ES2290511T3 - Composiciones farmaceuticas utiles como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv (dpp-iv). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en CH2, CHF y CF2; R se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, heterociclocarbonilo, R4R5NC (O)-, B(OR6)2, (1, 2, 3)-dioxoborolano y 4, 4, 5, 5-tetrametil-(1, 2, 3)-dioxoborolano; R1 se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalquilo, haloalquenilo, heterocicloalquilo, e hidroxialquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo; o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un heterociclo mono o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2-indolinilo, 2-indolilo, 3-isoquinolina, 2-piperazina, 2-piperidina, 2-pirrolidina, 2-pirrol, 2-piridina, 2-quinolinilo, 2-tetrahidroquinolinilo, y 3-tetrahidroisoquinolinilo, donde dicho heterociclo puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, RARBN-, RCRDNC(O)-, y RCRDNS(O)2-; R4, R5 y R6 se...
Description
Composiciones farmacéuticas útiles como
inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV
(DPP-IV).
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y
son útiles para la prevención o el tratamiento de la diabetes,
especialmente la diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, el
Síndrome X, la hiperinsulinemia, la obesidad, la aterosclerosis, y
diversas enfermedades inmunomoduladoras.
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV, CD26, EC 3,4,14,5) es una serina proteasa
con especificidad para escindir dipéptidos
Xaa-Pro y, en un menor grado,
Xaa-Ala desde el extremo N de polipéptidos y
proteínas. La DPP-IV es una serina proteasa no
clásica ya que la tríada catalítica de
Ser-Asp-His, encontrada en la
región C-terminal de la enzima, está en orden
inverso al encontrado en las serina proteasas clásicas. La
DPP-IV es expresada ampliamente en tejido de
mamífero como una proteína integrante de la membrana de tipo II. La
DPP-IV es expresada sobre la superficie de células
epiteliales diferenciadas del intestino, el hígado, los túbulos
proximales del riñón, la próstata, el cuerpo lúteo, y sobre
subgrupos de leucocitos tales como linfocitos y macrófagos. Una
forma soluble de la enzima se encuentra en el suero que tiene
estructura y función idéntica a la forma unida a membrana de la
enzima pero carece del dominio transmembrana hidrófobo.
La DPP-IV tiene muchos sustratos
fisiológicamente relevantes incluyendo quimiocinas tales como,
RANTES "(regulated on activation normal
T cell expressed and secreted)" (reguladas
en la activación expresadas y secretadas en células T normales),
eotaxina, y quimiocina derivada de macrófagos, neuropéptidos tales
como NPY (neuropéptido Y) y sustancia P, péptidos vasoactivos, e
incretinas tales como GLP-1
"(glucagon-like
peptide-1)" (péptido 1 de tipo glucagón)
y GIP "(gastric inhibidory
peptide/glucose-dependent insulinotropic
polipeptide)" (péptido inhibidor gástrico/polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa). GLP-1 es
una hormona peptídica de 30 aminoácidos producida en las células L
del intestino delgado distal en respuesta a los nutrientes
ingeridos. La unión de GLP-1 a su receptor sobre
diferentes tejidos estimula la expresión génica de la insulina, la
biosíntesis y la secreción de insulina dependiente de glucosa,
inhibe la secreción de glucagón, promueve la saciedad, ralentiza el
vaciado gástrico y promueve el crecimiento de las células beta
pancreáticas. Basándose en este perfil, se espera que las terapias
basadas en GLP-1 sean beneficiosas en el tratamiento
de la diabetes de tipo II y la obesidad. Estudios en los que
pacientes diabéticos de tipo II han sido infundidos con
GLP-1 han demostrado eficacia en la normalización
de la glucemia en ayuno y prandial. No obstante,
GLP-1 (7-36) amida activo es
convertido rápidamente por DPP-IV en
GLP-1 (9-36), que es inactivo o es
un agonista del receptor. La corta vida media de
GLP-1 en la circulación (1-1,5
minutos) es un obstáculo principal para su uso como agente
terapéutico. Para salvar la desventaja de la corta vida media de
GLP-1, los inhibidores de DPP-IV,
la enzima degradativa principal de GLP-1, incrementa
el nivel de GLP-1 (7-36) amida
circulante activo. Se ha demostrado que los inhibidores de
DPP-IV mejoran la tolerancia a la glucosa en la
diabetes de tipo II.
Por consiguiente, la inhibición de
DPP-IV puede proporcionar tratamiento terapéutico
para la diabetes de tipo II.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos,
donde
- \quad
- X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en CH_{2}, CHF y CF_{2};
- \quad
- R se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, heterociclocarbonilo, R_{4}R_{5}NC(O)-, B(OR_{6})_{2}, (1,2,3)-dioxoborolano y 4,4,5,5-tetrametil-(1,2,3)-dioxoborolano;
- \quad
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalquilo, haloalquenilo, heterocicloalquilo, e hidroxialquilo;
- \quad
- R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo; o
- \quad
- R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un heterociclo mono o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2-indolinilo, 2-indolilo, 3-isoquinolina, 2-piperazina, 2-piperidina, 2-pirrolidina, 2-pirrol, 2-piridina, 2-quinolinilo, 2-tetrahidroquinolinilo, y 3-tetrahidroisoquinolinilo, donde dicho heterociclo puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{A}R_{B}N-, R_{C}R_{D}NC(O)-, y R_{C}R_{D}NS(O)_{2}-;
- \quad
- R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilalquilo;
- \quad
- R_{A} y R_{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo; o R_{A} y R_{B} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina, piperazina y morfolina; y
- \quad
- R_{C} y R_{D} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, R_{2} es hidrógeno, R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y
- \quad
- R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es arilo o heterociclo cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10}, que se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquil-sulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonil-alquenilo, amino, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo, aminosulfonil-alquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído) alquilo, (carboxaldehído) alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxi-alquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoroalcoxialquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilo, arilo, y heterociclo, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es arilcarbonilo o heterociclocarbonilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo y alquinilo; y
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- y heterociclo-NH-alquil-donde el grupo arilo de arilNHalquil- y aril-O-alquil- y el heterociclo de heterocicloNHalquil- y heterociclo-O-alquil- de R_{3} están sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo, donde el grupo arilo de arilalquilo y el heterociclo del heterocicloalquilo de R_{3} están sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es R_{9}-O-ciclohexilo donde R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano. R_{1} es etinilo o propinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclocarbonilo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo y heterociclo-NH-alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo y heterociclo-NH-alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es etinilo o propinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilpiridina, y pirimidina donde el grupo arilo o el grupo piridilo de R_{9} puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es alquilo que puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquenilo, amino, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído) alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquenilo, ciano, cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxi-alquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquenilo, arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bicicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo y tricicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquenilo, amino, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído) alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquenilo, ciano, cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoro-alcoxialquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquenilo, arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno;
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonilo, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- y heterociclo-NH-alquil-, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo y cicloalquilo y R_{2} es hidrógeno;
- \quad
- donde a no ser que se especifique lo contrario
- \quad
- alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo contiene de 1 a 10 átomos de carbono, donde dicho alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilNR_{g,} alquilNR_{g} donde R_{g} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
- \quad
- alquenilo contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono;
- \quad
- alquinilo contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono
- \quad
- donde dicho alquinilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo;
- \quad
- alcoxi por sí mismo o como parte de otro grupo es alquil-O-;
- \quad
- alenilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y dos enlaces dobles entre tres carbonos contiguos;
- \quad
- arilo por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema anular bicíclico o tricíclico fusionado donde uno o más de los anillos fusionados es aromático y dicho arilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{E}R_{F}N-, R_{G}R_{H}NC(O)-, y R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
- \quad
- cicloalquilo hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico, donde los sistemas anulares monocíclicos se seleccionan entre un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, los sistemas anulares bicíclicos se seleccionan entre un sistema anular unido mediante puentes donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están conectados mediante un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales, y los sistemas anulares tricíclicos se seleccionan entre un sistema anular bicíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están conectados mediante un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono, donde dicho cicloalquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, R_{E}R_{F}N-,R_{G}R_{H}NC(O)-, y R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
- \quad
- a no ser que se especifique lo contrario, heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico, donde los sistemas anulares monocíclicos se seleccionan entre cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de 5 miembros 0-2 enlaces dobles y teniendo el anillo de 6 y 7 miembros 0-3 enlaces dobles, donde los sistemas anulares bicíclicos se seleccionan entre cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos fusionados a un grupo arilo como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se define en la presente memoria, u otro sistema anular monocíclico, donde los sistemas anulares tricíclicos se seleccionan entre cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se define en la presente memoria, o un sistema anular monocíclico, y donde dicho heterociclos puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil-carboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{E}R_{F}N-, R_{G}R_{H}NC(O)-, y R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Según una realización de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para mejorar tolerancia a la glucosa
en la diabetes de tipo II administrando una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Según otra
realización de la presente invención, se proporciona el uso de un
compuesto de la invención para tratar la diabetes de tipo 2, la
resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la tolerancia
alterada a la glucosa, la obesidad, hipercolesterolemia, y
hipertrigliceridemia administrando una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Según otra realización más, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
(I) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según se utilizan a lo largo de esta memoria y
de las reivindicaciones adjuntas, a no ser que se especifique lo
contrario los siguientes términos tienen los siguientes
significados:
El término "alquenilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos
un doble enlace carbono-carbono formado por la
eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de
alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
3-butenilo, 4-pentenilo,
5-hexenilo, 2-heptenilo,
2-metil-1-heptenilo,
y 3-decenilo.
El término "alcoxi", según se utiliza aquí,
hace referencia a un grupo alquilo, como se define en la presente
memoria, anclado al radical molecular de origen a través átomo de
oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no
están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi,
2-propoxi, butoxi, t-butoxi,
pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a
través un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están
limitados a, t-butoximetilo,
2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y
metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo" según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo alcoxi, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a
través un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria.
Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no
están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y
t-butoxicarbonilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "alquilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos
representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a,
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,3-dimetilpentilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo, y
n-decilo. Los grupos alquilo de la presente
invención pueden estar sustituidos opcionalmente con 0, 1 o 2
sustituyentes que son miembros seleccionado del grupo que consiste
en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi,
alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano,
cianoalquilo, formilo, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilNR_{g},
alquilNR_{g} donde R_{g} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "alquilcarbonilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están
limitados a, acetilo, 1-oxopropilo,
2,2-dimetil-1-oxopropilo,
1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilsulfonilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo sulfonilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están
limitados a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquinilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o
ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene
al menos un triple enlace carbono-carbono. Los
ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están
limitados, a acetilenilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo, y 1-butinilo.
Los grupos alquinilo de esta invención pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo,
heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo.
El término "alenilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 3 a 10 carbonos y que contiene dos
enlaces dobles entre tres carbonos contiguos formados por la
eliminación de cuatro hidrógenos. Los ejemplos representativos de
alquenilo incluyen, pero no están limitados a,
propa-1,2-dienilo,
penta-1,2-dienilo,
penta-2,3-dienilo,
hexa-1,2-dienilo y similares.
El término "arilo", según se utiliza aquí,
hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema anular
bicíclico o tricíclico fusionado donde uno o más de los anillos
fusionados es aromático. Los ejemplos representativos de arilo
incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo,
fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y
tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo de la presente invención pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonil-alquilo, alquilcarboniloxi,
alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo,
ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo,
heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro,
fenilo, R_{E}R_{F}N-, R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "arilalcoxi", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo arilo, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están
limitados a, 2-feniletoxi,
3-naft-2-ilpropoxi,
y 5-fenilpentiloxi.
El término "arilalquilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo arilo, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están
limitados a, bencilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, y
2-naft-2-iletilo.
El término "arilcarbonilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo arilo, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no están
limitados a, benzoilo y naftoilo.
El término "carbonilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo-C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo-CO_{2}H.
El término "ciano", según se utiliza aquí,
hace referencia a un grupo-CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo ciano, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están
limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, y
3-cianopropilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El término "cicloalquilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o
tricíclico. Los sistemas anulares monocíclicos están ejemplificados
por un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que contiene de 3 a 8
átomos de carbono. Los ejemplos de los sistemas anulares
monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas anulares
bicíclicos están ejemplificados por un sistema anular unido
mediante puentes donde dos átomos de carbono no adyacentes del
anillo monocíclico están conectados mediante un puente de alquileno
de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Los ejemplos
representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen, pero
no están limitados a, biciclo(3,1,1)heptano,
biciclo(2,2,1)heptano, biciclo-(2,2.2)octano,
biciclo(3,2,2)nonano,
biciclo(3,3,1)-nonano, y
biciclo(4,2,1)nonano. Los sistemas anulares
tricíclicos están ejemplificados por un sistema anular bicíclico
donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están
conectados mediante un enlace o un puente de alquileno de entre uno
y tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los
sistemas anulares tricíclicos incluyen, pero no están limitados a,
triciclo(3,3,1,0^{3,7})nonano y
triciclo(3,3,1,1^{3,7})decano (adamantano).
Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden
estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
R_{E}R_{F}N-, R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se
define en la presente memoria, anclado al radical molecular de
origen a través un grupo alquilo, como se define en la presente
memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo
incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo,
2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
El término "halo" o "halógeno", según
se utiliza aquí, hace referencia a -Cl, -Br, -I o
-F.
El término "haloalquilo", según se utiliza
aquí, hace referencia al menos a un halógeno, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un
grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos
representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a,
clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, y
2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "haloalquenilo", según se
utiliza aquí, hace referencia al menos a un halógeno, como se define
en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a
través un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria.
Los ejemplos representativos de haloalquenilo incluyen, pero no
están limitados a, cloroetilenilo, 2-fluoroetileno,
trifluorobutenilo, y dicloropropenilo.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico", según se utiliza aquí, hace referencia a un
sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas
anulares monocíclicos están ejemplificados por cualquier anillo de 3
o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo
de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde
los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene 0-2
enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen
0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de
los sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero no están
limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo,
1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo,
tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo,
1,1-dioxidotiomorfolinil (tiomorfolinosulfona),
tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas
anulares bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los
sistemas anulares monocíclicos fusionados a un grupo arilo como se
define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se define
en la presente memoria, u otro sistema anular monocíclico. Los
ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos
incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, benzimidazolilo,
benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
cinolinilo, indazolilo, indolilo,
2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo,
isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
ftalazinilo,
4H-pirido(1,2-a)pirimidin-4-ona,
piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y
tiopiranopiridinilo. Los sistemas anulares tricíclicos están
ejemplificados por cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos
anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente
memoria, un grupo cicloalquilo como se define en la presente
memoria, o un sistema anular monocíclico. Los ejemplos
representativos de los sistemas anulares tricíclicos incluyen, pero
no están limitados a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo,
dibenzo(b,d)furanilo,
dibenzo(b,d)tienilo,
nafto(2,3-b)furan,
nafto(2,3-b)tienilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo y
xantenilo.
xantenilo.
Según la presente invención, los heterociclos
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo,
alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo,
arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano,
cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{E}R_{F}N-,
R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "heterocicloalquilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a heterociclo, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través un
grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos
representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no están
limitados a, piridin-3-ilmetilo y
2-pirimidin-2-ilpropilo
y similares.
El término "hidroxi", según se utiliza
aquí, hace referencia a un grupo-OH.
El término "hidroxialquilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo hidroxi, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través
un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están
limitados a, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo y
similares.
El término "heterociclocarbonilo", según se
utiliza aquí, hace referencia a heterociclo, como se define en la
presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de
un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los
ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no
están limitados a,
piridin-3-ilcarbonilo y
2-pirimidin-2-ilcarbonilo
y similares.
El término "nitro", según se utiliza aquí,
hace referencia a un grupo-NO_{2}.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I) donde R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{A}, R_{B}, R_{C} y R_{D} se definen en la
presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar trastornos mediados por DPP-IV a
través de la inhibición de la actividad enzimática. Trastornos
conocidos por ser regulados a través de la actividad enzimática son
la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como la
hiperglucemia, el Síndrome X, la hiperinsulinemia, la obesidad, la
aterosclerosis,. Por consiguiente, según una realización de la
presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), que
son útiles para el tratamiento de la diabetes, especialmente la
diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, el Síndrome X, la
hiperinsulinemia, la obesidad, la aterosclerosis, y diversas
enfermedades inmunomoduladoras.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano y donde X, R_{1}, R_{2} R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se definen como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo y donde X, R_{2}, y
R_{3} se definen como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo y donde X, y
R_{3} se definen como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} se selecciona del grupo
que consiste en alquilo, cicloalquilo, y heterociclo; R_{3} es
hidrógeno y donde X se define como en la fórmula
(I).
(I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquinilo, donde alquinilo es etinilo y propinilo; R_{2} es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo,
cicloalquilo, y heterociclo; R_{3} es hidrógeno y donde X se
define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, y heterociclo;
R_{3} es cicloalquilo, donde cicloalquilo es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y donde X se define como
en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo;
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es cicloalquilo, donde cicloalquilo
es un miembro seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y donde X se
define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es
cicloalquilo, donde cicloalquilo es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
cicloheptilo, y ciclooctilo y donde X se define como en la fórmula
(I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, y heterociclo; y
R_{3} es R_{9}-O-ciclohexil;
R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, arilo y heterociclo y donde X se define como en la
fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3}
es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo;
R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, arilo, y heterociclo y donde X se define
como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo;
R_{3} es alquilo; donde el grupo alquilo de R_{3} está
sustituido con un miembro del grupo que consiste en alcoxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilNH, alquilNH, carboxi, e hidroxi y
donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo;
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es alquilo; donde el grupo alquilo de
R_{3} está sustituido con un miembro del grupo que consiste en
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilNH, alquilNH, carboxi, e
hidroxi; y donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
alquilo; donde el grupo alquilo de R_{3} está sustituido con un
miembro del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilNR_{a}, alquilNR_{a}, carboxi, e hidroxi; R_{a}
es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo, preferiblemente hidrógeno; y donde X se define como en la
fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} se selecciona del grupo
que consiste en alquilo, cicloalquilo, y heterociclo; R_{3} es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y heterociclo;
donde dicho heterociclo es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo,
1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, piridinil pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo,
tiadiazolidinilo, tiazolilo tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo,
tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo
(tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y
tritianilo y donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo donde alquinilo es etinilo o propinilo,
R_{2} es hidrógeno; y R_{3} es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en arilo y heterociclo; donde dicho heterociclo
es un miembro seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo,
azepanilo, aziridinilo, diazepinilo,
1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
piperazinil piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, piridinil pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo
pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo,
tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo,
tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo
(tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y
tritianilo; y donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y
heterociclo; donde dicho heterociclo es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en azetidinilo, azepanilo, aziridinilo,
diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo,
furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinil
piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo,
tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo,
1,1-dioxidotiomorfolinilo, (tiomorfolinosulfona),
tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo; y donde X se
define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es heterociclo;
donde dicho heterociclo es piperidina, y donde X se define como en
la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo,
cicloalquilo, y heterociclo; R_{3} es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo; y donde X
se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es
hidrógeno; R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo; y donde X se define
como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo;
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo; y donde X se
define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, arilo y
heterociclo; y donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3}
es
- \quad
- R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo; y
- \quad
- R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, arilo y heterociclo.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo,
alquenilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
- \quad
- R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo; y
- \quad
- R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonilo.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, alenilo y cicloalquilo; R_{2} es hidrógeno;
y R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
aril-O-alquil-,
aril-NH-alquil-,
heterociclo-O-alquil- y
heterociclo-NH-alquil-.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano, R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo,
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, arilo y
heterociclo; y donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en arilcarbonilo, y heterociclocarbonil-; y
donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo;
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonil-; y
donde X se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
heterociclo, donde dicho heterociclo es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en arilo, heterociclo; y donde X se define
como en la fórmula (I). Los grupos arilo y los heterociclos de la
posición R_{8} pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo,
alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxicarbonil-alquenilo, alquilsulfonilo,
alquiilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquenilo, amino,
aminoalquilo, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo,
aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído,
(carboxaldehído)-alquilo,
(carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo,
carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo,
ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo halo, haloalquilo
haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro,
perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquilo, perfluoroalcoxialquenilo,
tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilarilo sustituido o no
sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterociclo
sustituido o no sustituido.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es heterociclo,
donde dicho heterociclo es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{8} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonilo; y
donde X se define como en la fórmula (I). El grupo arilo del grupo
arilcarbonilo de R_{8} de los compuestos de la presente invención
pueden estar sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo,
alcoxi-carbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxicarbonil-alquenilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquenilo, amino, aminoalquilo
aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo,
aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído,
(carboxaldehído)-alquilo,
(carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo,
carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo,
ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo,
haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro,
perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquilo, perfluoroalcoxialquenilo
tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o
no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y
heterociclo sustituido o no sustituido. El grupo heterocíclico de
heterociclocarbonilo puede estar sustituido opcionalmente como se ha
descrito antes para el grupo arilo del grupo arilcarbonilo.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en alquilo, cicloalquilo, y heterociclo; R_{3} es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en
aril-O-alquilo,
aril-NH-alquilo,
heterociclo-O-alquilo y
heterociclo-NH-alquilo; y donde X
se define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano, R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo,
R_{2} es hidrógeno; R_{3} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en aril-O-alquilo,
aril-NH-alquilo,
heterociclo-O-alquilo y
heterociclo-NH-alquilo; y donde X se
define como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos
a los que están anclados forman un heterociclo mono o bicíclico
seleccionado del grupo que consiste en
3-isoquinolina, 2-pirrolidinilo,
2-quinolinilo,
2-tetrahidroquinolinilo, y
3-tetrahidroisoquinolinilo; y donde X se define
como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es alquinilo, donde alquinilo es etinilo o propinilo;
R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos a los que están
anclados forman un heterociclo mono o bicíclico seleccionado del
grupo que consiste en 3-isoquinolina,
2-pirrolidinilo, 2-quinolinilo,
2-tetrahidroquinolinilo, y
3-tetrahidroisoquinolinilo; y donde X se define
como en la fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, alquinilo; R_{2} y R_{3} tomados junto con
los átomos a los que están anclados forman
3-isoquinolinilo, y donde X se define como en la
fórmula (I).
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
R_{9}-O-cicloalquilo, donde dicho
R_{9}-O-cicloalquilo es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; R_{9} es un miembro seleccionado
del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, piridina, y pirimidina;
y donde X se define como en la fórmula (I). El grupo arilo o el
grupo piridilo de R_{9} pueden estar sustituidos opcionalmente con
0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo,
alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxicarbonil-alquenilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquenilo, amino, aminoalquilo,
aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo,
aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído,
(carboxaldehído)-alquilo,
(carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo,
carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo,
ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo,
haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro,
perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquilo, perfluoroalcoxialquenilo,
tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o
no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterociclo
sustituido o no sustituido.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en arilalquilo y
heterocicloalquilo; y donde X se define como en la fórmula (I). El
grupo arilo de arilalquilo y el heterociclo de heterocicloalquilo
de R_{3} está sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonil-alquilo, alcoxicarbonilalquenilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonilalquenilo,
amino, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminosulfonilo,
amino-sulfonilalquilo, aminosulfonilalquenilo,
carboxaldehído, (carboxaldehído)alquilo,
(carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo,
carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo,
ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo,
haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro,
perfluoroalquilo perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo,
perfluoroalcoxialquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo,
tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no
sustituido. En una realización concreta de la presente invención el
heterociclo de heterocicloalquilo es piridina.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en arilNHalquil-,
aril-O-alquil-, heterocicloNHalquil-
y
heterociclo-O-alquil-; y donde X se
define como en la fórmula (I). El grupo arilo de arilNHalquil-
y aril-O-alquil-
y el heterociclo de heterocicloNHalquil- y
heterociclo-O-alquil- de
R_{3} está sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxi-alquilo, alcanoiloxialquenilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo,
alquil-sulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonil-alquenilo, amino, aminoalquilo
aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo,
aminosulfonil-alquenilo, carboxaldehído,
(carboxaldehído)alquilo, (carboxaldehído)alquenilo,
carboxamido, carboxamido-alquilo,
carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo,
ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo,
haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro,
perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquilo, perfluoroalcoxialquenilo,
tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o
no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y
heterociclo sustituido o no sustituido.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es alquilo; y
donde X se define como en la fórmula (I). En una realización
concreta de la presente invención, el grupo alquilo de R_{3} está
sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo,
alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquenilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfonil-alquenilo, amino, aminoalquenilo,
aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído,
(carboxaldehído)-alquenilo, carboxamido,
carboxamidoalquenilo carboxi, carboxialquenilo, ciano,
cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo,
nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquenilo, tioalcoxi,
tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o no sustituido heteroarilo
sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no
sustituido.
Según una realización adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R es
ciano; R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en bicicloalquilo,
cicloalquilo heterociclo y tricicloalquilo; y donde X se define
como en la fórmula (I). Los grupos bicicloalquilo, cicloalquilo,
heterociclo o tricicloalquilo de R_{3} de la presente invención
pueden estar sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxialquenilo alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonil-alquenilo, amino,
aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo,
carboxaldehído, (carboxaldehído)-alquenilo,
carboxamido, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquenilo, ciano,
cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo,
nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi,
perfluoroalcoxi-alquenilo, tioalcoxi,
tioalcoxialquenilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, y heterociclo sustituido o no
sustituido.
Los compuestos específicos de la presente
invención incluyen, pero no están limitados a:
(2S,5R)-5-etinil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-etil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-{(1R,2R,4S)-biciclo(2,2,1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-(3-ciano-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-(3-ciano-piridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-metil-1-(4-metoxicarbonilbenzoil)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N
(4-metil-1-(4-carboxi-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-5-etinil-1-(N-{4-metil-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-metil-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-(5-carboxi-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-(5-ciano-piridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-trans(4-hidroxiciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(4'-fluoro-5-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)ciclohexil}glicil)-pirrolidin-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-hidroxi-1-metilciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclohexil)-glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(5-ciano-piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(5-ciano-piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-metilciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans(4-carboxi-fenoxi)ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-{N-(4-(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclohexil)-glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-caxbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((S-bromopiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-S-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(piridin-3-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1,1,3,3-tetrametilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-ciano-piridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(t-butil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(quinolin-4-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-caxbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetilpropil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-((1R,4S)-biciclo(2,2,1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-1-adamantilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclohexilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-(metoximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-tetrahidro-2H-piran-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((2S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-prop-1-inil-1-(N-{4-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-1-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-4,4-difluoro-1-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-5-ciano-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(3-cianofenil)-4-metilpipendin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-cianobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
N-(1-(3-clorofenil)-1H-indol-5-il)-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-metil-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-2-fluorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(3-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(4'-fluoro-2-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(4'-fluoro-6-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-(3-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-bromofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-3-fluorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-(2-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}-S-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-{N-(4-trans(4-clorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans(2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(4-piridin-4-il-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-(N-{4-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-(4-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-(3-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((3-bromopiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)-1-metilciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-(2-carboxi-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-clorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-bromofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{1,1-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)amino)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-(N-(1,1-dimetil-2-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{1,1-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(piridin-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(2-piridin-4-iletil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(3-(metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(4-t-butoxicarbonilbutil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-S-etinil-1-(N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(3-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetil-2-{(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-metoxicarbonilpiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(2-(2-ciano-5-fluorofenoxi)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-yodobencil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-carboxibutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(2-{(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(3-isopropoxipropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(2-(4-carboxi-anilino)-1,
1-dimetiletil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((2R,5S)-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicilo}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil-(N-metil-1-aminociclopentanocarboxi)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-(N-ciclopropilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-piperidin-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-1-adamantil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-tetrahidrofuran-3-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,SR)-1-(N-cicloheptilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(3-metil-L-valil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(3-piridin-4-il-L-alanil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-L-leucil-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(3-metil-L-valil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(4-transhidroxiciclohexil)glicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-((2S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-{N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo(3,1,1)hept-3-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-1-adamantil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-1-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-isopropilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-L-isoleucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-{N-(2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)etil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(3-ciclopropil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-D-prolilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5
S)-5-metil-1-(4-metil-L-leucil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-(4-transhidroxiciclohexil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-(t-butil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
y
(2S,5S)-1-(3-ciclohexil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos pueden existir en forma
de sales terapéuticamente aceptables. El término "sal
terapéuticamente aceptable", hace referencia a sales o
zwitteriones de los compuestos que son solubles o dispersables en
agua o aceite, adecuadas para el tratamiento de trastornos sin
toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas,
conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces
para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el
aislamiento y purificación finales de los compuestos o separadamente
haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido
adecuado. Las sales representativas incluyen acetato, adipato,
alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato,
lactato, maleato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato,
oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato,
trifluoroacetato, glutamato, Para-toluenosulfonato,
undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y
similares. Los grupos amino de los compuestos también se pueden
cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de alquilo tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo miristilo,
estearilo, y similares. La presente invención contempla las sales
farmacéuticamente aceptables formadas en el nitrógeno de la fórmula
(I) al que está anclado R_{3}.
Las sales de adición de bases se pueden preparar
durante el aislamiento y la purificación finales de los presente
compuestos mediante reacción de un grupo carboxilo con una base
adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un
catión metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o
aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria.
Las sales de aminas cuaternarias derivadas de metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina,
tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina,
N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína,
dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina, y
N,N'-dibenciletilenodiamina, etilenodiamina,
etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares, se
contemplan por estar dentro del alcance de la presente
invención.
Los presentes compuestos también pueden existir
partiendo de profármacos terapéuticamente aceptables. El término
"profármaco terapéuticamente aceptable", hace referencia a
aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para su uso
en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación,
y respuesta alérgica indebidas, están conmensurados con una razón
beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido.
El término "profármaco", hace referencia a compuestos que son
transformados rápidamente in vivo en los compuestos
de origen de fórmula (I) por ejemplo, mediante hidrólisis en la
sangre.
Pueden existir centros asimétricos en los
presentes compuestos. Los estereoisómeros individuales de los
compuestos se preparan mediante síntesis a partir de sustancias de
partida quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas y
separación mediante conversión en una mezcla de diastereómeros
seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas
o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas
quirales. Las sustancias de partida de una estereoquímica
particular están disponibles en el mercado o se elaboran mediante
los métodos descritos en la presente memoria más abajo y se
resuelven mediante mecanismos bien conocidos en la técnica.
En los presentes compuestos pueden existir
isómeros geométricos. La invención contempla los diferentes isómeros
geométricos y las mezclas de los mismos resultantes de la
disposición de los sustituyentes en torno a un enlace doble
carbono-carbono, un grupo cicloalquilo, o un grupo
heterocicloalquilo. Los sustituyentes en torno a un enlace doble
carbono-carbono se nombran por ser de la
configuración Z o E y los sustituyentes en torno a cicloalquilo o
heterocicloalquilo se nombran por ser de la configuración cis o
trans.
Las composiciones terapéuticas de los presentes
compuestos comprenden una cantidad efectiva de los mismos
formulados con uno o más excipientes terapéuticamente aceptables. El
término "excipiente terapéuticamente aceptable", según se
utiliza aquí, representa una carga, diluyente, material
encapsulante, o formulación auxiliar de cualquier tipo sólidos,
semisólidos o líquidos, no tóxicos. Los ejemplos de los excipientes
terapéuticamente aceptables incluyen azúcares; celulosa y derivados
de los mismos; aceites; glicoles; soluciones; agentes tamponadores,
colorantes, de liberación, de recubrimiento, edulcorantes,
aromatizantes y perfumantes; y similares. Estas composiciones
terapéuticas se pueden administrar parenteralmente,
intracisternalmente, oralmente, rectalmente, o
intraperitonealmente.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral de los presentes compuestos comprenden
formulaciones de los mismos como emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires. Además de los
compuestos, las formas de dosificación líquidas pueden contener
diluyentes y/o agentes solubilizantes o emulsionantes. Además de
los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir
agentes humectantes, emulsionantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las preparaciones inyectables de los presentes compuestos comprenden
soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas y oleaginosas,
inyectables, estériles, cualquiera de las cuales puede ser
formulada opcionalmente con agentes diluyentes, dispersantes,
humectantes, o suspensores parenteralmente aceptables. Estas
preparaciones inyectables se pueden esterilizar mediante filtración
a través de un filtro de retención de bacterias o formular con
agentes esterilizantes que se disuelven o dispersan en los medios
inyectables.
La inhibición de DPP-IV por los
compuestos de la presente invención se puede retardar utilizando una
suspensión líquida de una sustancia amorfa o cristalina con escasa
solubilidad en agua. La velocidad de absorción de los compuestos
depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su
cristalinidad. La absorción retardada de un compuesto administrado
parenteralmente se puede completar disolviendo o suspendiendo el
compuesto en aceite. Las formas de depósito inyectables de los
compuestos también se pueden preparar microencapsulando los mismos
en polímeros biodegradables. Dependiendo de la proporción del
compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero empleado, se
puede controlar la velocidad de liberación. Las formulaciones de
depósito inyectables también se preparan atrapando los compuestos
en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos
corporales.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral de los presentes compuestos incluyen cápsulas,
comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas, el
compuesto se mezcla con al menos un excipiente terapéuticamente
aceptable, inerte tal como un portador, carga, expansor, agente
disgregante, agente retardador de la solución, agente humectante,
absorbente o lubricante. Con las cápsulas, comprimidos, y píldoras,
el excipiente también puede contener agentes tamponadores. Los
supositorios para la administración rectal se pueden preparar
mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado que
es sólido a la temperatura normal pero fluido en el recto.
Los presentes compuestos se pueden
micro-encapsular con uno o más de los excipientes
estudiados previamente. Las formas de dosificación sólidas de los
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden
preparar con recubrimientos y cubiertas por ejemplo entéricas y de
liberación controlada. En estas formas, los compuestos se pueden
mezclar con al menos un diluyente inerte y pueden comprender
adicionalmente lubricantes y coadyuvantes para formar comprimidos.
Las cápsulas pueden contener adicionalmente agentes opacificadores
que retardan la liberación de los compuestos en una parte deseada
del trato gastrointestinal.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar la liberación controlada de los presentes
compuestos en el organismo. Tales formas de dosificación se preparan
disolviendo o dispensando los compuestos en el propio medio.
También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para
incrementar el flujo de los compuestos a través de la piel, y se
puede controlar la velocidad de absorción proporcionando una
membrana para el control de la velocidad o dispersando los
compuestos en matrices o geles poliméricos.
Los trastornos se pueden tratar o prevenir en un
paciente administrando al paciente, una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de la presente invención en tal cantidad y
durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado
deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", hace
referencia a una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula (I)
para mejorar eficazmente los trastornos mediante la inhibición de
DPP-IV a una razón beneficio/riesgo razonable
aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosificación
eficaz terapéuticamente específico para cualquier paciente concreto
dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que
esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad de los
compuestos empleados; la composición específica empleada; la edad,
el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del
paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, la
velocidad de excreción; la duración del tratamiento; y los fármacos
utilizados en la terapia combinada o coincidente.
La dosis diaria total de los compuestos de la
presente invención necesaria para inhibir la acción de
DPP-IV en dosis unitarias o divididas puede estar
en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso
corporal/día a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. En un
intervalo más preferido, los compuestos de la presente invención
inhiben la acción de DPP-IV en dosis unitarias o
divididas de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/día a
aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día. Las composiciones
para dosis unitarias pueden contener tales cantidades o dosis
múltiples de las mismas de los compuestos de la presente invención
para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de
tratamiento comprenden la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg
de los compuestos por día en dosis unitarias o múltiples.
La DPP-IV se purificó hasta la
homogeneidad (electroforética) a partir de riñón de rata como se
describe en Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323,
148-154. El riñón de rata (120 g) se homogeneizó en
4 volúmenes de agua y el homogenato se centrifugó durante 15
minutos a 1.000 g. El pH del sobrenadante se ajustó a 3,9 con HCl
1M y la enzima se solubilizó mediante autolisis durante 18
horas a 37ºC. El pH del sobrenadante recogido después de la
centrifugación se ajustó a 7,2 con base Trizma 1M y la enzima
se precipitó con (NH_{4})_{2}SO_{4} a una saturación
de 90% (662 g de sulfato de amonio sólido por litro de solución). El
precipitado solubilizado se cromatografió sobre Sephadex
G-200 (1 m x 5 cm) equilibrada con tampón
Tris-HCl 10 mM, pH 7,5 que contenía NaCl a una
concentración final de 0,1 M y se desarrolló desde el fondo.
Las fracciones que contenían actividad enzimática se reunieron, se
cromatografiaron sobre DE-52 (16 x 2,5 cm)
equilibrada con Tris-HCl, 10 mM pH 7,5, y se
eluyeron con un gradiente lineal de NaCl 0-0,4
M de 250 mL preparado en Tris-HCl 10 mM. La
DPP-IV se resolvió después de otras peptidasas del
borde en cepillo mediante cromatografía en una columna de fenil
Sepharose (12 x 2 cm) equilibrada con
(NH_{4})_{2}SO_{4} al 25% a la saturación (144 g de
sulfato de amonio por litro de Tris-HCl 0,05
M, pH 7,5). La enzima eluyó en forma homogénea con un
gradiente lineal de (NH_{4})_{2}SO_{4} al
25-0% de 250 mL, preparado en tampón Tris HCl 0,05
M.
Se obtuvieron células Caco-2 de
la Colección de Cultivos Tipo Americana (P.O. Box 3605, Manassas,
VA), cultivadas y mantenidas a 37ºC con CO_{2} al 5% en medio
DMEM con bajo contenido de glucosa con un suplemento de Suero
Bovino Fetal al 10% y antibiótico/antimicótico. En la preparación
para elaborar un extracto, las células se sembraron a la densidad
para alcanzar la confluencia en 7 días. Las células se cultivaron
durante 14 días adicionales para la expresión máxima de
DPP-IV. El día de la cosecha, las células se lavaron
una vez con PBS de Dulbecco y se solubilizaron en NaCl 10 mM que
contenía Tris HCl 50 mM, Nonidet P40 al 0,5% y 0,3 ug/ml de
aprotinina a pH 8,0. El extracto se aclaró mediante centrifugación a
35.000 g durante 30 minutos a 4ºC.
La actividad de DPP-IV se
determinó midiendo la velocidad de hidrólisis de un sustrato
sustituto
Gly-Pro-7-amido-metilcumarina
(Gly-Pro-AMC, Núm. de Catálogo
G-2761, Sigma, St. Louis, MO). El análisis se lleva
a cabo a temperatura ambiente en placas de polipropileno o
polietileno de 96 pocillos de color negro en un volumen total de 100
\muL por pocillo. Se realizan diluciones apropiadas de los
compuestos en DMSO y después se diluyen diez veces en agua. Se
añaden 10 \muL de 5 concentraciones de los compuestos de fórmula
(I) (inhibidor) o DMSO al 10% en agua a pocillos individuales que
contenían 80 \muL de DPP-IV diluida en tampón de
análisis que contenía HEPES 25 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM y BSA de
0,12 mg/mL. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, la
reacción se inicia añadiendo 10 \muL de
Gly-Pro-AMC 280, 700, 1750, o 3500
\muM en agua. La actividad DPP-IV da como
resultado la formación del producto fluorescente
amido-metilcumarina (AMC) que es vigilada
continuamente mediante excitación a 350 nm y medición de la emisión
fluorescente a 460 nm cada 112 segundos durante 37 minutos
utilizando un lector de placa apropiado. La fluorescencia a 460 nm
es convertida en nanomoles de AMC utilizando una curva normalizada
y se calcula la velocidad inicial de formación de AMC. Para cada
concentración del compuesto de fórmula (I) (inhibidor) o del
control de DMSO, se usan las velocidades iniciales para ajustar la
hipérbola rectangular de Michaelis-Menten mediante
análisis de regresión no-lineal (GraphPad Software
Prism 3.0). Se traza la razón Km aparente/Vmax vs. concentración de
inhibidor y se calcula la Ki competitiva mediante regresión lineal
para que sea la intercepción de x negativa. La Ki no competitiva se
calcula de un modo similar a partir de la intercepción de x del
trazado del recíproco de la Vmax aparente frente a la concentración
de inhibidor (Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentals
of Enzyme Kinetics. Revised edition. Portland Press, Ltd., London,
U.K.).
Se encontró que los compuestos de la presente
invención inhiben la fluorescencia inducida por
DPP-IV con constantes de inhibición en un intervalo
de aproximadamente 0,014 \muM a aproximadamente 7 \muM. En un
intervalo preferido, los compuestos de la presente invención
inhibieron la fluorescencia inducida por DPP-IV con
constantes de inhibición en un intervalo de aproximadamente 0,014
\muM a aproximadamente 1 \muM; y en un intervalo más preferido,
los compuestos de la presente invención inhibieron la fluorescencia
inducida por DPP-IV con constantes de inhibición en
un intervalo de aproximadamente 0,014 \muM a aproximadamente 0,5
\muM.
En cuanto a los inhibidores de la acción de
DPP-IV, los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar trastornos que están mediados por
DPP-IV. Los trastornos que están mediados por
DPP-IV incluyen la diabetes, la diabetes de tipo
II, la hiperglucemia, el Síndrome X, la hiperinsulinemia y la
obesidad. Por consiguiente los compuestos de la presente invención
son útiles para tratar el trastorno de la diabetes, la diabetes de
tipo II, la hiperglucemia, el Síndrome X, la hiperinsulinemia y la
obesidad.
La dipeptidil-peptidasa IV
(DPP-IV, EC 3,4,14,5; CD26) es una serina proteasa
que escinde después de la Prolina con una homología significativa
con otras alfa-beta hidroxilasas (p. ej. prolil
oligopeptidasa). La DPP-IV se encuentra por todo el
organismo, circulando en plasma y como una proteína de membrana de
tipo II producida por una variedad de tejidos, incluyendo el riñón,
el hígado y el intestino. La DPP-IV juega un papel
en la escisión de sustratos específicos con las secuencias
dipeptídicas Xaa-Pro- o
Xaa-Ala-amino terminales accesibles,
dando como resultado la inactivación o alteración de sus
actividades biológicas. Los sustratos de DPP-IV
importantes incluyen la hormona liberadora de la hormona del
crecimiento, los péptidos de tipo glucagón o (GLP)-1
y 2, el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y ciertas quimiocinas
de tipo RANTES (reguladas en la activación, expresadas y secretadas
en células T normales), el factor derivado de células estromáticas,
la eotaxina, y la quimiocina derivada de macrófagos (Mentlein, R.
Regulatory Peptides, 1999, 85, 9-24).
El sustrato de DPP-IV, el
péptido de tipo glucagón (GLP)-1, es liberado de las
células L en el intestino delgado distal y el colon después de la
ingestión oral de nutrientes. El GLP-1
(7-36) amida activo es una incretina que aumenta la
secreción de insulina estimulada por glucosa (Drucker, D. J.
Diabetes, 1998, 47, 159-169). Otras actividades
atribuidas a GLP-1 (7-36) amida
incluyen la estimulación de la expresión del gen de la insulina,
efectos tróficos sobre las células beta pancreáticas, la inhibición
de la secreción de glucagón, la promoción de la saciedad, la
inhibición del consumo de alimentos, y la ralentización del vaciado
gástrico (Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47,
159-169). Estos efectos de GLP-1
(7-36) amida contribuyen a la homeostasis de la
glucosa y a la normalización de los niveles de glucosa en sangre en
condiciones de tolerancia alterada a la glucosa. A este respecto,
se ha demostrado que GLP-1 (7-36)
amida reduce la glucemia postprandial y en ayuno en pacientes con
diabetes mellitus insulinodependiente y
no-insulinodependiente (Nauck, et al.,
Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak
et al., J. Internal Medicine, 2001, 250,
81-87; Rauchman, et al., Diabetologia. 1997,
40, 205-11; Ahren, B. BioEssays 1998, 20,
642-51). La terapia basada en GLP-1
tiene potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes de
tipo 2. No obstante, GLP-1 (7-36)
amida activo es convertido rápidamente en GLP-1
(9-36) amida mediante escisión con
DPP-IV del dipéptido
His-Ala-amino terminal de
GLP-1 (7-36) amida (Mentlein, et
al., Eur. J. Biochem. 1993, 214, 829-835). El
GLP-1 (9-36) amida resultante es
inactivo y es un antagonista del receptor de GLP-1
(Knudson, et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318,
429-35). La corta vida media de
GLP-1 (7-36) amida circulante
(1-1,5 minutos) lo hace poco práctico como agente
terapéutico y ha conducido al desarrollo de estrategias
alternativas para potenciar la actividad
anti-diabetogénica de GLP-1. Una
estrategia es aumentar la vida media de GLP-1
circulante, inhibiendo la actividad DPP-IV (Deacon,
et al., Diabetes. 1995, 44 1126-31). La
inhibición de DPP-IV in vivo
incrementa el nivel de GLP-1 circulante
(7-36) amida con un aumento concomitante de su
efecto insulinotrópico (Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47,
764-9). Se ha demostrado que un inhibidor de
DPP-IV mejora la tolerancia a la glucosa en la
diabetes mellitus no insulinodependiente (Ahren, B., et al.,
Diabetes Care 2002, 25, 869-875). Por consiguiente,
los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no
limitados a los especificados en los ejemplos se pueden utilizar en
el tratamiento de condiciones causadas por o asociadas con la
tolerancia alterada a la glucosa incluyendo la prevención o el
tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes mellitus no
insulinodependiente, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y el
síndrome metabólico (Johannsson, et al., J. Endocrinol.
Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6).
Existen sorprendentes similitudes entre el
síndrome metabólico (el Síndrome X) y la carencia de hormona del
crecimiento no tratada. La obesidad abdominal/visceral y la
resistencia a la insulina caracterizan ambos síndromes (Reaven, GM,
Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et
al., Metabolism. 1995, 44, 1126-29). La hormona
del crecimiento tiene efectos favorables en algunas de las
perturbaciones asociadas con la obesidad abdominal/visceral,
incluyendo la reducción de la obesidad abdominal/visceral, la mejora
de la sensibilidad a la insulina y del metabolismo lipoproteico y
reducción de la presión diastólica (Barreto-Filho,
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87(5),
2018-23; Colao et al., J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2002, 87(3), 1088-93; Gotherstrom,
et al., J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86(10),
4657-65; Johannsson, et al., J. Endocrinol.
Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6; Johannsson,
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3),
727-34).
Para el tratamiento de la diabetes o el Síndrome
X, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos
o combinados con cualquier agente anti-diabético
existente. Los agentes que se pueden utilizar combinados con los
compuestos de la presente invención incluyen, pero no están
limitados a insulina, un análogo de insulina tal como la
mecasermina y similares, un secretagogo de insulina tal como la
nateglinida y similares, una biguanida tal como la metformina y
similares, una sulfonilurea tal como la clorpropamida, la glipizida,
la gliburida, y similares, un agente sensibilizante de la insulina
tal como un agonista de PPAR\gamma tal como la troglitazona, la
pioglitazona, la rosiglitazona, y similares, un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa tal como la acarbosa, la
voglibosa, el miglitol y similares, un inhibidor de la aldosa
reductasa tal como el zopolrestat y similares, una metiglinida tal
como la repaglinida y similares, un inhibidor de la glucógeno
fosforilasa, GLP-1 o un mimético de
GLP-1 tal como la exendina 4, u otros agentes
antidiabéticos similares que son conocidos por los expertos en la
técnica. La capacidad de los compuestos de la presente invención
para tratar la diabetes, solos o combinados con otro agente, se
puede demostrar según los métodos descritos por Zander, M.; Mustafa,
T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J.
en Diabetes Care 2001, 24, 720-725; o, según los
métodos descritos en la presente memoria.
La proteolisis mediada por
DPP-IV ha sido establecida como una ruta principal
de la degradación e inactivación de la hormona liberadora de la
hormona del crecimiento (GHRH) (Kubiak, et al., Drug Metab.
Dispos. 1989, 17, 393-7). Los derivados de GHRH que
son resistentes a la escisión con DPP-IV son más
potentes en el aumento de los niveles de hormona de crecimiento en
suero cuando se administran i.v. debido a una mayor
estabilidad in vivo. La inhibición de
DPP-IV podría ser pronosticada para aumentar los
niveles de GHRH y de este modo los niveles de hormona del
crecimiento en suero. Por consiguiente, los compuestos de la
presente invención, incluyendo pero no limitados a los
especificados en los ejemplos se pueden utilizar en el tratamiento
de condiciones asociadas con deficiencia de hormona del crecimiento
incluyendo los trastornos metabólicos (la obesidad central, la
dislipidemia), la osteoporosis y la debilidad del
envejecimiento.
La dislipidemia diabética está caracterizada por
defectos lipoproteicos múltiples incluyendo niveles en suero
moderadamente altos de colesterol y triglicéridos, partículas LDL
pequeñas y bajos niveles de colesterol HDL. La dislipidemia
asociada con diabetes mellitus no insulinodependiente mejora junto
con la mejora de la condición diabética después del tratamiento con
GLP-1 (Junti-Berggren, et
al., Diabetes Care. 1996, 19, 1200-6). Se
pronostica que la inhibición de DPP-IV incrementa el
nivel de GLP-1 (7-36) amida
circulante y de ese modo podría ser eficaz en el tratamiento de la
dislipidemia diabética y de las complicaciones asociadas. Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención, incluyendo
pero no limitados a los especificados en los ejemplos se pueden
utilizar en el tratamiento de la hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia y la enfermedad cardiovascular asociada.
Se ha informado que la inyección parenteral de
GLP-1 (7-36) amida en varones sanos,
varones obesos o pacientes con diabetes mellitus no
insulinodependiente promueve la saciedad y suprime el consumo de
alimentos (Flint, et al., J. Clin. Invest. 1998, 101,
515-520; Naslund, et al., Am. J. Clin. Nutr.
1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am.
J. Physiol. 1999, 276, R1541-R1544. Se pronostica
que la inhibición de DPP-IV aumenta el nivel de
GLP-1 (7-36) amida circulante y de
ese modo incrementa la saciedad en la obesidad y la diabetes
mellitus no insulinodependiente. Por consiguiente, los compuestos
de la presente invención, incluyendo pero no limitados a los
especificados en los ejemplos se pueden utilizar en el tratamiento
de la obesidad.
Para el tratamiento de la obesidad, los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos, o
combinados con cualquier agente anti-obesidad
existente como describen Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J.
J. en J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520 o
Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J. en
Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143. Los agentes que
se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente
invención incluyen, pero no están limitados a inhibidores de la
absorción de ácidos grasos tales como orlistat y similares,
inhibidores de la reabsorción de monoaminas tales como sibutramina
y similares, agentes anorécticos tales como dexfenfluramina,
bromocriptina, y similares, simpatomiméticos tales como fentermina,
fendimetrazina, mazindol, y similares, agentes tiromiméticos, u
otros agentes anti-obesidad que son conocidos por
los expertos en la técnica.
La DPP-IV es expresada en una
fracción de células T en reposo a baja densidad pero es fuertemente
regulada al alza después de la activación de las células T. La
DPP-IV puede tener importantes funciones en las
células T y en el sistema inmunitario. Se ha demostrado que los
inhibidores sintéticos de la actividad enzimática de CD26 suprimen
ciertas reacciones inmunitarias in vitro e in vivo. La
DPP-IV soluble recombinante in vitro
potencia las respuestas proliferativas de los linfocitos de sangre
periférica a la estimulación con antígeno del toxoide del tétanos
soluble. Además, el efecto potenciador requiere actividad enzimática
DPP-IV (Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1994, 91, 3082-86; Tanaka, et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4583). La
DPP-IV soluble regula al alza la expresión de la
molécula co-estimuladora CD86 en monocitos a través
de su actividad dipeptidil peptidasa IV sugiriendo que la
DPP-IV soluble potencia la respuesta inmunitaria de
las células T para recordar el antígeno a través de su efecto
directo sobre las células presentadoras de antígenos (Ohnuma, et
al., J. Immunol. 2001, 167(12), 6745-55).
Por consiguiente, se podría pronosticar que la inhibición de
DPP-IV suprime ciertas respuestas inmunitarias y en
ese caso tiene un beneficio terapéutico en el tratamiento de las
enfermedades immunomoduladoras. Por consiguiente, los compuestos de
la presente invención, incluyendo pero no limitados a los
especificados en los ejemplos se pueden utilizar en el tratamiento
de la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la
esclerodermia, la enfermedad o síndrome inflamatorio crónico del
intestino o el rechazo de aloinjertos en los transplantes.
Los receptores de quimiocinas, especialmente
CCR5 y CXCR4, actúan como cofactores para la entrada del
VIH-1 en las células CD4+ y sus ligandos
correspondientes pueden suprimir la entrada del VIH y de ese modo la
replicación. La quimiocina CXC, factor 1 derivado de células
estromáticas (SDF-1) es una quimiocina para
linfocitos T y monocitos en reposo. El SDF-1 existe
en forma de dos variantes de empalme, SDF-1alfa y
SDF-1beta que difieren en cuatro restos
C-terminales adicionales en
SDF-1beta. El truncamiento de los restos
Lys-Pro-N-terminales
tanto de SDF-1 alfa como de SDF-1
beta da como resultado la pérdida de sus actividades quimiotáctica y
antiviral in vitro (Ohtsuki, et al, FEBS Lett. 1998,
431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1998 95(11), 6331-6; Proost,
et al., FEBS Lett. 1998, 432, 73-6). La
DPP-IV inactiva SDF-1 alfa como
ligando para CXCR4 que es un receptor quimiotáctico de células T
así como el co-receptor principal para las cepas de
VIH-1 con tropismo T. Se podría pronosticar que la
inhibición de DPP-IV aumenta los niveles de
SDF-1 completo y de ese modo suprime la entrada del
VIH-1 en las células CXCR4+. Por consiguiente, los
compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitados a
los especificados en los ejemplos se pueden utilizar en el
tratamiento de la infección por VIH (SIDA).
Los compuestos y procedimientos de la presente
invención se entenderán mejor con relación a los siguientes
esquemas sintéticos que ilustran juntos los métodos mediante los que
se pueden preparar los compuestos de la invención. Las sustancias
de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o
preparar mediante métodos bien fijados en la literatura conocidos
por los expertos normales en la técnica. La síntesis de los
compuestos de fórmula (I), donde los grupos R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} se definen como antes a no ser que se indique lo contrario
más abajo, se ejemplifica más abajo.
Esquema
1
Como se ha mostrado en el Esquema 1, los
compuestos de fórmula 1, que pueden ser adquiridos directamente o
modificados a partir de sustancias de partida alquiribles en el
mercado a través de métodos conocidos comúnmente por los expertos
en la técnica, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de
fórmula 2 (donde P es un grupo protector de nitrógeno tal como pero
no limitados a t-butiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo y acetilo) junto con reactivos tales como pero
no limitados a hidrocloruro de
1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) o tetrafluoroborato de 2-(1H
benzotriazol-lil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en presencia
de una base tal como pero no limitados a
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina en
disolventes tales como pero no limitados a diclorometano para
proporcionar los compuestos de fórmula 3. Los compuestos de fórmula
3 se pueden hacer reaccionar con reactivos conocidos por desproteger
el grupo protector de nitrógeno como es conocido por los expertos
en la técnica o demostrado por Greene, T.W. y Wuts, G.M. en
"Protective groups in Organic Sinthesis", tercera ed. John
Wiley & Sons, 1999, para proporcionar los compuestos de fórmula
4, que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema
2
Alternativamente, los compuestos de fórmula 4
que son representativos de los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar también como se ha descrito en el Esquema 2. Los
compuestos de fórmula 1 se pueden hacer reaccionar con compuestos
de fórmula 5 (donde Y es bromo o cloro) en presencia de una base tal
como, pero no limitada a, trietilamina o diisopropiletilamina en
disolventes tales como pero no limitados a THF para proporcionar
los compuestos de fórmula 6. Los compuestos de fórmula 6 se pueden
hacer reaccionar con aminas de fórmula 7 en disolventes tales como,
pero no limitados a, acetonitrilo para proporcionar los compuestos
de fórmula 4.
Esquema
3
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Como se ha mostrado en el Esquema 3, los
compuestos de fórmula 8 que son representativos de los compuestos
de fórmula (I) donde R es alcoxicarbonilo se pueden modificar a
través de mecanismos a través de mecanismos conocidos por los
expertos en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula
11 que son representativos de los compuestos de fórmula (I) donde R
es ciano. Los compuestos de fórmula 8 se pueden hacer reaccionar
con reactivos que efectuarán una hidrólisis de un grupo
alcoxicarbonilo tal como, pero no limitado a, hidróxido de litio o
hidróxido de sodio en disolventes acuosos alcohólicos tales como
pero no limitados a metanol acuoso o etanol acuoso para
proporcionar de fórmula 9. Los compuestos de fórmula 9 se pueden
hacer reaccionar con cloroformiato isobutilo, una base tal como
N-metilmorfolina en THF a -15ºC durante
20 minutos seguido de la adición de amoniaco en dioxano para
proporcionar los compuestos de fórmula 10. Los compuestos de fórmula
10 se pueden hacer reaccionar después con oxicloruro fosforoso,
piridina e imidazol a -35ºC o con anhídrido
trifluoroacético a 0ºC en una mezcla de THF y DMF (1:1) para
proporcionar los compuestos de fórmula 11A. El grupo protector de
nitrógeno de los compuestos de fórmula 11A se puede eliminar
utilizando condiciones conocidas por los expertos en la técnica
para proporcionar los compuestos de fórmula 11.
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Esquema
4
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Como se ha mostrado en el Esquema 4, los
compuestos de fórmula 12 (donde P es un grupo protector de nitrógeno
como se ha descrito previamente) se pueden hacer reaccionar con
reactivos organometálicos tales como pero no limitados a 13 en
disolventes tales como pero no limitados a THF a temperaturas
entre-20ºC y-40ºC para proporcionar
los compuestos de fórmula 14. Los compuestos de fórmula 14 pueden
ser convertidos en los compuestos de fórmula 15 a través de la
desprotección del grupo protector de amina utilizando métodos
conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula
15 se pueden reducir mediante hidrogenolisis utilizando
3,44-4,13 kPa de gas hidrógeno y paladio sobre
carbono en disolventes tales como pero no limitados a etanol,
metanol, o acetato de etilo o con una fuente de hidruro tal como
borohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de fórmula
16. Los compuestos de fórmula 16 se pueden hacer reaccionar según
las condiciones de reacción esbozadas en el Esquema 1 o el Esquema
2 para proporcionar los compuestos de fórmula 8. Los compuestos de
fórmula 8 se pueden hacer reaccionar según las condiciones de
reacción esbozadas en el Esquema 3 para proporcionar los compuestos
de fórmula 11 que son representativos de los compuestos de fórmula
(I).
Esquema
5
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Como se ha mostrado en el Esquema 5, los
compuestos de fórmula 12 se pueden tratar con reactivos reductores
tales como trietilborohidruro de litio en THF a -78ºC
para reducir selectivamente el grupo con funcionalidad carbonilo al
alcohol que se puede convertir después en el éter metílico tras el
con ácido para-toluenosulfónico en metanol para
proporcionar los compuestos de fórmula 18. Los compuestos de fórmula
18 se pueden hacer reaccionar con
bis-trimetilsililacetileno, cloruro de
estaño(IV) y AlCl_{3}, en disolventes tales como pero no
limitados a diclorometano para proporcionar los compuestos de
fórmula 19. Los compuestos de fórmula 19 pueden ser convertidos en
los compuestos de fórmula 20 utilizando condiciones conocidas por
los expertos en la técnica que desprotegerán el grupo protector de
amina como se ha mencionado previamente en el Esquema 1. Los
compuestos de fórmula 20 se pueden hacer reaccionar según las
condiciones esbozadas en el Esquema 1 o el Esquema 2 para
proporcionar los compuestos de fórmula 21 que se pueden hacer
reaccionar adicionalmente según las condiciones esbozadas en el
Esquema 3 para proporcionar los compuestos de fórmula 22 que son
representativos de los compuestos de fórmula (I).
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Esquema
6
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Como se ha mostrado en el Esquema 6, los
compuestos de fórmula 23 se pueden hacer reaccionar con otros
compuestos de acetileno en las condiciones descritas en el Esquema
5 para proporcionar los compuestos de fórmula 24 donde R_{4} es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alquilcarbonilo, alquilcarbonil-alquilo,
heterociclo, y heterocicloalquilo. Los compuestos de fórmula 24 se
pueden tratar en las condiciones conocidas para desproteger los
grupos protectores de nitrógeno como es sabido por los expertos en
la técnica o se describen en el Esquema 1 o el Esquema 2 para
proporcionar los compuestos de fórmula 25. Los compuestos de
fórmula 25 se pueden someter a las condiciones esbozadas en el
Esquema 1 y 2 para proporcionar los compuestos de fórmula 26. Los
compuestos de fórmula 26 se pueden someter a las condiciones
esbozadas en el Esquema 3 para convertir el éster etílico en el
nitrilo correspondiente para proporcionar los compuestos de fórmula
27 que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
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Esquema
7
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Como se ha mostrado en el Esquema 7, los
compuestos de fórmula 28 se pueden convertir en los compuestos de
fórmula 29 que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
La funcionalidad alcohol de 28 se puede hacer reaccionar con
azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF seguido de
orto-nitrobencenosulfonilhidrazina para
proporcionar los compuestos de fórmula 29. El grupo protector del
compuesto de fórmula 29 se puede eliminar en las condiciones
conocidas por los expertos en la técnica.
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Esquema
8
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Como se ha mostrado en el Esquema 8, los
compuestos de fórmula 22 pueden ser convertidos en los compuestos
de fórmula 30 que son representativos de los compuestos de fórmula
(I) en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador tal
como pero no limitados a paladio sobre sulfato de bario envenenado
con quinolina en un disolvente tal como pero no limitado a metanol
o acetato de etilo.
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Esquema
9
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Como se ha mostrado en el Esquema 9, los
compuestos de fórmula 30 pueden ser convertidos en los compuestos
de fórmula 31 que son representativos de los compuestos de fórmula
(I) en atmósfera de oxígeno en presencia de un catalizador de
cloruro de paladio en disolventes tales como pero no limitados a THF
o dioxano.
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Esquema
10
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Los compuestos de la presente invención pueden
contener un grupo R_{3} que consiste en un anillo de
amino-piperidina como se ha descrito mediante la
fórmula 34 que están dentro del alcance de los compuestos de fórmula
7. Tales anillos se pueden tratar con los compuestos de fórmula
general 6 según las condiciones descritas en el Esquema 2 para
proporcionar los compuestos de fórmula general 4 donde R_{3}
consiste en un anillo de piperidina. El Esquema 10 describe la
síntesis de los compuestos de fórmula 34 (o 7) donde R_{3}
consiste en un anillo de piperidina sustituido. Los anillos de
aminopiperidina de fórmula 32, donde P es un grupo protector de
amino tal como pero no limitado a
t-butiloxicarbonilo, se pueden tratar con un
heterociclo o un haluro de arilo sustituidos con halógeno de
fórmula R_{8}-Y, donde R_{8} consiste en un
heterociclo o un radical arilo e Y consiste en un halógeno en
presencia de una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente
tal como dioxano calentando entre 50ºC y 200ºC desde una fuente de
calor convencional o desde una fuente de microondas en condiciones
de microondas para proporcionar los compuestos de fórmula 33.
Ejemplos de R_{8}-Y incluyen pero no están
limitados a 2-cloropiridina,
2-cloropirimidina y clorobenceno. Alternativamente,
los compuestos de fórmula 32 y los heterociclos o haluros de arilo
sustituidos con halógeno de fórmula R_{8}-Y, se
pueden acoplar utilizando un catalizador de paladio tal como
Pd_{2}(dba)_{3} con un ligando apropiado tal como
XANTHPOS en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un
disolvente tal como dioxano calentando a aproximadamente 100ºC. El
grupo protector se puede eliminar después utilizando condiciones
conocidas por los expertos en la técnica para proporcionar un
compuesto de fórmula 7 que se puede tratar con los compuestos de
fórmula 6 como se ha descrito en el Esquema 2 para proporcionar los
compuestos de fórmula 4 donde R_{3} es un anillo de piperidina.
Alternativamente, un compuesto de fórmula 32 se puede hacer
reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula
R_{8}C(O)Cl, donde R_{8} se ha definido antes, en
presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal
como diclorometano o tetrahidrofurano para suministrar un compuesto
de fórmula 33 donde R_{8}C(O)-es un grupo
acilo anclado al nitrógeno de la piperidina. Alternativamente, un
ácido de fórmula R_{8}C(O)OH, se puede acoplar a la
piperidina utilizando un reactivo de acoplamiento tal como pero no
limitados a una carbodiimida o sal de uronio con aditivos tales como
HOBT o DMAP. El grupo protector se puede eliminar para producir las
piperidinas de fórmula 34 que se pueden tratar con los compuestos
de fórmula 6 como se ha descrito en el Esquema 2 para proporcionar
los compuestos de fórmula 4 donde R_{3} es una piperidina.
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Esquema
11
Los compuestos de la presente invención pueden
contener también un grupo R_{3} que consiste en un anillo de
ciclohexilo que está sustituido con un grupo éter (R_{9}O-) como
se describe mediante la fórmula 36. Los éteres ciclohexílicos de
fórmula 36 se sintetizan a partir de los compuestos de fórmula 35
mediante tratamiento con haluros de arilo o heterociclos aromáticos
sustituidos con halógeno tales como cloropiridinas o
cloropirimidinas. El 4-aminociclohexanol apropiado
de fórmula 35 se trata con una base tal como hidruro de sodio en un
disolvente tal como dimetilformamida a aproximadamente 0ºC, seguido
de la adición de un haluro de arilo o heterociclo aromático
sustituido con halógeno. La mezcla de reacción se puede calentar a
aproximadamente 60ºC hasta la finalización. La transformación
adicional de los grupos funcionales en el anillo heterocíclico o
arílico puede ser completada por un experto en la técnica para
proporcionar los compuestos de fórmula 36. Tales transformaciones
pueden requerir la protección y desprotección apropiada del radical
amina. Los compuestos de fórmula 36 se pueden tratar después con
los compuestos de fórmula 6 como se ha descrito en el Esquema 2 para
proporcionar los compuestos de fórmula 4 donde R_{3} es un anillo
de ciclohexilo sustituido.
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Esquema
12
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Los compuestos de la presente invención pueden
contener mono- o difluoro-pirrolidinas
como se representa mediante el compuesto de fórmula 43 en el
Esquema 12 están también dentro del alcance de los compuestos de
fórmula 1 mostrados en el Esquema 1. Un aminoácido de fórmula 37
donde P es un grupo protector de nitrógeno y R_{12} es un grupo
alquilo, se puede tratar con un fumarato de fórmula 38 en presencia
de una base tal como hidruro de sodio en disolventes tales como
tolueno a temperatura ambiente para proporcionar una pirrolidina de
fórmula 39. Los compuestos de fórmula 39 se pueden someter a
condiciones conocidas para escindir grupos éster para proporcionar
el ácido beta-cetodicarboxílico que se puede someter
a condiciones para decarboxilar ácidos beta-ceto
carboxílicos para formar un ácido monocarboxílico como se describe
mediante los compuestos de fórmula 40. La esterificación del ácido
carboxílico en los compuestos de fórmula 40 utilizando condiciones
conocidas por los expertos en la técnica proporcionará compuestos
de fórmula 41. El tratamiento de los compuestos de fórmula 41 con
trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (DAST)
en diclorometano a -78ºC produce las pirrolidinas
fluoradas de los compuestos de fórmula 42. La eliminación del grupo
protector produce las pirrolidinas descritas por los compuestos de
fórmula 43. Los compuestos de fórmula 43 que están dentro del
alcance de los compuestos de fórmula 1 se pueden tratar según las
condiciones descritas en el Esquema 1 o 2 para proporcionar los
compuestos de fórmula 4 que contienen una difluoropirrolidina.
Los compuestos y procedimientos de la presente
invención se entenderán mejor mediante la referencia a los
siguientes ejemplos, que se desea que ilustren y no limiten el
alcance de la invención. Adicionalmente, todas las citas en la
presente memoria están incorporadas como referencia.
Los compuestos de la invención fueron nombrados
mediante ACD/ChemSketch versión 5,01 (desarrollado por Advanced
Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se les
proporcionaron nombres conformes con la nomenclatura ACD.
Ejemplo
1A
A una solución fría (-78ºC) de metilo
(S)-(+)-2-pirrolidono-5-carboxilato
de metilo (4,80 gramos, 33,5 mmoles) en tetrahidrofurano (90 mL) se
le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de
litio (solución 1 M en hexanos, 40,0 mL, 40,0 mmoles) gota a
gota a través de una jeringa a lo largo de 15 minutos; después se
añadió cloroformiato de metilo (2,90 mL, 36,9 mmoles) gota a gota a
través de una jeringa a lo largo de 5 minutos. La suspensión
resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora después de lo
cual se sofocó la reacción con HCl 1 M (50 mL). La mezcla se
dejó llegar a la temperatura ambiente, se concentró a presión
reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y
HCl 1 M (200 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 X 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de sodio), se filtró, y se concentró para proporcionar el
compuesto del título. EM (DCI/NH_{3}) m/e 202 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 4,70 (dd, 1H), 3,88
(s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,74-2,30 (m, 3H),
2,15-2,05 (m, 1H).
Ejemplo
1B
A una solución fría (-78ºC) de
(2S)-5-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (5,80 g, 28,8 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se
le añadió una solución de trietilborohidruro de litio (1 M en
THF, 35 mL, 35 mmoles) gota a gota a través de una jeringa a lo
largo de 10 minutos. La solución resultante se agitó a
-78ºC durante 30 minutos, se sofocó mediante la adición cuidadosa de
una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL), se dejó
enfriando a 0ºC y se añadió gota a gota cuidadosamente peróxido de
hidrógeno al 30% (6 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se redujo en volumen a presión reducida, y se
diluyó con acetato de etilo (300 mL) y salmuera (200 mL). La capa
acuosa lechosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo (2 X 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de sodio), se filtró, y se concentró hasta un aceite de
color amarillo claro. El aceite de color amarillo se recogió en
metanol (50 mL) que contenía hidrato de ácido
para-toluenosulfónico (487 mg, 2,6 mmoles) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se
diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (40 mL), los
disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y salmuera (200 mL). La
capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (200
mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio),
se filtró, y se concentró hasta un aceite que se cromatografió en
Biotage 40M con hexano 60%/acetato de etilo 40% para proporcionar el
compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros.
(mezcla de rotámeros con enlace amida) RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta ppm 5,37 (d, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H),
5,18 (dd, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
Ejemplo 1C y
1D
A una solución fría a -45ºC de
(2S)-5-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (3,30 g, 15,20 mmoles) y bistrimetilsililacetileno
(5,20 g, 30,4 mmol, 2,0 equiv) en cloruro de metileno (45 mL) se le
añadió una solución de cloruro de estaño (IV) (1 M en
cloruro de metileno, 20,0 mL, 20,0 mmol, 1,3 equiv) gota a gota a
través de una jeringa a lo largo de 15 minutos. A la solución de
color amarillo oscuro se le añadió cloruro de aluminio sólido (2,77
g, 20,8 mmol, 1,4 equiv) en una porción. La mezcla resultante se
dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió
cuidadosamente en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (100
mL) enfriando con hielo. Se formó un precipitado de color blanco y
se añadió HCl 1 M (aprox. 50 mL hasta que se disolvieron los
sólidos. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 mL).
Las capas orgánicas combinadas se filtraron, se secaron (sulfato de
sodio), se filtró, y se concentró. El residuo se cromatografió en
Biotage instantánea 40 M eluyendo con hexano 70%/acetato de etilo
30% para proporcionar
(2S,5S)-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato
(compuesto trans Rf de 0,3 en hexano 70%/acetato de etilo 30%) y
(2S,5R)-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (compuesto cis Rf de 0,2 en hexano 70%/ acetato de
etilo 30%). Datos para el ejemplo 1D: EM (DCI/NH_{3}) m/e 284
(M+H)^{+}; El compuesto existe en forma de una mezcla de
rotámeros. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 4,60 (d,
1H), 4,51 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,59
(s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,40-2,28 (m,
2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,90-1,81
(m, 4H), 0,0 (s, 18H). Datos para ejemplo 1C: EM (DCI/NH_{3}) m/e
284 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 4,55-4,40 (m, 1H), 4,20-4,15
(m, 1H), 3,59 (s, 6H), 2,15-1,89 (m, 4H), 0,00 (s,
9H).
\newpage
Ejemplo
1E
Una solución de
(2S,5R)-5-((trimetilsilil)etinil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (5,43 g, 19,16 mmoles) y yodotrimetilsilano (3 mL,
28,74 mmoles) en cloroformo (100 mL) se calentó a 65ºC durante 3
horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró a presión
reducida y se sometió a cromatografía instantánea con acetato de
etilo 35%/hexano 65% para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI/NH_{3}) m/e 226 (M+H)^{+}.
Ejemplo
1F
A una solución de
(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (1,6 gramos, 7,48 mmoles), dimetilaminopiridina (913 mg,
7,48 mmoles), N-metilmorfolina (1,23 mL, 11,22
mmoles), y monohidrato de
N-(t-butoxicabonil)-L-leucina
(2,24 g, 8,98 mmoles) en diclorometano (30 mL) a temperatura
ambiente se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,72 g, 8,98 mmoles). La mezcla resultante se agitó 16 horas a
temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo (200 mL)
y HCl 1 M (200 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente
con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. El residuo
se cromatografió con un cartucho Biotage 40 M con acetato de etilo
40%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI/NH_{3}) m/e 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo
1G
A una solución de metilo
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
(1,24 g, 2,83 mmoles) en dioxano (12 mL) a temperatura ambiente se
le añadió una solución de hidróxido de litio 2 M (3 mL, 6,0
mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. La reacción se diluyó con una solución de HCl 1
M (50 mL), y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de
sodio), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto
del título.
Ejemplo
1H
A una solución fría (0ºC) de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolina
(2,83 mmoles) y N-metilmorfolina (0,39 mL, 3,50
mmoles) en THF (15 mL) se le añadió cloroformiato de isobutilo (0,42
mL, 3,25 mmoles). La mezcla turbia de color blanco resultante se
agitó a 0ºC durante 30 minutos seguido de la adición de una solución
de amoniaco (0,5 M en dioxano, 10,0 mL, 5,0 mmoles). La
solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó mediante la
adición de HCl 1 M (100 mL), y se extrajo con acetato de
etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de sodio), se filtró, y se concentró para proporcionar el
compuesto del título.
Ejemplo
1I
A una solución fría (-40ºC) de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-prolinamida
(1,07 g, 3,05 mmoles) e imidazol (208 mg, 3,05 mmoles) en piridina
(15 mL) se le añadió POCl_{3} (0,57 mL, 6,10 mmoles) a través de
una jeringa. La mezcla resultante se agitó, manteniendo la
temperatura por debajo de-20ºC, durante 1 hora
seguido de la adición de HCl 1 M (100 mL). La mezcla acuosa
se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL), y las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se
concentraron y se cromatografiaron con acetato de etilo 30%/hexano
para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI/NH_{3}) m/e
334 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
ppm 5,15 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,53 (ddd, 1H), 2,50
(d, 1H), 2,50-2,28 (m, 4H),
1,75-1,57 (m, 3H).
A una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5R)-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
(250 mg) en éter (1 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2
mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El sólido
de color blanco se trituró con éter para proporcionar el compuesto
del título. EM (DCI/NH_{3}) m/e 234 (M+H)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, MeOH-d_{4}): \delta
ppm 5,11 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,19 (d, 1H),
2,58-2,56 (m, 1H), 2,49-2,24 (m,
3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,81
(m, 2H), 1,08 (d, 3H), 1,04 (d, 3H).
El Ejemplo 2 se preparó utilizando los mismos
procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo
ácido
(3S)-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico
por monohidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina
en la etapa descrita en el Ejemplo 1F. EM (DCI/NH_{3}) m/e 280
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta ppm
7,33-7,26 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,49
(m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H),
2,57-2,23 (m, 4H).
Ejemplo
3A
A una solución agitada de
(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (1,2 g, 5,32 mmoles) en diclorometano (30 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadieron
4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,32 mmoles),
4-metilmorfolina (0,9 mL, 7,98 mmoles),
hidrocloruro de
1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida
(1,22 g, 6,39 mmoles), y sal de diciclohexilamina de ácido
(2S)-((t-butoxicarbonil)amino)(ciclopentil)acético
(1,55 g, 6,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (2X) y las capas de acetato de etilo combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo 30%/hexano
para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/e 451
(M+H)^{+}.
Ejemplo
3B
A una solución agitada de
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (1,65 g, 3,66 mmoles) en MeOH (10 mL) y H_{2}O (10 mL)
a temperatura ambiente se le añadió LiOH•H_{2}O (0,23 g,
5,49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se
recogió en agua y se extrajo con éter dietílico (2X). La capa acuosa
se aciduló a pH \sim 4 añadiendo KHSO_{4} al 4% gota a gota. La
solución clara se extrajo con acetato de etilo (3X) y las capas de
acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/e 365
(M+H)^{+}.
Ejemplo
3C
A una solución agitada de
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-prolina
(1,28 g, 3,38 mmoles) en THF (25 mL) a -15ºC en
nitrógeno, se le añadieron 4-metilmorfolina (0,44
mL, 4,05 mmoles), y cloroformiato de isobutilo (0,5 mL, 3,72
mmoles) a lo largo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
-15ºC en nitrógeno durante 30 minutos, y se añadió una
solución de NH_{3} 0,5 M en dioxano (34 mL, 16,90 mmoles).
La mezcla de reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 4
mediante la adición de KHSO_{4} al 4% y se extrajo con acetato de
etilo (3X). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título. EM
(IQ) m/e 364 (M+H)^{+}.
Ejemplo
3D
Se añadió gota a gota anhidruro trifluoroacético
(0,086 mL, 0,605 mmoles), a una solución enfriada con hielo agitada
de
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-prolinamida
(200 mg, 0,55 mmoles) en dioxano anhidro (7 mL) y piridina anhidra
(0,089 mL, 1,1 mmoles) a una velocidad tal que la temperatura se
mantuvo por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a
la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió
hielo al residuo, el producto sólido se recogió mediante filtración
y se lavó con agua. La purificación mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo 30%/hexano) proporcionó el compuesto
del título. EM (IQ) m/e 346 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
3E
Se agitaron
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)-amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 mg, 0,087 mmoles), y HCl 4 M en dioxano (0,15 mL, 0,6
mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporaron a
presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo, y el
precipitado formado se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico
(3x15 mL). El producto precipitado se secó a vacío para proporcionar
el compuesto del título. EM (IQ) m/z 246 (M+H)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, MeOH-d_{4}): \delta ppm
5,05 (m, 1H) , 4,8 (t, 1H), 4,3 (d, 1H) 3,19 (d, 1H),
2,4-2,68 (m, 3H), 2,2-2,28 (m, 2H),
1,4-1,9 (m, 8H).
Ejemplo
4A
Se agitó
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
(60 mg) en hidrógeno (413,8 kPa) a temperatura ambiente durante 7
minutos en una mezcla de quinolina (66 uL) y acetato de etilo (6
mL) utilizando Pd 5%/BaSO_{4} (24 mg). La mezcla se filtró y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. La purificación
mediante cromatografía en columna instantánea con acetato de etilo
20%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/e
348 (M+H)^{+}.
El Ejemplo 4 se preparó según el procedimiento
para el Ejemplo 3E sustituyendo
(1S)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-vinilpirrolidin-1-il)-1-ciclopentil-2-oxoetilcarbamato
de t-butilo por
(5R)-1-{(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentiletanoil}-5-etinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo.
EM (IQ) m/e 248 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta ppm
5,98-6,09 (m, 1H), 5,3-5,39 (m,
2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,1 (d, 1H), 2,3
8-2,49 (m, 2H), 2,18-2,33 (m, 2H),
1,96-2,02 (m, 2H), 1,58-1,83 (m,
6H), 1,3-1,47 (m, 2H).
El Ejemplo 5 se preparó según los procedimientos
para el Ejemplo 1F-J sustituyendo ácido
N-(t-butoxicarbonil)-(2S)-amino(ciclohexil)acético
por monohidrato
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina
en la etapa descrita en el Ejemplo 1F. EM (IQ) m/e 260
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta ppm 5,58 (m, 1H), 5,0
(t, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 2,3-2,42 (m,
3H), 1,8-1,84 (m, 2H), 1,12-1,4 (m,
10H).
Ejemplo
6A
Se disolvió (S)-piroglutamato de
etilo N-Boc (2,33 g, 9,06 mmol, preparado
como se ha descrito en: (a) St-Denis, Y.,
Augelli-Szafran, C. E.; Bachy, B.; Berryman, K. A.;
DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Edmunds, J. J.; Leblond, L.; Levesque,
S.; Narasimhan, L. S.; Penvose-Yi, J. R.; Rubin, J.
R.; Tarazi, M.; Winocour, P. D.; Siddiqui, M. A. Biorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8, 193-3198. (b) Jain, R. Org. Prep.
Procd. Intl. 2001, 33, 405-409.) en THF (6 mL) y la
mezcla se enfrió a -40ºC. Se añadió lentamente una
solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 10,84 mL,
10,84 mmoles) a través de una jeringa, y la mezcla se agitó en frío
durante 2 horas. Después el matraz de reacción se colocó en un
congelador (aprox-20ºC) durante 16 horas, la
reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se añadieron
NH_{4}Cl acuoso y HCl 1 N. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo 30%/hexano)
para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z 288
(M+H)^{+}, 310 (M+Na)^{+}.
\newpage
Ejemplo
6B
Se agitaron
(2S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-5-oxoheptanoato
de etilo y ácido trifluoroacético (3 mL) en diclorometano (3 mL) a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 170 (M+H)^{+}.
Ejemplo
6C
Se agitó
(2S)-5-etil-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato
de etilo disuelto en etanol (32 mL) con 0,30 g de Pd/C 10% y en
hidrógeno (413,8 kPa) durante 16 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 172
(M+H)^{+}.
Ejemplo
6D
Una solución de
(5S)-5-etil-L-prolinato
de etilo (2,5 mmoles), tetrafluoroborato
2-(1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(1,00 g, 3,13 mmoles) e hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina
(0,779 g, 3,12 mmoles) se mezclaron en 4 mL de dimetilformamida. Se
añadió trietilamina (aprox 1,1 mL) hasta que el pH alcanzó
aproximadamente 6 (papel de pH mojado). Después de agitar durante
16 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo 30% a 50%/hexano) para proporcionar
el compuesto del título. EM (ESI) m/z 385 (M+H)^{+}.
Ejemplo
6E
Se disolvió
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolinato
de etilo (0,965 g, 2,5 mmoles) en 3 mL de etanol. La solución
resultante se trató con una solución 1,2 M de LiOH (3,8 mL,
4,52 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, las
sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y se añadió
HCl 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X), y
los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
357
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Ejemplo
6F
Se mezcló
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolina
con trietilamina (0,426 mL, 3,25 mmoles) en THF (4 mL) y se enfrió
a 0ºC seguido de la adición de cloroformiato de etilo (0,287 mL, 3,0
mmoles). Después de 20 minutos, se añadió amoniaco 0,5 M en
dioxano (6 mL). Después de 4 horas, la mezcla se concentró, y el
residuo se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron a presión reducida
y se purificaron mediante cromatografía instantánea (acetato de
etilo 80% a 100%/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
EM (ESI) m/z 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo
6G
Se mezclaron
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-prolinamida
(0,392 g, 1,10 mmoles) e imidazol (0,082 g, 1,21 mmoles) en
piridina (4 mL) y se enfriaron a -35ºC seguido de la
adición de POCl_{3} (0,206 mL, 2,20 mmoles). Después de 1 hora,
se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl, y la mezcla se
concentró a presión reducida. Se añadió HCl 1 N al residuo,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z 338
(M+H)^{+}. NOE del espectro ROESY confirmó la relación
cis entre los grupos 2-ciano y
5-etilo.
Se mezcló
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucil-(5S)-5-etil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
(299 mg) con 2 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético
a temperatura ambiente. Después de 3 horas, las sustancias
volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz),
4,27 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,04 (s, 1H), 2,26-2,3 8
(m, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,31 (m,
1H), 0,96-1,02 (m, 9H); EM (ESI) m/z 238
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina
por
N-Boc-L-ciclohexilglicina
en la etapa 6D. RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta 5,09 y 4,16 (m, 1H),
4,83 (t, 1H J = 8,2 Hz), 4,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 2,48 (m, 1H),
2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,71 (m, 3H),
1,17-1,33 (m, 5H), 1,02 y 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
RMN C^{13} (MeOH-d_{4}, 100 MHz) \delta
119,7 y 119,9 ppm para el grupo CN; EM (ESI) m/z 264
(M+H)^{+}.
Ejemplo
8A
A una solución agitada de
(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (2,76 g, 12,2 mmoles) y trietilamina (2,13 mL, 15,3
mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 0ºC se le añadió
gradualmente una solución de cloruro de cloroacetilo (0,97 mL, 12,2
mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se filtró. La torta
sólida se lavó con THF, y el producto filtrado y los lavados se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. El residuo recogido en tolueno y se concentró
hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (IQ) m/z 302 (M+1)^{+}.
Ejemplo
8B
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (3,69 g, 12,2 mmoles) en MeOH (24 mL) y H_{2}O (24 mL)
a temperatura ambiente se le añadió LiOH-H_{2}O
(0,8 g, 18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El
residuo se recogió en agua y se extrajo con éter dietílico (2X). La
capa acuosa se aciduló a pH \sim 3 añadiendo gota a gota
KHSO_{4} al 4%. La solución se extrajo con acetato de etilo (3X).
Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ)
m/z 216 (M+1)^{+}.
Ejemplo
8C
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolina
(1,89 g, 8,76 mmoles) en THF (50 mL) a-15ºC en
nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina (1,16 mL,
10,52 mmoles), y después cloroformiato de isobutilo (1,25 mL, 9,64
mmoles) a lo largo de 3 minutos. Se formó un precipitado de color
blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC en
nitrógeno durante 30 minutos, y se añadió una solución de NH_{3}
en dioxano (0,5 M, 88 mL, 43,8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a -15ºC durante 30 minutos, se templó a la
temperatura ambiente, y se agitó a una temperatura durante 16
horas. La mezcla de reacción se diluyó con KHSO_{4} al 4% a
\sim pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3X). Los extractos
se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna
instantánea (acetato de etilo 60-75%/hexano)
proporcionó el compuesto del título. EM (IQ) m/z 215
(M+1)^{+}.
Ejemplo
8D
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-etinil-L-prolinamida
(0,16 g, 0,745 mmoles) e imidazol (0,05 g, 0,745 mmoles) en
piridina seca (4 mL) a -35ºC en nitrógeno se le añadió
POCl_{3} (0,15 mL, 1,49 mmoles) gota a gota. La mezcla de
reacción se agitó entre -35ºC a-15ºC
durante 1 hora y se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano
y se lavó con H_{2}O (2X), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía instantánea (acetato de etilo 10%/hexano) proporcionó
el compuesto del título. EM (IQ) m/z 197 (M+1)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,152 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron
exo-2-aminonorborano (0,036 mL,
0,305 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de
tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol 3%:
diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z
271 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta ppm
4,7-4,8 (m, 2H), 3,61-3,8 (m, 2H),
3,2-3,3 (m, 1H), 3,02-3,11 (1H, s),
2,62-2,72 (m, 1H), 2,37-2,44 (m,
3H), 2,2-2,3 (s ancho, 2H), 1,0-1,7
(m, 8H).
El compuesto del título se preparó en la manera
descrita para el ejemplo 6 excepto que el bromuro de metilmagnesio
se sustituyó por bromuro de etilmagnesio en la etapa correspondiente
al Ejemplo 6A. RMN H^{1} (400 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta 4,79 (dd, 1H, J = 8,1
Hz), 4,40 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H, J=4,1, 9,4 Hz),
2,37-2,50 (m, 2H), 2,08 (m, 1H),
1,75-1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,36 (d, 3H, J =
6,5 Hz), 1,05 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 1,04 (d, 3H, J = 4,3 Hz); RMN
C13 (100MHz, MeOH-d_{4}) \delta 119,9
para el grupo CN; EM (ESI) m/z 224 (M+H)^{+}.
Ejemplo
29A
Una solución agitada de éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,15 g, 0,61 mmol, Ejemplo 30B) y 2-fluoropiridina
(0,3 mL, 3,5 mmoles) se calentó a 175ºC en condiciones de microondas
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo del 20% al 35% en hexano) para
proporcionar éster bencílico de ácido
(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico.
EM (IQ) m/z 326(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,06 (dd 1H), 7,52 (m, 1H),
7,37-7,26 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 5,04
(s, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,25-3,16 (m,
2H), 2,08 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,35 (s,
3H).
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico
(0,06 g, 0,185 mmoles) en isopropanol (1,8 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron formiato de amonio (0,047 g, 0,75 mmoles)
y 5 mg de Pd/C 10% en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en
condiciones de microondas a 150ºC durante 30 minutos, se enfrió, se
filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 192 (M+1).
Ejemplo
29B
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,039 g, 0,2 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,3')bipiridinil-4-ilamina
(0,076 g, 0,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 66ºC
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, eluyendo con metanol
2%-5%:diclorometano). El producto se mezcló con HCl 4M en dioxano
(2 mL), y después de 0,5 horas, los disolventes se eliminaron a
presión reducida. El residuo se solidificó mediante trituración con
éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma
de la sal HCl. EM (IQ) m/z 352 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300
MHz, metanol-d_{4}) \delta ppm
8,10(m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,93
(m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,39-4,15 (m, 3H),
3,59-3,46 (m, 4H), 3,24 (m, 1H),
2,47-2,23 (m, 4H), 2,13-2,10 (m,
4H), 1,61 (m, 3H).
Ejemplo
30A
A una solución del éster
mono-t-butílico de ácido
4-metil-piperidino-1,4-dicarboxílico
(5 g, 20,6 mmoles) en tolueno (40 mL) a 23ºC se le añadieron
trietilamina (4,3 mL, 31 mmoles) y difenilfosforilazida (6,1 mL,
28,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 45
minutos después de lo cual se añadió alcohol bencílico (11,1 mL,
103 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC durante
16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura
ambiente y los disolventes en exceso se eliminaron a presión
reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo 10%/hexano 90% a acetato
de etilo 30%/hexano 70%) para proporcionar el compuesto del título
(5,6 gramos). EM (IQ) m/z 249 (M-99)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
7,38-7,31 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,57 (s, 1H),
3,67-3,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H),
1,98-1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30B
Una mezcla del Ejemplo 30A (4,7 g, 13,4 mmoles)
en HCl 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a 23ºC durante 12 horas. El
dioxano se eliminó a presión reducida y el sólido bruto se trituró
varias veces con éter dietílico. El sólido de color blanco
resultante se secó en un horno de vacío durante la noche para
proporcionar la sal HCl del compuesto del título (2,75 g). EM (IQ)
m/z 249 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm
7,37-7,29 (m, 5H), 5,05 (s, 2H),
3,19-3,07 (m, 4H), 1,76-1,70 (m,
4H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo
30C
Una solución de sal hidrocloruro de éster
bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(198 mg, 0,697 mmoles),
2-cloro-5-cianopiridina
(90 mg, 0,65 mmoles) y diisopropiletilamina (400 \muL) en dioxano
(2 mL) en un tubo sellado se calentó a 170ºC en condiciones de
microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se
concentró y después se purificó mediante cromatografía (gel de
sílice, eluyendo con hexano 10%/acetato de etilo a acetato de etilo
60%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (167 mg) en
forma de una espuma de color blanco. EM (IQ) m/z 380
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,45 (s, 1H),
7,80 (dd, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,00 (s,
2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,35-3,26
(m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H),
1,49-1,43 (m, 2H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo
30D
Una solución de éster bencílico de ácido
(5'-ciano-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico
(93 mg) y yoduro de trimetilsililo (62 \muL) en acetonitrilo (1,5
mL) se calentó a 45ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción
bruta se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 0,1% a
MeOH 6%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH 0,1%) para proporcionar el
compuesto del título (43 mg) en forma de una espuma de color
amarillo. EM (IQ) m/z 217 (M+1)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO) \delta ppm 8,44 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 4H), 1,08 (s, 3H).
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO) \delta ppm 8,44 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 4H), 1,08 (s, 3H).
Una mezcla del Ejemplo 30D (60 mg, 0,31 mmoles)
y
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(105 mg, 0,49 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a
23ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía (gel
de sílice, eluyendo con diclorometano 96%/metanol 4%/hidróxido de
amonio 0,1%) para proporcionar el compuesto del título en forma de
una espuma de color blanco. EM (IQ) m/z 377 (M+1)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,38 (s, 1H), 7,58 (dd,
1H), 6,59 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H),
3,78-3,68 (m, 6H), 2,53 (s, 1H),
2,43-2,34 (m, 2H), 1,69-1,50 (m,
4H), 1,19 (s, 3H).
Ejemplo
31A
Se añadieron Pd_{2}(dba)_{3}
(0,040 g, 0,044 mmol, XANTHPOS (0,070 g, 0,122 mmoles), dioxano (5
mL), y Cs_{2}CO_{3} (1,10 g, 3,15 mmoles) a un matraz Sclenk
seco que se purgó con nitrógeno varias veces a temperatura
ambiente. Después se añadió éster t-butílico de
ácido
piperidin-4-il-carbámico
(0,50 g, 2,34 mmoles) seguido de
5-bromo-nicotinonitrilo (0,52 g,
0,285 mmoles) y se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió
después a la temperatura ambiente y se recogió en acetato de etilo
(20 mL), se lavó con salmuera (2x) y agua (2x), se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para proporcionar el
producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del
5% al 35% en hexano. EM (IQ) m/z 303(M+1)^{+}; RMN
H^{1} . (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta
ppm 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,83
(m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 1,98 (m, 2H),
1,65-1,51 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
A una solución agitada de éster
t-butílico de ácido
(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,3')bipiridinil-4-il)-carbámico
(0,45 g, 1,49 mmol) en dioxano (3,0 mL) a temperatura ambiente se
le añadió HCl 4M en dioxano (8 mL). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se trató con éter. El
sólido obtenido mediante filtración proporcionó el compuesto del
título. EM (IQ) m/z 203 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,68 (d, 1H),
8,52 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H),
3,51-3,40 (m, 1H), 3,12 (t, 2H),
2,20-2,15 (m, 2H), 1,82-1,69 (m,
2H).
Ejemplo
31B
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,050 g, 0,26 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1,5 mL), dioxano
(0,1,5 mL), dimetilformamida (0,5 mL), y agua (0,5 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron sal hidrocloruro de
4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo
(0,028 g, 0,125 mmoles) y diisopropiletilamina (0,145 mL, 0,41
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con
metanol al 5% en diclorometano. El producto se mezcló con HCl 4M en
dioxano (4 mL) y después de 0,5 horas, los disolventes se
eliminaron a presión reducida, y el residuo se solidificó mediante
trituración con éter dietílico para proporcionar el compuesto del
título en forma de la sal HCl. EM (IQ) m/z 363 (M+1)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, metanol-d_{4})
\delta ppm 8,48(d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,66 (m, 1H),
4,81-4,72 (m, 1H), 3,88-3,86 (m,
2H), 3,80-3,60 (q, 2H), 3,09 (d, 1H),
2,97-2,88 (m, 2H), 2,80-2,71 (m,
2H), 2,46-2,26 (m, 5H), 2,04 (m,
2H),1,54-1,44 (m, 2H).
Ejemplo
32A
A una solución agitada de sal hidrocloruro de
éster bencílico de
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,15 g, 0,53 mmol, Ejemplo 30B) en diclorometano (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron
4-clorocarbonilbenzoato de metilo (0,125 g, 0,62
mmoles) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmoles). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió cloruro
de amonio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano (2x).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con KHSO_{4} al 10%,
NaHCO_{3} sat., salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (IQ) m/z 411 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,07(d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,33 (m,
5H), 5,06 (s, 2H), 4,63 (m, 1H-NH),
4,18-4,13 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,09
(m, 2H), 1,78-1,42 (m, 2H), 1,41 (s, 3H).
Ejemplo
32B
A una solución agitada del Ejemplo 32A (0,2 g,
0,49 mmoles) en acetonitrilo (4,0 mL) a temperatura ambiente se le
añadió yodotrimetilsilano (0,11 mL, 0,75 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos y después se concentró
a presión reducida. El residuo sólido se lavó con acetona y éter y
se filtró para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z
277(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,04(d,
2H), 7,90 (s ancho, 2H disolvente NH_{2}-DMSO),
7,50(d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 4H),
1,79-1,58 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,152 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron el Ejemplo 32B (0,125 g, 0,31
mmoles) y diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,31 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de
líquidos de alta presión con acetonitrilo y agua tamponados con
acetato de amonio para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ)
m/z 437 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 8,07(d, 2H), 7,45(d, 2H), 4,75 (m, 1H),
4,59 (m, 1H), 3,94(s, 3H), 3,17-3,91 (m, 6H),
2,55 (s ancho, 1H), 2,32-2,46 (m, 5H),
1,40-1,82 (m, 4H), 1,19 (m, 3H).
El Ejemplo 33 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 40 sustituyendo ácido
2-fluoroisonicotínico por ácido
6-fluoronicotínico. EM (IQ) m/z 396
(M+1)^{+};RMN H^{1} (300MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,17(d,
1H), 7,67(s,1H), 7,31(d,d 1H), 4,84(m, 2H),
4,34-4,15 (m, 4H), 3,41-3,35 (m,
2H), 3,20 (m, 1H), 2,52-2,24 (m, 5H),
2,07-2,00 (m, 4H), 1,59 (s, 3H).
Ejemplo
34A
A una solución agitada de sal hidrocloruro de
éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,15 g, 0,53 mmol, Ejemplo 30B) en dioxano (1,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron
2-cloro-5-trifluorometil-piridina
(0,11 g, 0,6 mmoles) y diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,2 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a 150ºC en un microondas durante 180
minutos, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con acetato de etilo al 30% en hexano
para proporcionar éster bencílico de ácido
(4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico.
EM (IQ) m/z 394 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,38(d, 1H), 7,61(d,d 1H),
7,40-7,30 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H),
4,71-4,67 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,10
(m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 3H).
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipi-
ridinil-4-il)-carbámico (0,37 g, 0,95 mmol) en acetonitrilo (4,0 mL) a temperatura ambiente se le añadió yodotrimetilsilano (0,2 mL, 0,125 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea con metanol al 2% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 260 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta ppm 8,31(d, 1H), 7,67 (d,d 1H), 6,87 (d, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 4H), 1,22 (s, 3H).
ridinil-4-il)-carbámico (0,37 g, 0,95 mmol) en acetonitrilo (4,0 mL) a temperatura ambiente se le añadió yodotrimetilsilano (0,2 mL, 0,125 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea con metanol al 2% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 260 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta ppm 8,31(d, 1H), 7,67 (d,d 1H), 6,87 (d, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 4H), 1,22 (s, 3H).
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,064 g, 0,325 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron
4-metil-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina
(0,110 g, 0,31 mmoles) y diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,86
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía instantánea con metanol 1,5%:diclorometano.
El producto se mezcló con HCl 4M en dioxano (2 mL) y después de 0,5
h, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se
solidificó mediante trituración con éter dietílico para
proporcionar el compuesto del título en forma de la sal HCl. EM (IQ)
m/z 420 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 8,38(d, 1H), 7,60 (dd 1H), 6,63 (d, 1H), 4,74
(m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 5H), 3,45 (m,
1H), 2,51 (s ancho, 1H), 2,31-2,51 (m, 4H),
1,55-1,71 (m, 4H), 1,18 (m, 3H).
Ejemplo
35A
A una solución agitada de éster
t-butílico de ácido
piperidin-4-il-carbámico
(1 g, 5 mmoles) y trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmoles) en THF (30 mL)
a 0ºC se le añadió lentamente cloruro de
4-clorobenzoilo (0,77 ml, 6 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó de 0ºC a la temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
agua (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de
sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. EM (DCI) m/z
339 (M+H)^{+}.
Ejemplo
35B
A una solución agitada de éster
t-butílico de ácido
(1-(4-cloro-benzoil)-piperidin-4-il)-carbámico
(46 g, 0,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) se le añadió ácido
trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1/2 hora. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 239 (M+H)^{+}.
Ejemplo
35C
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,023 g, 0,118 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
(4-amino-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)metanona
(56 mg, 0,235 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 399 (M+H)^{+}.
Ejemplo
36A
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,5 g, 2,02 mmol, Ejemplo 30B) en dioxano (5,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadió
2,5-dicloro-piridina (0,4 g, 2,79
mmoles) y diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,1 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a 80ºC durante 48 horas, se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea con
acetato de etilo del 10% al 40% en hexano para proporcionar éster
bencílico de ácido
(5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico.
EM (IQ) m/z 360 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,01(d, 1H), 7,49 (dd, 1H),
7,36-7,27 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,04
(s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,58 (m, 2H),
1,35 (s, 3H).
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico
(0,060 g, 0,17 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadió yodotrimetilsilano (0,04 mL, 0,25 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se concentró
a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol al 3% en diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. EM (IQ) m/z 226 (M+1)^{+}.
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,013 g, 0,066 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (0,75 mL) y
dioxano (0,75 mL) a temperatura ambiente se le añadió
5'-cloro-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina
(0,028 g, 0,125 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía de líquidos de alta presión con acetonitrilo
y agua que contenía TFA al 0,02%. El residuo se solidificó
mediante trituración con éter dietílico para proporcionar el
compuesto del título en forma de la sal TFA. EM (IQ) m/z 386
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,10 (m, 1H),
7,56 (d,d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,81 (m, 2H),
4,34-4,12 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (d, 1H),
3,15-3,06 (m, 2H), 2,46-2,31 (m,
4H), 1,88-1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 3H).
Ejemplo
37A
Se añadieron Pd_{2}(dba)_{3}
(0,040 g, 0,044 mmoles), XANTHPOS (0,070 g, 0,122 mmoles), dioxano
(5 mL), y Cs_{2}CO_{3} (1,10 g, 3,15 mmoles) a un matraz Sclenk
seco que se purgó con nitrógeno varias veces a temperatura
ambiente. Después se añadió éster t-butílico de
ácido
piperidin-4-il-carbámico
(0,50 g, 2,34 mmoles) seguido de 2-bromopiridina
(0,452 g, 0,285 mmoles) y purgado adicional con nitrógeno. La mezcla
de reacción se calentó a 100ºC durante 48 horas. La reacción se
enfrió después a la temperatura ambiente, se recogió en acetato de
etilo (20 mL), se lavó con salmuera (2x), agua (2x), se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo del
5% al 35% en hexano. EM (IQ) m/z 278 (M+1)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta
ppm 8,03 (d, 1H), 7,57 (t, 1 H), 6,86 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 4,84
(m, 1H), 4,16 (m, 2H); 3,58 (m, 1H), 3,04-2,95
(m,2H), 1,92 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,44 (s,
9H).
A una solución agitada de éster
t-butílico de ácido
(3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-il)-carbámico
(0,45 g, 1,49 mmoles) en dioxano (3,0 mL) a temperatura ambiente se
le añadió HCl 4M en dioxano (8 mL). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se trató con éter. El
compuesto del título se recogió mediante filtración. EM (IQ) m/z
203 (M+1)^{+}.
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,027 g, 0,14 mmol. Ejemplo 8D) en acetonitrilo (0,5 mL),
dioxano(0,5 mL), y agua (0,7 mL) a temperatura ambiente se le
añadieron
3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-4-ilamina
(0,028 g, 0,125 mmoles) y diisopropiletilamina (0,072 mL, 0,41
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía instantánea con metanol al 5% en
diclorometano. El producto se mezcló con HCl 4M en dioxano (2 mL),
y después de 0,5 h, las sustancias volátiles se eliminaron a presión
reducida, y el residuo se solidificó mediante trituración con éter
dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de la
sal HCl. EM (IQ) m/z 338 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d4) \delta ppm 8,09(m, 1H), 7,99
(d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,88 (m, 1H),
4,45-4,19 (m, 5H), 3,61-3,35 (m,
2H), 3,21 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 6H),
1,86-1,82 (m, 2H), 1,37-1,15 (m,
2H).
Ejemplo
38A
A una solución agitada de sal hidrocloruro de
éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,15 g, 0,53 mmol, Ejemplo 30B) en dioxano (1,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron
2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina
(0,1 g, 0,55 mmoles) y diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,1 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a 150ºC en un microondas durante 30
minutos, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con acetato de etilo al 30% y hexano para
proporcionar éster bencílico de ácido
(4-metil-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il)-carbámico.
EM (IQ) m/z 395 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,48(d, 1H),
7,37-7,32 (m, 5H), 6,72 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,67
(s ancho, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,08 (m, 2H),
1,68-1,60 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il)-carbámico
(0,060 g, 0,17 mmoles) en acetonitrilo (1,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadió yodotrimetilsilano (0,04 mL, 0,25 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se concentró
a presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea
con metanol 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del
título. EM (IQ) m/z 261 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,61(d,
1H), 6,92 (d, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 3,51 (m, 2H),
1,90-1,74 (m, 4H), 1,51 (s, 3H).
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,04 g, 0,205 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron el Ejemplo 38A (0,140 g, 0,54
mmoles) y diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,58 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol 3%:diclorometano con 0,03% amoniaco. El
producto se mezcló con HCl 4M en dioxano (2 mL), y después de 0,5 h,
el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
solidificó mediante trituración con éter dietílico para proporcionar
el compuesto del título en forma de la sal HCl. EM (IQ) m/z 421 (M+
1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,61(d,
1H), 6,95 (d, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,21 (q, 2H),
3,12-3,23 (m, 6H), 2,28-2,45 (m,
4H), 1,80-2,03 (m, 4H), 1,6 (m, 3H).
Ejemplo
39A
A una solución agitada de sal hidrocloruro de
éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,15 g, 0,53 mmol, Ejemplo 30B) en diclorometano (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron cloruro de isonicotinoilo (0,4
g, 2,79 mmoles) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió
cloruro de amonio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano
(2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con KHSO_{4} al
10%, NaHCO_{3}. sat. y salmuera antes de secar (MgSO_{4}), y
concentrar a presión reducida para proporcionar éster bencílico de
ácido
(4-metil-1-(piridino-4-carbonil)-piperidin-4-il)-carbámico.
EM (IQ) m/z 354 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,69 (d, 2H),
7,40-7,31(m, 7H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (m,
1H), 4,62 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,77-1,45 (m, 2H),
1,42 (s, 3H).
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-1-(piridino-4-carbonil)-piperidin-4-il)-carbámico
(0,085 g, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (2,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadió yodotrimetilsilano (0,06 mL, 0,36 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos y se concentró
a presión reducida. El residuo sólido se lavó con acetona y se
filtró para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 220
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,89(d, 2H),
7,74(d, 2H), 4,04 (m, 2H, NH2), 3,42-3,25
(m, 4H), 1,77-1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 3H).
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,152 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron
(4-amino-4-metil-piperidin-1-il)-piridin-4-il-metanona
(0,110 g, 0,31 mmoles) y diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,31
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía de líquidos de alta presión con acetonitrilo
y agua tamponados con acetato de amonio. El producto se mezcló con
HCl 4M en dioxano (2 mL) y después de 0,5 horas, el disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo se solidificó mediante
trituración con éter para proporcionar el compuesto del título en
forma de la sal HCl. EM (IQ) m/z 380 (M+1)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,69(d, 2H), 7,27
(d, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,01(m, 1H),
3,2-3,75 (m, 6H), 2,62 (s ancho, 1H),
2,31-2,58 (m, 4H), 1,41-1,78 (m,
4H), 1,17 (m, 3H).
Ejemplo
40A
A una solución agitada y sometida a reflujo de
ácido 6-fluoro-nicotínico (0,092 g,
6,52 mmoles) en benceno y
2-metil-propan-2-ol
(2:1, 15:7 mL) se le añadió gota a gota
di-t-butilacetal de
N,N-dimetilformamida (8,2 mL, 29,6 mmoles). La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a
la temperatura ambiente y se repartió entre NaHCO_{3} acuoso y
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo
del 15% al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EM (IQ) m/z 197 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,82(d, 1H), 8,38(m, 1H),
6,98(d, 1H), 1,64 (s, 9H).
Ejemplo
40B
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,31 g, 1,28 mmol, Ejemplo 30B) en dioxano (5,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadió éster t-butílico de ácido
6-fluoro-nicotínico (0,21 g, 1,07
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 18 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con acetato de etilo del 10% al 30% en hexano para
proporcionar éster t-butílico de ácido
4-benciloxicarbonilamino-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxílico.
EM (IQ) m/z 426 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,74(d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,35
(m, 5H), 7,26 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,97 (m, 2H),
3,37 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,42 (s,
3H).
A una solución agitada de éster
t-butílico de ácido
4-benciloxicarbonilamino-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxílico
(0,29 g, 0,68 mmoles) en isopropanol, metanol y acetato de etilo
(1:1:1, 5,0 mL) a temperatura ambiente se le añadieron formiato de
amonio (0,25 g, 1,07 mmoles) y Pd/C 10% (25 mg) en nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 30 minutos, se enfrió,
se filtró a través de Celite, y se concentró a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título. EM (IQ) m/z 292
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,61(d,
1H), 7,95 (d,d 1H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (s, 2H),
3,85-3,79 (m, 2H), 3,66-3,60 (m,
2H), 1,67-1,59 (m, 4H), 1,58 (s, 9H), 1,23 (s,
3H).
A una solución agitada de (2S,
5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,058 g, 0,30 mmol, Ejemplo 8D) en dioxano (3,0 mL) y agua (1,0
mL) a temperatura ambiente se le añadió éster
t-butílico de ácido
4-amino-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,2')bipiridinil-5'-carboxílico
(0,170 g, 0,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol al 5% en
diclorometano. El producto se mezcló con TFA en diclorometano (1:1,
6 mL), y después de 2 h, las sustancias volátiles se eliminaron a
presión reducida. El residuo se solidificó mediante trituración con
éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma
de la sal TFA. EM (IQ) m/z 396 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300
MHz, metanol-d_{4}) \delta ppm
8,68(d, 1H), 8,15 (d,d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,84 (m, 2H),
4,47 (d, 2H), 4,32-4,14 (q, 2H),
3,31-3,25 (m, 2H), 3,20 (d, 1H),
2,51-2,23 (m, 5H), 2,06-1,93 (m,
4H), 1,59 (m, 3H).
Ejemplo
41A
Se añadieron Pd(AcO)_{2} (0,008
g, 0,036 mmol, BINAP (0,032 g, 0,052 mmoles) tolueno (3 mL), y
Cs_{2}CO_{3} (0,280 g, 0,85 mmoles) a un matraz Sclenk seco que
se purgó con nitrógeno varias veces a temperatura ambiente. Después
se añadió éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
(0,280 g, 0,85 mmol. Ejemplo 30B) seguido de
5-bromo-nicotinonitrilo (0,280 g,
0,85 mmoles), y el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno de
nuevo. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 72 horas. La
reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se recogió
en acetato de etilo (20 mL), se lavó con salmuera (2x), agua (2x),
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para
dar un producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea con acetato de etilo del 10% al 35%/hexano. EM (IQ) m/z
351 (M+ 1)^{+}.
A una solución agitada de éster bencílico de
ácido
(5'-ciano-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,3')bipiridinil-4-il)-carbámico
(0,051 g, 0,15 mmol) en isopropanol, (3,0 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron formiato de amonio (0,050 g, 0,8 mmoles) y
Pd/C 10% (15 mg) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC
durante 18 horas, se enfrió, se filtró a través de Celite y se
concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (IQ) m/z 292 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 8,48 (d, 1H),
8,18 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 2H),
3,32-3,36 (m, 2H), 1,73-1,61 (m,
4H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo
41B
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,013 g, 0,066 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (0,8 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-amino-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-(1,3')bipiridinil-5'-carbonitrilo
(0,028 g, 0,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 48 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía instantánea con metanol
2-4%:diclorometano. El producto se mezcló con HCl
4M en dioxano (2 mL) y después de 0,5 h, las sustancias volátiles se
eliminaron a presión reducida, y el residuo se solidificó mediante
trituración con éter dietílico para proporcionar el compuesto del
título en forma de la sal HCl. EM (IQ) m/z 377 (M+1)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, metanol-d_{4})
\delta ppm 8,48(d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 5,01
(m, 1H), 4,77-5,0 (m, 2H), 3,78-3,45
(m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,51 (s ancho, 1H),
2,05-2,41 (m, 4H), 1,70-1,77 (m,
4H), 1,19 (m, 3H).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,030 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
trans-4-aminociclohexanol (35 mg,
0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía instantánea con metanol 3%:diclorometano
para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI)
m/z 276 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 4,73 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,60 (m, 1H),
2,52 (d, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,25 (m,
4H).
Ejemplo
43A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (3 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
3-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno
(0,17 ml, 1,2 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 338 (M+H)^{+}.
Ejemplo
43B
A una solución fría (0ºC) de
4-(2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(1 mmoles) y NEt_{3} (0,42 ml, 3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
mL) se le añadió una solución de (Boc)_{2}0 (261 mg, 1,2
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a través de una jeringa. La
mezcla de reacción se agitó de 0ºC a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua
(2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio),
se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con acetato de etilo 30%/hexano para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z 438
(M+H)^{+}.
Ejemplo
43C
A una solución fría de éster
t-butílico de ácido
(4-(2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexil)-carbámico
(219 mg, 0,5 mmoles) en isopropanol (5 mL) se le añadieron ácido
4-fluorofenilborónico (84 mg, 0,6 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (35 mg, 0,05 mmoles), y
K_{2}CO_{3} (207 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó a 85ºC durante 3 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua (2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó
(sulfato de sodio), se filtró, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo
30%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI)
m/z 454 (M+H)^{+}.
Ejemplo
43D
A una solución de éster
t-butílico de ácido
(4-(4'-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-2-iloxi)-ciclohexil)-carbámico
(139 mg, 0,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se le añadió HCl
4N/dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
354 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron
4-(4'-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-2-iloxi)-ciclohexilamina
(0,31 mmoles) y NEt_{3} (0,063 ml, 0,45 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol 3%:diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. EM (ESI) m/z 514
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO) \delta 7,58 (m, 3H), 7,43
(d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),
4,35 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,29-2,45
(m, 3H); 2,15 (m, 6H), 1,60 (m, 4H).
Ejemplo
44A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
1-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno
(432 mg, 2,4 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 276 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(trifluorometoxi-fenoxi)-ciclohexilamina
(84 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 7,19 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,32 (m, 2H),
4,18 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,44 (d, 3H), 2,27 (m, 6H); 1,67 (m,
2H); 1,55 (m, 2H), 1,37 (m, 2H).
Ejemplo
45A
A una solución de éster etílico de ácido
4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
(10,32 g, 59,92 mmoles) en dimetilformamida (50 mL) se le añadió
imidazol (8,16 g, 119,8 mmoles), seguido de cloruro de
t-butildimetilsililo (9,94 g, 65,9 mmoles). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadió éter dietílico (150 mL), y la mezcla se lavó con HCl 1M
(150 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (150 mL).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1M (100 mL) y una
solución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para
proporcionar un aceite claro. EM (IQ) m/z 287
(M+1)^{+}.
Ejemplo
45B
A una solución del Ejemplo 45A (6,6 g, 23,0
mmoles) en tetrahidrofurano (31 mL) y metanol (20 mL) se le añadió
monohidrato de hidróxido de litio (1,93 g, 46,1 mmoles). La mezcla
resultante se calentó a 60ºC durante 2 horas. El calor se eliminó y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Los disolventes se eliminaron a vacío y la solución se
neutralizó con HCl 1M. Se añadió acetato de etilo (200 mL) y las
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (2 X 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (4,5 g). EM (IQ) m/z 259 (M+1)^{+}.
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (4,5 g). EM (IQ) m/z 259 (M+1)^{+}.
Ejemplo
45C
A una solución fría (-78ºC) de diisopropilamina
(3,44 mL, 24,5 mmoles) en tetrahidrofurano (49 mL) se le añadió
n-butil litio (2,5 M en hexanos, 9,81 mL, 24,5
mmoles) gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se retiró el baño de
hielo, y la mezcla de reacción se dejó enfriando a 0ºC y después se
volvió a enfriar a -78ºC. Después se añadió una
solución del Ejemplo 45B (3,3 g, 12,3 mmoles) en tetrahidrofurano
(10 mL). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se volvió a
enfriar a -78ºC y se añadió yoduro de metilo (0,84 mL,
13,5 mmoles) seguido de agitación durante 2 horas. Se retiró el
baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La reacción solución se vertió después en
éter dietílico (200 mL) y HCl 1 M (200 mL). Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (2 X
200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron hasta un aceite bruto de color
amarillo. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea con acetato de etilo 15%/hexano 84%/metanol 1% para
proporcionar el compuesto del título (2,37 g) en forma de un aceite
de color amarillo claro. EM (IQ) m/z 273 (M+1)^{+}.
Ejemplo
45D
A una solución del Ejemplo 45C (832 mg, 3,05
mmoles) y trietilamina (596 \muL, 4,27 mmoles) en tolueno (15 mL)
se le añadió difenilfosforilazida (791 \muL, 3,66 mmoles) a través
de una jeringa. La solución de color ámbar claro resultante se
agitó a 23ºC durante 1 hora, después se añadió alcohol bencílico
(1,6 mL, 15,25 mmoles). La solución se calentó después a 75ºC
durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los disolventes
se eliminaron a vacío. El aceite bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea utilizando un gradiente lineal de
hexano95%/acetato de etilo 5% a acetato de etilo 30%/hexano 70%
para dar el compuesto del título (995 mg) en forma de una mezcla
inseparable de diastereómeros. EM (IQ) m/z 378 (M+1)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO) \delta ppm 7,37-7,28
(m, 10H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,96 (s,2H), 4,95 (s, 2H),
3,80-3,70 (m, 2H), 3,62-3,50 (m,
2H), 2,05 (d, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H),
1,64-1,20 (m, 8H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,84
(s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 12 H).
Ejemplo
45E
A una solución del Ejemplo 45D (341 mg, 0,91
mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 2,0 mL, 2 mmoles). La
solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas y después se concentró a vacío y se repartió entre
acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar
un aceite bruto. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea utilizando un gradiente lineal de hexano 80%/acetato de
etilo 20% a acetato de etilo 80%/hexano 20% para dar el compuesto
del título (185 mg) en forma de una mezcla inseparable de
diastereómeros. EM (IQ) m/z 264 (M+1)^{+}.
Ejemplo
45F
Una mezcla del Ejemplo 45E (169 mg, 0,64
mmoles), formiato de amonio (105 mg, 1,67 mmoles) y paladio sobre
carbono al 10% (7 mg) en isopropanol (5 mL) se calentó a 80ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a
través de un tapón de Celite. La almohadilla del filtro se lavó con
acetato de etilo (50 mL), y el producto filtrado se concentró a
vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una
mezcla inseparable de diastereómeros. EM (IQ) m/z 130
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
3,77-3,71 (m, 2H), 3,65-3,61 (m,
2H), 1,87-1,61 (m, 4H), 1,63-1,33
(m, 10H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Una mezcla del Ejemplo 45F (66 mg, 0,51 mmoles)
y Ejemplo 8D (50 mg, 0,26 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se agitó a
23ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y la
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea
utilizando un gradiente por etapas de metanol 3%/diclorometano 97% a
metanol 5%/diclorometano 95% para dar la base libre del compuesto
del título (33 mg) en forma de una mezcla inseparable de
diastereómeros. La sal HCl se preparó recogiendo la base libre en
éter dietílico, añadiendo la cantidad apropiada de HCl 1 M en éter
dietílico y eliminando el disolvente a vacío. EM (IQ) m/z 290
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta ppm
3,94-3,83 (m, 8H), 3,80-3,70 (m,
2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,16 (d, 1H), 3,15 (d, 1H),
2,50-2,28 (m, 8H), 1,95-1,45 (m, 14
H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo
46A
A una mezcla de hidruro de sodio (46 mg, 2,0
mmoles) en dimetilformamida (5 mL) a 0ºC se le añadió el Ejemplo
45F (116 mg, 0,9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 23ºC
durante 30 minutos, después se añadió
3-fluoropiridina (73 \muL, 0,85 mmoles). La
mezcla se calentó después a 80ºC durante 1 hora y después se enfrió.
La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de
bicarbonato de sodio (50 mL). La solución se extrajo después con
acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea
utilizando un gradiente por etapas de metanol 2%/diclorometano
97,9%/hidróxido de amonio 0,1% a metanol 6%/diclorometano
93,9%/hidróxido de amonio 0,1% para dar el compuesto del título
(119 mg). EM (IQ) m/z 207 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 8,31 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,19 (d, 2H),
4,41-4,36 (m, 1H), 2,05-1,90 (m,
2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,50-1,38
(m, 4H), 1,20 (s, 3H).
Una mezcla del Ejemplo 46A (105 mg, 0,51 mmoles)
y Ejemplo 8D (50 mg, 0,26 mmoles) en acetonitrilo (0,75 mL) se
agitó a 23ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y
la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea
utilizando un gradiente lineal de metanol 2%/diclorometano 97,9%/
hidróxido de amonio 0,1% a metanol 6%/ diclorometano
93,9%/hidróxido de amonio 0,1 % para dar el compuesto del título (43
mg) en forma de su base libre. La sal HCl se preparó recogiendo la
base libre en éter dietílico, añadiendo la cantidad apropiada de
HCl 1 M en éter dietílico y eliminando el disolvente a vacío. EM
(IQ) m/z 367 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta ppm 8,67 (d, 1H), 8,65
(d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1 H), 4,93 (m, 1H),
4,80-4,72 (m, 1H), 4,25 (AB cuartete, 2H), 3,24 (d,
1H), 2,50-2,15 (m, 6H), 2,10-1,75
(m, 6H), 1,52 (s, 3H).
Ejemplo
47A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
3-cloro-5-fluoro-piridina
(0,21 ml, 2,4 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 227 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)ciclohexilamina
(70 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 387 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,74 (m, 1H),
4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,53 (d,
1H), 2,40 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,33
(m, 2H).
Ejemplo
48A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (6 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
4-fluorobenzonitrilo (151 mg, 1,25 mmoles). Se
calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se
secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI)
m/z 217 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(4-aminociclohexiloxi)-benzonitrilo
(66 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 377 (M+H)^{+};RMN H^{1} (DMSO)
\delta 7,74 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,84 (m, 1H),
4,39 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,28 (m,
2H), 2,17 (m, 6H), 2,14 (d, 1H), 1,53 (m, 4H).
Ejemplo
49A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (345 mg, 3
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (360 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media, y después se añadió
2-cloro-5-(trifluorometil)piridina
(652 mg, 3,6 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 261 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-ciclohexilamina
(80 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 421 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta 8,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,97 (m, 1H),
4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H),
2,15-2,40 (m, 9H), 1,55 (m, 4H).
Ejemplo
50A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (3 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno
(0,17 ml, 1,2 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 338 (M+H)^{+}.
Ejemplo
50B
A una solución fría (0ºC) de
4-(3-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(1 mmoles) y NEt_{3} (0,42 ml, 3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
mL) se le añadió una solución de (Boc)_{2}O (261 mg, 1,2
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a través de una jeringa. La
mezcla de reacción se agitó de 0ºC a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua
(2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio),
se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con acetato de etilo 30%/hexano para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
438 (M+H)^{+}.
Ejemplo
50C
A una solución de éster
t-butílico de ácido
(4-(2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexil)-carbámico
(219 mg, 0,5 mmoles) en isopropanol (3 mL) se le añadieron ácido
4-piridilborónico (74 mg, 0,6 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (35 mg, 0,05 mmoles), y
K_{2}CO_{3} (207 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó a 85ºC durante 3 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua (2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó
(sulfato de sodio), se filtró, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo
30%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI)
m/z 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo
50D
A una solución de éster
t-butílico de ácido
(4-(3-piridin-4-il-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexil)-carbámico
(135 mg, 0,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se le añadió HCl
4N/dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
337 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron
4-(3-piridin-4-il-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(0,31 mmoles) y NEt_{3} (0,063 ml, 0,45 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol 3%:diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. EM (ESI) m/z 497
(M+1-1)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta 8,94 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,31 (m, 1H),
7,08 (d, 1 H), 4,94 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),
3,18-3,25 (m, 4H), 2,20-2,50 (m,
9H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo
51A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y se añadió después
2-bromo-piridina (0,23 ml, 2,4
mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI) m/z 193 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexilamina
(60 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 353 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 8,13 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,87 (d, 1 H),
5,00 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 3,63 (m, 2H),
2,29-2,60 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,72
(m, 2H), 1,26-1,56 (m, 4H).
Ejemplo
52A
El Ejemplo 52A se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46A, sustituyendo
2-cloro-5-cianopiridina
por 3-fluoropiridina. EM (IQ) m/z 232
(M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
8,45 (t, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H),
5,25-5,16 (m, 1H), 2,10-1,40 (m,
8H), 1,21 (s, 3H).
El Ejemplo 52 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46, sustituyendo el Ejemplo 52A por el Ejemplo 46A.
EM (IQ) m/z 392 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta ppm 8,52 (d, 1H), 7,96 (dd,
1H), 6,87 (d, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,90-4,80 (m, 1H), 4,20 (AB cuartete, 2H), 3,24 (d,
1H), 2,50-2,20 (m, 6H), 2,15-1,70
(m, 6H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo
53A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
2-cloro-pirimidina (275 mg, 2,4
mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI) m/z 194 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,SR)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclohexilamina
(60 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 353 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta 8,58 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
3,57 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 3H);
1,91-2,13 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (6 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
2-cloro-5-cianopiridina
(151 mg, 1,25 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 218 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
6-(4-aminociclohexiloxi)-nicotinonitrilo
(66 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 377 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (m, 1H), 8,15
(m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H),
3,88 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,25 (d, 1H), 2,18 (m,
6H), 1,54 (m, 4H).
Ejemplo
55A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (244 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
4-fluorobenzotrifluoruro (0,32 ml, 2,5 mmoles). Se
calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se
secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI)
m/z 260 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(79 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 420 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta 7,62 (d,2 H); 7,15 (d, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,86 (m, 1H),
4,39 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,52 (m,1H), 2,29 (m, 2H),
2,19 (d, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,50 (m, 4H).
El Ejemplo 56 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46, sustituyendo 3,5-difluoropiridina
por 3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z
385 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,13 (m,
1H); 8,08 (d, 1H); 6,94 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,30
(m, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 1,65-2,04 (m,
7H); 1,45 (m, 2H); 1,14 (s, 3H).
Ejemplo
57A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (345 mg, 3
mmoles) en DMF (9 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (360 mg, 9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
4-fluorobenzoato de t-butilo (706
mg, 3,6 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo
57B
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió éster t-butílico
de ácido
4-(4-aminociclohexiloxi)-benzoico
(89 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%/diclorometano 97% para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 452 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,74 (m, 1H),
4,60 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,32-2,59
(m, 6H); 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,24-1,54 (m,
4H).
A una solución del Ejemplo 57B (40 mg, 0,088
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) se le añadió HCl 4N/dioxano
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se concentró a presión reducida para proporcionar
el compuesto del título. EM (ESI) m/z 396
(M+H)^{+}, RMN H^{1} (MeOD) \delta 7,95 (d, 2H), 6,98
(d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,18 (m, 2H),
2,20-2,45 (m, 6H); 1,50-1,74 (m,
4H).
Ejemplo
58A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (3 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
3-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno
(0,17 ml, 1,2 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 338 (M+H)^{+}.
Ejemplo
58B
A una solución fría (0ºC) de
4-(2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(1 mmoles) y NEt_{3} (0,42 ml, 3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
mL) se le añadió una solución de (Boc)_{2}O (261 mg, 1,2
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a través de una jeringa. La
mezcla de reacción se agitó de 0ºC a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua
(2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio),
se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con acetato de etilo 30%/hexano para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
438 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
58C
A una solución fría de éster
t-butílico de ácido
(4-(2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexil)-carbámico
(220 mg, 0,5 mmoles) en piridina (5 mL) se le añadieron
2-pirrolidinona (0,08 ml, 1 mmoles), polvo de Cu (64
mg, 1 mmoles), y K_{2}CO_{3} (414 mg, 3 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a 85ºC durante 16 horas. Se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con agua (2 veces) y salmuera. La capa orgánica
se secó (sulfato de sodio), se filtró, se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea con
acetato de etilo 50%/hexano para proporcionar el compuesto del
título. EM (ESI) m/z 444 (M+H)^{+}.
Ejemplo
58D
A una solución de éster
t-butílico de ácido
{4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexil}-carbámico
(80 mg, 0,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se le añadió HCl
4N/dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z
344 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,024 g, 0,12 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron
1-(2-(4-aminociclohexiloxi)-5-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-2-ona
(0,18 mmoles) y NEt_{3} (0,050 ml, 0,36 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol 3%:diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. EM (ESI) m/z 504 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 7,62 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,30
(d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,23 (m, 1H),
3,14 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,20-2,33
(m, 7H), 1,62 (m, 4H).
Ejemplo
59A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (115 mg, 1
mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (120 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
4-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo
(182 mg, 1,2 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 247 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(4-amino-ciclohexiloxi)-3-metoxi-benzonitrilo
(75 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 407 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,84 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (m,
2H), 3,16 (m, 1 H), 2,28 (m, 2H), 2,16 (d, 1 H), 2,13 (m, 6H), 1,53
(m, 4H).
\newpage
Ejemplo
60A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
2,5-dicloro-piridina (356 mg, 2,4
mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI) m/z 227 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclohexilamina
(70 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 387 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, 1H), 7,49 (m, 1H); 6,63 (d, 1H),
4,93 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,63 (m, 2H);
2,31-2,59 (m, 6H); 2,15 (m, 2H), 1,71 (m, 2H);
1,30-1,54 (m, 4H).
Ejemplo
61A
El Ejemplo 61A se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46A, sustituyendo 2-cloropiridina por
3-fluoropiridina. EM (IQ) m/z 207
(M+1)^{+}.
El Ejemplo 61 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46, sustituyendo el Ejemplo 61A por el ejemplo 46A.
EM (IQ) m/z 367 (M+1)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH-d_{4}) \delta ppm 8,38-8,30
(m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 5,10-4,98 (m,
1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,23 (AB cuartete, 2H), 3,24
(d, 1H), 2,50-2,20 (m, 6H),
2,15-1,70 (m, 6H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo
62A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (460 mg, 4
mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (480 mg, 12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
3,5-difluoro-piridina (560 mg, 4,8
mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI) m/z 211 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(5-fluoro-piridin-3-iloxi)ciclohexilamina
(65 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 371 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 8,52 (s, 2H), 8,14 (d, 1H), 4,65 (m, 1H),
4,34 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 1H),
2,61-2,30 (m, 9H), 1,60-1,80 (m,
4H).
Ejemplo
63A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (345 mg, 3
mmoles) en DMF (10 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (360 mg, 9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
5-bromo-2-cloro-piridina
(700 mg, 3,6 mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 271 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(5-bromo-piridin-2-iloxi)-ciclohexilamina
(84 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 430 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta 8,19 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,87 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (m, 1H),
2,37-2,47 (d, 3H), 2,20-2,36 (m,
6H), 1,60 (m, 4H).
Ejemplo
64A
A una solución agitada de
trans-4-aminociclohexanol (230 mg, 2
mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC se le añadió NaH al 60% en aceite
mineral (240 mg, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante media hora y después se añadió
3-fluoro-piridina (0,21 ml, 2,4
mmoles). Se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM
(DCI) m/z 193 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(piridin-3-iloxi)ciclohexilamina
(59 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 353 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,19 (m, 2H),
4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,63 (m, 2H),
2,29-2,64 (m, 4H), 2,16 (m, 2H); 2,03 (m, 3H), 1,72
(m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 2H).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,04 g, 0,20 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
1,1,3,3-tetrametilbutilamina (0,066 g, 0,406
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos días y después
se concentró a presión reducida. El residuo sometió a cromatografía
instantánea con MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto del título. EM (DCI) m/z 290 (M+H)+; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
1,5-2,02 (10H, m), 2,07-2,21 (2H,
m), 2,45-2,50 (2H, m),
3,03-3,5(6Hs), 3,76 (1H, d),
3,78-4,53(2H, m), 4,53-4,55
(1H, t), 5,06 (1H,m), 5,1 (1H, m).
Ejemplo
66A
A una solución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(0,5 ml, 5,60 mmoles), en DMF (20 mL) se le añadió NaH 60% (0,67 g,
16,80 mmoles) y después 6-cloronicotinonitrilo (2,03
g, 11,22 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas y
después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se recogió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se lavó con agua (3X), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (DCI)
m/z 235
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,05 g, 0,25 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno, se le añadieron
6-(2-amino-2-metil-propoxi)-nicotinonitrilo
(0,1 g, 0,508 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la
noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía instantánea con MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}
para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de
color blanco. EM (DCI) m/z 352 (M+H)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
2,01-2,04 (2H, m), 2,05 (2H, s), 2,07 (2H, s), 3,03
(1H, m), 3,04 (6H, s), 3,5-4,57 (2H, m),
4,57-4,58 (1H,m), 4,58-5,59 (1H, m),
7,0-7,08 (3H,m).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,04 g, 0,203 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
t-butilamina (0,043 ml, 0,406 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió
a cromatografía instantánea con 3% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color
amarillo pálido. EM (DCI) m/z 234
(M+H)^{+}.
La base libre y HCl 1 M en éter se agitaron a
temperatura ambiente durante 2 h y después se concentraron a
presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para
proporcionar la sal hidrocloruro deseada en forma de un polvo de
color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
(rotámero principal) \delta 5,20 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,33 (s,
1H), 3,78 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,31
(m, 1 H), 2,13 (m, 1H), 1,33 (s, 1H).
El Ejemplo 68 se preparó utilizando el mismo
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155 sustituyendo
6-cloronicotinonitrilo por
4-cloroquinolina. EM (DCI/NH_{3})
m/z 376 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,05 g, 0,25 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
1-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propilamina
(0,09 g, 0,508 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos
días y después se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía instantánea con MeOH
1-2%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco. EM (DCI)
m/z 328 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta
2,01-2,04(2H, m), 2,05 (2H, s), 2,07 (2H, s),
3,03 (1H, m), 3,04 (6H, s), 3,5-4,57 (2H, m),
4,57-4,58 (1H,m), 4,58-5,59 (1H, m),
7,0-7,03 (4H,m).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,152 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
t-amilamina (0,027 g, 0,228 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante dos días y después se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea con
MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título.
EM (DCI) m/z 248 (M+H)^{+}.
El Ejemplo 71 se preparó utilizando el mismo
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155 sustituyendo
6-cloronicotinonitrilo por
2-clorobenzotiazol. EM (DCI/NH_{3})
m/z 382 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,20 mmol) en acetonitrilo (3 mL) a temperatura ambiente
en nitrógeno se le añadió 1-adamantanamina (0,06 g,
0,408 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos días y
después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía instantánea con MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el compuesto del título. EM (DCI) m/z
312 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,035 g, 0,178 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió ciclohexilamina
(0,041 ml, 0,356 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea
con MeOH 2-3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
EM (DCI) m/z 260 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO)
\delta 1,5-2 (10H, m), 2,13-2,31
(2H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 3,76 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
4,9 (1H,m), 5,05 (1H, m).
Ejemplo
76A
A una solución agitada de
1-amino-1-ciclopentanometanol
(1,15 g, 10 mmoles) y NaHCO_{3} (0,84 g, 10 mmoles) en acetona
(14 mL)/agua (14ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de
bencilsuccinimidilo (2,5 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró a
presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea
con metanol 3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 250 (M+H)^{+}.
Ejemplo
76B
A una solución fría (0ºC) de éster bencílico de
ácido
(1-hidroximetil-ciclopentil)-carbámico
(250 mg, 1 mmoles) y HBF_{4} acuoso al 48% (0,13 ml, 1 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añadió TMSCHN_{2} (2N en hexano, 2
mL, 4 mmoles) a través de una jeringa. La mezcla resultante se
agitó, a 0ºC, durante 1/2 hora seguido de la adición de agua (10
mL). La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 mL), y
las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se
filtraron, se concentraron y se cromatografiaron con acetato de
etilo 30%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI)
m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo
76C
A una solución de éster bencílico de ácido
(1-metoximetil-ciclopentil)-carbámico
(150 mg, 0,57 mmoles) en MeOH (5 mL) se le añadió HCO_{2}NH_{4}
(216 mg, 3,42 mmoles), seguido de Pd/C (10%, 6 mg, 0,057 mmoles).
La mezcla resultante se calentó, a 70ºC, durante 2 horas. La mezcla
de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto
del título. EM (DCI) m/e 130 (N4+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,018 g, 0,09 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
1-metoximetil-ciclopentilamina (17
mg, 0,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 290 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 4,84 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H),
3,31 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,30-2,48 (m, 4H),
1,72-1,96 (m, 8H).
El Ejemplo 77 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 46, sustituyendo
tetrahidro-piran-4-ilamina
para el Ejemplo 46A. EM (IQ) m/z 262 (M+1)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,040 g, 0,20 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadieron hidrocloruro de
trans-2-aminociclopentanol (56 mg,
0,41 mmoles) y trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
instantánea con metanol 3%:diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. EM (ESI) m/z 262 (M+H)+; RMN
H^{1} (MeOH) 4,79 (m, 1H), 4,17-4,40 (m, 3H),
3,18 (m, 1H), 2,48 (m, 4H); 2,00-2,30 (m, 4H), 1,80
(m, 2H), 1,66 (2H, m).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,04 g, 0,203 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió ciclopentilamina
(0,04 ml , 0,406 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea
con MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar_{ }el compuesto
deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM
(DCI)m/z 246 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO)
\delta 1,5-2 (8H, m), 2,11-2,21
(2H, m), 2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m).
A una solución agitada de
(2S,SR)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,030 g, 0,15 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
1-amino-1-ciclopentanometanol
(35 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 276 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta 4,99 (m, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,50 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,75 (m,
6H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo
84A
El
(5S)-5-metil-L-prolinato
de etilo se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético
como se ha descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo bromuro de
metilmagnesio por bromuro de etilmagnesio. La sal de ácido
trifluoroacético de
(5S)-5-metil-L-prolinato
de etilo (18,08 mmoles), trietilamina (36,16 mmoles) y DMAP (0,906
mmoles) se mezclaron en 40 mL de diclorometano y después se
enfriaron a 0ºC. Se añadió Boc_{2}O (19,89 mmoles) y la mezcla se
agitó durante la noche. La mezcla se diluyó después con
diclorometano, se lavó con HCl 1 N y después con una solución
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, y después se concentró. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50% después
75-80%/hexano) para dar el compuesto del título
deseado. EM (IQ) m/z +258 (M+H)^{+}.
(\alpha)^{20} D =-35,9 (c 1,45, MeOH).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84B
El Ejemplo 84A (3,69 g, 14,34 mmoles) en 15 mL
de EtOH se trató con 14,3 mL de una solución 1,7 N de LiOH a
temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla se concentró, se
aciduló con HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc (3X). Los
extractos orgánicos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, y
después se concentraron para dar el ácido bruto. EM (ESI) m/z 228
(M-H)^{-}.
Ejemplo
84C
El Ejemplo 84B (2,055 g, 8,96 mmoles) y
Et_{3}N (2,24 mL, 1,8 equiv.) se mezclaron en 15 mL de THF y
después se enfriaron a 0ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo
(1,51 mL, 1,3 equiv.). Después de agitar durante 35 min, se añadió
NH_{3} 0,5 M en dioxano (35,8 mL, 2 equiv.). Después de agitar a
0ºC durante 3 h, la mezcla se templó a la temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron, y
se añadió HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Los
extractos orgánicos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4} y
después se concentraron. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50% después
75-80%/hexano) para dar la amida deseada. EM (ESI)
m/z 229 (M+H)^{+}.
Ejemplo
84D
El Ejemplo 84C (2,03 g, 8,89 mmoles) en 4 mL de
CH_{2}Cl_{2} se trató con 6 mL de TFA a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 5 h, se añadió tolueno para eliminar
formando el azeotropo todas las sustancias volátiles para
proporcionar la amina bruta. EM (IQ) m/z 129 (M+H)^{+}.
Ejemplo
84E
El Ejemplo 84D (296 mg, 0,66 mmoles), sal de
diciclohexilamina de ácido
L-t-butoxicarbonilamino-ciclopentil-acético
(308 mg, 0,726 mmoles), y TBTU (275 mg, 0,858 mmoles) se mezclaron
en 2,5 mL de DMF. Después se añadieron 0,275 mL de NEt_{3} (1,98
mmoles). Se añadieron aproximadamente otros 0,1 mL de NEt_{3}
hasta que el pH de la mezcla alcanzó 6-7 (con papel
de pH mojado). La mezcla se agitó durante 10 h, después se purificó
by HPLC en fase reversa para dar la amida deseada (195 mg, 84%).
(ESI) m/z 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo
84E
La deshidratación de la amida anterior se
realizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6G para
proporcionar el nitrilo deseado. EM (ESI) m/z 336
(M+H)^{+}.
La eliminación del grupo Boc se realizó de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 para dar el compuesto
del título. RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4})
\delta 1,37 (d, J=6,75 Hz, 3 H) 1,43 (m, 2 H)
1,6-1,8 (m, 6 H) 1,90 (m, 1 H) 2,13 (ddd,
J=12,12, 7,36,4,76 Hz, 1 H) 2,39 (m, 4 H) 4,11 (d,
J=8,29 Hz, 1 H) 4,40 (m, 1 H) 4,78 (t, J=8,44 Hz, 1
H) ppm. EM (ESI) m/z 236 (M+H)^{+}.
Ejemplo
85A
A una solución fría a -45ºC de
(2S)-5-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (10 g, 46,08 mmol, Ejemplo 1B) y trimetilsililpropino
(14,24 ml, 92,16 mmol, 2,0 equiv) en cloruro de metileno (180 mL) se
le añadió una solución de cloruro de estaño (IV) (1 M en
cloruro de metileno, 60,0 mL, 60,0 mmol, 1,3 equiv) gota a gota a
través de un embudo de adición a lo largo de 30 minutos. A la
solución de color amarillo oscuro se le añadió cloruro de aluminio
sólido (8,58 g, 64,52 mmol, 1,4 equiv) en una porción. La mezcla
resultante se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se
sofocó cuidadosamente con NH_{4}OH acuoso saturado (100 mL)
enfriando con hielo. Se formó un precipitado de color blanco y se
eliminó mediante filtración. El producto bruto se obtuvo después de
la concentración. El residuo se cromatografió en Biotage flash 40 M
eluyendo con hexano 70%/acetato de etilo 30% para proporcionar el
compuesto del título. EM (DCI/NH_{3}) m/e 226
(M+H)^{+}.
Ejemplo
85B
Una solución de
(2S,5R)-5-propinil-pirrolidino-1,2-dicarboxilato
de dimetilo (4,25 g, 18,90 mmoles) y yodotrimetilsilano (3,23 mL,
22,7 mmol, Ejemplo 85A) en cloroformo (60 mL) se calentó a 65ºC
durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró
a presión reducida y se sometió a cromatografía instantánea con
acetato de etilo 35%/hexano 65% para proporcionar el compuesto del
título. EM (DCI/NH_{3}) m/e 168 (M+H)^{+}.
Ejemplo
85C
A una solución de
(5R)-5-propinil-L-prolinato
de metilo (334 mg, 2 mmoles), dimetilaminopiridina (244 mg, 2
mmoles), N-metilmorfolina (0,33 mL, 3 mmoles), y
Boc-ciclopentil-L-glicina.diciclohexilamina
(1,02 g, 2,4 mmoles) en diclorometano (10 mL) a temperatura
ambiente se le añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(383 g, 2,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó 16 horas a
temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo (100 mL)
y HCl 1 M (20 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron. El
residuo se cromatografió con acetato de etilo 70%/hexano para
proporcionar el compuesto del título (67%). EM (ESI) m/e 393
(M+H)^{+}.
Ejemplo
85D
A una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolinato
de metilo (1,34 g, 3,42 mmoles) en THF (10 mL)/agua (5 ml) a
temperatura ambiente se le añadió hidróxido de litio (358 mg, 7,52
mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. La reacción se diluyó con una solución 1 M de HCl,
y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL). Las
capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se
filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del
título. EM (ESI) m/e 379
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Ejemplo
85E
A una solución fría (0ºC) de
N-(t-butoxicarbonil)-ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolina
(3,42 mmoles) y N-metilmorfolina (0,44 mL, 3,94
mmoles) en THF (15 mL) se le añadió cloroformiato de isobutilo
(0,56 mL, 4,26 mmoles). La mezcla turbia de color blanco resultante
se agitó a 0ºC durante 30 minutos seguido de la adición de una
solución de amoniaco (0,5 M en dioxano, 19,7 mL, 9,84
mmoles). La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y
se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó mediante
la adición de HCl 1 M (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3
X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de
sodio), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el
compuesto bruto. El residuo se cromatografió con CH_{2}Cl_{2}
95%/MeOH para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/e 378
(M+H)^{+}.
Ejemplo
85F
A una solución fría (-35ºC) de
N-(t-butoxicarbonil)-ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-prolinamida
(280 mg, 0,743 mmoles) e imidazol (51 mg, 0,743 mmoles) en piridina
(6 mL) se le añadió POCl_{3} (0,14 mL, 1,49 mmoles) a través de
una jeringa. La mezcla resultante se agitó, manteniendo la
temperatura por debajo de-20ºC, durante 1 hora
seguido de la adición de HCl 1 M (10 mL). La mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL), y las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se
concentraron y se cromatografiaron con acetato de etilo 30%/hexano
para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/e 348
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
5,15 (t, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,53 (ddd, 1H), 2,50 (d,
1H), 2,50-2,28 (m, 4H), 1,75-1,57
(m, 3H).
A una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-ciclopentil-L-glicil-(5R)-5-propinil-L-pirrolidino-2-carbonitrilo
(490 mg) en éter (1 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8
mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El sólido
de color blanco se trituró con éter para proporcionar el compuesto
del título. EM (ESI) m/e 260 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO)
\delta ppm 5,16 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,42 (m, 1H),
2,03-2,47 (m, 4H), 1,85 (d, 3H),
1,39-1,70 (8H, m).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,030 g, 0,15 mmol, Ejemplo 88D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclohexilamina
(79 mg, 0,31 mmol, Ejemplo 55A). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea con
metanol 3%:diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EM (ESI) m/z 434 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO) \delta ppm
7,63 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,20-4,41
(m, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,09-2,43 (m, 8H), 1,88 (d,
3H), 1,41-1,65 (m, 4H).
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,03 g, 0,14 mmol, Ejemplo 88D) en acetonitrilo (1 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
1-amino-1-ciclopentanometanol
(35 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía instantánea con metanol
3%/diclorometano 97% para proporcionar el compuesto del título. EM
(ESI) m/z 290 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO) \delta ppm
4,86 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H),
2,06-2,39 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,75
(m, 6H), 1,56 (m, 2H).
Ejemplo
88A
A una solución agitada de
(5R)-5-propinil)-L-prolinato
de metilo (1,5 g, 8,98 mmol, Ejemplo 85B) y trietilamina (1,87 mL,
13,47 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0ºC se le añadió
gradualmente cloruro de cloroacetilo (0,86 mL, 10,78 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla
se filtró. La torta sólida se lavó con THF, y el producto filtrado
y los lavados se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en tolueno y
se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título. EM (DCI) m/z 244 (M+H)^{+}.
Ejemplo
88B
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil)-L-prolinato
de metilo (1,26 g, 5,19 mmoles) en THF (12 mL) y H_{2}O (6 mL) a
temperatura ambiente se le añadió LiOH•H_{2}O (326 mg,
7,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y se concentró a presión reducida. La mezcla de
reacción se aciduló a pH \sim 3 añadiendo HCl 1 M gota a gota. La
solución se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas de acetato
de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título. EM (DCI) m/z 230 (M+H)^{+}.
Ejemplo
88C
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolina
(1,10 g, 4,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) a
-15ºC en nitrógeno se le añadió 4-metilmorfolina
(0,64 mL, 5,76 mmoles), y después cloroformiato de isobutilo (0,81
mL, 6,24 mmoles) a lo largo de 10 minutos. Se formó un precipitado
de color blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC
en nitrógeno durante 30 minutos, y se añadió una solución de
NH_{3} en dioxano (0,5 M, 29 mL, 14,4 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos, se
templó a la temperatura ambiente, y se agitó a una temperatura
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 M a
\sim pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3X). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4})
se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación
mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo
60-75%/hexano) proporcionó el compuesto del título.
EM (DCI) m/z 229 (M+H)^{+}.
Ejemplo
88D
A una solución agitada de
(5R)-1-(cloroacetil)-5-propinil-L-prolinamida
(0,28 g, 1,23 mmoles) e imidazol (0,084 g, 1,23 mmoles) en piridina
seca (6 mL) a -35ºC en nitrógeno se le añadió POCl_{3}
(0,23 mL, 2,46 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó
entre -35ºC y-15ºC durante 1 hora y se
evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con
H_{2}O (2X), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró
a presión reducida. La purificación mediante cromatografía
instantánea (acetato de etilo 10%/hexano) proporcionó el compuesto
del título. EM (DCI) m/z 211 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-propinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,018 g, 0,086 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura
ambiente se le añadió ciclopentilamina (0,017 mL, 0,17 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas, se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía instantánea con metanol 3%/diclorometano 97% para
proporcionar el compuesto del título. EM (ESI) m/z 260
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO) \delta ppm 4,89 (m, 1H),
4,84 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 2H), 3,52 (m, 1H),
2,05-2,42 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (d, 3H), 1,70
(m, 4H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo
91A
Se disolvieron trifluoroacetato de amiduro de
ácido
(2S,5S)-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico
(2,0 g, 8,2 mmol, Ejemplo 84D) y trietilamina (1,9 mL, 24,6 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (6 mL), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
cloruro de cloroacetilo (0,39 mL, 9,0 mmoles) lentamente a través de
una jeringa. Después de 2 h, se añadió NaHCO_{3} saturado, y la
mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía instantánea (MeOH 10%/EtOAc) para dar el
compuesto del título. EM (DCI) m/z 205 (M+H)^{+}.
Ejemplo
91B
Se mezclaron amiduro de ácido
(2S,5S)-1-(2-Cloro-acetil)-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico
(0,25 g, 1,2 mmoles) e imidazol (85 mg, 1,25 mmoles) en piridina (5
mL). La mezcla se enfrió a -35ºC y se añadió lentamente
POCl_{3} (0,18 mL, 1,8 mmoles). La mezcla se agitó a
-35ºC durante 1 h. Se añadió NH_{4}Cl saturado (20 mL), y la
mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía
instantánea (hexano: EtOAC, 2:1) para producir el compuesto del
título. EM (DCI) m/z 187 (M+H)^{+}.
Se disolvieron
(2S,5S)-1-(2-cloro-acetil)-5-metil-pirrolidino-2-carbonitrilo
(50 mg, 0,30 mmoles) y ciclopentilamina (0,059 mL, 0,6 mmoles) en
acetonitrilo (2 mL) y se agitaron durante la noche. El producto se
purificó mediante HPLC en fase reversa eluyendo con acetonitrilo de
0% a 70%/ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%. RMN H^{1} (300
MHz, metanol-d_{4}) \delta ppm 1,36 (d,
J=6,44 Hz, 3 H), 1,68 (m, 5 H), 1,85 (m, 3 H), 2,16 (m, 3
H), 2,38 (m, 3 H), 3,60 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H). EM
(ESI) m/z 236 (M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de 51 mg
(0,23 mmoles) de
(S)-N-t-butoxicarbonilvalina
y 50 mg (0,23 mmoles) de hidrocloruro de éster metílico de ácido
(2,5-cis)4,4-difluoro-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico
(Ejemplo 95G) según la misma secuencia de cinco etapas que para
(2S,5S)-4,4-difluoro-1-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo
(Ejemplo 95H a Ejemplo 95L) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma incolora. RMN H^{1} (500 MHz,
DMSO-d_{6}) (mezcla de rotámeros, sólo
rotámero principal) \delta ppm 0,99 (m, 6 H) 1,37 (m, 3 H) 2,11
(m, 1 H) 2,96 (m, 1 H) 3,09 (m, 1 H) 4,09 (s ancho, 1 H) 4,65 (m, 1
H) 5,06 (t, J=8,6 Hz, 1 H) 8,31 (s ancho, 3H) EM
(ESI) m/z = 246 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando
las condiciones descritas en el Ejemplo 91 sustituyendo
1-amino-1-ciclopentanometanol
por ciclopentilamina. RMN H^{1} (300 MHz,
metanol-d_{4}) \delta ppm 1,38 (d,
J=6,44 Hz, 3 H), 1,80 (m, 8 H), 2,32 (m, 2 H), 3,29 (m, 4
H), 3,62 (s, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H). EM
(ESI) m/z 266 (M+H)^{+}.
Ejemplo
95A
A 13,92 g (120 mmoles) de ácido fumárico se le
añadieron 250 mL de tolueno y 41,8 mL (240 mmoles) de
N,N-dietilisopropilamina. La mezcla se agitó
hasta que sólo estuvo presente una pequeña cantidad de sólido,
después se añadieron 28,5 mL (240 mmoles) de bromuro de bencilo. La
reacción se agitó a 80ºC durante 5 h, después se enfrió y se extrajo
con agua (1 x 50 mL), HCl 1 M_{(ac)} (2 x 50 mL), NaHCO_{3}
saturado_{(ac)}, y salmuera (1 x 50 mL), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un sólido. Este se
recristalizó en 75 mL de hexanos para dar el compuesto del título
en forma de cristales incoloros. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,24 (s, 4 H)
6,86 (s, 2 H) 7,38 (m, 10 H).
Ejemplo
95B
A una solución de 11,19 g (59,1 mmoles) de
(R)-N-t-butoxicarbonilalanina
en 70 mL de N,N-dimetilformamida se le
añadieron 6,7 g (48,5 mmoles) de K_{2}CO_{3}, y 6,9 mL (58,0
mmoles) de bromuro de bencilo. La reacción se agitó a 80ºC durante
40 min, después se vertió en 350 mL de H_{2}O. La mezcla acuosa se
extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL), después las capas etéricas
combinadas sometieron a retroextracción con H_{2}O (2 x 50 mL), y
salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro. EM (ESI) m/z = 280
(M+H)^{+}, 297 (M+NH_{4})^{+}, 302
(M+Na)^{+}:RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,25 (d,
J=7,5 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H) 4,06 (m, 1 H) 5,07 (d,
J=12,9 Hz, 1 H) 5,15 (d, J=12,5 Hz, 1 H) 7,34 (m, 6
H).
Ejemplo
95C
A una solución de 5,59 g (20,0 mmoles) de éster
bencílico de
(R)-N-t-butoxicarbonilalanina
y 5,92 g (20,0 mmoles) de fumarato de dibencilo en 60 mL de tolueno
se le añadieron 1,60 g (40 mmoles) de NaH al 60% en aceite mineral.
La reacción se agitó a temperatura ambiente en N_{2} durante 24 h,
después se diluyó con 300 mL de éter dietílico. La solución se
extrajo con HCl 1 M_{(ac.)} (1 x 50 mL), NaHCO_{3}
saturado_{(ac.)} (3 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo
95D
A una suspensión de 600 mg de
Pd-C 10% en 25 mL de 2-propanol se
le añadió una solución de 8,9 g de éster
2,3-dibencílico éster
1-t-butílico de ácido
5-metil-4-oxo-pirrolidino-1,2,3-tricarboxílico
bruto en 100 mL de 2-propanol. La reacción se
sacudió a 413,8 kPa de H_{2} durante 1,5 h, después se filtró y se
concentró hasta un aceite. Este se recogió en 20 mL de
NaOH_{(ac.)} 2M y se extrajo con éter dietílico (3 x 15 mL) para
eliminar el aceite mineral introducido en la etapa previa. Las capas
de éter se retiraron, y la capa acuosa se enfrió con un baño de
hielo, después se aciduló con 10 mL de HCl_{(ac.)} 6M. La
suspensión se extrajo con éter dietílico (3 x 15 mL), después las
capas de éter se extrajeron con salmuera (1x15 mL), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un
aceite.
\newpage
Ejemplo
95E
A una solución de 3,0 g de éster
1-t-butílico de ácido
5-metil-4-oxo-pirrolidino-1,2-dicarboxílico
en 25 mL de N,N-dimetilformamida se le
añadieron 1,2 g (8,7 mmoles) de K_{2}CO_{3}, y 1,2 mL (19,3
mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a 80ºC durante 20
min, se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con 125 mL
de HCl_{(ac.)} 0,2 M. Esta se extrajo con éter dietílico (3 x 20
mL), después las capas de éter combinadas se extrajeron con agua (1
x 20 mL), y salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, y se concentraron hasta un aceite. El producto se
purificó vía cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo 20%/hexanos para dar el isómero
2,5-cis. El isómero
2,5-trans eluyó ligeramente más rápido que
el isómero cis deseado. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,30 (d,
J=7,1 Hz, 3 H) 1,40 (m, 9 H) 2,59 (dd, J= 19,2, 3,2
Hz, 1 H) 3,12 (dd, J=18,3, 11,2 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3
H) 3,92 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 4,63 (dd, J=10,7, 3,6 Hz, 1
H), NOE observado entre H-2 y H-5,
no observado en el isómero trans correspondiente; EM (ESI)
m/z = 256 (M-H)^{+}.
Ejemplo
95F
A una solución de 710 mg (2,76 mmoles) de éster
1-t-butílico
2-metílico de ácido
(2,5-cis)-5-metil-4-oxo-pirrolidino-1,2-dicarboxílico
en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadieron
800 \muL (6,05 mmoles) de trifluoruro de
N,N-dietilaminoazufre (DAST). La
reacción se colocó en N_{2}, se templó a temperatura ambiente, y
se agitó durante 18 h. El DAST en exceso se sofocó añadiendo
lentamente la mezcla de reacción a 20 mL de NaHCO_{3}
saturado_{(ac.)} enfriado con hielo. Después de agitar
vigorosamente mezcla bifásica durante 10 min, las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 10
mL), después las capas orgánicas combinadas se sometieron a
retroextracción con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite. El
producto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, (75
mL gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo 10%/hexanos,
escalonado después a acetato de etilo 20%/hexanos tras la recogida
de la ronda anterior para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,35 (dd, J=6,78, 3,05 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 2,37 (m, 1H)
2,65 (m, 1 H) 3,76 (m, 3 H) 4,09 (s ancho, 1 H) 4,36 (s ancho, 1
H); EM (ESI) m/z = 280 (M+H)^{+}, 297
(M+NH_{4})^{+}, 302 (M+Na)^{+}.
Ejemplo
95G
A 363 mg (1,30 mmoles) de éster
1-t-butílico éster
2-metílico de ácido 2,5
cis-difluoro-5-metil-pirrolidino-1,2-dicarboxílico
se le añadieron 3 mL de HCl 4M en dioxano. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm 1,34 (dd, J=7,0,1,5 Hz, 3 H) 2,72 (m, 1 H) 2,91
(m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,93 (m, 1 H) 4,76 (t, J=9,3 Hz, 1 H)
10,49 (s ancho, 2 H); EM (ESI) m/z = 180
(M+H)^{+}.
Ejemplo
95H
A 58 mg (0,23 mmoles) de
N-(t-butoxicarbonil)-S-leucina
y 100 mg de hexafluorofosfato de
(dimetilamino-((1,2,3)triazolo(4,5-b)piridin-3-iloxi)metilen)-dimetil-amonio
(HATU) se les añadió 1 mL de
N,N-dimetilformamida, después 90 \muL (0,52
mmoles) de N,N diisopropiletilamina. La mezcla se agitó
durante 1 min, después se añadió a otro matraz que contenía 50 mg
(0,23 mmoles) de hidrocloruro de éster metílico de ácido
(2,5-cis)
4,4-difluoro-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico.
Después de 2 h, la reacción se diluyó con 5 mL de H_{2}O y se
extrajo con éter dietílico (3 x 5 mL). Las capas etéricas combinadas
se sometieron a retroextracción con HCl 1 M_{(ac.)}, NaHCO_{3}
saturado_{(ac.)}, y salmuera (1 x 5 mL), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentró hasta un aceite. El
producto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo 30%/hexanos para dar el compuesto
del título en forma de una espuma incolora. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,88 (m, 6 H)
1,31 (m, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,55 (m, 3 H) 2,50 (m, 1 H) 2,82 (m, 1
H) 3,64 (m, 3 H) 4,18 (m, 1 H) 4,44 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 4,71
(m, 1 H) 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H); EM (ESI) m/z=
393 (M+H)^{+}, 410 (M+NH_{4})^{+}, 415
(M+Na)^{+}.
Ejemplo
95I
A una solución de 69 mg (0,18 mmoles) de éster
metílico de ácido
1-((S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoil)-(2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico
en 2 mL de etanol se le añadieron 0,4 mL (0,8 mmoles) de
KOH_{(ac.)} 2M. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h, después se concentró a vacío. El residuo se
recogió en 5 mL de H_{2}O, y se aciduló con 2 mL de HCl 1
M_{(ac.)}, después la suspensión se extrajo con éter dietílico (3
x 5 mL). Las capas etéricas combinadas se sometieron a
retroextracción con salmuera (1 x 5 mL), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título en forma de una espuma incolora. RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,88 (m,
6 H) 1,31 (m, 3 H) 1,37 (m, 9 H) 1,57 (m, 3 H) 2,48 (m, 1 H) 2,81
(m, 1 H) 4,18 (m, 1 H) 4,33 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 4,72 (m, 1 H)
7,30 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 12,80 (s ancho, 1H); EM (ESI)
m/z = 377 (M-H)^{+}.
Ejemplo
95J
A una solución de 60 mg (0,159 mmoles) de ácido
1-((S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoil)-(2,5-cis)-4,4-difluoro-5-metil-pirrolidino-2-carboxílico
en 1 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 24 \muL (0,22 mmoles)
de N-metilmorfolina, después 24 \muL (0,19
mmoles) de cloroformiato de isobutilo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h, después se añadieron 0,3 mL de
NH_{4}OH 15M. Después de 3,5 h, la reacción se concentró a
vacío. El residuo se recogió en 10 mL de acetato de etilo y
se extrajo con H_{2}O (1 x 3 mL), HCl 1 M (1 x 3 mL),
NaHCO_{3(ac.)} saturado (1 x 3 mL), y salmuera (1 x 3 mL),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora. La TLC acetato de etilo 75%/hexanos, se tiñe con
ninhidrina. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,88 (m, 6 H) 1,30
(m, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,55 (m, 3 H) 2,31 (m, 1 H) 2,64 (m, 1 H)
4,13 (m, 1 H) 4,37 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 4,64 (m, 1 H) 7,08 (s,
1 H) 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H); EM (ESI)
m/z = 378 (M+H)^{+}, 395
(M+NH_{4})^{+}, 400 (M+Na)^{+}.
Ejemplo
95K
A 58 mg (0,15 mmoles) de éster
t-butílico de ácido
(1-(S)((2,5-cis)-5-carbamoil-3,3-difluoro-2-metil-pirrolidino-1-carbonil)-3-metil-butil)-carbámico
se les añadió 1 mL de piridina, después 11 mg (0,16 mmoles) de
imidazol. Después de que se hubo disuelto el imidazol, la reacción
se enfrió con un baño de hielo, y se añadieron 30 mL (0,32 mmoles)
de oxicloruro fosforoso. La reacción se agitó durante 2 h, después
se concentró a vacío. El residuo se recogió en 10 mL de
acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 M_{(ac.)} (2 x 5 mL),
NaHCO_{3} saturado (1 x 5 mL), y salmuera (1 x 5 mL), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta una espuma. El
producto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo 20%/hexanos para dar el compuesto del
título en forma de una espuma incolora. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) (mezcla de rotámeros, sólo
rotámero principal) \delta ppm 0,90 (m, 6 H) 1,28 (m 1 H) 1,40
(m, 12 H) 1,61 (m, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 4,16 (m, 1 H) 4,77 (m, 1 H)
4,92 (m, 1 H) 7,43 (d, J=7,8 Hz, 1 H); EM (ESI)
m/z = 360 (M+H)^{+}, 377
(M+NH_{4})^{+}, 382 (M+Na)^{+}.
A 34 mg (0,095 mmoles) de éster
t-butílico de ácido
(1-(S)-((2,5-cis)-5-ciano-3,3-difluoro-2-metil-pirrolidino-1-carbonil)-3-metil-butil)-carbámico
se les añadieron 0,5 mL de ácido trifluoroacético. La solución se
dejó estar a la temperatura ambiente durante 10 min, después se
concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de una
espuma incolora. RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) (mezcla de rotámeros, sólo
rotámero principal) \delta ppm 0,95 (m, 6 H) 1,35 (m, 3 H) 1,72
(m, 2 H) 3,07 (m, 2 H) 4,28 (m, 2 H) 4,76 (m, 1 H) 5,03 (t,
J=8,65 Hz, 1 H) 8,31 (s, 3 H); EM (ESI) m/z = 260
(M+H)^{+}.
Ejemplo
96A
A una solución agitada de
(5R)-5-((trimetilsilil)etinil)-L-prolinato
de metilo (2 g, 8,87 mmol, Ejemplo 1E) en diclorometano (50 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadieron
4-dimetilaminopiridina (1,08 g, 8,87 mmoles),
4-metilmorfolina (1,46 mL, 13,31 mmoles),
hidrocloruro de
1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida
(2,04 g, 10,65 mmoles), y
Boc-Gly(ciclohexil).OH. (2,7 g, 10,65
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (2X). Las capas de acetato de
etilo combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La
purificación mediante cromatografía instantánea EtOAc 30%/hexano
produjo el compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco.
EM (DCI) m/z 465 (M+H)^{+}.
Ejemplo
96B
A una solución agitada de 96A (4,3 g, 9,25
mmoles), en MeOH (30 mL) y H_{2}O (30 mL) a temperatura ambiente
se le añadió LiOH-H_{2}O (0,58 g, 13,88 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche y después se evaporó. Se añadió agua al residuo, y la mezcla
se extrajo con Et_{2}O (2X). La capa acuosa se aciduló a pH
\sim 4 añadiendo KHSO_{4} al 4% gota a gota. La solución clara
se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco.
EM (DCI) m/z 379 (M+H)^{+}.
Ejemplo
96C
A una solución agitada de los compuestos del
Ejemplo 96B (3,07 g, 8,11 mmoles) en THF (60 mL) a -15ºC
en nitrógeno se le añadieron 4-metilmorfolina
(1,07 mL, 9,73 mmoles) y después cloroformiato de isobutilo (1,2
mL, 8,92 mmoles) a lo largo de 2 minutos. Se formó un precipitado de
color blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC en
nitrógeno durante 30 minutos, se añadió y una solución de NH_{3}
en dioxano (81,10 mL, 40,55 mmoles). La mezcla de reacción se
sofocó con KHSO_{4} al 4% a \sim pH 4 y se extrajo con EtOAc
(3X). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La
purificación mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH 5%/
CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto deseado. EM (DCI) m/z 378
(M+H)^{+}.
Ejemplo
96D
A una solución agitada del Ejemplo 96E (1 g,
2,46 mmoles) e imidazol (0,18 g, 2,64 mmoles) en piridina seca a
-35ºC en N_{2} se le añadió POCl_{3} gota a gota. La
mezcla de reacción se agitó entre -35 y
-20ºC durante 2 horas y después se permitió que se templara a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se añadió
CH_{2}Cl_{2}, los sólidos de color blanco se eliminaron mediante
filtración, y el producto filtrado se concentró. El sólido de color
blanco se purificó (EtOAc 30%/hexano) para dar el compuesto deseado
en forma de una espuma. EM (DCI) m/z 360 (M+H)^{+}.
Ejemplo
96E
Una solución de éster t-butílico
de ácido
((2S)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-etinil-pirrolidin-1-il)-1-ciclohexil-2-oxo-etil)-carbámico
(0,2 g, 0,53 mmoles) y quinolina (0,22 ml) en EtOAc (20 ml) se
agitó en hidrógeno (137,93 kPa) sobre Pd/BaSO_{4} al 5% (80 mg).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 minutos. La
mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1,0 M. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación mediante cromatografía instantánea (MeOH
3%-CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto deseado en forma de un
aceite. EM (DCI) m/z 379 (M+H)^{+}.
La mezcla de reacción de éster
t-butílico de ácido
((2S)-2-((2S,5R)-2-ciano-5-vinil-pirrolidin-1-il)-1-ciclohexil-2-oxo-etil)-carbámico
(0,03 mg, 0,087 mmoles) y HCl 4 M en dioxano (0,15 mL, 0,6 mmoles)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó a presión
reducida. El residuo se trituró con éter para proporcionar el
compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. EM (DCI)
m/z 362 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
MeOH) \delta 1,4-1,9 (10H, m),
2,2-2,28 (2H, m), 2,4-2,68 (3H, m),
3,19 (1H, d), 4,3 (1H, d), 4,8 (1H, t), 5,05 (1H, m),
5,9-6,04 (2H, m).
El compuesto del título se preparó utilizando
las condiciones descritas en el Ejemplo 91 sustituyendo
1-adamantanoamina por ciclopentilamina. RMN H^{1}
(300 MHz, Metanol-d4) \delta ppm 1,36 (d,
J=6,44 Hz, 3 H) 1,67 (m, 4 H) 1,98 (m, 8 H) 2,43 (m, 5 H)
3,88 (m, 1 H) 4,21 (m, 2 H) 4,78 (t, J=7,80 Hz, 1 H). EM
(ESI) m/z 288 (M+H)^{+}.
El Ejemplo 99 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 42 sustituyendo éster t-butílico de
ácido
4-amino-piperidino-1-carboxílico
por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 361 (M+H)^{+}.
El Ejemplo 100 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 31 sustituyendo
2-cloro-5-cianopiridina
por 5-bromonicotinitrilo. EM (IQ) m/z 363
(M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 32 sustituyendo cloruro de
4-clorobenzoilo por éster metílico de ácido
4-clorocarbonil-benzoico. EM (IQ)
m/z 413 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en los Ejemplos 30 y 31 sustituyendo
3-bromobenzonitrilo por
5-bromonicotinonitrilo y éster bencílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)carbámico
por éster t-butílico de ácido
piperidin-4-il-carbámico.
EM (IQ) m/z 376 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 39 sustituyendo cloruro de isonicotinilo
por cloruro de 4-cianobenzoilo. EM (IQ) m/z
404(M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 39 sustituyendo cloruro de isonicotinilo
por cloruro de 4-bromobenzoilo. EM (IQ) m/z
458(M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 29 sustituyendo
2-fluoropiridina por
2-cloro-4-(trifluorometil)piridina.
EM (IQ) m/z 420 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
3,4-difluorobenzonitrilo por
4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 395
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
1,3-difluorobenceno por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 384
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
3-fluorobenzonitrilo por
4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 377
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2,5-dicloropiridina por
4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 387
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 43 sustituyendo
1-bromo-4-fluoro-2-trifluorometilbenceno
por
3-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno.
EM (ESI) m/z 514 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 43 sustituyendo
2-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno
por
3-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno.
EM (ESI) m/z 514 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
5-fluoro-2-trifluorometil-benzonitrilo
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 445 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
1-bromo-3-fluoro-benceno
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 431 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2,4-difluorobenzonitrilo por
4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 395
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 445 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
3-fluorobenzonitrilo por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 391
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
1-cloro-4-fluoro-benceno
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 386 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2-cloro-6-metil-4-trifluorometil-piridina
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 435
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2-fluoro-6-trifluorometil-benzonitrilo
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 445 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 43 sustituyendo ácido
4-piridilborónico por ácido
4-fluorofenilborónico y
2-bromo-5-fluorobenzotrifluoruro
por
3-bromo-4-fluoro-1-trifluorometilbenceno.
EM (ESI) m/z 497 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
3-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 445 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
1,4-difluorobenceno por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 384
(N4+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
1,3-difluorobenceno por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 384
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
1-fluoro-3-trifluorometil-benceno
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 420 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
3-bromo-2-cloro-piridina
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI) m/z 432
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
2-cloro-4-trifluorometil-piridina
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 421 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
2,5-dicloropiridina por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 401
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
3-fluorobenzonitrilo por
3-fluoropiridina. EM (ESI) m/z 391
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo ácido
2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 464 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
1-cloro-3-fluoro-benceno
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 386 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 46 sustituyendo
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
por 3-fluoropiridina. El compuesto del título es
una mezcla de diastereómeros en el carbono que porta el éter. EM
(IQ) m/z 435 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 48 sustituyendo
1-bromo-4-fluorobenceno
por 4-fluorobenzonitrilo. EM (ESI)
m/z 431 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155
sustituyendo 6-cloronicotinonitrilo por
2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 365 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 66
sustituyendo
2-cloro-5-(trifluorometil)piridina
por 6-cloronicotinonitrilo. EM (DCI/NH_{3})
m/z 394 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 66
sustituyendo
2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina
por 6-cloronicotinonitrilo. EM (DCI/NH_{3}) m/z
366 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina
por trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 262 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
C-piridin-2-il-metilamina
por trans-4-aminociclohexanol. EM
(IQ) m/z 435 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
2-piridin-4-il-etilamina
por trans-4-aminociclohexanol. EM
(IQ) m/z 283 (M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo éster
t-butílico de ácido
4-aminometil-piperidino-1-carboxílico
por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 375 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó tratando
Ejemplo 151 con 4 M HCl en dioxano. EM (ESI) m/z 249
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo éster
t-butílico de ácido
4-amino-butírico por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 320 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 160 sustituyendo neopentanolamina por
ciclopropilamina. EM (DCI/NH_{3}), m/z = 264
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155
sustituyendo 6-cloronicotinonitrilo por
2-cloro-4-cianopiridina.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 351 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155
sustituyendo 6-cloronicotinonitrilo por
2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 395 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155
sustituyendo 6-cloronicotinonitrilo por
6-cloronicotinato de metilo. EM (DCI/NH_{3})
m/z 424 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 66
sustituyendo 2,4-difluorobenzonitrilo por
6-cloronicotinonitrilo. EM (DCI/NH3) m/z 369
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
4-yodo-bencilamina por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 394 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo éster
t-butílico de ácido
(3-amino-propil)metilcarbámico
por trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 349 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó tratando el
Ejemplo 144 con HCl 4 M en dioxano. EM (ESI) m/z 263
(M+H)^{+}.
El Ejemplo 153 se preparó de la misma manera que
en el Ejemplo 42 sustituyendo
N1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-etano-1,2-diamina
por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 400 (M+H)+.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
3-isopropoxi propilamina por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo
155A
Una mezcla de
1,2-diamino-2-metilpropano
(3,14 ml, 30 mmoles), y 6-cloronicotinonitrilo (2,77
g, 20 mmoles) se calentó a 120ºC durante 2 días. La mezcla de
reacción se filtró, y la sal inorgánica se enjuagó con EtOAc. El
producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo
pálido. EM (DCI) m/z 191 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
(2S,5R)-1-(cloroacetil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo
(0,05 g, 0,255 mmol, Ejemplo 8D) en acetonitrilo (3 mL) a
temperatura ambiente en nitrógeno se le añadió
6-(2-amino-2-metil-propilamino)-nicotinonitrilo
(0,1 g, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la
noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía instantánea con MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}
para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de
color blanco. EM (DCI) m/z 351 (M+H)^{+}; RMN
H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
2,03-2,5(2H, m), 2,55 (2H, s), 2,1 (2H, s),
3,5(1H, m), 3,82 (6H, s), 3,9-4,6 (2H, m),
4,7-4,82 (1H,m), 4,88-5,5 (1H, m),
7,3-7,5 (3H,m).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
156A
El compuesto del título se preparó utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 155
sustituyendo 4-fluorobenzoato de
t-butilo por 6-cloronicotinonitrilo.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 424 (M+H)^{+}.
Una mezcla del benzoato de
t-butilo descrito antes en HCl 4 M en dioxano se
agitó a 23ºC durante 2 horas. El dioxano se eliminó a vacío, y el
sólido bruto se trituró varias veces con éter dietílico. El sólido
de color blanco resultante se secó en un horno de vacío durante la
noche para proporcionar la sal HCl del compuesto del título. EM
(DCI/NH_{3}) m/e 368(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
2-(1-amino-ciclopentil)-propan-2-ol
por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 304 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo
3-noradamantanamina por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 334 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 42 sustituyendo éster metílico de ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico por
trans-4-aminociclohexanol. EM
(ESI) m/z 304 (M+H)^{+}.
A una solución agitada del Ejemplo 8D (0,045 g,
0,228 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) a temperatura ambiente en
nitrógeno se le añadió ciclopropilamina (0,032 ml, 0,457 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró
a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
instantánea con MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
MS m/z 218 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,5-2
(4H, m), 2,11-2,21 (2H, m),
2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m).
El compuesto del título se preparó tratando el
Ejemplo 99 con HCl 4 M en dioxano. EM (ESI) m/z 261
(M+H)^{+}.
A una solución agitada del Ejemplo 8D (0,06 g,
0,305 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) a temperatura ambiente en
nitrógeno, se le añadió
3-amino-1-adamantanol
(0,1 g, 0,61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos
días y después se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía instantánea con MeOH
5-7%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto
deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (DCI)
m/z 328 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,5-2
(14H, m), 2,11-2,21 (2H, m),
2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m).
A una solución agitada del Ejemplo 8D (0,03 g,
0,153 mmoles) y carbonato de potasio (0,2 g, 1,53 mmoles) en
acetonitrilo (2 mL), a temperatura ambiente en nitrógeno se le
añadió tolueno-4-sulfonato de
R(+)-3-aminotetrahidrofurano (0,08
g , 0,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y
después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía instantánea con MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color
amarillo pálido. EM (DCI) m/z 248 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
1,5-2 (2H, m), 2,11-2,21 (2H, m),
2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m), 5,43-5,9 (4H,m).
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 160 sustituyendo ciclopropilamina con
cicloheptilamina. EM (DCI) m/z 274 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
1,5-2 (12H, m), 2,11-2,21 (2H, m),
2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m), 5,05 (1H, m).
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 160 sustituyendo ciclopropilamina por
ciclobutilamina. EM (DCI) m/z 232 (M+H)^{+}; RMN H^{1}
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
1,5-2 (6H, m), 2,11-2,21 (2H, m),
2,45-2,48 (2H, m), 3,78 (1H, d),
3,8-4,5 (2H, m), 4,53-4,55 (1H, t),
5,01 (1H,m) 5,05 (1H, m).
El compuesto del título se preparó según los
procedimientos para el Ejemplo 1F-J sustituyendo
N-(t-butoxicarbonil)-L-t-butilglicina
por monohidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina
en la etapa descrita en el Ejemplo 1F. EM (DCI/NH_{3}) m/z 233
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 1 sustituyendo ácido
(2S)-t-butoxicarbonilamino-3-piridin-4-il-propionico
por monohidrato de
N-(t-butoxicabonil)-L-leucina.
EM (IQ) m/z 269
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 85 sustituyendo
t-Boc-L-Leucina
por
Boc-ciclopentil-L-glicina.diciclohexilamina.
EM (ESI) m/z 248 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 85 sustituyendo
Boc-L-t-leucina por
Boc-ciclopentil-L-glicina.diciclohexilamina.
EM (ESI) m/z 248 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 88 sustituyendo ciclobutilamina por
ciclopentilamina. EM (ESI) m/z 246
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 88 sustituyendo
trans-4-aminociclohexanol
por ciclopentilamina. EM (ESI) m/z 290
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que en el Ejemplo 88 sustituyendo
2-amino-ciclopentanol por
ciclopentilamina. EM (ESI) m/z 276
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo
(+)-isopinocanfenilamina por ciclopentilamina. EM
(DCI) m/z 304 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo
3-amino-1-adamantanol
por ciclopentilamina. EM (DCI) m/z 318 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo homoveratrilamina
por ciclopentilamina. EM (DCI) m/z 332 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando
las metodologías descritas en los Ejemplos 6 y 95 sustituyendo
éster 1-t-butílico de ácido
(2R,5S)-5-metil-pirrolidino-1,2-dicarboxílico
por
N-(t-butoxicarbonil)-S-leucina.
EM (ESI) m/z = 258 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo isopropilamina
por ciclopentilamina. EM (DCI) m/z 210 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en los Ejemplos 91, 28 y 6 sustituyendo
N-(t-butoxicarbonil)-L-isoleucina
por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 224 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando
las metodologías descritas en el Ejemplo 91 y por Villhauer, E.B.;
Brinkman, J.A.; Naderi, G.B.; Burkey, B.F.; Dunnin g, B.E.; Prasad,
K.; Mangold, B.L.; Russell, M.E.; Hughes, T.E. en J. Med.
Chem. 2003, 46, 2774-2789. EM
(DCI) m/z 313 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
Boc-L-Tic-OH por
hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (ESI) m/z 270 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
beta-ciclopropil-L-alanina
Boc por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 208 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
Boc-L-prolina por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 322 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo
1-aminoindano por ciclopentilamina. EM (DCI) m/z
284 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 211 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
N-(t-butoxicarbonil)-L-t-butil-alanina
por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 238 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo
trans-4-aminociclohexanol por
ciclopentilamina. EM (DCI) m/z 266 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en el Ejemplo 91 sustituyendo
t-butilamina por ciclopentilamina. EM (DCI)
m/z 224 (M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó utilizando la
metodología descrita en los Ejemplos 28, 6, y 176. EM (DCI) m/z 222
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el Ejemplo 28 sustituyendo
N-(t-butoxicarbonil)-L-ciclohexilalanina
por hidrato de
N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina.
EM (DCI) m/z 264 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Resultará evidente para un experto en la técnica
que la presente invención no está limitada a los ejemplos
ilustrativos precedentes, y que puede ser abarcada en otras formas
específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma.
Por consiguiente se desea que los ejemplos sean considerados desde
todos los puntos de vista ilustrativos y no restrictivos, haciendo
referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los
ejemplos precedentes, y por consiguiente se pretende que todos los
cambios que ocurran en el significado y el rango de equivalencia de
las reivindicaciones estén abarcados en la presente memoria.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
- \quad
- X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en CH_{2}, CHF y CF_{2};
- \quad
- R se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, heterociclocarbonilo, R_{4}R_{5}NC(O)-,B(OR_{6})_{2}, (1,2,3)-dioxoborolano y 4,4,5,5-tetrametil-(1,2,3)-dioxoborolano;
- \quad
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalquilo, haloalquenilo, heterocicloalquilo, e hidroxialquilo;
- \quad
- R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo; o
- \quad
- R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos a los que están anclados forman un heterociclo mono o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en 2-indolinilo, 2-indolilo, 3-isoquinolina, 2-piperazina, 2-piperidina, 2-pirrolidina, 2-pirrol, 2-piridina, 2-quinolinilo, 2-tetrahidroquinolinilo, y 3-tetrahidroisoquinolinilo, donde dicho heterociclo puede estar sustituido con 0,1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{A}R_{B}N-, R_{C}R_{D}NC(O)-, y R_{C}R_{D}NS(O)_{2}-;
- \quad
- R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y arilalquilo;
- \quad
- R_{A} y R_{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo; o R_{A} y R_{B} tomados junto con el nitrógeno al que están anclados forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina, piperazina y morfolina; y
- \quad
- R_{C} y R_{D} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, R_{2} es hidrógeno, R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y
- \quad
- R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es arilo o heterociclo cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0,1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10}, que se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquil-sulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfonil-alquenilo, amino, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo, amino-sulfonilalquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído)-alquilo, (carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialquenilo, ciano, cianoalquilo, cianoalquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxialquilo, perfluoro-alcoxialquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialquenilo, arilo, y heterociclo, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es arilcarbonilo o heterociclocarbonilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo y alquinilo; y
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquilo y heterociclo NH-alquil-donde el grupo arilo de arilNHalquil- y aril-O-alquil- y el heterociclo de heterocicloNHalquil- y heterociclo-O-alquil- de R_{3} están sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo, donde el grupo arilo de arilalquilo y el heterociclo de heterocicloalquilo de R_{3} están sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es R_{9}-O-ciclohexilo donde R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es etinilo o propinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es heterociclocarbonilo y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo y heterociclo-NH-alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquilo, aril-NH-alquilo, heterociclo-O-alquilo y heterociclo-NH-alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es etinilo o propinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, piridina, y pirimidina donde el grupo arilo o piridilo de R_{9} puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes representados por R_{10} como se ha definido antes, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es alquilo que puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquenilo, amino, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído)alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquenilo, ciano, cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxi-alquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquenilo, arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bicicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo y tricicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquenilo, amino, aminoalquenilo, aminosulfonilo, aminosulfonilalquenilo, carboxaldehído, (carboxaldehído) alquenilo, carboxamido, carboxamidoalquenilo, carboxi, carboxialquenilo, ciano, cianoalquenilo, halo, haloalquenilo, hidroxi, hidroxialquenilo, nitro, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalcoxi-alquenilo, tioalcoxi, tioalcoxialquenilo, arilo y heterociclo, cuando R es ciano, R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno;
- \quad
- R_{3} es
- \quad
- donde R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonilo, y R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, y R_{2} es hidrógeno; o
- \quad
- R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aril-O-alquil-, aril-NH-alquil-, heterociclo-O-alquil- y heterociclo-NH-alquil-, cuando R es ciano, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo y cicloalquilo, y R_{2} es hidrógeno;
donde a no ser que se especifique lo
contrario
alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo
contiene de 1 a 10 átomos de carbono, donde dicho alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con 0,1 o 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio,
carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno,
hidroxi, alcoxicarbonilNR_{g,} alquilNR_{g,} donde R_{g} es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo;
alquenilo contiene de 2 a 10 átomos de carbono y
al menos un doble enlace carbono-carbono;
alquinilo contiene de 2 a 10 átomos de carbono y
al menos un triple enlace carbono-carbono
donde dicho alquinilo puede estar sustituido con
0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alquil-carbonilo, alquilcarbonilalquilo,
heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo;
alcoxi por sí mismo o como parte de otro grupo
es alquil-O-;
alenilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y
dos enlaces dobles entre tres carbonos contiguos;
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo
hace referencia a un sistema anular monocíclico, o un sistema
anular bicíclico o tricíclico fusionado donde uno o más de los
anillos fusionados es aromático y dicho arilo puede estar
sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonil-alquilo, alquilcarboniloxi,
alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo,
ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo,
heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro,
fenilo, R_{E}R_{F}N-, R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo;
alquilo;
cicloalquilo hace referencia a un sistema anular
monocíclico, bicíclico, o tricíclico, donde los sistemas anulares
monocíclicos se seleccionan entre un grupo hidrocarbonado cíclico
saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, los sistemas
anulares bicíclicos se seleccionan entre un sistema anular unido
mediante puentes donde dos átomos de carbono no adyacentes del
anillo monocíclico están conectados mediante un puente de alquileno
de entre uno y tres átomos de carbono adicionales, y los sistemas
anulares tricíclicos se seleccionan entre un sistema anular
bicíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo
bicíclico están conectados mediante un enlace o un puente de
alquileno de entre uno y tres átomos de carbono, donde dicho
cicloalquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, halógeno,
hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
R_{E}R_{F}N-R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
a no ser que se especifique lo contrario,
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia
a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico, donde los
sistemas anulares monocíclicos se seleccionan entre cualquier
anillo de 3 o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo
de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde
los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, teniendo el anillo de 5 miembros
0-2 enlaces dobles y teniendo el anillo de 6 y 7
miembros 0-3 enlaces dobles, donde los sistemas
anulares bicíclicos se seleccionan entre cualquiera de los sistemas
anulares monocíclicos fusionados a un grupo arilo como se define en
la presente memoria, un grupo cicloalquilo como se define en la
presente memoria, u otro sistema anular monocíclico, donde los
sistemas anulares tricíclicos se seleccionan entre cualquiera de
los sistemas anulares bicíclicos anteriores fusionados a un grupo
arilo como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo
como se define en la presente memoria, o un sistema anular
monocíclico, y donde dicho heterociclos puede estar sustituido con
0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi,
alquil-sulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo,
arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo ariloxi, carboxi,
carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, fenilo, R_{E}R_{F}N-,
R_{G}R_{H}NC(O)-, y
R_{G}R_{H}NS(O)_{2}-, donde R_{E} y R_{F}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, y
R_{G} y R_{H} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano.
3. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano; y
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y heterociclo; y
R_{3} es hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es cicloalquilo, donde cicloalquilo es
un miembro seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo
ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano,
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo; y
R_{9} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, arilo, y heterociclo.
8. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo;
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es alquilo; donde el grupo alquilo de
R_{3} está sustituido opcionalmente con un miembro del grupo que
consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilNR_{a},
alquilNR_{a}, carboxi, e hidroxi; y
R_{a} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es hidrógeno, y
R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en arilo y heterociclo; donde dicho heterociclo es un
miembro seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo,
azepanilo, aziridinilo, diazepinilo,
1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, pindinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo,
tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo,
tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo
(tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y
tritianilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en arilalquilo y heterocicloalquilo.
11. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano,
R_{1} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo; y
R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, arilo y heterociclo.
12. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es
R_{7} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo; y
R_{8} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en arilcarbonilo y heterociclocarbonilo.
13. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo y cicloalquilo;
y
R_{1} es hidrógeno; y
R_{3} es un miembro seleccionado del grupo que
consiste en aril-O-alquil-,
aril-NH-alquil-,
heterociclo-O-alquil- y
heterociclo-NH-alquil-.
14. El compuesto según la reivindicación 1,
donde
R es ciano;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, y alquinilo; y
R_{2} y R_{3} tomados junto con los átomos a
los que están anclados forman un heterociclo mono o bicíclico
seleccionado del grupo que consiste en
3-isoquinolina, 2-pinolidinilo,
2-quinolinilo,
2-tetrahidroquinolinilo, y
3-tetrahidroisoquinolinilo.
15. El compuesto según la reivindicación 1, que
es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
(2S,5R)-5-etinil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-etil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-L-leucilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-1-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)4,4-difluoro-1-L-leucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2S)-2-amino-2-ciclohexiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-((2R)-2-amino-2-ciclopentiletanoil)-5-vinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(3-metil-L-valil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(3-piridin-4-il-L-alanil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-L-leucil-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(3-metil-L-valil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-L-isoleucil-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(3-ciclopropil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-L-valilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-(4-metil-L-leucil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(3-ciclohexil-L-alanil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-((1R,2R,4S)-biciclo(2,2,1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-((1R,4S)-biciclo(2,2,1)hept-2-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-1-adamantilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclohexilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-1-(metoximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((2S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-ciclopentilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-((2R,5S)-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil}-3-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopentil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((2R,5S)-hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopentilglicil-(N-metilo
1-aminociclopentanocarboxi)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclopropilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-1-adamantil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-cicloheptilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-ciclobutilglicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-((2S)-2-hidroxiciclopentil)glicil}-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-{N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo(3,1,1)hept-3-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-((5R,7S)-3-hidroxi-1-adamantil)glicil}-3-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans-hidroxiciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans-{(4'-fluoro-5-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(4-(trifluorometoxi)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-hidroxi-1-metilciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(piridin-3-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-cianofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(3-piridin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(5-ciano-piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(5-ciano-piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-3-etinil-1-(N-{4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-1-metilciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans(4-carboxi-fenoxi)ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(2-(2-oxopirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-2-metoxifenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(1-metil-4-trans(piridin-2-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans((5-fluoropiridin-3-il)oxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(piridin-3-iloxi)ciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-prop-1-inil-1-(N-{4-(4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-2-fluorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-trans(3-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(4'-fluoro-2-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans((4'-fluoro-6-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-(3-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-bromofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-ciano-3-fluorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-(2-ciano-4-trans(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(4-clorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-trans{(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans(2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(4-piridin-4-il-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans(3-ciano-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-(4-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-(3-fluorofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((3-bromopiridin-2-il)oxi)ciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans{(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{4-trans((5-cloropiridin-2-il)oxi)-1-metilciclohexil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-cianofenoxi)-1-metilciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-trans(2-carboxi-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(4-trans(3-clorofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-metil-4-trans{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}ciclohexil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)1-{N-(4-trans(4-bromofenoxi)ciclohexil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(4-transhidroxiciclohexil)glicil)-5-prop-1-inilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-(4-transhidroxiciclohexil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1,1,3,3-tetrametilbutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(t-butil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-1,1-dimetilpropil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(3-metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(4-t-butoxicarbonilbutil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-carboxibutil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(3-isopropoxipropil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-isopropilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-(N-(t-butil)glicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-tetrahidro-2H-piran-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1(N-tetrahidrofuran-3-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
y
(2S,5S)-1-(N-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilglicil)-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-1-{N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)glicil}-5-metilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(piridin-2-ilmetil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(2-piridin-4-iletil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-((1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-yodobencil)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-(3-ciano-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-(3-ciano-piridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-metil-1-(4-carboxi-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-metil-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5
etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-{4-metil-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metilo
1-(5-carboxi-piridin-2-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(4-metil-1-(5-ciano-piridin-3-il)piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-5-ciano-piridin-2-ilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(3-cianofenil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-4-metil-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il}glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-piperidin-4-ilglicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-{N-(4-metil-1-(4-metoxicarbonilbenzoil)piperidin-4-il)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoil)piperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-(N-(1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-4-il)glicil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-clorobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-1-(4-cianobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperidin-4-il)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-ciano-piridin-2-iloxi)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(quinolin-4-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{1,1-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)amino)etil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetil-2-{(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-{1,1-dimetil-2-((3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxietil}glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(3-cianopiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(1,1-dimetil-2-{(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-metoetoxicarbonilpiridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(2-(2-ciano-5-fluorofenoxi)-1,1-dimetiletil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(2-{(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino}etil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-{N-(1,1-dimetil-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)etil)glicil}-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-1-(N-(2-(4-carboxi-anilino)-1,1-dimetiletil)glicil)-5-etinilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-{N-(2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)etil)glicil}pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5R)-5-etinil-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-4,4-difluoro-5-metil-1-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-((3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilcarbonil)pirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-L-prolilpirrolidino-2-carbonitrilo;
(2S,5S)-5-metil-1-((5S)-5-metil-L-prolil)pirrolidino-2-carbonitrilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 para
su uso como fármaco.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la
reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente
aceptable.
18. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva.
19. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes de
tipo II mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar la hiperglucemia
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar el Síndrome X
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar la
hiperinsulinemia mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva.
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