente aceitáveis. O termo "excipiente terapeuticamente aceitável" tal como é aqui utilizado, representa uma carga, diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar de qualquer tipo não tóxica, sólida, semi-sólida ou liquida. Exemplos de excipientes terapeuticamente aceitáveis incluem açúcares; celulose e seus derivados; óleos; glicóis; soluções; agentes tampão, corantes, de libertação, de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes e semelhantes. Estas composições terapêuticas podem ser administradas parentericamente, oralmente, rectalmente ou intraperitonealmente.
As formas de dosagem liquidas para administração oral dos presentes compostos compreendem formulações dos mesmos como emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Em adição aos compostos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes e/ou agentes solubilizantes ou emulsionantes. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. As preparações injectáveis dos presentes compostos compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, injectáveis aquosas e oleaginosas, qualquer uma das quais pode ser formulada opcionalmente com agentes diluentes, dispersantes, molhantes ou de suspensão parentericamente aceitáveis. Estas preparações injectáveis podem ser esterilizadas por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou formuladas 45 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ com agentes esterilizantes que se dissolvem ou dispersam nos meios injectáveis. A inibição de DPP-IV pelos compostos da presente invenção pode ser retardada utilizando uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo de fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção dos compostos depende da sua velocidade de dissolução a qual, por sua vez, depende da sua cristalinidade. A absorção retardada de um composto administrado parentericamente pode ser conseguida por dissolução ou suspensão do composto em óleo. Podem também ser preparadas formas de depósito injectável dos compostos, microencapsulando aqueles em polímeros biodegradáveis. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero empregue, a velocidade de libertação pode ser controlada. As formulações injectáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento dos compostos em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com tecidos corporais.
As formas de dosagem sólidas para administração oral dos presentes compostos incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas, o composto é misturado com pelo menos um excipiente inerte terapeuticamente aceitável, tal como um veículo, carga, extensor, agente desintegrante, agente retardador de solução, agente molhante, absorvente ou lubrificante. Com cápsulas, comprimidos e pílulas o excipiente pode também conter agentes tampão. Podem ser preparados supositórios para administração rectal por mistura dos compostos com um excipiente não irritante adequado que seja sólido à temperatura ordinária mas fluido no recto.
Os presentes compostos podem ser microencapsulados com um ou mais dos excipientes discutidos previamente. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como entéricos e de controlo de libertação. Nestas formas, os compostos podem ser misturados com pelo menos um diluente inerte e podem compreender opcionalmente lubrificantes e adjuvantes de comprimidos. As cápsulas podem também conter opcionalmente agentes opacificantes que retardem a libertação dos compostos numa parte desejada do tracto intestinal. 46 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Os pachos transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar a administração controlada dos presentes compostos ao organismo. Essas formas de dosagem são preparadas por dissolução ou dispersão dos compostos no meio apropriado. Podem também ser utilizados promotores da absorção para aumentar o fluxo dos compostos através da pele e a velocidade de absorção pode ser controlada providenciando uma membrana de controlo de velocidade ou por dispersão dos compostos numa matriz polimérica ou gel.
As perturbações que podem ser tratadas ou prevenidas num paciente por administração ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção numa quantidade tal e durante um tempo conforme é necessário para alcançar o resultado desejado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente de um composto de fórmula (I) para melhorar efectivamente perturbações por inibição de DPP-IV a uma razão beneficio/risco razoável, aplicável a qualquer tratamento médico. 0 nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores incluindo a perturbação a ser tratada e a severidade da perturbação; a actividade do composto empregue; a composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; da altura da administração, via de administração, velocidade de excreção; duração do tratamento e fármacos utilizados em terapia de combinação ou coincidente. A dose diária total dos compostos da presente invenção necessária para inibir a acção de DPP-IV em doses simples ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia de peso corporal. Num intervalo mais preferido, os compostos da presente invenção inibem a acção de DPP-IV numa dose simples ou em doses divididas desde cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia de peso corporal. As composições de dose simples podem conter essas quantidades ou doses múltiplas dessas dos compostos da presente invenção para perfazer a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento compreendem a administração a um paciente necessitado desse tratamento de 47 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg dos compostos por dia em doses simples ou múltiplas.
Dados Biológicos
Isolamento de DPP-IV de rato A DPP-IV foi purificada até à homogeneidade (electroforese) a partir de rim de rato como descrito em Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323, 148-154. O rim de rato (120 g) foi homogeneizado em 4 volumes de água e o homogenato foi centrifugado durante 15 minutos a lOOOg. O pH do sobrenadante foi ajustado a 3,9 com HC1 1M e a enzima solubilizada por autólise durante 18 horas a 37°C. O pH do sobrenadante recolhido após centrifugação foi ajustado a 7,2 com base Trizma 1M e a enzima foi precipitada com (NH4)2S04 a 90% de saturação (662 g de sulfato de amónio sólido por litro de solução). O precipitado solubilizado foi cromatografado sobre Sephadex G-200 (1 m x 5 cm) equilibrado com um tampão Tris-HC1 10 mM pH 7,5 contendo NaCl a uma concentração final de 0,1 M e desenvolvido a partir do fundo. As fracções contendo actividade enzimática foram reunidas, cromatografadas sobre DE-52 (16 x 2,5 cm) equilibradas com Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, e eluídas com um gradiente linear de 250 mL de NaCl 0-0,4 M preparado em Tris-HCl 10 mM. A DPP-IV foi então resolvida a partir de outras peptidases da bordadura em escova por cromatografia sobre uma coluna de fenil-Sepharose (12 x 2 cm) equilibrada com (NH4)2S04 a 25% à saturação (144 g de sulfato de amónio por litro de Tris-HCl 0,05 M, pH 7,5). A enzima foi eluida numa forma homogénea com um gradiente linear de 200 mL de (NH4)2S04 25-0%, preparado em tampão Tris-HCl 0,05 M. DPP-IV Humana
Obtiveram-se células Caco-2 do American Type Culture Collection (P.O. Box 3605, Manassas, VA), cultivadas e mantidas a 37°C com C02 a 5% em meio DMEM baixo em glucose suplementado com 10% de Soro de Bovino Fetal e antibiótico/antimicótico. Na preparação para fazer um extracto, as células foram semeadas a uma densidade para obter confluência no espaço de 7 dias. As células foram cultivadas durante um período adicional de 14 dias para 48 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ possibilitar a expressão máxima de DPPIV. No dia da colheita, as células foram lavadas uma vez com PBS de Dulbecco e solubilizadas em NaCl 10 mM contendo Tris-HCl 50 mM, 0,5% de Nonidet P40 e 0,3 ug/ml de aprotinina a pH 8,0. O extracto foi clarificado por centrifugação a 35000 g durante 30 minutos a 4°C.
Determinação da constante de inibição para DPP-IV A actividade da DPP-IV foi determinada por medição da velocidade de hidrólise de um substrato substituto Gly-Pro-7-amido-metilcumarina (Gly-Pro-AMC, Catálogo #G-2761, Sigma, St. Louis, MO). O ensaio é realizado à temperatura ambiente em placas pretas de 96 poços de polipropileno ou polietileno num volume total de 100 pL por poço. São feitas diluições apropriadas dos compostos em DMSO e em seguida são diluídas dez vezes em água. 10 pL de 5 concentrações do composto de fórmula (I) (inibidor) ou DMSO a 10% em água são adicionados a poços individuais contendo 80 pL de DPP-IV diluída em tampão de ensaio contendo HEPES 25 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM e 0,12 mg/mL de BSA. Após 10 minutos à temperatura ambiente, a reacção é iniciada por adição de 10 pL de 280, 700, 1750, ou 3500 pM de Gly-Pro-AMC em água. A actividade da DPP-IV resulta na formação do produto fluorescente amido-metilcumarina (AMC) que é monitorada continuamente por excitação a 350 nm e medição da emissão fluorescente a 460 nm a cada 112 segundos durante 37 minutos utilizando um leitor de placas apropriado. A fluorescência a 460 nm é convertida em nanomoles de AMC utilizando uma curva padrão e a velocidade inicial de formação de AMC é calculada. Para cada concentração de composto de fórmula (I) (inibidor) ou controlo de DMSO, as velocidades iniciais são utilizadas para ajustar a hipérbole rectangular de Michaelis-Menten por análise de regressão não linear (GraphPad Software Prism 3,0). A razão da Km/Vmax aparente vs. concentração de inibidor é representada e o Ki competitivo é calculado por regressão linear como sendo a intersecção negativa no eixo dos x. O Ki não competitivo é calculado de modo similar a partir da intersecção no eixo dos x da representação da recíproca da Vmax aparente versus a concentração de inibidor (Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentais of Enzyme Kinetics. Edição revista. Portland Press, Ltd., Londres, R.U.). 49
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Os compostos da presente invenção revelaram inibir a fluorescência induzida pela DPP-IV com constantes inibitórias num intervalo de cerca de 0,014 μΜ a cerca de 7 μΜ. Num intervalo preferido, os compostos da presente invenção inibem a fluorescência induzida pela DPP-IV com constantes inibitórias num intervalo de cerca de 0,014 μΜ a cerca de 1 μΜ; e num intervalo mais preferido, os compostos da presente invenção inibem a fluorescência induzida pela DPP-IV com constantes inibitórias num intervalo de cerca de 0,014 μΜ a cerca de 0,5 μΜ.
Como inibidores da acção da DPP-IV, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de perturbações que são mediadas pela DPP-IV. As perturbações que são mediadas pela dpp-iv incluem diabetes, diabetes tipo II, hiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia e obesidade. Assim, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento das perturbações da diabetes, diabetes tipo II, hiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia e obesidade. A dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5; CD26) é uma serina-protease de clivagem pós-prolina com homologia significativa para outras alfa-beta-hidroxilases (e.g. prolil-oligopeptidase) . A DPP-IV é encontrada em todo o corpo, quer em circulação no plasma quer como proteína de membrana tipo II produzida por uma variedade de tecidos incluindo o rim, o fígado e os intestinos. A DPP-IV desempenha um papel na clivagem de substratos específicos com sequências de dipéptidos amino-terminais acessíveis Xaa-Pro-ou Xaa-Ala-, resultando na sua inactivação ou alteração nas suas actividades biológicas. Os substratos de DPP-IV importantes incluem hormona de libertação de hormona do crescimento, péptidos do tipo glucagon ou (GLP)-l e 2, polipéptido inibitório gástrico (GIP) e certas quimioaquinas como RANTES (regulada na activação, expressa e segregada pela célula T normal), factor derivado de células de estroma, eotaxina, e quimioquina derivada de macrófagos (Mentlein, R. Regulatory Peptides, 1999, 85, 9-24). O substrato de DPP-IV, péptido do tipo glucagon (GLP)-l, é libertado a partir de células L no intestino delgado distai 50 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ e no cólon após ingestão oral de nutrientes. O GLP-1 (7-36) amida activo é uma incretina que aumenta a secreção de insulina estimulada pela glucose (Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169). Outras actividades atribuídas a GLP-1 (7-36) amida incluem estimulação do gene de expressão da insulina, efeitos tróficos sobre células pancreáticas beta, inibição da secreção de glucagon, promoção da saciedade, inibição da ingestão de comida e abrandamento do esvaziamento gástrico (Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169). Estes efeitos do GLP-1 (7-36) amida contribuem para homeostasia da glucose e para a normalização dos níveis de glucose no sangue em condições de tolerância deficiente para a glucose. A este respeito, o GLP-1 (7-36) amida foi demonstrado que reduz a glicemia pós-prandial e em jejum em pacientes com diabetes mellítus insulinodependentes e não insulinodependentes (Nauck, et al., Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J. Internai Medicine, 2001, 250, 81-87; Rauchman, et al., Diabetologia. 1997, 40, 205-11; Ahren, B. BioEssays 1998, 20, 642-51) . A terapia baseada em GLP-1 tem potencial terapêutico para o tratamento da diabetes tipo 2. No entanto, o GLP-1 (7-36) amida activo é convertido rapidamente em GLP-1 (9-36) amida por clivagem com DPP-IV do dipéptido amino-terminal His-Ala- de GLP-1 (7-36) amida (Mentlein, et al., Eur. J. Biochem. 1993, 214, 829-835). O GLP-1 (9-36) amida resultante é inactivo e é um antagonista do receptor de GLP-1 (Knudson, et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 429-35). A meia-vida curta de GLP-1 (7-36) amida na circulação (1-1,5 minutos) torna-o impraticável como um agente terapêutico e conduziu ao desenvolvimento de estratégias alternativas para aumentar a actividade anti-diabetogénica de GLP-1. Uma estratégia é aumentar a meia-vida em circulação do GLP-1, por inibição da actividade do DPP-IV (Deacon, et al., Diabetes. 1995, 44 1126-31). A inibição do DPP-IV in vivo aumenta o nivel de GLP-1 (7-36) amida em circulação com um aumento concomitante no seu efeito insulinotrópico (Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9). Um inibidor de DPP-IV foi demonstrado melhorar a tolerância à glucose na diabetes mellítus não insulinodependente (Ahren, B., et al., Diabetes Care 2002, 25, 869-875). Assim, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento de condições causadas por, ou 51 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ associadas com, tolerância deficiente à glucose incluindo a prevenção ou tratamento de diabetes, especialmente diabetes mellitus não insulinodependente, hiperglicemia, hiperinsulinemia e sindrome metabólica (Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6).
Existem similaridades notáveis entre a sindrome metabólica (Sindrome X) e a deficiência não tratada da hormona do crescimento. A obesidade abdominal/visceral e a resistência à insulina caracterizam ambas as sindromes (Reaven, GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et al., Metabolism. 1995, 44, 1126-29). A hormona do crescimento afecta favoravelmente algumas das perturbações associadas com a obesidade abdominal/visceral, incluindo redução na obesidade abdominal/visceral, sensibilidade à insulina melhorada e metabolismo das lipoproteinas e redução na pressão sanguínea diastólica (Barreto-Filho, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87(5), 2018-23; Colao et al., J.
Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87(3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86(10), 4657-65;
Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6; Johannsson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82 (3), 727-34) .
Para o tratamento da diabetes ou Sindrome X, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com qualquer agente antidiabético existente. Os agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a insulina, um análogo de insulina, tal como mecasermina e semelhantes, um secretagogo de insulina tal como nateglinida e semelhantes, uma biguanida tal como metformina e semelhantes, uma sulfonilureia tal como clorpropamida, glipizida, gliburida, e semelhantes, um agente de sensibilização à insulina tal como um agonista de PPARy tal como troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, e semelhantes, um inibidor de α-glucosidase tal como acarbose, voglibose, miglitol e semelhantes, um inibidor de aldose-redutase tal como zopolrestate e semelhantes, uma metiglinida tal como repaglinida e semelhantes, um inibidor de glicogénio-fosforilase, GLP-1 ou um mimético de GLP-1 tal como exendina-4, ou outro desses agentes antidiabéticos que 52 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ são conhecidos dos peritos na arte. A capacidade dos compostos da presente invenção para tratar a diabetes, sozinhos ou em combinação com outro agente, pode ser demonstrada de acordo com os métodos descritos por Zander, M.; Mustafa, T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J. em Diabetes Care 2001, 24, 720-725; ou, de acordo com os métodos aqui descritos. A proteólise mediada por DPP-IV foi estabelecida como uma via principal da degradação e inactivação da hormona de libertação da hormona de crescimento (GHRH) (Kubiak, et al., Drug Metab. Dispôs. 1989, 17, 393-7). Os derivados de GHRH que são resistentes a clivagem de DPP-IV são mais potentes para aumentar os níveis de hormona de crescimento no soro quando administrados i.v. devido a uma estabilidade mais longa in vivo. A inibição de DPP-IV seria previsível que aumentasse os níveis de GHRH e assim os níveis de hormona do crescimento no soro. Deste modo, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento de condições associadas com deficiência na hormona do crescimento, incluindo perturbações metabólicas (obesidade central, dislipidemia, osteoporose e fragilidade do envelhecimento. A dislipidemia diabética é caracterizada por defeitos múltiplos das lipoproteínas incluindo níveis moderadamente elevados no soro de colesterol e triglicéridos, partículas pequenas de LDL e níveis baixos de colesterol HDL. A dislipidemia associada com a diabetes mellitus não insulinodependente é melhorada em conjunção com a condição diabética após tratamento com GLP-1 (Junti-Berggren, et al., Diabetes Care. 1996, 19, 1200-6). A inibição de DPP-IV é previsível que aumente o nível de GLP-1 (7-36) amida em circulação e deste modo seria eficaz no tratamento da dislipidemia diabética e das complicações associadas. Assim, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e doença cardiovascular associada. 53 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ A injecção parentérica de GLP-1 (7-36) amida no homem saudável, no homem obeso ou em pacientes com diabetes mellitus não insulinodependente foi relatado que promove a saciedade e suprime a ingestão de alimentos (Flint, et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund, et al., Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-R1544. A inibição de DPP-IV é previsível que aumente o nível de GLP-1 (7-36) amida em circulação e deste modo aumente a saciedade na obesidade e diabetes mellitus não insulinodependente. Assim, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento da obesidade.
Para o tratamento da obesidade, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com qualquer agente anti-obesidade conhecido, como descrito por Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J.J. em J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520 ou por Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J. em Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143. Os agentes que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, inibidores da absorção de ácidos gordos, tais como orlistat e semelhantes, inibidores da reabsorção de monoamina tal como sibutramina e semelhantes, agentes anorécticos tais como dexfenfluramina, bromocriptina, e semelhantes, simpatomiméticos tais como fentermina, fendimetrazina, mazindol, e semelhantes, agentes tiromiméticos, ou outros desses agentes anti-obesidade que são conhecidos dos peritos na arte. A DPP-IV é expressa sobre uma fracção de células T em repouso a baixa densidade mas é fortemente supra-regulada após activação de células T. A DPP-IV pode ter funções importantes sobre células T e no sistema imune. Os inibidores sintéticos da actividade enzimática de CD26 mostraram suprimir certas respostas imunes in vitro e in vivo. A DPP-IV recombinante solúvel in vitro melhora as respostas proliferativas dos linfócitos do sangue periférico à estimulação com antigénio solúvel da toxina do tétano. Adicionalmente, o efeito de aumento requer actividade da enzima dpp-iv (Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 54 ΕΡ 1 560 811/PT 1994, 91,3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1993, 90, 4583). A DPP-IV solúvel supra-regula a expressão da molécula co-estimuladora CD86 sobre monócitos através da sua actividade dipeptidilpeptidase IV sugerindo que a DPP-IV solúvel aumenta a resposta imune de células T para recordar antigénios via o seu efeito directo sobre células que apresentam antigénios (Ohnuma, et al., J. Immunol. 2001, 167(12), 6745-55). Consequentemente, a inibição de DPP-IV seria previsível que suprimisse certas respostas imunes e tivesse assim beneficio terapêutico no tratamento de doenças imunomoduladoras. Assim, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento de artrite reumatóide, esclerose múltipla, esclerodermia, doença ou sindrome crónica inflamatória do intestino e rejeição de aloenxertos em transplantes.
Os receptores de quimioquina, especialmente CCR5 e CXCR4, actuam como cofactores para a entrada do VIH-1 em células CD4+ e os seus ligandos correspondentes podem suprimir a entrada do VIH e assim a replicação. A quimioquina CXC, factor 1 derivado de células do estroma (SDF-1) é a quimioquina para linfócitos T e monócitos em repouso. A SDF-1 existe como duas variantes juntas, SDF-lalfa e SDF-lbeta que diferem em quatro resíduos C-terminais adicionais na SDF-lbeta. A truncatura dos residuos N-terminais Lys-Pro- de ambas SDF-1 alfa e SDF-1 beta resulta na perda das suas actividades quimiotácticas e antivirais in vitro (Ohtsuki, et al, FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1998 95(11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett. 1998, 432, 73-6). A DPP-IV inactiva a SDF-1 alfa como um ligando de CXCR4 que é um receptor quimiotáctico de células T assim como o principal co-receptor para estirpes de VIH-1 trópicas. A inibição de DPP-IV era previsível que aumentasse os niveis de SDF-1 de comprimento completo e deste modo suprimisse a entrada do VIH-1 para células CXCR4+. Assim, os compostos da presente invenção, incluindo mas não estando limitados aos especificados nos exemplos, podem ser utilizados no tratamento da infecção por VIH (SIDA). Métodos de Síntese
Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem compreendidos em ligação com os esquemas de síntese que 55 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ se seguem que em conjunto ilustram os métodos por meio dos quais os compostos da invenção podem ser preparados. Os materiais de partida podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou preparados por métodos bem estabelecidos na literatura, conhecidos dos peritos na arte. A síntese dos compostos de fórmula (I), em que os grupos R, Ri, R2 e R3 são como definidos acima, salvo referido em contrário abaixo, são exemplificados abaixo.
Esquema 1
Tal como mostrado no Esquema 1, os compostos de fórmula lj_ que podem ser adquiridos directamente ou modificados a partir de material de partida disponível comercialmente por meios vulgarmente conhecidos dos peritos na arte, podem ser reagidos com os compostos de fórmula 2 (em que P é um grupo protector de azoto tal como, mas não limitado a, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo e acetilo) em conjunto com reagentes tais como mas não limitados a, cloridrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) na presença de uma base tal como mas não limitada a, N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina em solventes tal como mas não limitados a, diclorometano para proporcionar os compostos de fórmula 3_. Os compostos de fórmula 3_ podem ser reagidos com reagentes conhecidos por desprotegerem o grupo protector de azoto, como é conhecido dos peritos na arte ou demonstrado em Greene, T.W. e Wuts, G.M. "Protective groups in Organic Synthesis", terceira edição, John Wiley & Sons, 1999, para proporcionar os compostos de fórmula 4j_ que são representativos dos compostos de fórmula (I). 56 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Esquema 2
Em alternativa, os compostos de fórmula _4 que são representativos dos compostos de fórmula (I) podem também ser sintetizados como descrito no Esquema 2. Os compostos de fórmula 1 podem ser reagidos com os compostos de fórmula 5_ (em que Y é bromo ou cloro) na presença de uma base tal como, mas não limitada a, trietilamina ou diisopropiletilamina em solventes tais como mas não limitados a, THF para proporcionar os compostos de fórmula 6^ Os compostos de fórmula 6_ podem ser reagidos com aminas de fórmula 1_ em solventes tais como, mas não limitados a, acetonitrilo para proporcionar os compostos de fórmula 4.
Esquema 3
Tal como mostrado no Esquema 3, os compostos de fórmula _8 que são representativos dos compostos de fórmula (I) em que R é alcoxicarbonilo podem ser modificados por técnicas conhecidas dos peritos na arte para proporcionar os compostos de fórmula 11 que são representativos dos compostos de fórmula (I) em que R é ciano. Os compostos de fórmula 8_ podem ser reagidos com reagentes que efectuarão uma hidrólise de um grupo alcoxicarbonilo tal como, mas não limitado a, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio em solventes alcoólicos aquosos tais como mas não limitados a, metanol aquoso ou etanol aquoso para proporcionar de fórmula 9. Os compostos de 57 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ fórmula 9_ podem ser reagidos com cloroformato de isobutilo, uma base tal como N-metilmorfolina em THF a -15°C durante 20 minutos seguida pela adição de amoníaco aquoso em dioxano para proporcionar os compostos de fórmula 10. Os compostos de fórmula _10 podem então ser reagidos com oxicloreto de fósforo, piridina e imidazole a -35°C ou com anidrido trifluoroacético a 0°C numa mistura de THF e DMF (1:1) para proporcionar os compostos de fórmula 11A. O grupo protector de azoto dos compostos de fórmula 11A pode ser removido utilizando condições conhecidas dos peritos na arte para proporcionar os compostos de fórmula 11.
Esquema 4
Tal como mostrado no Esquema 4, os compostos de fórmula 12 (em que P é um grupo protector de azoto tal como descrito previamente) podem ser reagidos com reagentes organometálicos tais como, mas não limitados a, 13 em solventes tais como mas não limitados a, THF a temperaturas entre -20°C e -40°C para proporcionar os compostos de fórmula 14. Os compostos de fórmula 14_ podem ser convertidos nos compostos de fórmula L5 por meio da desprotecção do grupo protector de amina, utilizando métodos conhecidos dos peritos na arte. Os compostos de fórmula 15 podem ser reduzidos por hidrogenólise utilizando 50-60 psi de hidrogénio gasoso e paládio sobre carbono em solventes tais como mas não limitados a, etanol, metanol, ou acetato de etilo ou com uma fonte de hidretos tal como boro-hidreto de sódio para proporcionar os compostos de fórmula 16. Os compostos de fórmula 16_ podem ser reagidos de acordo com as condições de reacção delineadas no Esquema 1 ou Esquema 2 para proporcionar os compostos de fórmula 8^ Os compostos de fórmula (3 podem ser reagidos de acordo com as condições de reacção delineadas no Esquema 3 para 58 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ proporcionar os compostos de fórmula 11_ que são representativos dos compostos de fórmula (I).
Esquema 5
Tal como mostrado no Esquema 5, os compostos de fórmula 1_2 podem ser tratados com reagentes redutores tais como trietilboro-hidreto de lítio em THF a -78°C para reduzir selectivamente o grupo funcional carbonilo ao álcool que pode então ser convertido no éter metílico por tratamento com ácido para-toluenossulfónico em metanol para proporcionar os compostos de fórmula 1_8. Os compostos de fórmula 1_8 podem ser reagidos com bis-trimetilsililacetileno, cloreto de estanho (IV) e AICI3, em solventes tais como mas não limitados a, diclorometano para proporcionar os compostos de fórmula 19. Os compostos de fórmula 19_ podem ser convertidos nos compostos de fórmula _20 utilizando condições conhecidas dos peritos na arte que desprotegerão o grupo protector de amina, como mencionado previamente no Esquema 1. Os compostos de fórmula 2_0 podem ser reagidos de acordo com as condições delineadas no Esquema 1 ou Esquema 2 para proporcionar os compostos de fórmula 2_1 que podem ser ainda reagidos de acordo com as condições delineadas no Esquema 3 para proporcionar os compostos de fórmula _22 que são representativos dos compostos de fórmula (I). 59 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Esquema 6
2$ 27
Tal como mostrado no Esquema 6, os compostos de fórmula 2_3 podem ser reagidos com outros compostos acetileno sob condições descritas no Esquema 5 para proporcionar os compostos de fórmula 2_4 em que R4 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclo, e heterocicloalquilo. Os compostos de fórmula 2_4 podem ser tratados sob condições conhecidas por desproteger os grupos protectores de azoto como é conhecido dos peritos na arte ou são descritos no Esquema 1 ou Esquema 2 para proporcionar os compostos de fórmula 25. Os compostos de fórmula 25 podem ser sujeitos a condições delineadas no Esquema 1 e 2 para proporcionar os compostos de fórmula 26. Os compostos de fórmula 26 podem ser sujeitos a condições delineadas no Esquema 3 para converter o éster etílico no nitrilo correspondente proporcionando os compostos de fórmula 21_ que são representativos dos compostos de fórmula (I).
Esquema 7
Tal como mostrado no Esquema 7, os compostos de fórmula 28 podem ser convertidos nos compostos de fórmula 29_ que são representativos dos compostos de fórmula (I) . A funcionalidade álcool de 28 pode ser reagida com 60 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ azodicarboxilato de dietiltrifenilfosfina em THF seguida por orto-nitrobenzenossulfonil-hidrazina para proporcionar os compostos de fórmula 29. O grupo protector do composto de fórmula 2_9 pode ser removido sob condições conhecidas dos peritos na arte.
Esquema 8
22 30
Tal como mostrado no Esquema 8, os compostos de fórmula 2_2 podem ser convertidos nos compostos de fórmula 3_0 que são representativos dos compostos de fórmula (I) sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador tal como mas não limitado a, paládio sobre sulfato de bário envenenado com quinolina num solvente tal como mas não limitado a, metanol ou acetato de etilo.
Esquema 9
Tal como mostrado no Esquema 9, os compostos de fórmula 3_0 podem ser convertidos nos compostos de fórmula _31 que são representativos dos compostos de fórmula (I) sob uma atmosfera de oxigénio na presença de um catalisador de cloreto de paládio em solventes tais como mas não limitados a, thf ou dioxano. 61 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Esquema 10 ΡΗΝ R7
Ν' Η 32
Os compostos da presente invenção podem conter um grupo R3 que consiste num anel aminopiperidina tal como descrito pela fórmula 3_4 que está dentro do âmbito dos compostos de fórmula Esses anéis podem ser tratados com compostos de fórmula geral 6_ de acordo com as condições descritas no Esquema 2 para proporcionar compostos de fórmula geral 4 em que R3 consiste num anel piperidina. O Esquema 10 descreve a síntese dos compostos de fórmula 3_4 (ou 1) em que R3 consiste num anel piperidina substituído. Os anéis aminopiperidina de fórmula 32, em que P é um grupo protector de amino tal como, mas não limitado a, terc-butiloxicarbonilo, podem ser tratados com um heterociclo substituído com halogéneo ou com um halogeneto de arilo de fórmula R8-Y, em que R8 consiste numa porção heterociclo ou arilo e Y consiste num halogéneo na presença de uma base tal como diisopropiletilamina num solvente tal como dioxano com aquecimento entre 50°C e 200°C a partir de uma fonte de calor convencional ou a partir de uma fonte de microondas sob condições de microondas para proporcionar os compostos de fórmula 33. Exemplos de R8-Y incluem mas não estão limitados a uma 2-cloropiridina, 2-cloropirimidina e clorobenzeno. Em alternativa, os compostos de fórmula 32 e os heterociclo substituído com halogéneo ou halogenetos de arilo de fórmula Re-Y, podem ser acoplados utilizando um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 com um ligando apropriado tal como XANTHPOS na presença de uma base tal como carbonato de césio num solvente tal como dioxano com aquecimento a aproximadamente 100°C. 0 grupo protector pode então ser removido utilizando condições 62 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ conhecidas dos peritos na arte para proporcionar um composto de fórmula 1_ que pode ser tratado com os compostos de fórmula 6_ como descrito no Esquema 2 para proporcionar o composto de fórmula _4 em que R3 é um anel piperidina.
Em alternativa, o composto de fórmula 3_2 pode ser reagido com um cloreto de ácido de fórmula R8C(0)C1, em que R8 é definido acima, na presença de uma base tal como trietilamina num solvente tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano para fornecer um composto de fórmula 33_ em que R8C(0)- é um grupo acilo apenso ao azoto da piperidina. Em alternativa, um ácido de fórmula R8C(0)0H, pode ser acoplado à piperidina utilizando um reagente de acoplamento tal como mas não limitado a, a carbodiimida ou sal de urónio com aditivos tais como HOBT ou DMAP. O grupo protector pode ser removido para fornecer piperidinas de fórmula 3_4 que podem ser tratadas com os compostos de fórmula 6_ como descrito no Esquema 2 para proporcionar os compostos de fórmula _4 em que R3 é uma piperidina.
Esquema 11
.0
Os compostos da presente invenção podem também conter um grupo R3 que consiste num anel ciclo-hexilo que está substituído com um grupo éter (R9O-) como descrito pela fórmula 36. Os éteres ciclo-hexílicos de fórmula 36_ são sintetizados a partir dos compostos de fórmula 3_5 por tratamento com halogenetos de arilo ou com heterociclos aromáticos substituídos com halogéneo tais como cloropiridinas ou cloropirimidinas. O 4-aminociclo-hexanol apropriado de fórmula 35_ é tratado com uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como dimetilformamida a aproximadamente 0°C, seguido pela adição de um halogeneto de arilo ou heterociclo aromático substituído com halogéneo. A mistura de reacção pode ser aquecida até aproximadamente 60°C 63 ΕΡ 1 560 811/PT até estar completa. A derivatização adicional de grupos funcionais sobre o heterociclo ou anel arilo pode ser conseguida por um perito na arte para proporcionar os compostos de fórmula 36. Essas transformações podem requerer a protecção e desprotecção apropriadas da porção amina. Os compostos de fórmula 36_ podem então ser tratados com os compostos de fórmula 6_ como descrito no Esquema 2 para proporcionar os compostos de fórmula _4 em que R3 é um anel ciclo-hexilo substituído.
Esquema 12 P-HN^,C02R12 R1302CCH=CHC02R13- Ύνν Z' '12 Ri + 37 38 V /C02R13 0 J ^co2r13 i"N' *1 n ' 1 P P 39 40 F PO R1'^N^'C02R14
O
F
Rr^N^C02R„ P 41 N P 42 H 43
r2Y "Ό 4 HNV
Os compostos da presente invenção podem conter mono- ou difluoropirrolidinas tal como representado pelo composto de fórmula _43 no Esquema 12 estão também incluídos no âmbito dos compostos de fórmula 1 apresentado no Esquema 1. Um aminoácido de fórmula 3J_ em que P é um grupo protector de azoto e Ri2 é um grupo alquilo, pode ser tratado com um fumarato de fórmula 3_8 na presença de uma base tal como hidreto de sódio em solventes tal como tolueno à temperatura ambiente para proporcionar uma pirrolidina de fórmula 39. Os compostos de fórmula 39_ podem ser sujeitos a condições conhecidas por clivarem grupos éster para proporcionar o ácido beta-cetodicarboxílico que pode ser sujeito a condições conhecidas que descarboxilam ácidos beta-cetocarboxílicos para formar um ácido monocarboxílico como descrito pelos compostos de fórmula 40. A esterificação do ácido carboxílico 64 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ nos compostos de fórmula 40_ utilizando condições conhecidas dos peritos na arte proporcionará os compostos de fórmula 41. O tratamento dos compostos de fórmula 41_ com trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre (DAST) em diclorometano a -78°C produz as pirrolidinas fluoradas dos compostos de fórmula 42. A remoção do grupo protector origina as pirrolidinas descritas pelos compostos de fórmula 43. Os compostos de fórmula _4^ que estão dentro do âmbito dos compostos de fórmula 1 podem ser tratados de acordo com as condições descritas no Esquema 1 ou 2 para proporcionar os compostos de fórmula _4 que contêm uma difluoropirrolidina.
Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos por referência aos exemplos que se seguem, os quais devem ser entendidos como uma ilustração e não como uma limitação do âmbito da invenção. Além disso, todas as citações aqui apresentadas são incorporadas por referência.
Os compostos da invenção foram nomeados pela versão 5.01 de ACD/ChemSketch (desenvolvida por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) ou receberam nomes consistentes com a nomenclatura ACD.
Parte Experimental Exemplo 1
(2S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo Exemplo IA (2S)-5-oxopirrolidino-l,2-dicarboxilato de dimetilo A uma solução fria (-78°C) de (S)-(+)-2-pirrolidona-5-carboxilato de metilo (4,80 gramas, 33,5 mmol) em tetra-hidrofurano (90 ml) foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de litio (solução 1 M em hexanos, 40,0 ml, 40,0 mmol) gota a gota por meio de uma seringa ao longo de 15 minutos; em seguida adicionou-se cloroformato de metilo (2,90 ml, 36,9 mmol) gota a gota por meio de uma seringa ao longo de 5 minutos. A pasta resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora após o que a reacção foi neutralizada com HC1 1 M (50 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (200 ml) e HC1 1 M (200 ml) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo 65 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (2χ 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI/NH3) m/e 202 (M+H)+; 1HRMN (300 MHz, CDC13) : δ ppm 4,70 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,74-2,30 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H).
Exemplo 1B (2S)-5-metoxipirrolidino-l,2-dicarboxilato de dimetilo A uma solução fria (-78°C) de (2S)-5-oxopirrolidino-l,2-dicarboxilato de dimetilo (5,80 g, 28,8 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi adicionada uma solução de trietilboro-hidreto de litio (1 M em THF, 35 ml, 35 mmol) gota a gota por meio de uma seringa ao longo de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, neutralizada pela adição cuidadosa de solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), deixada aquecer até 0°C e adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, peróxido de hidrogénio a 30% (6 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, reduzida em volume sob pressão reduzida e diluída com acetato de etilo (300 ml) e salmoura (200 ml) . A camada aquosa leitosa foi separada e novamente extraída com acetato de etilo (2x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas, e concentradas até um óleo amarelo claro. O óleo amarelo foi tomado em metanol (50 ml) contendo hidrato de ácido para-toluenossulfónico (487 mg, 2,6 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi diluída com solução aquosa de bicarbonato de sódio (40 ml), os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (200 ml) e salmoura (200 ml) . A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (200 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas a um óleo que foi cromatografado sobre um Biotage 40M com 60% de hexano/40% de acetato de etilo para proporcionar o composto do título como uma mistura de diastereómeros. (mistura de rotómeros com ligação amida) RMN (300 MHz, CDC13) : δ ppm 5,37 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H) , 5,18 (dd, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 66 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 1C e 1D (2S,5R)-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-l,2- dicarboxilato_de_dimetilo_e_(2S, 5S) -5- ((trimetilsilil) etinil)pirrolidino-l, 2-dicarboxilato_de dimetilo A uma solução fria, -45°C de (2S)-5-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de dimetilo (3,30 g, 15,20 mmol) e bistrimetilsililacetileno (5,20 g, 30,4 mmol, 2,0 eq) em cloreto de metileno (45 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de estanho (IV) (1 M em cloreto de metileno, 20,0 ml, 20,0 mmol, 1,3 eq) gota a gota por meio de uma seringa ao longo de 15 minutos. À solução amarelo escuro adicionou-se cloreto de metileno sólido (2,77 g, 20,8 mmol, 1,4 eq) numa porção. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi vertida cuidadosamente para solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml) com arrefecimento com gelo. Formou-se um precipitado branco e adicionou-se HC1 1 M (ca. 50 ml) até os sólidos se dissolverem. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (2x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas, secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O residuo foi cromatografado num sistema Biotage "flash" 40 M eluindo com 70% de hexano/30% de acetato de etilo para dar (2S,5S)—5 — ((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato (composto trans, Rf de 0,3 em 70% de hexano/30% de acetato de etilo) e (2S,5R)-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-l,2-dicarboxilato de dimetilo (composto eis, Rf de 0,2 em 70% de hexano/30% de acetato de etilo). Os resultados para o exemplo 1D: MS (DCI/NH3) m/e 284 (M+H)+; O composto existe como uma mistura de rotómeros. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ ppm 4,60 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 4H), 0,0 (s, 18H), Resultados para o exemplo 1C: MS (DCI/NH3) m/e 284 (M+H)+; 1R RMN (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 4,55-4, 40 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,59 (s, 6H), 2,15-1,89 (m, 4H), 0,00 (s, 9H). 67 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo ΙΕ (5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo
Uma solução de (2S,5R)-5- ((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-l,2-dicarboxilato de dimetilo (5,43 g, 19,16 mmol) e iodotrimetilsilano (3 ml, 28,74 mmol) em clorofórmio (100 ml) foi aquecida a 65°C durante 3 horas, foi arrefecida para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia instantânea com 35% de acetato de etilo/65% de hexano para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI/NH3) m/e 226 (M+H) +.
Exemplo 1F N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-(1,6 gramas, 7,48 mmol), 7,48 mmol), N-metilmorfolina mono-hidrato de N-(terc-(2,24 g, 8,98 mmol) à temperatura ambiente, 1-(3-dimetilaminopropil)-3- A uma solução de prolinato de metilo dimetilaminopiridina (913 mg, (1,23 ml, 11,22 mmol), e butoxicabonil)-L-leucina em diclorometano (30 ml) adicionou-se cloridrato de etilcarbodiimida (1,72 g, 8,98 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, e partilhada entre acetato de etilo (200 ml) e HC1 1 M (200 ml) . A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado com um cartucho Biotage 40 M com 40% de acetato de etilo/hexano e proporcionou o composto do título. MS (DCI/NH3) m/e 439 (M+H)+.
Exemplo 1G N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolina A uma solução de N-{terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (1,24 g, 2,83 mmol) em dioxano (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio 2 M (3 ml, 6,0 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reacção foi diluída com solução 68 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ de HC1 1 Μ (50 ml), e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título.
Exemplo 1H
Jf-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolinamida A uma solução fria (0°C) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolina (2,83 mmol) e N-metilmorfolina (0,39 ml, 3,50 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,42 ml, 3,25 mmol). A mistura branca nublada resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos seguida pela adição de uma solução de amoníaco aquoso (0,5 M em dioxano, 10,0 ml, 5,0 mmol). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída pela adição de HC1 1 M (100 ml), e extraída com acetato de etilo (3x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título.
Exemplo li N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução fria (-40°C) de N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolinamida (1,07 g, 3,05 mmol) e imidazole (208 mg, 3,05 mmol) em piridina (15 ml) adicionou-se P0C13 (0,57 ml, 6,10 mmol) por meio de uma seringa. A mistura resultante foi agitada, mantendo a temperatura abaixo de -20°C, durante 1 hora, seguida pela adição de HC1 1 M (100 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas, concentradas e cromatografadas com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+; *Η RMN (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 5,15 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,53 (ddd, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,50-2,28 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 3H). 69 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 1 cloridrato de_(2S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2- carbonitrilo A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo (250 mg) em éter (1 ml) adicionou-se HC1 4 M em dioxano (2 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O sólido branco foi triturado com éter para proporcionar o composto do titulo. MS (DCl/NHs) m/e 234 (M+H)+; :Η RMN (300 MHz, MeOH-d4) : δ ppm 5,11 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,49-2,24 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,08 (d, 3H), 1,04 (d, 3H) .
Exemplo 2 cloridrato de (2S,5R)-5-etinil-l-((3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 2 foi preparado utilizando os mesmos procedimentos descritos para 0 Exemplo 1, substituindo o mono-hidrato de N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina por ácido (3S)-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxilico no passo descrito no exemplo 1F. MS (DCI/NH3) m/e 280 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, MeOH-d4) : δ ppm 7, 33-7, 26 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,57-2,23 (m, 4H).
Exemplo 3 (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 3A (5R)—1—{(2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ciclopentiletanoíl}-5- ((trimetilsilil) etinil) -L-prolinato de metilo A uma solução agitada de (5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (1,2 g, 5,32 mmol) em diclorometano (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,32 mmol), 4-metilmorfolina (0,9 ml, 7,98 mmol), cloridrato de 1— (3 — 70 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (1,22 g, 6,39 mmol), e sal de diciclo-hexilamina de ácido (2S)-((terc-butoxicarbonil)amino)-(ciclopentil)acético (1,55 g, 6,39 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com acetato de etilo e lavada com HC1 1 Μ. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (2X) e as camadas de acetato de etilo combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/e 451 (M+H)+.
Exemplo 3B (5R)—1—{(2S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-ciclopentiletanoíl}-5-etinil-L-prolina A uma solução agitada de (5R)-l-{(2S)-2-((terc- butoxicarbonil) amino)-2-ciclopentiletanoíl}-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (1,65 g, 3,66 mmol) em MeOH (10 ml) e H20 (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se Li0H*H20 (0,23 g, 5,49 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em água e extraído com éter dietílico (2x) . A camada aquosa foi acidificada até pH ~4 por adição de KHS04 a 4% gota a gota. A solução límpida foi extraída com acetato de etilo (3X) e as camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/e 365 (M+H)+.
Exemplo 3C (5R)—1—{(2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoíl-5-etinil-L-prolinamida A uma solução agitada de (5R)-l-{(2S)-2-((terc- butoxicarbonil )amino)-2-ciclopentiletanoíl}-5-etinil-L-prolina (1,28 g, 3,38 mmol) em THF (25 ml) a -15°C sob azoto, adicionou-se 4-metilmorfolina (0,44 ml, 4,05 mmol), e
cloroformato de isobutilo (0,5 ml, 3,72 mmol) ao longo de 2 minutos. A mistura de reacção foi agitada a -15°C sob azoto durante 30 minutos, e adicionou-se uma solução de nh3 0,5 M 71 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ em dioxano (34 ml, 16,90 mmol). A mistura de reacção foi diluída com água, o pH foi ajustado a 4 pela adição de KHS04 a 4% e extraída com acetato de etilo (3X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/e 364 (M+H)+.
Exemplo 3D (5R)—1—{(2S)-2-((terc-fautoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoíl-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (0,086 ml, 0,605 mmol), a uma solução agitada arrefecida em gelo de (5R)—1—{(2S)—2—((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ciclopentiletanoíl}-5-etinil-L-prolinamida (200 mg, 0,55 mmol) em dioxano anidro (7 ml) e piridina anidra (0,089 ml, 1,1 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 5°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Adicionou-se gelo ao resíduo, o produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com água. A purificação por cromatografia instantânea (30% de acetato de etilo/hexano) deu o composto do título. MS (Cl) m/e 346 (M+H)+.
Exemplo 3E cloridrato de (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Agitaram-se (5R)—1 — {(2 S)—2 —({terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoíl}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 mg, 0,087 mmol) e HC1 4 M em dioxano (0,15 ml, 0,6 mmol), à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporaram-se sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo e o precipitado formado foi filtrado. O sólido foi lavado com éter dietílico (3x15 ml). O precipitado foi seco in vacuo para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 246 (M+H)+; RMN (300 MHz, MeOH-dJ : δ ppm 5,05 (m, 1H), 4,8 (t, 1H), 4,3 (d, 1H) 3,19 (d, 1H), 2,4-2,68 (m, 3H), 2,2-2,28 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 8H). 72 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 4 cloridrato de (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 4A (IS)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-vinilpirrolidin-l-il)-1-ciclopentil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Agitou-se (5R)—1—{(2S)—2—((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoí1}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo (60 mg) sob hidrogénio (60 psi) à temperatura ambiente durante 7 minutos numa mistura de quinolina (66 uL) e acetato de etilo (6 ml) utilizando Pd a 5%/BaS04 (24 mg) . A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna com 20% de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do titulo. MS (Cl) m/e 348 (M+H)+.
Exemplo 4 cloridrato de (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 Exemplo 4 foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 3E substituindo o (5R)-l-{(2 S)-2-((terc-butoxicarbonil )amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo por (IS)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-vinilpirrolidin-l-il)-l-ciclopentil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo. MS (Cl) m/e 248 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, MeOH- di) : δ ppm 5, 98-6,09 (m, 1H), 5,3-5,39 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,1 (d, 1H), 2,3 8-2, 49 (m, 2H) , 2,18-2,33 (m, 2H) , 1,96-2,02 (m, 2H), 1,58-1,83 (m, 6H), 1,3-1,47 (m, 2H).
Exemplo 5 cloridrato de (2S,5R)-l-((2S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 5 foi preparado de acordo com os procedimentos para o Exemplo 1F-J substituindo o mono-hidrato de N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina por ácido N-(t-butoxicarbonil)-(2S)-amino(ciclo-hexil)acético no passo descrito no Exemplo 1F. MS (Cl) m/e 260 (M+H)+; RMN (300 MHz, MeOH-d4) : δ ppm 73 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 5,58 (m, 1Η), 5,0 (t, 1H) , 4,24 (d, 1H) , 3,2 (d, 1H) , 2,3- 2,42 (m, 3H), 1,8-1,84 (m, 2H), 1,12-1,4 (m, 10H).
Exemplo 6 (2S,5S)-5-etil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 6A (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxoheptanoato de etilo N-Boc-(S)-piroglutamato de etilo (2,33 g, 9,06 mmol, preparado como descrito em: (a) St-Denis, Y., Augelli-Szafran, C.E.; Bachand, B.; Berryman, K.A.; DiMaio, J.;
Doherty, A.M.; Edmunds, J.J.; Leblond, L.; Levesque, S.;
Narasimhan, L.S.; Penvose-Yi, J.R.; Rubin, J.R.; Tarazi, M.; Winocour, P.D.; Siddiqui, M.A. Biorg. Med. Chem. Lett. 1998,8,3193-3198. (b) Jain, R. Org. Prep. Procd. Intl. 2001, 33, 405-409.) foi dissolvido em THF (6 ml) e a mistura foi arrefecida para -40°C. Adicionou-se lentamente solução de brometo de etilmagnésio (1,0 M em THF, 10,84 ml, 10,84 mmol), por meio de uma seringa, e a mistura foi agitada fria durante 2 horas. Em seguida, o balão de reacção foi colocado num congelador (aprox. -20°C) durante 16 horas, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e adicionaram-se NH4C1 aquoso e HC1 1 N. A mistura foi extraida com acetato de etilo (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) filtrados, concentrados e purificados por cromatografia instantânea (30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 288 (M+H)\ 310 (M+Na)+.
Exemplo 6B (2S)-5-etil-3,4-di-hidro-2g-pirrolo-2-carboxilato de etilo (2 S)— 2 —((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo-heptanoato de etilo e ácido trifluoroacético (3 ml) foram agitados em diclorometano (3 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do titulo. MS (ESI) m/z 170 (M+H)+. 74
ΕΡ 1 560 811/PT
Exemplo 6C (5S)-5-etil-L-prolinato de etilo
Agitou-se (2S) -5-etil-3, 4-di-hidro-2ií-pirrolo-2- carboxilato de etilo dissolvido em etanol (32 ml) com 0,30 g de Pd a 10%/C e sob hidrogénio (60 psi) durante 16 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (Cl) m/z 172 (M+H)+.
Exemplo 6D N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolinato de etilo
Uma solução de (5S)-5-etil-L-prolinato de etilo (2,5 mmol), tetrafluoroborato de 2-(ltf-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,00 g, 3,13 mmol) e hidrato de N-('terc-butoxicarbonil)-L-leucina (0,779 g, 3,12 mmol) foi misturada em 4 ml de dimetilformamida. Adicionou-se trietilamina (aprox. 1,1 ml) até o pH alcançar cerca de 6 (papel de pH húmido). Após agitação durante 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo partilhado entre HC1 1 N e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado, seca (Na2S04), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea (30% a 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
Exemplo 6E N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolina
Dissolveu-se N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5 S)—5 — etil-L-prolinato de etilo (0, 965 g, 2,5 mmol) em 3 ml de etanol. A solução resultante foi tratada com solução de LiOH 1,2 M (3,8 ml, 4,52 mmol) à temperatura ambiente. Após 4 horas, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e adicionou-se HC1 1 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3X), e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+. 75
ΕΡ 1 560 811/PT
Exemplo 6F N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolinamida
Misturou-se N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5 S)-5- etil-L-prolina com trietilamina (0,426 ml, 3,25 mmol) em THF (4 ml) e arrefeceu-se para 0°C seguido pela adição de cloroformato de etilo (0,287 ml, 3,0 mmol). Após 20 minutos, adicionou-se amoníaco aquoso 0,5 M em dioxano (6 ml). Após 4 horas, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi partilhado entre HC1 1 N e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com NaHC03 saturado, secos (Na2S04), filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia instantânea (80% a 100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 356 (M+H)+.
Exemplo 6G N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5 S)-5-etil-L-prolinamida (0,392 g, 1,10 mmol) e imidazole (0,082 g, 1,21 mmol) foram misturados em piridina (4 mL) e arrefecidos para -35°C, seguida pela adição de P0C13 (0,206 ml, 2,20 mmol). Após 1 hora, adicionou-se solução aquosa de NH4C1 e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se HC1 1 N ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 1 Ne salmoura, secos (Na2S04), e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 338 (M+H) + . NOE a partir do espectro ROESY confirmou a relação cis- entre os grupos 2-ciano e 5-etilo.
Exemplo 6
Trifluoroacetato de (2S,5S)-5-etil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo (299 mg) foi misturado com 2 ml de cada de diclorometano e ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Após 3 horas, os voláteis foram removidos sob 76 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como o sal de ácido trifluoroacético. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,04 (s, 1H), 2,26-2,38 (m, 2H), 1, 87-2, 05 (m, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,31 (m, 1H), 0,96-1,02 (m, 9H); MS (ESI) m/z 238 (M+H)\
Exemplo 7
Trifluoroacetato_de_(2S, 5S) -1- ((2S) -2-amino-2-ciclo- hexiletanoíl)-5-etilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 substituindo o hidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-i-leucina por N-Boc-L-ciclo- hexilglicina no passo 6D. 3h RMN (400 MHz, MeOH-dJ δ 5,09 e 4,16 (m, 1H), 4,83 (t, 1H J = 8,2 Hz), 4,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 2,48 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,17-1,33 (m, 5H), 1,02 e 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 13C RMN (MeOH-d4, 100 MHz) δ 119,7 e 119,9 ppm para o grupo CN; MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 8 (2S, 5R)—1—{N—((IR,2R,4S)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 8A (5R)-1-(cloroacetil)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo A uma solução agitada de {5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (2,76 g, 12,2 mmol) e trietilamina (2,13 ml, 15,3 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) a 0°C adicionou-se gradualmente uma solução de cloreto de cloroacetilo (0,97 ml, 12,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi filtrada. O bolo sólido foi lavado com THF, e o filtrado e as lavagens foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em tolueno e concentrado até à secura sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 302 (M+l)+. 77 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 8Β (5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolina A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (3,69 g, 12,2 mmol) em MeOH (24 ml) e H20 (24 ml) à temperatura ambiente adicionou-se Li0H-H20 (0,8 g, 18 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi tomado em água e extraido com éter dietilico (2X). A camada aquosa foi acidificada até pH ~3 por adição de KHS04 a 4% gota a gota. A solução foi extraída com acetato de etilo (3X). As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 216 (M+l)+.
Exemplo 8C (5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolinamida A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolina (1,89 g, 8,76 mmol) em THF (50 ml) a -15°C sob azoto adicionou-se 4-metilmorfolina (1,16 ml, 10,52 mmol), e em seguida cloroformato de isobutilo (1,25 ml, 9,64 mmol) ao longo de 3 minutos. Formou-se um precipitado branco. A mistura de reacção foi agitada a -15°C sob azoto durante 30 minutos, e adicionou-se uma solução de NH3 em dioxano (0,5 M, 88 ml, 43,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada a -15°C durante 30 minutos, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada a essa temperatura durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída com KHS04 a 4% até ~ pH 4 e extraída com acetato de etilo (3X). Os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (60-75% de acetato de etilo/hexano) proporcionou o composto do título. MS (Cl) m/z 215 (M+l) +.
Exemplo 8D (2S, 5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolinamida (0,16 g, 0,745 mmol) e imidazole (0,05 g, 78 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 0,745 mmol) em piridina seca (4 ml) a -35°C sob azoto adicionou-se P0C13 (0.15 ml, 1,49 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada entre -35°C e -15°C durante 1 hora e evaporada. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com H20 (2X), seco (Na2S04), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (10% de acetato de etilo/hexano) proporcionou o composto do título. MS (Cl) m/z 197 (M+l)+.
Exemplo 8 (2S,5R)—1—{N— ((IR,2R,4S)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,152 mmol) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se exo-2-aminonorborano (0,036 ml, 0,305 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamónio. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 271 (M+1)+; RMN (300 MHz, MeOH-d4) : δ ppm 4,7-4,8 (m, 2H) , 3,61-3,8 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,02-3,11 (1H, s), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,37-2,44 (m, 3H), 2,2-2,3 (br s, 2H), 1,0-1,7 (m, 8H) .
Exemplo 28 (2S,5S)-1- L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da maneira descrita para o exemplo 6 com a excepção de se ter substituído o brometo de etilmagnésio por brometo de metilmagnésio no passo correspondente ao Exemplo 6A. 1R RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 4,79 (dd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H, J=4,l, 9,4 Hz), 2,37-2,50 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,36 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,05 (d, 3H, J = 4,3
Hz), 1,04 (d, 3H, J = 4,3 Hz); 13C RMN (100 MHz, MeOH-d4) δ 119,9 para o grupo CN; MS (ESI) m/z 224 (M+H)+. 79 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 29 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 29A 4-Metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina
Uma solução agitada de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,15 g, 0,61 mmol, Exemplo 30B) e 2-fluoropiridina (0,3 mL, 3,5 mmol) foi aquecida até 175°C sob condições de microondas durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia (silica gel, eluindo com 20% a 35% de acetato de etilo em hexano) para proporcionar éster benzílico de ácido (4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4- il)carbâmico. MS (Cl) m/ z 326(M+l ) + ; RMN (300 MHz, CDC1 • 3) PPm 8, 06 (dd 1H), 7, 52 (m, 1H), 7, 37- 7,26 (m, 5H), 6,80 (d 1H), 6,62 (t, 1H) , 5, 04 (s, 2H), 4, 84 (s, 1H), 3, 78 (m, 2H) 3,25 -3,16 (m, 2H) , 2, 08 (m, 2H), 1, 64- 1, 55 (m, 2H), 1,35 (s 3H) . A uma solução agitada de éster benzílico de ácido (4-metil-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)carbâmico (0,06 g, 0,185 mmol) em isopropanol (1,8 ml) à temperatura ambiente adicionou-se formato de amónio (0,047 g, 0 75 mmol) e 5 mg de Pd a 10%/C sob azoto. A mistura de reacção foi aquecida sob condições de microondas a 150°C durante 30 minutos, arrefecida, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 192 (M+l).
Exemplo 29B (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,039 g, 0,2 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- (1,3')bipiridinil-4-ilamina (0,076 g, 0,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 66°C durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia (sílica gel, 80 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ eluindo com 2%-5% metanol:diclorometano). O produto foi misturado com HC1 4 M em dioxano (2 mL), e após 0,5 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O residuo foi solidificado por trituração com éter dietilico para proporcionar o composto do titulo como o sal HC1. MS (Cl) m/z 352 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, metanol-d}) δ ppm 8,10 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,39-4,15 (m, 3H), 3,59-3,46 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2, 47-2,23 (m, 4H), 2,13-2,10 (m, 4H), 1,61 (m, 3H) .
Exemplo 30 (2S, 5R) -5-etinil-l- (N- (4-metil-l- (3-cianopiridin-2-il) piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 30A Éster terc-butílico de ácido 4-benziloxicarbonilamino-4-metilpiperidino-l-carboxílico A uma solução de éster mono-terc-butilico de ácido 4-metilpiperidino-l,4-dicarboxilico (5 g, 20,6 mmol) em tolueno (40 ml) a 23°C adicionou-se trietilamina (4,3 ml, 31 mmol) e difenilfosforilazida (6,1 ml, 28,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C durante 45 minutos, após o que se adicionou álcool benzilico (11,1 ml, 103 mmol). A mistura de reacção foi então aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e os solventes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. O residuo bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, eluindo com 10% de acetato de etilo/90% de hexano até 30% de acetato de etilo/70% de hexano) para proporcionar o composto do título (5,6 gramas). MS (Cl) m/z 249 (M-99)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 7,38-7,31 (m, 5H), 5,05 (s, 2H) , 4,57 (s, 1H), 3,67- 3,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
Exemplo 30B Éster benzilico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico
Uma mistura do Exemplo 30A (4,7 g, 13,4 mmol) em HC1
4 M em dioxano (20 ml) foi agitada a 23°C durante 12 horas. O dioxano foi removido sob pressão reduzida e o sólido bruto foi triturado várias vezes com éter dietilico. O sólido 81 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ branco resultante foi seco em estufa de vácuo durante a noite para dar o sal HC1 do composto do título (2,75 g) . MS (Cl) m/z 249 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,37-7,29 (m, 5H) , 5,05 (s, 2H), 3,19-3,07 (m, 4H), 1, 76-1, 70 (m, 4H), 1,37 (s, 3H).
Exemplo 30C Éster benzílico de ácido (5'-ciano-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)carbâmico
Uma solução de sal cloridrato de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (198 mg, 0,697 mmol), 2-cloro-5-cianopiridina (90 mg, 0,65 mmol) e diisopropiletilamina (400 pL) em dioxano (2 ml) num tubo selado, foi aquecida a 170°C sob condições de microondas durante 20 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, concentrada e em seguida purificada por cromatografia (sílica gel, eluindo com 10% de hexano/acetato de etilo até 60% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto do título (167 mg) como uma espuma branca. MS (Cl) m/z 380 (M+1)+; 1R RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8,45 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,27 (s, 3H).
Exemplo 30D 4-Amino-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carbonitrilo
Uma solução de éster benzílico de ácido (5'-ciano-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)carbâmico (93 mg) e iodeto de trimetilsililo (62 pL) em acetonitrilo (1,5 ml) foi aquecida a 45°C durante 20 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reacção bruta foi purificada por cromatografia (sílica gel, eluindo com um gradiente de 2% de MeOH/CH2C12/0,1% de NH4OH até 6% de MeOH/CH2Cl2/0,1 % de NH4OH) para proporcionar o composto do título (43 mg) como uma espuma amarela. MS (Cl) m/z 217 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, DMSO) δ ppm 8,44 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 4H), 1,08 (s, 3H) . 82 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 30 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-(3-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Uma mistura do Exemplo 30D (60 mg, 0,31 mmol) e (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (105 mg, 0,49 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (2 ml) foi agitada a 23°C durante 72 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo bruto foi purificado por cromatografia (silica gel, eluindo com 96% de diclorometano/4% de metanol/0,1% de hidróxido de amónio) para proporcionar o composto do titulo como uma espuma branca. MS (Cl) m/z 377 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,38 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 3, 78-3, 68 (m, 6H), 2,53 (s, 1H), 2,43-2,34 (m, 2H) , 1,69-1,50 (m, 4H), 1,19 (s, 3H).
Exemplo 31 (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (1-(3-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 31A 4-Amino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo
Pd2 (dba)3 (0, 040 g, 0, 044 mmol, XANTHPOS (0, 070 g, 0,122 mmol), dioxano (5 mL), e Cs2C03 (l,10g, 3,15 mmol) foram adicionados a um balão Schlenk seco que foi purgado com azoto várias vezes à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se éster terc-butilico de ácido piperidin-4-ilcarbâmico (0,50g, 2,34 mmol) seguido por 5- bromonicotinonitrilo (0,52g, 0,285 mmol) e purgou-se novamente com azoto. A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida para a temperatura ambiente e tomada em acetato de etilo (20 ml), lavada com salmoura (2x) e água (2x), seca sobre MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel eluindo com 5% a 35% de acetato de etilo em hexano. MS (Cl) m/z 303(M+1) + ; ΧΗ RMN . (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 83 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 7.65 (d, 1Η), 4,84 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido (5'-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,3')bipiridinil-4-il)carbâmico (0,45 g, 1,49 mmol) em dioxano (3,0 ml) à temperatura ambiente adicionou-se HC1 4 M em dioxano (8 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter. O sólido obtido por filtração proporcionou o composto do título. MS (Cl) m/z 203 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz, metanol-cL/) δ ppm 8,68 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H).
Exemplo 31B (2S, 5R)-5-etinil-l-(N- (1-(3-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S, 5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,050 g, 0,26 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1,5 ml), dioxano (0,15 ml), dimetilformamida (0,5 ml), e água (0,5 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se sal cloridrato de 4-amino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo (0,028 g, 0,125 mmol) e diisopropiletilamina (0,145 mL, 0,41 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea sobre sílica eluindo com 5% de metanol em diclorometano. O produto foi misturado com HC1 4 M em dioxano (4 mL) e após 0,5 hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico para proporcionar o composto do título como o sal HC1. MS (Cl) m/z 363 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz, metanol-dí) δ ppm 8,48 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,80-3,60 (q, 2H), 3,09 (d, 1H), 2, 97-2, 88 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,46-2,26 (m, 5H), 2,04 (m, 2H),1,54-1,44 (m, 2H). 84 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 32 (2S, 5R) -5-etinil-l-{Jf-(4-metil-l- (4- metoxicarbonilbenzoíl)piperidin-4-il)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 32A Éster metílico de ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-4-metilpiperidino-l-carbonil)benzóico A uma solução agitada de sal cloridrato de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,15 g, 0,53 mmol, Exemplo 30B) em diclorometano (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0,125 g, 0,62 mmol) e trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se cloreto de amónio aquoso e a mistura foi extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com KHS04 a 10%, NaHC03 sat., salmoura, secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 411 (M+1)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,07 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H), 7,33 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H), 4,63 (m, 1H-NH) , 4,18-4,13 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,78-1,42 (m, 2H), 1,41 (s, 3H).
Exemplo 32B Éster metílico de ácido 4-(4-amino-4-metilpiperidino-l-carbonil)benzóico A uma solução agitada do Exemplo 32A (0,2g, 0,49 mmol) em acetonitrilo (4,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se iodotrimetilsilano (0,11 ml, 0,75 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 30 minutos e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi lavado com acetona e éter e filtrado para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 277 (M+1)+; RMN (300 MHz, DMSO-cfc) δ ppm 8,04 (d, 2H), 7,90 (s largo, 2H solvente NH2-DMSO ), 7,50 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 4H), 1,79-1,58 (m, 4H), 1,35 (s, 3H) . 85 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 32 (2S, 5R) -5-etinil-l-{M- (4-metil-l- (4- metoxicarbonilbenzoíl)piperidin-4-il)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S, 5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,152 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente adicionou-se o Exemplo 32B (0,125 g, 0,31 mmol) e diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia liquida de alta pressão com acetonitrilo e água tamponada com acetato de amónio para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 437 (M+l)+ ; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,07 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,17-3,91 (m, 6H), 2,55 (s largo, 1H), 2,32-2,46 (m, 5H), 1,40-1,82 (m, 4H), 1,19 (m, 3H).
Exemplo 33 (25, 5R)-5-etinil-l-{M- (4-metil-l-(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 33 foi preparado da mesma maneira que o
Exemplo 40, substituindo o ácido 6-fluoronicotínico por ácido 2-fluoro-isonicotinico. MS(Cl) m/z 396 (M+l)+; XH RMN (300MHz, metanol-d4) δ ppm 8,17 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d,d 1H), 4,84 (m, 2H), 4,34-4,15 (m, 4H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,52-2,24 (m, 5H), 2,07-2,00 (m, 4H), 1,59 (s, 3H) .
Exemplo 34 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 34A 4-Metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina A uma solução agitada de sal cloridrato de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,15 g, 0,53 mmol, Exemplo 30B) em dioxano (1,0 ml) à temperatura 86 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 86 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 2-cloro-5-trifluorometilpiridina diisopropiletilamina (0,21 ml, a 150°C num ambiente, (0,11 g, 1,2 mmol) . microondas reduzida e de acetato adicionou-se 0,6 mmol) e A mistura de reacção foi agitada durante 180 minutos, concentrada sob pressão purificada por cromatografia instantânea com 30% de etilo em hexano para proporcionar éster benzilico de ácido (4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')-bipiridinil-4-il)carbâmico. MS (Cl) m/z 394 (M+l) Έ RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,38 (d, 1H), 7,61 (d, d 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,71-4,67 (m, 1H), 3,93 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 3H). A uma solução agitada de éster benzilico de ácido (4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')-bipiridinil-4-il)carbâmico (0,37 g, 0,95 mmol) em acetonitrilo (4,0 ml) à temperatura ambiente adicionou-se iodotrimetilsilano (0,2 ml, 0,125 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 30 minutos, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com metanol a 2% em diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (Cl) m/z 260 (M+l)+; 1R RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,31 (d, 1H), 7,67 (d, d 1H), 6,87 (d, 1H), 4,83 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 1, 63-1, 54 (m, 4H), 1,22 (s, 3H).
Exemplo 34 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,064 g, 0,325 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina (0,110 g, 0,31 mmol) e diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,86 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 1,5% de metanol:diclorometano. O produto foi misturado com HC1 4 M em dioxano (2 mL) e após 0,5 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico 87
ΕΡ 1 560 811/PT para proporcionar o composto do título como o sal HC1. MS (Cl) m/z 420 (M+1)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,38 (d, 1H), 7,60 (dd 1H), 6,63 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 2,51 (s largo, 1H), 2,31- 2,51 (m, 4H), 1,55-1,71 (m, 4H), 1,18 (m, 3H).
Exemplo 35 (2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoí1)piperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 35A Éster fcerc-butílico de ácido (1- (4-clorobenzoíl)piperidin-4-il)carbâmico A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido piperidin-4-ilcarbâmico (1 g, 5 mmol) e trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmol) em THF (30 ml) a 0°C adicionou-se lentamente cloreto de 4-clorobenzoílo (0,77 ml, 6 mmol). A mistura de reacção foi agitada desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com CH2CI2 e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 339 (M+H)+.
Exemplo 35B (4-Aminopiperidin-l-il)-(4-clorofenil)metanona A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido (1-(4-clorobenzoíl)piperidin-4-il)carbâmico (46 g, 0,23 mmol) em CH2C12 (0,5 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1/2 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 239 (M+H)+.
Exemplo 35C (2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoí1)piperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,023 g, 0,118 mmol, 88 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se (4-aminopiperidin-l-il)-(4-clorofenil)metanona (56 mg, 0,235 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 399 (M+H) + .
Exemplo 36 (2S,5R)-1-{N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 36A 5'-Cloro-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina A uma solução agitada de éster benzilico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,5 g, 2,02 mmol, Exemplo 30B) em dioxano (5,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 2,5-dicloropiridina (0,4 g, 2,79 mmol) e diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 10% a 40% de acetato de etilo em hexano para proporcionar éster benzilico de ácido (5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1, 2')- bipiridinil-4-il)carbâmico. MS (Cl) m/ z 360 (M+l) + ; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,01 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). A uma solução agitada de éster benzilico de ácido (5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il) carbâmico (0, 060 g, 0,17 mmol) em acetonitrilo (1,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se iodotrimetilsilano (0,04 ml, 0,25 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 30 minutos, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (Cl) m/z 226 (M+l)+. 89 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 36 (2S,5R)-1-{Ν-(1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S, 5R)-1-(cloroacetil)-5-
etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,013 g, 0,066 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (0,75 ml) e dioxano (0,75 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina (0,028 g, 0,125 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia liquida de alta pressão com acetonitrilo e água contendo 0,02% de TFA. O residuo foi solidificado por trituração com éter dietílico para proporcionar o composto do titulo como o sal TFA. MS (Cl) m/z 386 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, metanol-cli) δ ppm 8,10 (m, 1H), 7,56 (d, d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,34-4,12 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 4H), 1,88-1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 3H).
Exemplo 37 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 37A 3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina
Pd2 (dba)3 (0, 040 g, 0, 044 mmol), XANTHPOS (0, 070 g, 0,122 mmol), dioxano (5 mL), e CS2CO3 (l,10g, 3,15 mmol) foram adicionados a um balão Schlenk seco que foi purgado com azoto várias vezes à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se éster terc-butílico de ácido piperidin-4-ilcarbâmico (0,50 g, 2,34 mmol) seguido por 2-bromopiridina (0,452 g, 0,285 mmol) e de purgas adicionais com azoto. A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 48 horas. A reacção foi então arrefecida para a temperatura ambiente, tomada em acetato de etilo (20 ml), lavada com salmoura (2x), água (2x), seca sobre MgS04, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com 5% a 35% de acetato de etilo em hexano. MS (Cl) m/z 278 (M+l)+; RMN (300 MHz, metanol-d?) δ ppm 8,03 (d, 1H), 7,57 (t, 1 H), 6,86 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 4,84 (m, 90
ΕΡ 1 560 811/PT 1Η), 4,16 (m, 2H); 3,58 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,52-1, 47 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido (3, 4, 5, 6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)carbâmico (0,45 g, 1,49 mmol) em dioxano (3,0 ml) à temperatura ambiente,
adicionou-se HC1 4 M em dioxano (8 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo tratado com éter. O composto do título foi recolhido por filtração. MS (Cl) m/z 203 (M+l)+.
Exemplo 37 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,027 g, 0,14 mmol.
Exemplo 8D) em acetonitrilo (0,5 ml), dioxano (0,5 ml) e água (0,7 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina (0,028 g, 0,125 mmol) e diisopropiletilamina (0,072 mL, 0,41 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 5% de metanol em diclorometano. O produto foi misturado com HC1 4M em dioxano (2 mL), e após 0,5 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico para proporcionar o composto do título como o sal HC1. MS (Cl) m/ z 338 (M+l) +; xh RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,09 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7, 47 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,88 (m, 1H), 4, 45 )-4,19 (m, , 5H) , 3, 61-3, ,35 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2, 47 -2,33 (m, 6H), 1,86- -1,82 (m, 2H), 1,37-1,15 (m, 2H) .
Exemplo 38 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 38A 4-Metil-l- (4-trifluorometilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilamina A uma solução agitada de sal cloridrato de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,15 g, 0,53 mmol, Exemplo 30B) em dioxano (1,0 ml) à temperatura 91 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ ambiente, adicionou-se 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina (0,1 g, 0,55 mmol) e diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 150°C num microondas durante 30 minutos, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo e hexano para proporcionar éster benzilico de ácido (4-metil-l-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)piperidin-4-il) carbâmico. MS (Cl) m/z 395 (M+l)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,48 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 5H), 6,72 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,67 (s largo, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). A uma solução agitada de éster benzilico de ácido (4-metil-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbâmico (0,060 g, 0,17 mmol) em acetonitrilo (1,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se iodotrimetilsilano (0,04 ml, 0,25 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 30 minutos, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (Cl) m/z 261 (M+l)+; RMN (300 MHz, metanol-d^) δ ppm 8,61 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 4H), 1,51 (s, 3H).
Exemplo 38 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,04 g, 0,205 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se Exemplo 38A (0,140 g, 0,54 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,58 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% metanol:diclorometano com 0,03% de amoníaco aquoso. O produto foi misturado com HC1 4M em dioxano (2 mL), e após 0,5 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico para proporcionar o composto do título como o sal HC1. MS (Cl) m/z 421 (M+l)+; ΧΗ RMN (300 MHz, metanol-cL?) δ ppm 8,61 92 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (d, 1Η), 6,95 (d, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,12-3,23 (m, 6H), 2,28-2, 45 (m, 4H), 1, 80-2, 03 (m, 4H), 1,6 (m, 3H) .
Exemplo 39 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(l-isonicotinoíl-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 39A (4-Amino-4-metilpiperidin-l-il)piridin-4-il-metanona
A uma solução agitada de sal cloridrato de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,15 g, 0,53 mmol, Exemplo 30B) em diclorometano (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de isonicotinoilo (0,4 g, 2,79 mmol) e trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se cloreto de amónio aquoso, e a mistura foi extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com KHSO4 a 10%, NaHC03 sat. e salmoura, antes da secagem (MgS04) e concentração sob pressão reduzida, para proporcionar éster benzílico de ácido (4-metil-1-(piridino-4-carbonil)piperidin-4-il)carbâmico. MS (Cl) m/z 354 (M+1)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,69 (d, 2H), 7,40-7,31 (m, 7H) , 5,06 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,62 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1, 77-1, 45 (m, 2H), 1,42 (s, 3H). A uma solução agitada de éster benzílico de ácido (4-metil-1-(piridino-4-carbonil)piperidin-4-il)carbâmico (0,085g, 0,24 mmol) em acetonitrilo (2,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se iodotrimetilsilano (0,06 ml, 0,36 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi lavado com acetona e filtrado para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 220 (M+l)+; RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,89 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 4,04 (m, 2H, NH2), 3,42-3,25 (m, 4H), 1,77-1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 3H).
Exemplo 39 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-isonicotinoil-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,152 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 93 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (4-amino-4-metilpiperidin-l-il)piridin-4-il-metanona (0,110 g, 0,31 mmol) e diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia liquida de alta pressão com acetonitrilo e água tamponada com acetato de amónio. O produto foi misturado com HC1 4M em dioxano (2 ml) e após 0,5 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o residuo foi solidificado por trituração com éter para proporcionar o composto do titulo como o sal HC1. MS (Cl) m/z 380 (M+l)+ ; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,69 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,78 (m, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H), 3,2-3,75 (m, 6H), 2,62 (s largo, 1H), 2,31-2,58 (m, 4H), 1,41-1,78 (m, 4H), 1,17 (m, 3H).
Exemplo 40 (2S, 5R) -5-etinil-l- (A7- (4-metil-l- (5-carboxipiridin-2-il) piperidin-4-il) glicil) pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 40A Éster terc-butílico de ácido 6-fluoronicotínico A uma solução agitada em refluxo de ácido 6-fluoronicotínico (0,092 g, 6,52 mmol) em benzeno e 2-metilpropan-2-ol (2:1, 15:7 ml) adicionou-se, gota a gota di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (8,2 ml, 29,6 mmol). A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre NaHC03 aquoso e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgS04), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatograf ia instantânea com 15% a 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 197 (M+l)+ ; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,82 (d, 1H) , 8,38 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 1,64 (s, 9H).
Exemplo 40B Éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxílico A uma solução agitada de éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico (0,31 g, 1,28 mmol, Exemplo 94 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 30Β) em dioxano (5,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se éster terc-butílico de ácido 6-fluoronicotínico (0,21 g, 1.07 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 10% a 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar éster terc-butilico de ácido 4-benziloxicarbonilamino-4-metil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxilico. MS (Cl) m/z 426 (M+l)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,74 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,42 (s, 3H). A uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido 4-benziloxicarbonilamino-4-metil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxilico (0,29 g, 0,68 mmol) em isopropanol, metanol e acetato de etilo (1:1:1, 5,0 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se formato de amónio (0,25 g, 1.07 mmol) e Pd a 10%/C (25 mg) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 30 minutos, arrefecida, filtrada através de Celite, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (Cl) m/z 292 (M+l)+; 1R RMN (300 MHz, metanol-d*) δ ppm 8,61 (d, 1H), 7,95 (d, d 1H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 1, 67-1,59 (m, 4H), 1,58 (s, 9H), 1,23 (s, 3H) .
Exemplo 40 (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (4-metil-l-(5-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,058 g, 0,30 mmol,
Exemplo 8D) em dioxano (3,0 ml) e água (1,0 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se éster terc-butilico de ácido 4-amino-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxilico (0,170 g, 0,58 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 5% de metanol em diclorometano. O produto foi misturado com TFA em diclorometano (1:1, 6 mL), e após 2 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico para 95 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ proporcionar ο composto do título como o sal TFA. MS (Cl) m/z 396 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,68 (d, 1H), 8,15 (d, d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,84 (m, 2H) , 4,47 (d, 2H) , 4,32-4,14 (q, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 2,51-2,23 (m, 5H), 2, 06-1, 93 (m, 4H), 1,59 (m, 3H).
Exemplo 41 (2S, 5R) -5-etinil-l-(N- (4-metil-l-(5-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 41A 4-Amino-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo
Pd(AcO)2 (0,008 g, 0,036 mmol, BINAP (0,032 g, 0, 052 mmol) tolueno (3 mL), e Cs2C03 (0,280g, 0,85 mmol) foram adicionados a um balão Schlenk seco que foi purgado com azoto várias vezes à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se éster benzílico de ácido (4-metilpiperidin-4- il)carbâmico (0,28Og, 0,85 mmol. Exemplo 30B) seguido por 5-bromonicotinonitrilo (0,280 g, 0,85 mmol), e o vaso de reacção foi purgado com azoto novamente. A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 72 horas. A reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e tomada em acetato de etilo (20 ml), lavada com salmoura (2x), água (2x), seca sobre MgSCg, e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com 10% a 35% de acetato de etilo/hexano. MS (Cl) m/z 351 (M+ 1)+. A uma solução agitada de éster benzílico de ácido (5'-ciano-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-(1,3')bipiridinil-4-il)carbâmico (0,051 g, 0,15 mmol) em isopropanol, (3,0 ml) à temperatura ambiente adicionou-se formato de amónio (0,050 g, 0,8 mmol) e Pd a 10%/C (15 mg) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada a 90°C durante 18 horas, arrefecida, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (Cl) m/z 292 (M+l)+; ΧΗ RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,48 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 2H), 3,32-3,36 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 4H), 1,20 (s, 3H). 96 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 41b (25,5R)-5-etinil-l-(Ν- (4-metil-l-(5-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,013 g, 0,066 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (0,8 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-amino-4-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- (1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo (0, 028 g, 0,13 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 48 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 2-4% de metanol:diclorometano. O produto foi misturado com HC1 4M em dioxano (2 mL) e após 0,5 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi solidificado por trituração com éter dietílico para proporcionar o composto do título como o sal HC1. MS (Cl) m/z 377 (M+l)+; RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,48 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,77-5,0 (m, 2H), 3, 78-3, 45 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,51 (s largo, 1H), 2,05-2,41 (m, 4H), 1,70-1,77 (m, 4H), 1,19 (m, 3H) .
Exemplo 42 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-trans(4-hidroxiciclo-hexil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se trans-4-aminociclo-hexanol (35 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 276 (M+H)+; XH RMN (CDC13) δ 4,73 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,60 (m, 1H) , 2,52 (d, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). 97
ΕΡ 1 560 811/PT
Exemplo 43 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-fcrans{(4'-fluoro-5-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-2-il)oxi}ciclo-hexil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 43A 4-trans(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (3 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 3-bromo-4-fluoro-l-trifluorometilbenzeno (0,17 ml, 1,2 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
Exemplo 43B Éster_terc-butílico de_ácido_(4-fcrans(2-bromo-4- trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico A uma solução fria (0°C) de 4-(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (1 mmol) e NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) em CH2C12 (5 ml), adicionou-se (Boc)20 (261 mg, 1,2 mmol) em solução em CH2C12 (1 ml) por meio de uma seringa. A mistura de reacção foi agitada desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
Exemplo 43C Éster terc-butílico de ácido (4-trans(4'-fluoro-5-trifluorometilbifenil-2-iloxi)ciclo-hexil)carbâmico A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4-(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico (219 mg, 98 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 0,5 mmol) em isopropanol (5 ml), adicionou-se ácido 4-fluorofenilborónico (84 mg, 0,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol), e K2C03 (207 mg, 1,5 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 85°C durante 3 horas. Diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 454 (M+H) + .
Exemplo 43D 4-trans(4'-fluoro-5-trifluorometilbifenil-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4—(4'— fluoro-5-trifluorometilbifenil-2-iloxi)ciclo-hexil) carbâmico (139 mg, 0,31 mmol) em CH2C12 (1 ml) adicionou-se HC1 4N/dioxano (3 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 354 (M+H)+.
Exemplo 43 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(A-trans{(4'-fluoro-5-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(4'-fluoro-5-trifluorometilbifenil-2-iloxi)ciclo-hexilamina (0,31 mmol) e NEt3 (0,063 ml, 0,45 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 514 (M+H)+; ΧΗ RMN (DMSO) δ 7,58 (m, 3H) , 7,43 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,29-2,45 (m, 3H); 2,15 (m, 6H), 1,60 (m, 4H). 99 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 44 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4- (trifluorometoxi)fenoxi)ciclo-hexil}qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 44A 4-trans(trifluorometoxifenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C, adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se l-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzeno (432 mg, 2,4 mmol).
Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 276 (M+H) + .
Exemplo 44 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4- (trifluorometoxi)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(trifluorometoxifenoxi)ciclo-hexilamina (84 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 436 (M+H)+; ΧΗ RMN (CD3OD) δ 7,19 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,32 (m, 2H) , 4,18 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,44 (d, 3H), 2,27 (m, 6H); 1,67 (m, 2H); 1,55 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). 100 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 45 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-hidroxi-l-metilciclo-hexil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 45A Éster etílico de ácido 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclo-hexanocarboxílico A uma solução de éster etílico de ácido 4-hidroxiciclo-hexanocarboxílico (10,32 g, 59,92 mmol) em dimetilformamida (50 ml), adicionou-se imidazole (8,16 g, 119,8 mmol), seguido por cloreto de terc-butildimetilsililo (9,94 g, 65,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se éter dietílico (150 ml), e a mistura foi lavada com HC1 1M (150 ml). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 1M (100 ml) e solução saturada de cloreto de amónio (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para originar um óleo claro. MS (Cl) m/z 287 (M+l)+
Exemplo 45B Ácido 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclo-hexanocarboxílico A uma solução de Exemplo 45A (6,6 g, 23,0 mmol) em tetra-hidrofurano (31 ml) e metanol (20 ml), adicionou-se hidróxido de lítio mono-hidratado (1,93 g, 46,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 2 horas. O calor foi removido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e a solução foi neutralizada com HC1 1M. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (2x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o composto do título (4,5 g). MS (Cl) m/z 259 (M+l)+
Exemplo 45C Ácido_4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -1-metilciclo- hexanocarboxílico A uma solução fria (-78°C) de diisopropilamina (3,44 ml 24,5 mmol) em tetra-hidrofurano (49 ml), adicionou-se n 101 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ butil-lítio (2,5 Μ em hexanos, 9,81 ml, 24,5 mmol), gota a gota ao longo de 10 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi deixada aquecer para 0°C e em seguida arrefecida de novo para -78°C. Adicionou-se então uma solução de Exemplo 45B (3,3 g, 12,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). O banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida de novo para -78°C e adicionou-se iodeto de metilo (0,84 ml, 13,5 mmol) seguido por agitação durante 2 horas. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reacção foi então vertida em éter dietilico (200 ml) e HC1 1M (200 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com éter dietilico (2x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a um óleo amarelo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia instantânea com 15% de acetato de etilo/84% de hexano/1% de metanol para originar o composto do titulo (2,37 g) como um óleo leve amarelo. MS (Cl) m/z 273 (M+l)+.
Exemplo 45D Éster benzílico de ácido (4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-metilciclo-hexil)carbâmico A uma solução de exemplo 45C (832 mg, 3,05 mmol) e trietilamina (596 pL, 4,27 mmol) em tolueno (15 ml) adicionou-se difenilfosforilazida (791 pL, 3,66 mmol) por meio de uma seringa. A solução âmbar clara resultante foi agitada a 23°C durante 1 hora, e em seguida adicionou-se álcool benzílico (1,6 ml, 15,25 mmol). A solução foi então aquecida a 75°C durante 24 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e os solventes removidos em vácuo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando um gradiente linear de 95% de hexano/5% de acetato de etilo até 30% de acetato de etilo/70% de hexano para dar o composto do título (995 mg) como uma mistura de diastereómeros inseparável. MS (Cl) m/z 378 (M+l)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ ppm 7,37-7,28 (m, 10H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3, 80-3, 70 (m, 2H), 3, 62-3,50 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,64-1,20 (m, 8H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 12 H). 102 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 45Ε Éster benzílico de ácido_(4-hidroxi-l-metilciclo- hexil)carbâmico A uma solução de exemplo 45D (341 mg, 0,91 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em THF, 2,0 ml, 2 mmol). A solução castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida concentrada em vácuo e partilhada entre acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando um gradiente linear de 80% de hexano/20% de acetato de etilo a 80% de acetato de etilo/20% de hexano para dar o composto do titulo (185 mg) como uma mistura de diastereómeros inseparável. MS (Cl) m/z 264 (M+l)+.
Exemplo 45F 4-Amino-4-metilciclo-hexanol
Uma mistura de exemplo 45E (169 mg, 0,64 mmol), formato de amónio (105 mg, 1,67 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (7 mg) em isopropanol (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada através de um rolhão de Celite. A almofada de filtração foi lavada com acetato de etilo (50 ml), e o filtrado foi concentrado em vácuo para originar o composto do titulo como uma mistura de diastereómeros inseparável. MS (Cl) m/z 130 (M+1)+; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 3,77-3,71 (m, 2H) , 3,65- 3,61 (m, 2H), 1,87-1,61 (m, 4H), 1,63-1,33 (m, 10H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 45 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-hidroxi-l-metilciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Uma mistura de exemplo 45F (66 mg, 0,51 mmol) e exemplo 8D (50 mg, 0,26 mmol) em acetonitrilo (1 ml) foi agitada a 23°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando um gradiente por passos de 3% de metanol/97% de 103 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ diclorometano até 5% de metanol/95% de diclorometano para dar a base livre do composto do título (33 mg) como uma mistura de diastereómeros inseparável. O sal HC1 foi preparado tomando a base livre em éter dietílico, adicionando a
quantidade apropriada de HC1 1M em éter dietílico e removendo o solvente em vácuo. MS (Cl) m/z 290 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3, 94-3,83 (m, 8H), 3, 80-3, 70 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,16 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,50-2,28 (m, 8H), 1,95-1,45 (m, 14 H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Exemplo 46 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-fcrans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 46A l-Metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina
A uma mistura de hidreto de sódio (46 mg, 2,0 mmol) em dimetilformamida (5 ml) a 0°C, adicionou-se exemplo 45F (116 mg, 0,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C durante 30 minutos e em seguida adicionou-se 3-fluoropiridina (73 pL, 0,85 mmol). A mistura foi então aquecida a 80°C durante 1 hora e depois arrefecida. A mistura de reacção foi vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). A solução foi então extraída com acetato de etilo (3x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando um gradiente por passos desde 2% de metanol/97,9% de diclorometano/0,1% de hidróxido de amónio até 6% de metanol /93,9% de diclorometano/0,1% de hidróxido de amónio para dar o composto do título (119 mg). MS (Cl) m/z 207 (M+l)+; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,31 (d, 1H) , 8,19 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H), 1,20 (s, 3H).
Exemplo 46 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Uma mistura de exemplo 46A (105 mg, 0,51 mmol) e exemplo 8D (50 mg, 0,26 mmol) em acetonitrilo (0,75 ml) foi agitada a 104
ΕΡ 1 560 811/PT 23°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea utilizando um gradiente linear desde 2% de metanol/97,9% de diclorometano/0,1% de hidróxido de amónio até 6% de metanol /93,9% de diclorometano/0,1% de hidróxido de amónio para dar o composto do titulo (43 mg) na forma da sua base livre. O sal HC1 foi preparado tomando a base livre em éter dietilico, adicionando a quantidade apropriada de HC1 1M em éter dietilico e removendo o solvente em vácuo. MS (Cl) m/z 367 (M+1)+; RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,67 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1 H), 4,93 (m, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,25 (AB quarteto, 2H), 3,24 (d, 1H), 2,50-2,15 (m, 6H), 2,10-1,75 (m, 6H), 1,52 (s, 3H).
Exemplo 47 (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}qlicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 47A 4-trans(5-cloropiridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C, adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 3- cloro-5-fluoropiridina (0,21 ml, 2,4 mmol). Aqueceu-se até 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 227 (M+H) + .
Exemplo 47 (2S,5R)-1-(N-{4-fcrans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4- (5-cloropiridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina (70 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura 105 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; :Η RMN (CDC13) δ 8,17 (m, 2H) , 7,19 (m, 1H), 4,74 (m, 1H) , 4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33 (m, 2H).
Exemplo 48 (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 48A 4-(4-transaminociclo-hexiloxi)benzonitrilo A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (6 ml) a 0°C, adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 4-fluorobenzonitrilo (151 mg, 1,25 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 217 (M+H)+.
Exemplo 48 (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(4-aminociclo-hexiloxi)benzonitrilo (66 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+; RMN (DMSO) δ 7,74 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 4,95 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 106 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 3,16 (m, 1Η), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 2,14 (d, 1H), 1,53 (m, 4H) .
Exemplo 49 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 49A 4-trans(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (345 mg, 3 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (360 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora, e em seguida adicionou-se 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (652 mg, 3,6 mmol).
Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/z 261 (M+H)+.
Exemplo 49 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(A-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5- propinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 4-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)ciclo- hexilamina (80 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar O composto do titulo. MS (ESI) m/z 421 (M+H)+; 1H RMN (DMSO) δ 8,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H) , 6,97 (d, 1H), 4,97 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,15-2,40 (m, 9H), 1,55 (m, 4H). 107 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 50 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4-(trifluorometil) fenoxi) ciclo-hexil}qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 50A i-trans(3-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (3 ml) a 0°C, adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benzeno (0,17 ml, 1,2 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
Exemplo 50B Éster_terc-butílico de ácido_(4-fcrans(3-bromo-4- trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico A uma solução fria (0°C) de 4-(3-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (1 mmol) e NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) em CH2C12 (5 ml) adicionou-se solução de (Boc)20 (261 mg, 1,2 mmol) em CH2C12 (1 ml) por meio de uma seringa. A mistura de reacção foi agitada desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi diluida com CH2C12 e lavada com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
Exemplo 50C Éster terc-butílico de ácido (4-trans(3-piridin-4-il-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico A uma solução de éster terc-butilico de ácido (4-(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico (219 mg, 108
ΕΡ 1 560 811/PT 0,5 mmol) em isopropanol (3 ml) adicionou-se ácido 4-piridilborónico (74 mg, 0,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol), e K2C03 (207 mg, 1,5 mmol). A mistura de reacção foi aquecida para 85°C durante 3 horas. Foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/ z 437 (M+H)+.
Exemplo 50D 4-trans(3-piridin-4-il-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4-(3-piridin-4-il-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico (135 mg, 0,31 mmol) em CH2C12 (1 ml) adicionou-se HC1 4N/dioxano (3 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
Exemplo 50 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4-(trifluorometil) fenoxi) ciclo-hexil }glicil) pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(3-piridin-4-il-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (0,31 mmol) e NEt3 (0,063 ml, 0,45 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 497 (M+1 -1)+; XH RMN (CD3OD) δ 8,94 (d, 2H) , 8,10 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,08 (d, 1 H), 4,94 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 9H), 1,65 (m, 4H). 109 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 51 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-fcrans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 51A 4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 2-bromopiridina (0,23 ml, 2,4 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 193 (M+H)+.
Exemplo 51 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(piridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina (60 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+ ; XH RMN (CDC13) δ 8,13 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H), 6,87 (d, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 3,63 (m, 2H), 2,29-2, 60 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,26-1,56 (m, 4H).
Exemplo 52 (2S,5R)-5-etinil-l-{M-(l-metil-4-trans(5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 52A 6-(4-Amino-4-transmetilciclo-hexiloxi)nicotinonitrilo O Exemplo 52A foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46A, substituindo 3-fluoropiridina por 2-cloro-5- 110 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ cianopiridina. MS (Cl) m/z 232 (M+l)+; 1ti RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 8,45 (t, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 2,10-1,40 (m, 8H), 1,21 (s, 3H).
Exemplo 52 (2S, 5K)-5-etinil-l-{y-(l-metil-4-fcrans(5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 52 foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46, substituindo o exemplo 46A pelo exemplo 52A. MS (Cl) m/z 392 (M+1)+; :Η RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,52 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,20 (AB quarteto, 2H), 3,24 (d, 1H), 2,50-2,20 (m, 6H), 2,15-1,70 (m, 6H), 1,50 (s, 3H).
Exemplo 53 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexil) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 53A 4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 2-cloropirimidina (275 mg, 2,4 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 194 (M+H)+.
Exemplo 53 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexil) qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-
etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 4-(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexilamina (60 mg, 0,31 mmol). A 111 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/ z 353 (M+H)+; RMN (DMSO) δ 8,58 (d, 2H), 7,09 (m, 1H) , 4,91 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 3H); 1,91-2,13 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Exemplo 54 (2S, 5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 54A 6-(4-fcrans-aminociclo-hexiloxi)nicotinonitrilo A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (6 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 2-cloro-5-cianopiridina (151 mg, 1,25 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/z 218 (M+H) + .
Exemplo 54 (2S,5K)-5-etinil-l-{N-(4-trans(5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 6-(4-aminociclo-hexiloxi)nicotinonitrilo (66 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+; RMN (DMSO-cfc) δ 8,69 (m, 1H) , 8,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H) , 4,99 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,25 (d, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,54 (m, 4H). 112 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 55 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-(4- trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 55A 4-trans(4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (244 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 4-fluorobenzotrifluoreto (0,32 ml, 2,5 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 260 (M+H)+.
Exemplo 55 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-(4- trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (79 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 420 (M+H)+; 1H RMN (DMSO) δ 7,62 (d, 2H) ; 7,15 (d, 2H), 4,96 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H) , 4,39 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (d, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,50 (m, 4H). 113 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 56 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-metilciclo-hexilí qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 56 foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46, substituindo 3-fluoropiridina por 3,5-difluoropiridina. MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; 1 2 3 4 5H RMN (CDC13) δ 8,13 (m, 1H); 8,08 (d, 1H); 6,94 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 1,65-2,04 (m, 7H); 1,45 (m, 2H); 1,14 (s, 3H).
Exemplo 57 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-{A-trans(4-carboxifenoxi)ciclo-hexil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo 1
Exemplo 57A éster terc-butílico de ácido 4-(4-fcrans-aminociclo-hexiloxi) benzóico A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (345 mg, 3 mmol) em DMF (9 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% 2 em óleo mineral (360 mg, 9 mmol). A mistura de reacção foi 3 agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 4 fluorobenzoato de terc-butilo (706 mg, 3,6 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 57B éster terc-butílico de ácido (2S,5R)-trans-4-{4-(2-(2-ciano- 5 etinilpirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino)ciclo-hexiloxil}benzóico A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se éster terc-butílico de ácido 4-(4-aminociclo-hexiloxi)benzóico (89 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, 114 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol/97% de diclorometano para proporcionar 0 composto do título. MS (ESI) m/z 452 (M+H) + ; 1ti RMN (CDCI3) δ 7,91 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,32-2,59 (m, 6H); 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,24-1,54 (m, 4Η) .
Exemplo 57 (2S, 5R)-5-etinil-l-(W-(4-trans(4-carboxifenoxi)ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução de Exemplo 57B (40 mg, 0,088 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml) adicionou-se HC1 4N/dioxano (1 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+, 1H RMN (MeOD) δ 7,95 (d, 2H), 6,98 (d, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 6H); 1,50-1,74 (m, 4H).
Exemplo 58 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-(2-(2-oxopirrolidin-l-il)-4- trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo
Exemplo 58A 4-trans(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (3 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 3-bromo-4-fluoro-l-trifluorometilbenzeno (0,17 ml, 1,2 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 338 (M+H)+. 115 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 58Β Éster_terc-butílico de_ácido_(4-fcrans(2-bromo-4- trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico A uma solução fria (0°C) de 4-(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (1 mmol) e NEt3 (0,42 ml, 3 mmol) em CH2C12 (5 ml), adicionou-se solução de (Boc)20 (261 mg, 1.2 mmol) em CH2C12 (1 ml) por meio de uma seringa. A mistura de reacção foi agitada desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi diluída com CH2C12 e lavada com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) ml z 438 (M+H) + .
Exemplo 58C éster terc-butílico de ácido {4-trans(3-(2-oxopirrolidin-l-il)-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil}carbâmico A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4-(2-bromo-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil)carbâmico (220 mg, 0,5 mmol) em piridina (5 ml) adicionou-se 2-pirrolidinona (0,08 ml, 1 mmol), Cu em pó (64 mg, 1 mmol), e K2C03 (414 mg, 3 mmol). A mistura de reacção foi aquecida para 85°C durante 16 horas. Foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (2 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
Exemplo 58D 1-(2-(4-trans-aminociclo-hexiloxi)-5-trifluorometilfenil)pirrolidino-2-ona A uma solução de éster terc-butílico de ácido {4-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)-4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexil} carbâmico (80 mg, 0,18 mmol) em CH2C12 (1 ml) adicionou-se HC1 4N/dioxano (2 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi concentrada sob 116 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
Exemplo 58 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans-(2-(2-oxopirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,024 g, 0,12 mmol) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se l-(2-(4-aminociclo-hexiloxi)-5-trifluorometilfenil)pirrolidino-2-ona (0,18 mmol) e NEt3 (0,050 ml, 0,36 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 504 (M+H)+ ; RMN (CD3OD) δ 7,62 (m, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 7H), 1,62 (m, 4H).
Exemplo 59 (2S,5R)-1-{N-(Λ-trans(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 59A 4-(4-trans-aminociclo-hexiloxi)-3-metoxibenzonitrilo A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (115 mg, 1 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (120 mg, 3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (182 mg, 1,2 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 247 (M+H)+. 117 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 59 (2S,5R)-1-{Ν-(4-trans(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclo-hexil)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(4-aminociclo-hexiloxi)-3-metoxibenzonitrilo (75 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 407 (M+H)+; 1H RMN (DMSO) δ 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 1 H), 2,28 (m, 2H), 2,16 (d, 1 H), 2,13 (m, 6H), 1,53 (m, 4H) .
Exemplo 60 (2S, 5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 60A 4-trans(5-cloropiridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 2,5-dicloropiridina (356 mg, 2,4 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 227 (M+H)+.
Exemplo 60 (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexilíqlicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (25,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 4-(5-cloropiridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina 118 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (70 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+; XH RMN (CDC13) δ 8,07 (d, 1H), 7,49 (m, 1H); 6,63 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,63 (m, 2H); 2,31-2,59 (m, 6H); 2,15 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); 1,30-1,54 (m, 4H).
Exemplo 61 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 61A 1- metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina O Exemplo 61 A foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46A, substituindo 3-fluoropiridina por 2- cloropiridina. MS (Cl) m/z 207 (M+l)+.
Exemplo 61 (2S, 5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 61 foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46, substituindo o exemplo 46A pelo exemplo 61A. MS (Cl) m/z 367 (M+l)+; RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,38-8,30 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4, 95-4, 90 (m, 1H), 4,23 (AB quarteto, 2H), 3,24 (d, 1H), 2,50-2,20 (m, 6H), 2,15-1,70 (m, 6H), 1,53 (s, 3H).
Exemplo 62 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 62a 4-trans(5-fluoropiridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina
A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (460 mg, 4 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (480 mg, 12 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 3,5-difluoropiridina (560 mg, 4,8 mmol). Aqueceu-se a 60°C 119 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
Exemplo 62 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 4-(5-fluoropiridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina (65 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 371 (M+H)+; ΧΗ RMN (CD3OD) δ 8,52 (s, 2H) , 8,14 (d, 1H), 4,65 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,61-2,30 (m, 9H), 1,60-1,80 (m, 4H).
Exemplo 63 (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil }glicil) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 63A 4- trans (5-bromopiridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (345 mg, 3 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (360 mg, 9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se
5- bromo-2-cloropiridina (700 mg, 3,6 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 271 (M+H)+. 120 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 63 (2S,5R)-l-(N-{4-fcrans((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 4-(5-bromopiridin-2-iloxi)ciclo-hexilamina (84 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% metanol:diclorometano para proporcionar o composto do título. MS ( ESI) m/z 430 (M+H) +; RMN (CD3OD) δ 8,19 (d, 1H), 7,80 (m, 1H) , 6,72 (d , 1H), 4,95 (m, 1H), 4, .87 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H), 3,43 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H), 2,37-2, 47 (d, 3H), O CM CM -2,36 (m, 6H), 1,60 (m, 4H) .
Exemplo 64 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-fcrans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 64A 4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina A uma solução agitada de trans-4-aminociclo-hexanol (230 mg, 2 mmol) em DMF (5 ml) a 0°C adicionou-se NaH a 60% em óleo mineral (240 mg, 6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1/2 hora e em seguida adicionou-se 3-fluoropiridina (0,21 ml, 2,4 mmol). Aqueceu-se a 60°C durante 2 horas e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 193 (M+H)+.
Exemplo 64 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 121 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 4-(piridin-3-iloxi)ciclo-hexilamina (59 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar 0 composto do título. MS (ESI) m/ z 353 (M+H) +; 1H RMN (CDC13) δ 8,29 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4, 60 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3, 63 (m, 2H) , 2,29- 2,64 (m, 4H), 2, 16 (m, 2H); 2,03 (m, 3H) , 1, 72 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H), 1,32 (m , 2H) .
Exemplo 65 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(1,1,3,3- tetrametilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,04 g, 0,20 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se 1,1,3,3-tetrametilbutilamina (0,066 g, 0,406 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 2% de
MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 290 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-cW δ 1,5-2,02 (10H, m) , 2,07-2,21 (2 H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 3,03-3,5 (6Hs), 3,76 (1H, d), 3,78-4,53 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t), 5,06 (lH,m), 5,1 (1H, m).
Exemplo 66 (2S, 5R)-1-{N-(1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 66 A 6-(2-amino-2-metilpropoxi)nicotinonitrilo A uma solução de 2-amino-2-metil-l-propanol (0,5 ml, 5,60 mmol), em DMF (20 ml) adicionou-se NaH a 60% (0,67 g, 16,80 mmol) e em seguida 6-cloronicotinonitrilo (2,03 g, 11,22 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 2 horas e em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi tomada em H20 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (3X), seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto 122 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ do título como um sólido amarelo pálido. MS (DCI) m/z 235 (M+H)\
Exemplo 66 (2S, 5R)-1-{N-(1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,05 g, 0,25 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto, adicionou-se 6-(2-amino-2-metilpropoxi)nicotinonitrilo
(0,1 g, 0,508 mmol ). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 2% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um sólido branco. MS (DCI) m/z 352 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 2,01-2,04 (2H, m) , 2,05 (2H, s), 2,07 (2H, s), 3,03 (1H, m), 3,04 (6 H, s), 3,5-4,57 (2H, m) , 4,57-4,58 (1H, m), 4,58-5,59 (1H, m), 7,0-7,08 (3H, m) .
Exemplo 67 (2S,5R)-1-(N-(terc-butil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,04 g, 0,203 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se terc-butilamina (0,043 ml, 0,406 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 3% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo. MS (DCI) m/z 234 (M+H)+. A base livre e HC1 1 M em éter foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico para proporcionar o sal cloridrato desejado como um pó branco. XH RMN (DMSO-dg) (rotâmero principal) δ 5,20 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,31 (m, 1 H), 2,13 (m, 1H), 1,33 (S, 1H) . 123 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 68 (2S,5R)-1-{Ν-(1,l-dimetil-2-(quinolin-4-ilamino)etil)glicil}- 5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 68 foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo o 6- cloronicotinonitrilo por 4-cloroquinolina. MS (DCI/NH3) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 69 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,05 g, 0,25 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se 1-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propilamina (0,09 g, 0,508 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 1-2% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 0 composto desejado como um pó branco. MS (DCI) m/z 328 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,01-2,04 (2H, m), 2,05 (2H, s), 2,07 (2H, s), 3,03 (1H, m), 3,04 (6H, s), 3,5-4,57 (2H, m), 4,57-4,58 (1H, m), 4,58-5,59 (1H, m), 7,0-7,03 (4H,m).
Exemplo 70 (2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetilpropil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,152 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se terc-amilamina (0,027 g, 0,228 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatograf ia instantânea com 5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/z 248 (M+H)+. 124 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 71 (2S,5R)-1-{Ν-(2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetiletil)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 71 foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo o 6-cloronicotinonitrilo por 2-clorobenzotiazole. MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+H) + .
Exemplo 74 (2S, 5R)-1-(Ν-1-adamantilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,20 mmol) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se 1-adamantanamina (0,06 g, 0,408 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 2% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 312 (M+H)+.
Exemplo 75 (2S, 5R)-1-(N-ciclo-hexilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (25,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,035 g, 0,178 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se ciclo-hexilamina (0,041 ml, 0,356 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 2-3% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo pálido. MS (DCI) m/z 260 (M+H)+; 1h RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,5-2 (10H, m) , 2,13-2,31 (2H, m) , 2,41-2,48 (2H, m) , 3,76 (1H, d), 3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t), 4,9 (1H, m), 5,05 (1H, m). 125 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 76 (25,5R)-5-etinil-l-{N-(1-
(metoximetil)ciclopentil)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo Exemplo 76A Éster benzílico de ácido (1-hidroximetilciclopentil)carbâmico A uma solução agitada de 1-amino-l-ciclopentanometanol (1,15 g, 10 mmol) e NaHC03 (0, 84 g, 10 mmol) em acetona (14 ml)/água (14 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se succinimidilcarbonato de benzilo (2,5 g, 10 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanolrdiclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (DCI) m/ z 250 (M+H)+.
Exemplo 7 6B Éster benzílico de ácido (1-metoximetilciclopentil)carbâmico A uma solução fria (0°C) de éster benzílico de ácido (1-hidroximetilciclopentil)carbâmico (250 mg, 1 mmol) e HBF4 aquoso a 48% (0,13 ml, 1 mmol) em CH2C12 (4 ml) adicionou-se TMSCHN2 (2N em hexano, 2 ml, 4 mmol) por meio de uma seringa. A mistura resultante foi agitada, a 0°C, durante 1/2 hora seguida pela adição de água (10 ml) . A mistura aquosa foi extraída com CH2C12 (2x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas, concentradas e cromatografadas com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/e 264 (M+H)+.
Exemplo 76C 1-metoximetilciclopentilamina A uma solução de éster benzílico de ácido (1-metoximetilciclopentil)carbâmico (150 mg, 0,57 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se HC02NH4 (216 mg, 3,42 mmol), seguido por Pd/C (10%, 6 mg, 0, 057 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/e 130 (N4+H)\ 126 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 76 (2S,5R)-5-etinil-l-{Ν-(1- (metoximetil)ciclopentil)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,018 g, 0,09 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se 1-metoximetilciclopentilamina (17 mg, 0,13 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 290 (M+H)+; XH RMN (CD3OD) δ 4,84 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,30-2,48 (m, 4H), 1,72-1,96 (m, 8H) .
Exemplo 77 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-tetra-hidro-2H-piran-4-ilqlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 77 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo 46, substituindo o Exemplo 46A por tetra-hidropiran-4-ilamina. MS (Cl) m/z 262 (M+l)+.
Exemplo 78 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2S)-2- hidroxiciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,040 g, 0,20 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se cloridrato de trans-2-aminociclopentanol (56 mg, 0,41 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 262 (M+H) + ; :H RMN (MeOH) 4,79 (m, 1H), 4,17-4,40 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,48 (m, 4H); 2, 00-2,30 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (2H,m). 127
ΕΡ 1 560 811/PT
Exemplo 79 (2S, 5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,04 g, 0,203 mmol,
Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto, adicionou-se ciclopentilamina (0,04 ml, 0,406 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 3% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo pálido. MS (DCI)m/z 246 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,5-2 (8H, m) , 2,11-2,21 (2H, m) , 2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d), 3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t), 5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m) .
Exemplo 80 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(1- (hidroximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,15 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1-amino-l-ciclopentanometanol (35 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/ z 276 (M+H) + ; XH RMN (DMSO) δ 4,99 (m, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3, 50 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,75 (m, 6H), 1,55 (m, 2H).
Exemplo 84 (2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 84A Éster 2-etílico éster 1-terc-butílico de ácido 5-metilpirrolidino-1,2-dicarboxílico O (5S)-5-metil-L-prolinato de etilo foi preparado como o sal de ácido trifluoroacético tal como descrito no Exemplo 6, 128 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ substituindo ο brometo de etilmagnésio por brometo de metilmagnésio. Misturaram-se sal de ácido trifluoroacético (5S)-5-metil-L-prolinato de etilo (18,08 mmol), trietilamina (36,16 mmol) e DMAP (0,906 mmol) em 40 ml de diclorometano e em seguida arrefeceu-se para 0°C. Adicionou-se Boc20 (19,89 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então diluída com diclorometano, lavada com HC1 IN e em seguida com solução saturada de NaHCC>3. A camada orgânica foi seca com Na2S04, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% depois 75-80% de EtOAc/hexano) para dar o composto do título desejado. MS (Cl) m/z +258 (M+H) + . (a)20D = -35,9 (c 1,45, MeOH).
Exemplo 84B Éster terc-butílico de ácido (2S,5S)-5-metilpirrolidino-l,2-dicarboxílico O Exemplo 84A (3,69 g, 14,34 mmol) em 15 ml de EtOH foi tratado com 14,3 ml de solução 1,7 N de LiOH à temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura foi concentrada, acidificada com HC1 IN e em seguida extraída com EtOAc (3X) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com Na2S04, e em seguida concentrados para dar o ácido bruto. MS (ESI) m/z 228 (M-H)~~.
Exemplo 84C Éster terc-butílico de ácido (2S,5S)-2-carbamoíl-5-metilpirrolidino-l-carboxílico O Exemplo 84B (2,055 g, 8,96 mmol) e Et3N (2,24 ml, 1,8 eq.) foram misturados em 15 ml de THF e em seguida arrefecidos para 0°C. Adicionou-se cloroformato de isobutilo (1,51 ml, 1,3 eq.). Após agitação durante 35 min, adicionou-se NH3 0,5 M em dioxano (35,8 ml, 2 eq.). Após agitação a 0°C durante 3 h, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os voláteis foram evaporados e adicionou-se HC1 IN. A mistura foi extraída com
EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos com Na2S04 e em seguida concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% depois 75-80% 129 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ de EtOAc/hexano) para dar a amida desejada. MS (ESI) m/z 229 (M+H)+.
Exemplo 84D
Trifluoroacetato de amida de ácido_(2S,5S)-5- metilpirrolidino-2-carboxílico O Exemplo 84C (2,03 g, 8,89 mmol) em 4 ml de CH2CI2 foi tratado com 6 ml de TFA à temperatura ambiente. Após agitação durante 5 h, adicionou-se tolueno para remover por azeotropia todos os voláteis para originar a amina bruta. MS (Cl) m/z 129 (M+H)+.
Exemplo 84E Éster terc-butílico de ácido ((IS)-2-((2S,5S)-2-carbamoíl-5-metilpirrolidin-l-il)-l-ciclopentil-2-oxoetil)carbâmico O Exemplo 84D (296 mg, 0,66 mmol), sal diciclo- hexilamina de ácido L-terc- butoxicarbonilaminociclopentilacético (308 mg, 0,726 mmol), e TBTU (275 mg, 0,858 mmol) foram misturados em 2,5 ml de DMF. Em seguida, adicionaram-se 0,275 ml de NEt3 (1,98 mmol). Adicionaram-se aproximadamente outros 0,1 ml de NEt3 até o pH da mistura atingir 6-7 (por papel de pH húmido). A mistura foi agitada durante 10 h, em seguida purificada por HPLC de fase inversa para dar a amida desejada (195 mg, 84%) . (ESI) m/z 354 (M+H)+.
Exemplo 84E Éster terc-butílico de ácido ((IS)-2-((2S,5S)-2-ciano-5-metilpirrolidin-l-il)-l-ciclopentil-2-oxoetil)carbâmico A desidratação da amida acima foi realizada de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6G para proporcionar o nitrilo desejado. MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
Exemplo 84 (2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo A remoção do grupo Boc foi realizada de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 para dar o composto do 130 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ título. *Η RMN (400 ΜΗζ, MeOH-d4) δ 1,37 (d, J=6,75 Hz, 3 Η) 1,43 (m, 2 Η) 1,6-1,8 (m, 6 Η) 1,90 (m, 1 Η) 2,13 (ddd, J=12,12, 7,36,4,76 Hz, 1 H) 2,39 (m, 4 H) 4,11 (d, J=8,29 Hz, 1 H) 4,40 (m, 1 H) 4,78 (t, J=8,44 Hz, 1 H) ppm. MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
Exemplo 85 (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanol)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 85A (2S,5R)-5-propinilpirrolidino-l, 2-dicarboxilato de dimetilo A uma solução fria a -45°C de (2S)-5-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de dimetilo (10 g, 46,08 mmol, Exemplo 1B) e trimetilsililpropina (14,24 ml, 92,16 mmol, 2,0 eq) em cloreto de metileno (180 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de estanho (IV) (1 M em cloreto de metileno, 60,0 ml, 60,0 mmol, 1,3 eq) gota a gota, por meio de um funil de adição ao longo de 30 minutos. À solução amarelo escuro adicionou-se cloreto de metileno sólido (8,58 g, 64,52 mmol, 1,4 eq) numa porção. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi cuidadosamente neutralizada com NH4OH aquoso saturado (100 ml) com arrefecimento com gelo. Formou-se um precipitado branco e foi removido por filtração. O produto bruto foi obtido após concentração. O resíduo foi cromatografado num dispositivo Biotage "flash" 40 M eluindo com 70% de hexano/30% de acetato de etilo para dar o composto do título. MS (DCI/NH3) m/e 226 (M+H)+.
Exemplo 85B (5R)-5-propinil-L-prolinato de metilo
Uma solução de (2S,5R)-5-propinilpirrolidino-l, 2-dicarboxilato de dimetilo (4,25 g, 18,90 mmol) e iodotrimetilsilano (3,23 ml, 22,7 mmol, Exemplo 85A) em clorofórmio (60 ml) foi aquecida a 65°C durante 3 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia instantânea com 131 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 35% de acetato de etilo/65% de hexano para proporcionar o composto do título. MS (DCI/NH3) m/e 168 (M+H)+.
Exemplo 85C N- (terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolinato de metilo A uma solução de (5R)-5-propinil-L-prolinato de metilo (334 mg, 2 mmol), dimetilaminopiridina (244 mg, 2 mmol), N-metilmorfolina (0,33 ml, 3 mmol), e Boc-ciclopentil-L- glicinadiciclo-hexilamina (1,02 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (383 g, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada 16 horas à temperatura ambiente, e partilhada entre acetato de etilo (100 ml) e HC1 1 M (20 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado com 70% de acetato de etilo/hexano para dar o composto do título (67%). MS (ESI) m/e 393 (M+H)+.
Exemplo 85D N-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolina A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil- (5R)-5-propinil-L-prolinato de metilo (1,34 g, 3,42 mmol) em THF (10 ml)/água (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se hidróxido de lítio (358 mg, 7,52 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reacção foi diluída com solução de HC1 1 M e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/e 379 (M+H)+.
Exemplo 85E N- (terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolinamida A uma solução fria (0°C) de W-( terc-butoxicarbonil )ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolina 132 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (3,42 mmol) e N-metilmorfolina (0,44 ml, 3,94 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,56 ml, 4,26 mmol). A mistura branca nublada resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos seguida pela adição de uma solução de amoniaco aquoso (0,5 M em dioxano, 19,7 ml, 9,84 mmol). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída pela adição de HC1 1 M (50 mL), e extraída com acetato de etilo (3x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas para proporcionar o composto bruto. O resíduo foi cromatografado com 95% de CH2Cl2/MeOH para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/e 378 (M+H)+.
Exemplo 85F N-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução fria (—350 C) de N-(terc- butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolinamida (280 mg, 0,743 mmol) e imidazole (51 mg, 0,743 mmol) em piridina (6 ml) adicionou-se POCl3 (0,14 ml, 1,49 mmol) por meio de uma seringa. A mistura resultante foi agitada, mantendo a temperatura abaixo de -20°C, durante 1 hora seguida pela adição de HC1 1 M (10 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas, concentradas e cromatografadas com 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/e 348 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 5,15 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,53 (ddd, 1H) , 2,50 (d, 1H), 2,50-2,28 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 3H).
Exemplo 85 (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo
A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil-L-glicil- (5R) -5-propinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo (490 mg) em éter (1 ml) adicionou-se HC1 4 M em dioxano (8 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e os solventes removidos sob pressão reduzida. O 133 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ sólido branco foi triturado com éter para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/e 260 (M+H)+; XH RMN (DMSO) δ ppm 5,16 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,03-2,47 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 1,39-1,70 (8H, m).
Exemplo 86 (2S,5R)-5-prop-l-inil-l-(N-{(4-(4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5- propinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,15 mmol, Exemplo 88D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 4-(4-trifluorometilfenoxi)ciclo-hexilamina (79 mg, 0,31 mmol, Exemplo 55A). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol:diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 434 (M+H)+; XH RMN (DMSO) δ ppm 7,63 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,20-4,41 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 2, 09-2, 43 (m, 8H), 1,88 (d, 3H), 1,41-1,65 (m, 4H) .
Exemplo 87 (2S, 5R)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,03 g, 0,14 mmol, Exemplo 88D) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1-amino-l-ciclopentanometanol (35 mg, 0,28 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol/97% de diclorometano para proporcionar o composto do titulo. MS (ESI) m/z 290 (M+H)+; :Η RMN (DMSO) δ ppm 4,86 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2, 06-2,39 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,75 (m, 6H), 1,56 (m, 2H). 134 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 88 (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 88A (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolinato de metilo A uma solução agitada de (5R)-5-propinil)-L-prolinato de metilo (1,5 g, 8,98 mmol, Exemplo 85B) e trietilamina (1,87 ml, 13,47 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) a 0°C adicionou-se gradualmente cloreto de cloroacetilo (0,86 ml, 10,78 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi filtrada. O bolo sólido foi lavado com THF, e o filtrado e as lavagens foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em tolueno e concentrado à secura sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 244 (M+H)+.
Exemplo 88B (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolina A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil)-L-prolinato de metilo (1,26 g, 5,19 mmol) em THF (12 ml) e H20 (6 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se LiOH*H20 (326 mg, 7,78 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reacção foi acidificada até pH ~ 3 por adição de HC1 1M gota a gota. A solução foi extraída com acetato de etilo (3X). As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. MS (DCI) m/z 230 (M+H)+.
Exemplo 88C (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolinamida A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolina (1,10 g, 4,8 mmol) em CH2C12 (24 ml) a -15°C sob azoto adicionou-se 4-metilmorfolina (0,64 ml, 5,76 mmol), e em seguida cloroformato de isobutilo (0,81 ml, 6,24 mmol) ao longo de 10 minutos. Formou-se um precipitado 135 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ branco. A mistura de reacção foi agitada a -15°C sob azoto durante 30 minutos, e adicionou-se uma solução de NH3 em dioxano (0,5 M, 29 ml, 14,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada a -15°C durante 30 minutos, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada a essa temperatura durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluida com HC1 1M até ~ pH 4 e extraída com acetato de etilo (3X). Os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos (Na2S04) filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (60-75% de acetato de etilo/hexano) proporcionou o composto do título. MS (DCI) m/z 229 (M+H)+.
Exemplo 88D (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolinamida (0,28 g, 1,23 mmol) e imidazole (0, 084 g, 1,23 mmol) em piridina seca (6 ml) a -35°C sob azoto, adicionou-se POCI3 (0,23 ml, 2,46 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada entre -35°C e -15°C durante 1 hora e evaporada. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com H20 (2X), seco (Na2S04), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (10% de acetato de etilo/hexano) proporcionou o composto do título. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
Exemplo 88 (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2 S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,018 g, 0,086 mmol) em acetonitrilo (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se ciclopentilamina (0,017 ml, 0,17 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com 3% de metanol/97% de diclorometano para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 260 (M+H)+; XH RMN (DMSO) δ ppm 4,89 (m, 1H) , 4,84 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,05-2,42 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (d, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,52 (m, 2H) . 136 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 91 (2S,5S)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 91A
Amida de ácido (2S,5S)-1-(2-cloroacetil)-5-metilpirrolidino-2-carboxílico
Dissolveram-se trifluoroacetato amida de ácido (2S,5S)-5-metilpirrolidino-2-carboxílico (2,0 g, 8,2 mmol, Exemplo 84D) e trietilamina (1,9 ml, 24,6 mmol) em CH2C12 (6 ml), e a mistura foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se cloreto de cloroacetilo (0,39 ml, 9,0 mmol) lentamente por meio de uma seringa. Após 2 h, adicionou-se NaHC03 saturado e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados e purificados por cromatografia instantânea (10% MeOH/EtOAc) para dar o composto do título. MS (DCI) m/z 205 (M+H)+.
Exemplo 91B (25.55) -1-(2-cloroacetil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo
Misturaram-se amida de ácido (2S,5S)-1-(2-cloroacetil)-5-metilpirrolidino-2-carboxílico (0,25 g, 1,2 mmol) e imidazole (85 mg, 1,25 mmol) em piridina (5 ml). A mistura foi arrefecida para -35°C e adicionou-se lentamente P0C13 (0,18 ml, 1,8 mmol). A mistura foi agitada a -35°C durante 1 h. Adicionou-se NH4CI saturado (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo foi purificado por cromatografia instantânea (hexano: EtOAC, 2:1) para dar o composto do título. MS (DCI) m/z 187 (M+H)+.
Exemplo 91 (25.55) -1-(N-ciclopentilqlicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo (2 S,5S)-1-(2-cloroacetil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo (50 mg, 0,30 mmol) e ciclopentilamina (0,059 ml, 0,6 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (2 ml) e agitados durante a noite. O produto foi purificado por HPLC de fase inversa eluindo com 0% a 70% de acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético. RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,36 (d, 137 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ J= 6,44 Hz, 3 Η), 1,68 (m, 5 Η), 1,85 (m, 3 Η), 2,16 (m, 3 Η), 2,38 (m, 3 Η), 3,60 (m, 1 Η), 4,20 (m, 1 Η), 4,77 (m, 1Η), MS (ESI) m/z 236 (M+H)+.
Exemplo 92 (25.55) -4,4-difluoro-5-metil-l-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo
Este composto foi preparado a partir de 51 mg (0,23 mmol) de (S)-N-terc-butoxicarbonilvalina e 50 mg (0,23 mmol) de cloridrato de éster metilico de ácido (2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxilico (Exemplo 95G) de acordo com a mesma sequência de cinco passos que para (25.55) -4,4-difluoro-l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo (exemplo 95H a exemplo 95L) para dar o composto do titulo como uma espuma incolor. XH RMN (500 MHz, DMSO-d&) (mistura de rotâmeros, apenas rotâmero principal) δ ppm 0,99 (m, 6 H) 1,37 (m, 3 H) 2,11 (m, 1 H) 2,96 (m, 1 H) 3,09 (m, 1 H) 4,09 (s largo, 1 H) 4,65 (m, 1 H) 5,06 (t, J=8,6 Hz, 1 H) 8,31 (s largo, 3H) MS (ESI) m/z = 246 (M+H)+.
Exemplo 94 (25.55) -1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por 1-amino-l-ciclopentanometanol. 1R RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,38 (d, J=6,44 Hz, 3 H), 1,80 (m, 8 H), 2,32 (m, 2 H), 3,29 (m, 4 H), 3,62 (s, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H) . MS (ESI) m/z 266 (M+H) +.
Exemplo 95 (25.55) -4,4-difluoro-l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 95A
Fumarato de dibenzilo A 13,92 g (120 mmol) de ácido fumárico adicionou-se 250 ml de tolueno e 41,8 ml (240 mmol) de N, N- 138 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ dietilisopropilamina. A mistura foi agitada até estar presente apenas uma pequena quantidade de sólido, em seguida adicionou-se 28,5 ml (240 mmol) de brometo de benzilo. A reacção foi agitada a 80°C durante 5 h, em seguida foi arrefecida e extraida com água (lx 50 ml), HCl(ag) 1M (2x 50 ml), NaHC03(ag), saturado, salmoura (lx 50 ml), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada a um sólido. Este foi recristalizado a partir de 75 ml de hexanos para dar o composto do título como cristais incolores. 1H RMN (300 MHz, DMSO-du) δ ppm 5,24 (s, 4 H) 6,86 (s, 2 H) 7,38 (m, 10 H) .
Exemplo 95B Éster benzílico de (R)-Jí-terc-butoxicarbonilalanina A uma solução de 11,19 g (59,1 mmol) de (R)-N-terc-butoxicarbonilalanina em 70 ml de N, W-dimetilformamida adicionou-se 6,7 g (48,5 mmol) de K2C03, e 6,9 ml (58,0 mmol) de brometo de benzilo. A reacção foi agitada a 80°C durante 40 min, em seguida vertida em 350 ml de H20. A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico (3x 50 ml), em seguida as camadas de éter combinadas foram reextraídas com H20 (2x 50 ml), e salmoura (lx 50 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor. MS (ESI) m/z = 280 (M+H)+, 297 (M+NH4)+, 302 (M+Na)+: XH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,25 (d, J=7,5 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H) 4,06 (m, 1 H) 5,07 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 5,15 (d, J=12,5 Hz, 1 H) 7,34 (m, 6H).
Exemplo 95C Éster 1-fcerc-butílico éster 2,3-dibenzílico de ácido 5-metil-4-oxopirrolidino-l,2,3-tricarboxílico A uma solução de 5,59 g (20,0 mmol) de éster benzílico de (R)-N-terc-butoxicarbonilalanina e 5,92 g (20,0 mmol) de fumarato de dibenzilo em 60 ml de tolueno adicionou-se 1,60 g (40 mmol) de NaH a 60% em óleo mineral. A reacção foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 24 h, em seguida diluída com 300 ml de éter dietílico. A solução foi extraída com HCl(ag.) 1M (lx 50 ml), NaHC03(ag.) saturado (3x 50 ml), e salmoura (lx 50 ml), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título como um óleo. 139 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 95D Éster terc-butílico de ácido 5-metil-4-oxopirrolidino-l, 2-dicarboxílico A uma suspensão de 600 mg de Pd a 10%-C em 25 ml de 2-propanol foi adicionada uma solução de 8,9 g de éster 2,3-dibenzilico éster 1-terc-butílico de ácido 5-metil-4-oxopirrolidino-1,2,3-tricarboxilico bruto em 100 ml de 2-propanol. A reacção foi agitada sob 60 psi de H2 durante 1,5 h, em seguida filtrada e concentrada a um óleo. Este foi tomado em 20 ml de NaOH(ag.) 2M e extraído com éter dietílico (3x 15 ml) para remover o óleo mineral introduzido no passo anterior. As camadas de éter foram postas de parte e a camada aquosa foi arrefecida com um banho de gelo, e em seguida acidificada com 10 ml de HCl(ag.) 6M. A suspensão foi extraída com éter dietílico (3x 15 ml), em seguida as camadas de éter foram extraídas com salmoura (1x15 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas a um óleo.
Exemplo 95E Éster 2-metílico éster 1-terc-butílico de ácido 5-metil-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxílico A uma solução de 3,0 g de éster terc-butílico de ácido 5-metil-4-oxopirrolidino-l,2-dicarboxílico bruto em 25 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se 1,2 g (8,7 mmol) de K2CO3, e 1,2 ml (19,3 mmol) de iodeto de metilo. A mistura foi agitada a 80°C durante 20 min, arrefecida até à temperatura ambiente, e em seguida diluída com 125 ml de HCl(ag.) 0,2 M. Isto foi extraído com éter dietílico (3x 20 ml), em seguida as camadas de éter combinadas foram extraídas com água (lx 20 ml), e salmoura (lx 20 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas a um óleo. O produto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 20% de acetato de etilo/hexanos para dar o isómero 2,5-cis. O isómero 2,5-trans eluiu ligeiramente mais depressa do que o isómero cis desejado. :Η RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,30 (d, J=7,l Hz, 3 H) 1,40 (m, 9 H) 2,59 (dd, J= 19,2, 3,2 Hz, 1 H) 3,12 (dd, J=18,3, 11,2 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 3,92 (q, J= 6,8 Hz, 1 H) 4,63 (dd, J=10,7, 3,6 Hz, 1 Η), NOE observado entre H-2 e H-5, não observado no isómero trans correspondente; MS (ESI) m/z = 256 (M-H)+. 140 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 95F Éster 2-metílico éster 1-fcerc-butílico de ácido (2,5-cis)-4,4-Difluoro-5-metilpirrolidino-l,2-dicarboxílico A uma solução de 710 mg (2,76 mmol) de éster 2-metílico éster 1-terc-butílico de ácido (2,5-cis)-5-metil-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxílico em 10 ml de CH2C12 a -78°C adicionaram-se 800 pL (6,05 mmol) de trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre (DAST). A reacção foi colocada sob N2, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 18 h. O excesso de DAST foi neutralizado pela adição lenta da mistura de reacção a 20 ml de NaHC03(ag.> saturado arrefecido em gelo. Após agitação vigorosa da mistura bifásica durante 10 min, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (lx 10 ml), em seguida as camadas orgânicas foram reextraídas com salmoura (lx 10 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas a um óleo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (75 ml de sílica gel) eluindo com 10% de acetato de etilo/hexanos, passando depois para 20% de acetato de etilo/hexanos após recolha do já eluído para dar o composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,35 (dd, J=6,78, 3,05 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 2,37 (m, 1H) 2,65 (m, 1 H) 3,76 (m, 3 H) 4,09 (s largo, 1 H) 4,36 (s largo, 1 H) ; MS (ESI) m/z = 280 (M+H)+, 297 (M+NH4)+, 302 (M+Na) + .
Exemplo 95G cloridrato de éster metílico de ácido (2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico A 363 mg (1,30 mmol) de éster 2-metílico éster 1-terc-butílico de ácido 2,5-cís-difluoro-5-metilpirrolidino-l, 2-dicarboxílico adicionaram-se 3 ml de HC1 4M em dioxano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida concentrada in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco. XH RMN (300 MHz, DMSO-ch) δ ppm 1,34 (dd, J=7,0, 1,5 Hz, 3 H) 2,72 (m, 1 H) 2,91 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,93 (m, 1 H) 4,76 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 10,49 (s largo, 2 H); MS (ESI) m/z = 180 (M+H)+. 141 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 95Η éster metílico de ácido l-((S)-2-fcerc-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoíl)-(2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico A 58 mg (0,23 mmol) de N- (terc-butoxicarbonil)-S-leucina e 100 mg de hexafluorofosfato de (dimetilamino- ((1,2,3)triazolo(4,5-b)piridin-3-iloxi)metileno)dimetilamónio (HATU), adicionou-se 1 ml de N, N-dimetilformamida, depois 90 pL (0,52 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. A mistura foi agitada durante 1 min, em seguida adicionada a outro balão contendo 50 mg (0,23 mmol) de cloridrato de éster metílico de ácido (2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico. Após 2 h, a reacção foi diluída com 5 ml de H20 e extraída com éter dietílico (3x 5 ml) . As camadas de éter combinadas foram reextraídas com HCl(âg. > 1M, NaHC03(âg. > saturado e salmoura (lx 5 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas a um óleo. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo/hexanos para dar o composto do título como uma espuma incolor. RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (m, 6 H) 1,31 (m, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,55 (m, 3 H) 2,50 (m, 1 H) 2,82 (m, 1 H) 3,64 (m, 3 H) 4,18 (m, 1 H) 4,44 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 4,71 (m, 1 H) 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z= 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+, 415 (M+Na)+.
Exemplo 951 Ácido 1-((S) -2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoíl)-(2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico A uma solução de 69 mg (0,18 mmol) de éster metílico de ácido 1—((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoil)-(2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico em 2 ml de etanol adicionaram-se 0,4 ml (0,8 mmol) de KOH(ag.) 2M. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi tomado em 5 ml de H20, e acidificado com 2 ml de HCl(ag.j 1M e em seguida a suspensão foi extraída com éter dietílico (3x 5 ml). As camadas de éter combinadas foram reextraídas com salmoura (lx 5 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título como uma espuma incolor. XH RMN (300 MHz, DMSO-cy δ ppm 0,88 (m, 6 H) 1,31 (m, 3 H) 1,37 142 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (m, 9 Η) 1,57 (m, 3 Η) 2,48 (m, 1 Η) 2,81 (m, 1 Η) 4,18 (m, 1 Η) 4,33 (t, J= 9,2 Hz, 1 Η) 4,72 (m, 1 Η) 7,30 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 12,80 (s largo, 1H); MS (ESI) mlz = 377 (M-H)\
Exemplo 95J Éster terc-butílico de ácido (l-(S)((2,5-cis)-5-carbamoíl-3,3-difluoro-2-metilpirrolidino-l-carbonil)-3-metilbutil)carbâmico A uma solução de 60 mg (0,159 mmol) de ácido l-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentanoil)-(2,5-cis)-4,4-dif luoro-5-metilpirrolidino-2-carboxílico em 1 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 24 pL (0,22 mmol) de N-metilmorfolina, e depois 24 pL (0,19 mmol) de cloroformato de isobutilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, depois adicionaram-se 0,3 ml de NH4OH 15 M. Após 3,5 h, a reacção foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tomado em 10 ml de acetato de etilo e extraído com H20 (lx 3 ml), HC1 1M (lx 3 ml), NaHC03(aq.) saturado (lx 3 ml), e salmoura (lx 3 ml), seco sobre MgS04, filtrado e concentrado in vacuo para fornecer o composto do título como uma espuma incolor. TLC 75% de acetato de etilo/hexanos, cora com ninidrina. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (m, 6 H) 1,30 (m, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,55 (m, 3 H) 2,31 (m, 1 H) 2,64 (m, 1 H) 4,13 (m, 1 H) 4,37 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 4,64 (m, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,27 (d, J=8,l Hz, 1 H) 7,38 (S, 1 H) ; MS (ESI) mlz = 378 (M+H)+, 395 (M+NH4)+, 400 (M+Na) + .
Exemplo 95K Éster terc-butílico de ácido (l-(S)-((2,5-cis)-5-ciano-3,3-difluoro-2-metilpirrolidino-l-carbonil)-3-metilbutil)carbâmico A 58 mg (0,15 mmol) de éster terc-butílico de ácido (1-(S) ((2,5-cis)-5-carbamoíl-3,3-difluoro-2-metilpirrolidino-1-carbonil)-3-metilbutil)carbâmico, adicionou-se 1 ml de piridina, e depois 11 mg (0,16 mmol) de imidazole. Após o imidazole se ter dissolvido, a reacção foi arrefecida com um banho de gelo e adicionaram-se 30 ml (0,32 mmol) de oxicloreto de fósforo. A reacção foi agitada durante 2 h, depois concentrada in vacuo. O resíduo foi tomado em 10 ml de acetato de etilo e extraído com HCl(ag.) 1M (2x 5 ml), NaHC03 saturado (lx 5 ml), e salmoura (lx 5 ml), seco sobre MgS04, 143 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ filtrado e concentrado a uma espuma. O produto foi purificado por meio de cromatografia em silica gel, eluindo com 20% de acetato de etilo/hexanos para dar o composto do titulo como uma espuma incolor. XH RMN (300 MHz, DMSO-d&) (mistura de rotâmeros, apenas rotâmero principal) δ ppm 0,90 (m, 6 H) 1,28 (m 1 H) 1,40 (m, 12 H) 1,61 (m, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 4,16 (m, 1 H) 4,77 (m, 1 H) 4,92 (m, 1 H) 7,43 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z = 360 (M+H)\ 377 (M+NH4)\ 382 (M+Na) + .
Exemplo 95 (2S,5S)-4,4-difluoro-l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo A 34 mg (0,095 mmol) de éster terc-butilico de ácido (1-(S)-((2,5-cis)-5-ciano-3,3-difluoro-2-metilpirrolidino-l-carbonil)-3-metilbutil)carbâmico adicionaram-se 0,5 ml de ácido trifluoroacético. A solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 10 min, depois concentrada in vacuo para dar o composto do titulo como uma espuma incolor. XH RMN (300 MHz, DMSO-d<j) (mistura de rotâmeros, apenas rotâmero principal) δ ppm 0,95 (m, 6 H) 1,35 (m, 3 H) 1,72 (m, 2 H) 3,07 (m, 2 H) 4,28 (m, 2 H) 4,76 (m, 1 H) 5,03 (t, J=8,65 Hz, 1 H) 8,31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z = 260 (M+H)+.
Exemplo 96 (2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 96A Éster metílico de ácido_(2S, 5R) -1- ((2S) -2-terc- butoxicarbonilamino-2-ciclo-hexilacetil)-5-trimetilsilaniletinilpirrolidino-2-carboxílico A uma solução agitada de (5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato de metilo (2 g, 8,87 mmol, Exemplo 1E) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (1,08 g, 8,87 mmol), 4-metilmorfolina (1,46 ml, 13,31 mmol), cloridrato de 1—(3 — (dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (2,04 g, 10,65 mmol), e Boc-Gli(ciclo-hexil).OH. (2,7 g, 10,65 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com HC1 1M. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de 144 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ etilo (2Χ). As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas. A purificação por cromatografia instantânea com 30% de EtOAc/hexano deu o composto desejado como um pó branco. MS (DCI) m/z 465 (M+H)+.
Exemplo 96B Ácido_(2S, 5R) -1- ((2S) -2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclo- hexilacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carboxílico A uma solução agitada de 96A (4,3 g, 9,25 mmol), em MeOH (30 mL) e H20 (30 ml) à temperatura ambiente adicionou-se
Li0H-H20 (0,58 g, 13,88 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida evaporada. Adicionou-se água ao resíduo e a mistura foi extraída com Et20 (2X). A camada aquosa foi acidificada até pH ~4 por adição de KHS04 a 4%, gota a gota. A solução límpida foi extraída com EtOAc (3X). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre (Na2S04) e evaporadas para dar o composto desejado como um sólido branco. MS (DCI) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 96C Éster terc-butílico de ácido ((2S)-2-((2S,5R)-2-carbamoíl-5-etinilpirrolidin-l-il)-l-ciclo-hexil-2-oxoetil)carbâmico
A uma solução agitada do composto do Exemplo 96B (3,07 g, 8,11 mmol) em THF (60 ml) a -15°C sob azoto adicionou-se 4-metilmorfolina (1,07 ml, 9,73 mmol) e em seguida cloroformato de isobutilo (1,2 ml, 8,92 mmol) ao longo de 2 minutos. Formou-se um precipitado branco. A mistura de reacção foi agitada a -15°C sob azoto durante 30 minutos, e adicionou-se uma solução de NH3 em dioxano (81,10 ml, 40,55 mmol). A mistura de reacção foi neutralizada com KHS04 a 4% até pH ~4 e extraída com EtOAc (3X) . Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (Na2S04) e evaporados. A purificação por cromatograf ia instantânea em coluna (5% de MeOH/CH2Cl2) deu o composto desejado. MS (DCI) m/z 378 (M+H)+.
Exemplo 96D Éster terc-butílico de ácido ((2S)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-etinilpirrolidin-l-il)-l-ciclo-hexil-2-oxoetil)carbâmico A uma solução agitada do Exemplo 96E (1 g, 2,46 mmol) e imidazole (0,18g, 2,64 mmol) em piridina seca a -35°C sob N2 145 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ adicionou-se POCI3 gota a gota. A mistura de reacção foi agitada entre -35 e -20°C durante 2 horas e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada, adicionou-se CH2C12, os sólidos brancos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O sólido branco foi purificado (30% de EtOAc/hexano) para dar o composto desejado como uma espuma. MS (DCI) m/z 360 (M+H)+.
Exemplo 96E Éster terc-butílico de ácido ((2S)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-vinilpirrolidin-l-il)-l-ciclo-hexil-2-oxoetil)carbâmico A uma solução de éster terc-butilico de ácido ( (2S)—2— ((2S,5R)-2-ciano-5-etinilpirrolidin-l-il)-l-ciclo-hexil-2-oxoetil)carbâmico (0,2g, 0,53 mmol) e quinolina (0,22 ml) em EtOAc (20 ml) foi agitada sob hidrogénio (20 psi) sobre Pd a 5%/BaS04 (80 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 minutos. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com HC1 1,0 Μ. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (3% de MeOH-CH2Cl2) deu o composto desejado como um óleo. MS (DCI) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 96 (2S, 5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Uma mistura de reacção de éster terc-butilico de ácido ((2S)—2—((2S,5R)-2-ciano-5-vinilpirrolidin-l-il)-l-ciclo-hexil-2-oxoetil)carbâmico (0,03 mg, 0,087 mmol) e HC1 4 M em dioxano (0,15 ml, 0,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente
durante 2 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter para proporcionar o composto do título como um pó branco. MS (DCI) m/z 362 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, MeOH) δ 1,4-1,9 (10H, m), 2,2-2,28 (2H, m), 2,4-2,68 (3 H, m), 3,19 (1H, d), 4,3 (1H, d), 4,8 (1H, t), 5,05 (1H, m), 5,9-6,04 (2H, m).
Exemplo 98 (2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 91 substituindo 146 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ ciclopentilamina por 1-adamantanamina. ΧΗ RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,36 (d, J=6,44 Hz, 3 H) 1,67 (m, 4 H) 1,98 (m, 8 H) 2,43 (m, 5 H) 3,88 (m, 1 H) 4,21 (m, 2 H) 4,78 (t, J=7,80 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
Exemplo 99 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(l-fcerc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 99 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por éster terc-butilico de ácido 4-aminopiperidino-l-carboxilico. MS (ESI) m/z 361 (M+H) + .
Exemplo 100 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O Exemplo 100 foi preparado da mesma maneira que o Exemplo 31 substituindo 5-bromonicotinitrilo por 2-cloro-5-cianopiridina. MS (Cl) m/z 363 (M+l)+.
Exemplo 101 (2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoíl)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o Exemplo 32 substituindo éster metílico de ácido 4- clorocarbonilbenzóico por cloreto de 4-clorobenzoílo. MS (Cl) m/z 413 (M+l)\
Exemplo 102 (2S,5R)—1-{N-(1-(3-cianofenil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}- 5- etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que a descrita nos Exemplos 30 e 31 substituindo 5-bromonicotinonitrilo por 3-bromobenzonitrilo e éster terc-butilico de ácido piperidin-4-ilcarbâmico por éster benzilico de ácido (4-metilpiperidin-4-il)carbâmico. MS (Cl) m/z 376 (M+l)+. 147 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 103 (2S,5R)-1-{Ν-(1-(4-cianòbenzoíl)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 39 substituindo cloreto de isonicotinilo por cloreto de 4-cianobenzoílo. MS (Cl) m/z 404(M+1)+.
Exemplo 105 (2S,5R)-1-{N-(1-(4-bromobenzoíl)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 39 substituindo cloreto de isonicotinilo por cloreto de 4-bromobenzoílo. MS (Cl) m/z 458(M+1)+.
Exemplo 106 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-4-metil-l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 29 substituindo 2-fluoropiridina por 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina. MS (Cl) m/z 420 (M+l)+.
Exemplo 107 (2S, 5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-2-fluorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 3,4-difluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
Exemplo 108 (2S, 5R)-5-etinil-l-{N-(4-fcrans(3-fluorofenoxi)-l-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 1,3- difluorobenzeno. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. 148 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 109 (2S, 5R)-1-{Ν-(4-fcrans(3-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 3-fluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z 377 (M+H) + .
Exemplo 111 (2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi) ciclo-hexil }glicil) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2,5-dicloropiridina. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Exemplo 112 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-fcrans{(4'-fluoro-2-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 43 substituindo 3-bromo-4-fluoro-1- trifluorometilbenzeno por l-bromo-4-fluoro-2- trifluorometilbenzeno. MS (ESI) m/z 514 (M+H) + .
Exemplo 113 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(4'-fluoro-6-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 43 substituindo 3-bromo-4-fluoro-1- trifluorometilbenzeno por 2-bromo-4-fluoro-1- trifluorometilbenzeno. MS (ESI) m/z 514 (M+H) + .
Exemplo 114 (2S,5R)-1-(N-{4-(3-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil} glicil) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 5-fluoro-2-trifluorometilbenzonitrilo. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. 149 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 115 (2S,5R)-1-{Ν-(4-fcrans(3-bromofenoxi)ciclo-hexil)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por l-bromo-3-fluorobenzeno. MS (ESI) m/z 431 (M+H) + .
Exemplo 116 (2S,5R)-1-{N-(4-trans-(4-ciano-3-fluorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2,4-difluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z 395 (M+H) + .
Exemplo 117 (2S, 5R)-1-(N-{4-(2-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2-fluoro-5-trifluorometilbenzonitrilo. MS (ESI) mlz 445 (M+H)+.
Exemplo 118 (2S,5R)—1—{N—(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 3-fluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z 391 (M+H) + .
Exemplo 119 (2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por l-cloro-4-fluorobenzeno. MS (ESI) m/z 386 (M+H) + . 150 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 120 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2-cloro-6-metil-4-trifluorometilpiridina. MS (ESI) mlz 435 (M+H)+.
Exemplo 121 (2S,5R)-1-(N-{4-trans(2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}qlicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2-fluoro-6-trifluorometilbenzonitrilo. MS (ESI) mlz 445 (M+H)+.
Exemplo 122 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4-piridin-4-il-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 43 substituindo ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 4-piridilborónico e 3-bromo-4-fluoro-1- trifluorometilbenzeno por 2-bromo-5-fluorobenzotrifluoreto. MS (ESI) mlz 497 (M+H)+.
Exemplo 123 (2S,5R)-1-(N-{4-fcrans(3-ciano-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 3-fluoro-5-trifluorometilbenzonitrilo. MS (ESI) m/z 445 (M+H) + .
Exemplo 124 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(4-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 1,4-difluorobenzeno. MS (ESI) m/z 384 (N4+H)+. 151 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 125 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(3-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 1,3-difluorobenzeno. MS (ESI) m/z 384 (M+H) + .
Exemplo 127 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 1-fluoro-3-trifluorometilbenzeno. MS (ESI) m/z 420 (M+H) + .
Exemplo 128 (2S,5R)-1-(N-{4-fcrans((3-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 3-bromo-2-cloropiridina. MS (ESI) mlz 432 (M+H)+.
Exemplo 129 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(A-trans{(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por 2-cloro-4-trifluorometilpiridina. MS (ESI) m/z 421 (M+H) + .
Exemplo 130 (2S,5R)-1-(N-{4-fcrans((5-cloropiridin-2-il)oxi)-1-metilciclo-hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 2,5-dicloropiridina. MS (ESI) m/z 401 (M+H) + . 152 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 131 (2S, 5R)-1-{Ν-(4-fcrans(3-cianofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 3-fluorobenzonitrilo. MS (ESI) m/z 391 (M+H) + .
Exemplo 132 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4-(trifluorometil)-5-(carboxi)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por ácido 2-fluoro-5-trifluorometilbenzóico. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+.
Exemplo 133 (2S,5R)-l-{N-4-trans(3-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por l-cloro-3-fluorobenzeno. MS (ESI) m/z 386 (M+H) + .
Exemplo 134 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 46 substituindo 3-fluoropiridina por 2-cloro-5-trifluorometilpiridina. O composto do título é uma mistura de diasterómeros no carbono que comporta éter. MS (Cl) m/z 435 (M+l)+.
Exemplo 135 (2S, 5R)-1-{N-(4-fcrans(4-bromofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 48 substituindo 4-fluorobenzonitrilo por l-bromo-4-fluorobenzeno. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+. 153 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 136 (2S, 5R)-1-(N-{1,l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)amino)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo 6-cloronicotinonitrilo por 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)\
Exemplo 137 (2S, 5R)-1-(N-(N-dimetil-2-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 66 substituindo 6-cloronicotinonitrilo por 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina. MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
Exemplo 138 (2S,5R)-1-l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 66 substituindo 6-cloronicotinonitrilo por 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina. MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+.
Exemplo 139 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por C-(tetra-hidrofuran-2-il)metilamina. MS (ESI) m/z 262 (M+H)+.
Exemplo 140 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(piridin-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por C-piridin-2-ilmetilamina. MS (Cl) m/z 435 (M+l)+. 154 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 141 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(2-piridin-4-iletil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por 2-piridin-4-iletilamina. MS (Cl) m/z 283 (M+l)+.
Exemplo 142 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por éster terc-butílico de ácido 4-aminometilpiperidino-l-carboxílico. MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 143 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(3-(metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado por tratamento do Exemplo 151 com HC1 4 M em dioxano. MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
Exemplo 144 (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-terc- butiloxicarbonilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por éster terc-butílico de ácido 4-aminobutírico. MS (ESI) m/z 320 (M+H)\
Exemplo 145 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 160 substituindo ciclopropilamina por neopentanolamina. MS (DCI/NH3), m/z = 264 (M+H)+. 155 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 146
Estrutura possivelmente contém derivado de aminoácido que não é suportado na versão actual 0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo
6-cloronicotinonitrilo por 2-cloro-4-cianopiridina. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Exemplo 147 (2S,5R)-1-(N-(1,l-dimetil-2-{(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo 6-cloronicotinonitrilo por 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina. MS (DCI/NH3) m/z 395 (M+H)+.
Exemplo 148
Estrutura possivelmente contém derivado de aminoácido que não é suportado na versão actual 0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo
6-cloronicotinonitrilo por 6-cloronicotinato de metilo. MS (DCI/NH3) mlz 424 (M+H)+.
Exemplo 149 (2S,5R)-1-{N-(2-(2-ciano-5-fluorofenoxi)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para 0 Exemplo 66 substituindo
6-cloronicotinonitrilo por 2,4-difluorobenzonitrilo. MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+.
Exemplo 150 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-iodobenzil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por 4-iodobenzilamina. MS (ESI) m/z 394 (M+H)+. 156 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 151 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(3-(metilamino)-3-fcerc-butiloxicarbonilpropil)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por éster terc-butílico de ácido (3-aminopropil)metilcarbâmico. MS (ESI) m/z 349 (M+H)\
Exemplo 152 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-carboxibutil)qlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado por tratamento do Exemplo 144 com HC1 4 M em dioxano. MS (ESI) m/z 263 (M+H)+.
Exemplo 153 (2S,5R)-1-(N-(2-{(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino}etil)qlicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
O Exemplo 153 foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por Nl-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)etano-1,2-diamina. MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
Exemplo 154 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-isopropoxipropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por 3-isopropoxipropilamina. MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 155 (2S,5R)—1—{N-(1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-ilamino)etil)qlicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 155A 6-(2-Amino-2-metilpropilamino)nicotinonitrilo
Uma mistura de 1,2-diamino-2-metilpropano (3,14 ml, 30 mmol), e 6-cloronicotinonitrilo (2,77g, 20 mmol) foi aquecida a 120°C durante 2 dias. A mistura de reacção foi 157
ΕΡ 1 560 811/PT filtrada, e o sal inorgânico foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um sólido amarelo pálido. MS (DCI) m/z 191 (M+H)+.
Exemplo 155 (2S,5R)—1—{N—(1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de (2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (0,05 g, 0,255 mmol, Exemplo 8D) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se 6-(2-amino-2-metilpropilamino)nicotinonitrilo (0,1 g, 0,51 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a cromatografia instantânea com 2% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um sólido branco. MS (DCI) m/z 351 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 2,03-2,5 (2H, m) , 2,55 (2H, s), 2,1 (2H, s), 3,5 (1H, m) , 3,82 (6H, s), 3,9-4,6 (2H, m), 4,7-4,82 (lH,m), 4,88-5,5 (1H, m), 7,3-7,5 (3H,m).
Exemplo 156 (2S, 5K) -l-(N-(2- (4-carboxianilino) -1,1-dimetiletil) glicil) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Exemplo 156A (2S,5K)-1-(N-(2-(4-terc-butoxicarbonil)anilino-1,1-dimetiletil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 155 substituindo 6-cloronicotinonitrilo por 4-fluorobenzoato de terc-butilo. MS (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+.
Exemplo 156 (2S,5R)—1 — (N—(2-(4-carboxianilino)-1,1-dimetiletil)glicil) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
Uma mistura do benzoato de terc-butilo descrito acima em HC1 4 M em dioxano foi agitada a 23°C durante 2 horas. O dioxano foi removido in vacuo, e o sólido bruto foi triturado 158 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ várias vezes com éter dietílico. O sólido branco resultante foi seco em estufa de vácuo durante a noite para dar o sal HC1 do composto do titulo. MS (DCI/NH3) m/e 368 (M+H)+.
Exemplo 157 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(1-(1-hidroxi-l-metil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por 2-(l-aminociclopentil)propan-2-ol. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
Exemplo 158 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por 3-noradamantanamina. MS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 159 (2S, 5R) -1- (Jf-ciclopentilglicil- (N-metil-1- aminociclopentanocarboxi)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o exemplo 42 substituindo trans-4-aminociclo-hexanol por éster metilico de ácido 1-aminociclopentanocarboxilico. MS (ESI) m/z 304 (M+H)+.
Exemplo 160 (2S,5R)-1-(N-ciclopropilqlicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de Exemplo 8D (0,045 g, 0,228 mmol) em acetonitrilo (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se ciclopropilamina (0,032 ml, 0,457 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 3% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo pálido. 159 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ MS m/z 218 (Μ+Η)+; ΧΗ RMN (300 ΜΗζ, DMSO-dg) δ 1,5-2 (4Η, m) , 2,11-2,21 (2Η, m), 2, 45-2,48 (2Η, m) , 3,78 (1Η, d), 3,8-4,5 (2Η, m), 4,53-4,55 (1Η, t), 5,01 (1H, m), 5,05 (1H, m).
Exemplo 161 (2S,5R)-5-etinil-l-(N-piperidin-4-ilqlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado por tratamento do Exemplo 99 com HC1 4 M em dioxano. MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
Exemplo 162 (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-l-adamantil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de Exemplo 8D (0,06 g, 0,305 mmol) em acetonitrilo (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto, adicionou-se 3-amino-l-adamantanol (0,1 g, 0,61 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 5-7% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo pálido. MS (DCI) m/z 328 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,5-2 (14H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d), 3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4, 55 (1H, t), 5,01 (1H, m), 5,05 (1H, m) .
Exemplo 163 (2S,5R)-5-etinil-l-((3R)-N-tetra-hidrofuran-3-ilqlicil)pirrolidino-2-carbonitrilo A uma solução agitada de Exemplo 8D (0,03 g, 0,153 mmol) e carbonato de potássio (0,2 g, 1,53 mmol) em acetonitrilo (2 ml), à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se R(+)-3-aminotetra-hidrofuranotoluene-4-sulfonato (0,08 g, 0,32 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea com 2% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo pálido. MS (DCI) m/z 248 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d&) δ 1,5-2 (2 H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2, 45-2, 48 (2H, m), 3,78 160 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ (1Η, d), 3,8-4,5 (2Η, m), 4, 53-4, 55 (1Η, t), 5,01 (lH,m), 5,05 (1H, m), 5,43-5,9 (4H,m).
Exemplo 164 (2S,5R)-1-(N-ciclo-heptilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 160 substituindo ciclopropilamina por ciclo-heptilamina. MS (DCI) m/z 274 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,5-2 (12 H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2, 45-2, 48 (2H, m) , 3,78 (1H, d), 3,8-4,5 (2H, m) , 4, 53-4,55 (1H, t), 5,01 (1H, m), 5,05 (1H, m).
Exemplo 165 (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 160 substituindo ciclopropilamina por ciclobutilamina. MS (DCI) m/z 232 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,5-2 (6H, m) , 2,11-2,21 (2H, m), 2, 45-2, 48 (2H, m), 3,78 (1H, d), 3,8-4,5 (2H, m) , 4,53-4,55 (1H, t) , 5,01 (1H, m) 5,05 (1H, m).
Exemplo 166 (2S,5R)-5-etinil-l-(3-metil-L-valil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos para o Exemplo 1F-J substituindo mono-hidrato de N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina por N-(t-butoxicarbonil)-L-t-butilglicina no passo descrito no Exemplo 1F. MS (DCl/NHs) m/z 233 (M+H)\
Exemplo 167 (2S,5R)-5-etinil-l-(3-piridin-4-il-L-alanil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 1 substituindo mono-hidrato de (N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por ácido (2 S)-terc- 161 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ butoxicarbonilamino-3-piridin-4-ilpropiónico. MS (Cl) ml z 269 (M+l)+.
Exemplo 168 (2S,5R)-l-L-leucil-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 85 substituindo Boc-ciclopentil-L-glicina.diciclo-hexilamina por t-Boc-L-Leucina. MS (ESI) m/z 248 (M+H) + .
Exemplo 169 (2S,5R)-1-(3-metil-L-valil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 85 substituindo Boc-ciclopentil-L-glicina.diciclo-hexilamina por Boc-L-terc-leucina. MS (ESI) mlz 248 (M+H)+.
Exemplo 170 (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado da mesma maneira que o exemplo 88 substituindo ciclopentilamina por ciclobutilamina. MS (ESI) m/z 246 (M+H) + .
Exemplo 171 (2S, 5R)-1-(N-(4-trans-hidroxiciclo-hexil)qlicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 88 substituindo ciclopentilamina por trans-4-aminociclo-hexanol. MS (ESI) m/z 290 (M+H) + .
Exemplo 172 (2S,5R)-1-{N-((2S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado da mesma maneira que o exemplo 88 substituindo ciclopentilamina por 2-aminociclopentanol. MS (ESI) m/z 276 (M+H)+. 162 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 173 (25.55) -5-metil-l-{N-((IS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-(3.1.l)hept-3-il)qlicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por ( + )-isopinocanfeilamina. MS (DCI) m/z 304 (M+H)\
Exemplo 174 (25.55) —1-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-l-adamantil)qlicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por 3-amino-l-adamantanol. MS (DCI) m/z 318 (M+H)+.
Exemplo 175 (25.55) -1-{N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por homoveratrilamina. MS (DCI) m/z 332 (M+H) +.
Exemplo 176 (25.55) -4,4-difluoro-5-metil-l-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando metodologias descritas no Exemplos 6 e 95 substituindo N-{terc-butoxicarbonil)-S-leucina por éster terc-butílico de ácido (2R, 5S)-5-metilpirrolidino-l,2-dicarboxílico. MS (ESI) m/z = 258 (M+H)+.
Exemplo 177 (25.55) -1-(N-isopropilqlicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por isopropilamina. MS (DCI) m/z 210 (M+H)+. 163 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 178 (25.55) -l-L-isoleucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando metodologia descrita nos Exemplos 91, 28 e 6 substituindo hidrato de N-{terc-butoxicarbonil)-L-leucina por N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucina. MS (DCI) m/z 224 (M+H)+.
Exemplo 179 (2S, 5S)-5-metil-l-{W-(2-(5-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando metodologias descritas no Exemplo 91 e em Villhauer, E.B.; Brinkman, J.A.; Naderi, G.B.; Burkey, B.F.; Dunning, B.E.;
Prasad, K.; Mangold, B.L.; Russell, M.E.; Hughes, T.E. J. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789. MS (DCI) m/z 313 (M+H)+.
Exemplo 180 (25.55) -5-metil-l-((3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28 substituindo hidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por Boc-L-Tic-OH. MS (ESI) m/z 270 (M+H)+.
Exemplo 181 (25.55) -1-(3-ciclopropil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no
Exemplo 28 substituindo hidrato de N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucina por beta-ciclopropil-L-alanina-Boc. MS (DCI) m/z 208 (M+H)+.
Exemplo 182 (2S,5S)-5-metil-l-D-prolilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no
Exemplo 28 substituindo hidrato de N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucina por Boc-L-prolina. MS (DCI) m/z 322 (M+H)+. 164 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 183 (25.55) -1-(N-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por 1-aminoindano. MS (DCI) m/z 284 (M+H)+.
Exemplo 184 (25.55) -5-metil-l-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28 substituindo hidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina. MS (DCI) m/z 211 (M+H)+.
Exemplo 185 (25.55) -5-metil-l-(4-metil-L-leucil)pirrolidino-2-carbonitrilo
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28 substituindo hidrato de N- (terc-butoxicarbonil)-L-leucina por N-(terc-butoxicarbonil)-L-t-butilalanina. MS (DCI) m/z 238 (M+H)+.
Exemplo 186 (25.55) -1-(N-(4-fcrans-hidroxiciclo-hexil)qlicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por trans-4-aminociclo-hexanol. MS (DCI) m/z 266 (M+H)+.
Exemplo 187 (25.55) -1-(N-(terc-butil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do titulo foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplo 91 substituindo ciclopentilamina por t-butilamina. MS (DCI) m/z 224 (M+H)+. 165 ΕΡ 1 560 811/ΡΤ
Exemplo 188 (25.55) -5-metil-l-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado utilizando a metodologia descrita no Exemplos 28, 6, e 176. MS (DCI) m/z 222 (M+H)\
Exemplo 189 (25.55) -1-(3-ciclo-hexil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 28 substituindo hidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por N-(terc-butoxicarbonil)-L-ciclo-hexilalanina. MS (DCI) m/z 264 (M+H)+.
Será evidente para um perito na arte que a presente invenção não é limitada aos exemplos ilustrativos antecedentes e que pode ser concretizada noutras formas específicas sem sair dos seus atributos essenciais. É portanto desejado que os exemplos sejam considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos, sendo feita referência às reivindicações apensas em vez de aos exemplos antecedentes, e todas as mudanças que caiam dentro do significado e intervalo de equivalência das reivindicações pretende-se portanto que sejam entendidas como sendo abrangidas por aquelas.
Lisboa,

Claims (23)

  1. ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 1/23 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto de fórmula (I), i*“\
    0), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por CH2, CHF e CF2; R é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, heterociclocarbonilo, R4R5NC(0)-, B(OR6)2, (1,2,3)-dioxoborolano e 4,4,5,5- tetrametil-(1,2,3)-dioxoborolano; Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcenilo, alcinilo, alenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, heterocicloalquilo, e hidroxialquilo; R2 e R3 são seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, alcoxialquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo; ou R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um heterociclo mono ou bicíclico seleccionado de entre o grupo constituído por 2-indolinilo, 2-indolilo, 3-isoquinolina, 2-piperazina, 2-piperidina, 2-pirrolidina, 2-pirrolo, 2-piridina, 2-quinolinilo, 2-tetra-hidroquinolinilo, e 3-tetra-hidro-isoquinolinilo, em que o dito heterociclo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 2/23 arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RARBN-, RcRDNC(0)-, e RcRdNS(O)2-; R4, R5 e R6 são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilalquilo; Ra e Rb são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo; ou RA e RB tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel seleccionado de entre 0 grupo constituído por piperidina, piperazina e morfolina; e Rc e Rd são, cada um, seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; ou R3 é
    quando R é ciano, Rx é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, R2 é hidrogénio, R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, e R9 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; ou R3 é
    onde Rs é arilo ou heterociclo podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0, que é seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alcoxi, ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 3/23 alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialquilo, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalquilo, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalquilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alquilo, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalcenilo, halogeno, halogenoalquilo, halogenoalcenilo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcenilo, arilo, e heterociclo, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é <WMV J<Rr H Re , em que R8 é arilcarbonilo ou heterociclocarbonilo, podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0 tal como definido acima, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre 0 grupo constituído por alquilo e alcinilo; e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e heterociclo-NH-alquil-, em que o grupo arilo de aril-NH-alquil- e aril-O-alquil- e o heterociclo de heterociclo-NH-alquil- e heterociclo-O-alquil- de R3 estão substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Rio como definido acima, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou ΕΡ 1 560 811/PT 4/23 R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo, em que o grupo arilo de arilalquilo e o heterociclo de heterocicloalquilo de R3 estão substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Ri0 como definido acima, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; ou R3 é Rg-O-ciclo-hexilo em que Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é
    em que R8 é heterociclo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é
    em que R3 é heterociclo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é etinilo ou propinilo, e R2 é hidrogénio; ou ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 5/23 R.3 é
    em que R8 é heterociclocarbonilo e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre 0 grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, cicloalquilo e heterociclo; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo e heterociclo-NH-alquilo, quando R é ciano, Ri é etinilo ou propinilo, e R2 é hidrogénio; ou r3 é
    R9 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilo, piridina, e pirimidina, em que o grupo arilo ou grupo piridilo de Rg podem estar substituídos opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes representados por Rio como definido acima, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é alquilo que pode estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 6/23 alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulf onilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogeno, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por bicicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo e tricicloalquilo, podendo qualquer um estar substituído opcionalmente com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcenilo, alcanoílo, alcanoíloxi, alcanoíloxialcenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalcenilo, amino, aminoalcenilo, aminossulfonilo, aminossulfonilalcenilo, carboxaldeído, (carboxaldeído)alcenilo, carboxamido, carboxamidoalcenilo, carboxi, carboxialcenilo, ciano, cianoalcenilo, halogeno, halogenoalcenilo, hidroxi, hidroxialcenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialcenilo, tioalcoxi, tioalcoxialcenilo, arilo e heterociclo, quando R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo, e R2 é hidrogénio; R3 é N I Re 9 em que R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo, e R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo e alcinilo, e R2 é hidrogénio; ou R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 7/23 heterociclo-NH-alquil-, quando R é ciano, Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo e cicloalquilo e R2 é hidrogénio; em que, salvo especificação em contrário alquilo por si só ou como parte de outro grupo contém de 1 a 10 átomos de carbono, em que o dito alquilo pode estar substituído opcionalmente com 0, 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogeno, hidroxi, alcoxicarbonil-NRg, alquil-NRg em que Rg é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; alcenilo contém de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; alcinilo contém de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em que o dito alcinilo pode estar substituído com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; alcoxi por si só, ou como parte de outro grupo é alquil-O-; alenilo contém de 3 a 10 átomos de carbono e duas ligações duplas entre três carbonos contíguos; arilo por si só ou como parte de outro grupo refere-se a um sistema de anel monocíclico, ou a um sistema bicíclico ou tricíclico de anéis fundidos em que um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos e o dito arilo pode estar substituído com 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcenilo alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, carboxi, ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 8/23 carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogeno, halogenoalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RERFN-, RgRhNC(0)-, e RGRHNS(0)2-, em que RE e RF são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; cicloalquilo refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, em que os sistemas de anel monocíclicos são seleccionados de entre um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, os sistemas de anel bicíclicos são seleccionados de entre um sistema de anel monocíclico em ponte em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponte alquileno com entre um a três átomos de carbono adicionais e os sistemas de anel tricíclicos são seleccionados de entre um sistema de anel bicíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel bicíclico estão ligados por uma ligação ou por uma ponte alquileno com entre um e três átomos de carbono, em que o dito cicloalquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ciano, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ReRfN-, RgRhNC(0)-, e RgRhNS (O) 2“, em que RE e RF são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e Rg e RH são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; salvo especificação em contrário, heterociclo, por si próprio ou como parte de outro grupo refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, em que os sistemas de anel monocíclicos são seleccionados de entre qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado independentemente de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel de 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, em que os heteroátomos são seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, o anel de 5 membros possuindo 0-2 ligações duplas e o anel de 6 e ΕΡ 1 560 811/PT 9/23 7 membros possuindo 0-3 ligações duplas, em que os sistemas de anel biciclicos são seleccionados de entre qualquer um dos sistemas de anel monociclico acima, fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou a outro sistema de anel monociclico, em que os sistemas de anel tricíclicos são seleccionados de entre qualquer um dos sistemas de anel biciclicos acima fundido a um grupo arilo, tal como aqui definido, um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ou um sistema de anel monociclico e em que os ditos heterociclos podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halogeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RERFN-, RGRHNC(0)-, e RgRhns (O) 2-, em que RE e RF são, cada um , seleccionados independentemente de entre o grupo constituído por alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, e RG e RH são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo.
  2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano.
  3. 3 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; e Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo.
  4. 4 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, e heterocicloalquilo. ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 10/23
  5. 5 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, e heterociclo; e R3 é hidrogénio.
  6. 6 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; e R3 é cicloalquilo, em que cicloalquilo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo.
  7. 7 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; e R3 é
    0. R,·.. R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo; e R9 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, arilo, e heterociclo.
  8. 8 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 11/23 R.2 é hidrogénio, R3 é alquilo; em que 0 grupo alquilo de R3 está substituído opcionalmente com um membro do grupo constituído por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-NRa, alquil-NRa, carboxi, e hidroxi; e Ra é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo.
  9. 9 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio, e R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilo e heterociclo; em que o dito heterociclo é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1- dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinossulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo.
  10. 10 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; e R3 é um membro seleccionado de entre 0 grupo constituído por arilalquilo e heterocicloalquilo. ΕΡ 1 560 811/PT 12/23
  11. 11 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano, Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; R2 é hidrogénio; R3 é
    R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo; e r8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilcarbonilo, arilo e heterociclo.
  12. 12 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 é hidrogénio; e R3 é
    Re · R7 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo e alcoxialquilo; e R8 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por arilcarbonilo e heterociclocarbonilo.
  13. 13 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, alcinilo, alenilo e cicloalquilo; e R2 é hidrogénio; e ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 13/23 R3 é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- e heterociclo-NH-alquil-.
  14. 14 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é ciano; Ri é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, e alcinilo; e R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um heterociclo mono- ou bicíclico seleccionado de entre o grupo constituído por 3-isoquinolina, 2-pirrolidinilo, 2-quinolinilo, 2-tetra-hidroquinolinilo, e 3-tetra-hidro-isoquinolinilo.
  15. 15 - Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por (2S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-((25)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-((25)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5- vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-((25)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-etil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-((25)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-5-etinil-l-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoíl)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) —1—((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—((2 S)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 14/23 (25.55) -4,4-difluoro-5-metil-l-L-valilpirrolidino-2- carbonitrilo; (25.55) 4,4-difluoro-l-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-((2 S)-2-amino-2-ciclo-hexiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclopentiletanoíl)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(3-metil-L-valil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(3-piridin-4-il-L-alanil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-L-leucil-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(3-metil-L-valil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-L-isoleucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(3-ciclopropil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-metil-l-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-meti1-1-(4-metil-L-leucil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(3-ciclo-hexil-L-alanil)-5-metipirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-{N-((1R,2R,45)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-earbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—((IR,4S)-biciclo(2.2.1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(Ν-1-adamantilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclo-hexilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-l- (metoximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2S)-2- hidroxiciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 15/23 (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l- (hidroximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(1—(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(N-ciclopentilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) —1—{N—(1—(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)— il)glicil}-3-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-(1-hidroxi-l- metiletil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((2R,5S)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen 3a(1H)-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-1-(N-ciclopentilglicil-(N-metil-1- aminociclopentanocarboxi)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo (2S,5R)-1-(N-ciclopropilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-l-adamantil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclo-heptilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-((2 S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -5-meti1-1-{N-((lS,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-(3.1.1)hept-3-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-1-adamantil)glicil}-3-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 16/23 (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν-(4-trans-hidroxiciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(trans-{(4'-fluoro-5-(trifluorometil)-l,l'-bifenil-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4- (trifluorometoxi)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-hidroxi-l-metilciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(1-metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil } glicil ) -5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5f?)-5-etinil-l-{N-( l-metil-4- trans (5-cianopiridin-2-iloxi)ciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5f?)-5-etinil-l-{N- (4 -trans (5-cianopiridin-2-iloxi) ciclo-hexil) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-3-etinil-l-(N-{4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-l-metilciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans(4-carboxifenoxi)ciclo-hexil) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 17/23 (2S,5R)-5-etinil-l-(Ν-{4-trans(2-(2-oxopirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclo-hexil ) glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-cabonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(l-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclo hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(piridin-3-iloxi)ciclo-hexil ) glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-prop-l-inil-l-(N—{4 —(4 — (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-ciano-2-fluorofenoxi)ciclo-hexil) glicil}-5-etinilpirolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-trans(3-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin 2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(4'-fluoro-2-(trifluorometil) 1,1'-bifenil-4-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans((4'-fluoro-β-(trifluorometil) 1,1'-bifenil-3-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—{4—(3-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 18/23 (2S,5R)—1—{Ν—(4-trans(3-bromofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(A-trans(4-ciano-3-fluorofenoxi)ciclo-hexil ) glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R) —1— (N—{ 4 — (2-ciano-4-trans (trif luorometil) fenoxi) ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metileiclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-{N-(4-trans(4-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-trans{(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil ) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans(2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(4-piridin-4-il-3- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans(3-ciano-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(4-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-(3-fluorofenoxi)-1-metilciclo-hexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin 2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(3- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—{4-trans((3-bromopiridin-2-il)oxi)ciclo-hexil } glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans{(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-l-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)-1-metilciclo hexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 19/23 (2S,5R)—1—{Ν—(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metileiclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25, 5R)-5-etinil-l-(N-{4-trans(2-carboxi-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexil}glicil)pirrolidino-2- carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-clorofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-metil-4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclo-hexil ) glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)1-{N-(4-trans(4-bromofenoxi)ciclo-hexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(4-trans-hidroxiciclo-hexil)glicil)-5-prop-l-inilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -l-(N-(4-trans-hidroxiciclo-hexil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l,l,3,3- tetrametilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-1-(N-(terc-butil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetilpropil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3- metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-(N-(4-terc-butoxicarbonilbutil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-{N-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-5-etinil-l-(N- (4-carboxibutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(3-isopropoxipropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-(N-isopropilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/PT 20/23 (25.55) -1-(N-(terc-butil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-tetra-hidro-2H-piran-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-tetra-hidrofuran-3-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; e (25.55) -1-(N-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (25.55) -1-{N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(piridin-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(2-piridin-4-iletil)glicil)pirrolidino- 2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{W- ((l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil)glicil} pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-iodobenzil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(4-metil-l-(3-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5-R) -5-etinil-l- (N- (1- (3-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-{W-(4-metil-l-(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-{4-metil-l-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(1—(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/PT 21/23 (2S,5R)-5-etinil-l-(N—{4-metil-l—(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (4-metil-l-(5-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (4-metil-l-(5-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S, 5R)-5-etinil-l-(N-(l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N- (l-5-cianopiridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(3-cianofenil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil} 5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N—{4-metil-l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-piperidin-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-{N-(4-metil-l-(4- metoxicarbonilbenzoíl)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(1—(4-clorobenzoíl)piperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etinil-l-(N-(l-isonicotinoil-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—1—(4-cianobenzoíl)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N- (1,l-dimetil-2-(5-cianopiridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(1,l-dimetil-2-(quinolin-4-ilamino)etil)glicil} 5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 22/23 (25,5R)-1-(Ν-{1,l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)amino)etiljglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-(1,l-dimetil-2-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxijetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N-{1,l-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi)etiljglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25, 5R)-1-{N-(1, l-dimetil-2-(3-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-1-(N-(1,l-dimetil-2-{(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino Jetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,5R)-1-{N- (1,l-dimetil-2-(5-metoxicarbonilpiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—{N—(2—(2-ciano-5-fluorofenoxi)-1,1- dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)—1—(N—(2—{(3-olor0-5-(trifluorometil)piridin-2-il)aminojetil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25, 5R) -1 -{N- (1, l-dimetil-2- (5-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2S,5R)-1-(N- (2-(4-carboxianilino)-1,1-dimetiletil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo; (25,55)-5-metil-l-{N-(2-(5-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5R)-5-etinil-l-((3 S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-l-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5S)-5-metil-l-((3 S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5S)-5-metil-l-L-prolilpirrolidino-2-carbonitrilo; (2 S,5S)-5-metil-l-((5 S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2- carbonitrilo
  16. 16 - Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização como produto farmacêutico. ΕΡ 1 560 811/ΡΤ 23/23
  17. 17 - Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  18. 18 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
  19. 19 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes tipo II por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
  20. 20 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hiperglicemia por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
  21. 21 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da Sindrome X por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
  22. 22 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hiperinsulinemia por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
  23. 23 - Utilização de um composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da obesidade por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz. Lisboa
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005023762A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
SI1712547T1 (sl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
WO2005095339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1756106A4 (en) * 2004-05-18 2008-12-17 Merck & Co Inc CYCLOHEXYLALANINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2006011035A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
JP2008019168A (ja) * 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
JPWO2006118196A1 (ja) * 2005-04-27 2008-12-18 味の素株式会社 Ｄｐｐ４阻害剤及びその医薬用途
WO2007029086A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007224066B2 (en) 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009532454A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 マトリックス ラボラトリーズ リミテッド 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
CN101516872A (zh) * 2006-07-20 2009-08-26 艾博特公司 (2s,5r)-5-乙炔基-1-{n-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的合成
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
ES2532763T3 (es) * 2010-03-10 2015-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina 4,4-disustituidos útiles como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1)
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
TWI403716B (zh) * 2010-08-13 2013-08-01 Nat Univ Tsing Hua 氫氣檢測器、系統及方法
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103910692B (zh) * 2013-01-06 2015-12-09 天津市汉康医药生物技术有限公司 噻唑烷衍生物、其制备方法和用途
JP6590226B2 (ja) * 2016-05-11 2019-10-16 株式会社シード探索研究所 オキサアジリジン化合物およびその製造方法
CN109906082A (zh) * 2016-09-07 2019-06-18 塔夫茨大学信托人 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5691356A (en) * 1994-03-21 1997-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same

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TWI320406B (en) 2010-02-11
JP2006503057A (ja) 2006-01-26
ES2290511T3 (es) 2008-02-16
CA2497725A1 (en) 2004-04-01
CA2497725C (en) 2012-04-10
EP1560811B1 (en) 2007-08-01
EP1560811A2 (en) 2005-08-10
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KR101072236B1 (ko) 2011-10-12
DE60315336D1 (de) 2007-09-13
EP1560811B9 (en) 2008-03-05
ZA200502218B (en) 2005-11-30
WO2004026822A2 (en) 2004-04-01
JP4712387B2 (ja) 2011-06-29

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