JP2009532454A - 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物 - Google Patents

新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害因子およびその調製方法、ならび該阻害因子を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）により示される新規化合物に関し、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、定義した通りである。本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらのジアステレオマー、それらの生物同配体、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩と、これらを含有し、大部分がジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である医薬として許容される組成物とに関する。本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物の調製方法およびＩＩ型糖尿病および糖尿病合併症の治療ならびに不全脂血症（ｄｉｓｌｉｐＩdｅｍｉａ）、高コレステロ
ール血症、肥満および高血糖の治療における式（Ｉ）の新規化合物の使用方法に関する。

Description

（関連出願の参照）
本出願は、２００６年４月３日出願のインド出願第６１０／ＣＨＥ／２００６号および２００６年５月１８日出願の米国仮出願第６０／８０１，４３７号の利益を主張するものであり、これら２つの文献は参照により本明細書に含まれる。
（発明の属する技術分野）
本発明は、式Ｉで示される新規化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩、溶媒化合物と、それらを含有し、ＩＩ型糖尿病および糖尿病合併症の治療ならびに非脂肪血症、高コレステロール血症、肥満および高血糖の治療に有用な、医薬として許容される組成物とに関する。
より具体的には、本発明は、その大部分がセリンプロテアーゼ阻害剤、詳細にはジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、より詳細にはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である式Ｉの化合物、ならびに、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩、および溶媒化合物に関する。さらに、本発明は上記の化合物を含有する医薬として許容される組成物に関する。
本発明の化合物は、式Ｉにより示され、
Figure 2009532454
その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、生物同配体、ジアステレオマー、多形体、医薬として許容される塩および医薬として許容される溶媒化合物であって、
式中
Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨＣｌ、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、ＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＣＨＰｈ、Ｏ、またはＳであり、
Ｙ＝ＣＮであり、
Ｒ1およびＲ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシより選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｒ5ＮＨＣ1-4アルキル、およびＲ5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣ1-4
アルキルから選択され、
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルより選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルおよびハロゲンより選択され、
ｎ＝１または２であり、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｒ＝Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13であり、
Ｒ11は以下のａ）、ｂ）またはｃ）より選択される群の少なくとも１つを含み、以下の任意選択で置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、直接、または隣接するメチレンまたはエチレンを介してかのいずれかを介して、炭素−炭素結合、または炭素−窒素結合のいずれかによりノルアダマンチル部分と結合し、
ａ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジアルキル、またはオキソにより任意選択で置換され、更に複数の置換度で官能基化または置換され得るシクロアルキル基、好ましくはＣ4−Ｃ７環系
、より好ましくはＣ5−Ｃ6環系であるシクロアルキル基であり、可能なシクロアルキル基の例は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタンジオン、シクロヘキサンジオンであり、可能な置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジアルキル、およびオキソであり、
ｂ）任意選択で置換されるヘテロアリール基、好ましくは５〜１０員環系であって、該ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素より選択される、１個、２個またはより多くのヘテロ原子を含む、単環芳香族の環系または二環芳香族の環系であり、可能なヘテロアリール基は、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、フラン、ベンゾフラン、ベンゾイミダール、インダゾール、チオフェンおよびベンゾチオフェンを含みが、これらに限定されるものではなく、ヘテロアリール環の置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、Ｒ6およびＲ
７より選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アミノ、アシル、ＣＯＯＲ9またはＣＯＲ9であり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−
Ｃ4アルケニル、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＯＳＯ2Ｒ8、ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9およびＳ（
Ｏ）2ＯＲ8からなる群より選択され、
Ｒ6およびＲ７が環系に隣接の炭素原子上に存在する場合、それらは共に、アミノ、
ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、カルボキシ、または、オキソ等の更なる置換基で、フェニル等の６員芳香環またはピリジン等の複素環を形成してもよく、
ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル基、ジアルキル基およびオキソ基により任意選択で置換されるヘテロシクリル基であって、該複素環の環系は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員の単環または二環の環系であり、ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することが可能であり、
複素環の環系は１つまたは２つの二重結合を有してもよく、
単環の複素環は、ヘテロアリール、アリール、またはＣ1−Ｃ5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、カルボキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ8、ＮＨ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、ＮＨＳＯＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ8、
ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ
）ＮＲ8Ｒ9またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8で任意選択で置換されるシクロアルキル環に任意選択で溶解してもよい、任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり、それらの複素環基の例は、イミダゾリジオン、イソチアゾリジン−１，１−二酸化物、ピロリジン、ピロリジンジオン、オキソピロリジン、イソキサゾリジンジオン、イソインドールジオン、モルフォリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−二酸化物、チオフェン−１，１−二酸化物、チアゾリジンジオン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジノン、［１，２］−チアジナン−１，１−二酸化物、テトラヒドロチオフェン−１，
１−二酸化物、ピペリジノンおよびテトラヒドロチオピラン−１，１−二酸化物が含まれるが、これらに限定されるものではなく、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミジニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、チウレイド、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、カルバモイル、グアニジル、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルより選択され、
Ｒ13は、任意選択で置換されるアリールであり、置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、かつ以下より選択された基の少なくとも１つを含み、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、アルキルハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アシルアミノ、カルボニルアミノ、グアニジル、ニトロ、アミノ、ＣＯＯＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（
Ｏ）2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＦ3、ＯＳ（Ｏ）2
Ｒ8またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、
ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ジアルキルおよびオキソより選択される１つ以上の基により任意選択で置換される、飽和、部分飽和、または不飽和の、単環または二環の複素環系であって、複素環の環がは、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員環であり、ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することが可能であり、それらの複素環ラジカルの例は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリジオン、イミダゾリジンチオン、インダゾール、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、シナロン、イソチアゾリジン−１，１−二酸化物、ピロリジノン、２−ピペリジノン、テトラヒドロピリミジノン、アジチジノンおよびチアザン−１，１−二酸化物であるが、これらに限定されるものではなく、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ1０基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ア
ルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルチオまたはチオアルキル基により任意選択で置換され、同じであってもまたは異なってもよく、水素、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルから個々に選択され、
Ｒ8およびＲ9が窒素原子上に共に存在する場合、それらは、５または６員の飽和、部分的に不飽和、または、炭素原子、少なくとも１つの窒素原子と、任意選択で酸素、硫黄および窒素より選択された１つ以上の他のヘテロ原子とを任意選択で含有する不飽和の環系を形成してもよい。
本発明はまた、式Ｉの化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩およびそれらの溶媒化合物の調製方法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物およびそれらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩およびそれらの溶媒化合物の新規の中間体、その調製方法、ならびにそれらの使用に関する。
糖尿病は、経口グルコース負荷試験における、絶食時またはグルコース投与後の高い血
漿グルコースレベルまたは高血糖を特徴とする。糖尿病には２種類ある。Ｉ型糖尿病は、通常、小児および若年成人に診断され、これまで若年性糖尿病として知られていた。Ｉ型糖尿病では、体内でインシュリンが生成されない。ＩＩ型糖尿病は、最も一般的な糖尿病の形態である。ＩＩ型糖尿病では、体内で十分なインシュリンが生成されない、または細胞がインシュリンを認識しない。ＩＩ型糖尿病患者では、大血管および微小血管において、冠動脈疾患、脳卒中、高血圧、腎症、末梢血管疾患、ニューロパシーおよび網膜症等の合併症のリスクが増大する。
ヒト母集団において、高血糖値および相対的なインシュリン欠乏を特徴とするＩＩ型糖尿病に罹患する割合は、有意に急速に増大している。近年の研究において、インシュリン分泌の２つの有力な刺激物質であるＧＬＰ−１とＧＩＰ−２が、セリンペプチダーゼジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）により、急速に無能化されることがわかった。ＤＰＰ−ＩＶは、セリンペプチダーゼファミリーのメンバーである。ＣＤ２６またはＤＰＰ−ＩＶは、多数の組織において広く分布する（配列番号）７６６のアミノ酸の膜結合性のペプチダーゼである。ＤＰＰ−４はまた、血漿の可溶性循環型として存在し、有意なＤＰＰ−４様活性が、ヒトおよび齧歯動物の血漿において検出可能である。ＣＤ２６（ＤＰＰ−ＩＶ）の主要な生物活性は、その酵素機能である。ＤＰＰ−ＩＶは、位置２においてアミノ末端のプロリンまたはアラニンで基質を優先するが、位置２で非優先的にアミノ酸で基質を切断する場合もある。ＧＩＰ、ＧＬＰ−１とＧＬＰ−２の構造は、位置２で高度に保護されたアラニンを示し、ペプチドにアミノペプチダーゼジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）に理想的と考えられる基質をこれらのペプチドに付与する。Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９３，２１４（３），８２９−３５。
長年の間、十分に変化がみられなかったＩＩ型糖尿病に可能な治療について取り上げると、それらのいずれにも、個々に限界があることが明らかになる。多くの薬理的な方策が、これらの目的を達成するためにある。この一連の方策の筆頭には、小腸刷子縁に存在するα−グルコシダーゼの作用に干渉することにより機能する、アカルボースおよびミグリトール等のα−グルコシダーゼ阻害剤がある。この阻害の結果、体循環へのグルコースの消化とそれに伴う吸収が低下する。グルコース摂取の低下により、膵臓β−細胞のインシュリン分泌をより効果的に調整させる。α−グルコシダーゼ阻害薬の使用の長所は、腸に局所的に作用し、広範な全身作用を示さない点である。通常α−グルコシダーゼ阻害薬の使用によって低血糖は生じないが、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルおよびグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ1ｃ）レベルを低下させる効果がある。これらの阻害剤の一
般的な副作用は、腹部膨満および不快感、下痢、鼓腸である。
経口血糖降下剤の一種であるスルホニル尿素およびメグリチニドは、内因性インスリンが膵臓から放出されるため、内因性インシュリン分泌促進物質と呼ばれる。これらの薬剤が顕著な低血糖を誘発し得るので、治療は可能最低用量から開始し、ＦＰＧ（空腹時血漿グルコース値）が１１０〜１４０ｍｇ／ｄＬになる用量まで、入念に観測する。スルホニル尿素は、通常、グルコース介在性のインシュリン分泌に関与する膵臓ＡＴＰ感受性カリウムチャネルと結合し、阻害することにより作用する。スルホニル尿素は、血液中を循環するトリグリセリド、リポタンパク、またはコレステロールに対し有意な効果を示さない。非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質は、速効性で効果は短期間である。しかし、メグリチニド（非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質）はカリウムコンダクタンスに対し、より効果を与える。スルホニル尿素の様に、メグリチニドは血漿中脂質の血中循環レベルに直接効果を示さない。
ビグアナイドは、肝臓のグルコース生成をインシュリンの介在による阻害を増強させること、および、骨格筋でのインシュリン刺激性グルコースの摂取を増大させることにより、血清グルコースレベルを低下させる。メトホルミンはこの分類の１員であり、現在臨床
用として最も広く処方されたインシュリン増感作用薬である。メトホルミンの投与により、膵臓からのインシュリン放出がさらに増加することはなく、そのため低血糖のリスクは最小限に抑える。メトホルミンの主な作用部位は肝臓であるため、その使用は、肝機能障害患者では禁忌となる可能性がある。ＩＩ型糖尿病の未成年女性患者では、メトホルミンの使用は、多嚢胞性卵巣症候群の発症率ならびに発症可能性を低下させる上で大いに推奨される。しかしながら、２種類のビグアナイド、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび嘔気／下痢を誘発する可能性がある。
ペルオキシゾーム増殖因子活性核内受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーに、糖尿病領域の特に詳細な調査を行ったところ、チアゾリジンジオンが薬効分類であることが明らかになった。初代チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγ受容体のアゴニストであり、インスリン抵抗性を低下させることができた。しかしながら、ＰＰＡＲγ受容体アゴニストに伴う１つの副作用は、体重増加である。最近では、ＰＰＡＲα粒子を活性化する分子が開発されている。この分類はトリグリセリドレベルを低下させることが可能で、インシュリン感受性を向上させることもでき、結果として、ＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγ二重アゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療における既存のＰＰＡＲγ／α選択的阻害剤に、示唆される効果を示した。しかし、安全性の問題が、これらの薬剤の登録を遅らせている。
開発中の薬剤分類のうちで興味深いものの１つは、ＧＬＰ−１アゴニストである。腸管の腸内分泌Ｌ−細胞から放出されるＧＬＰ−１に対する主な代謝反応は、グルカゴン分泌阻害および膵臓のグルコース依存性インシュリン放出の増大であり、両作用により低血糖な軌跡が得られる。しかし、ＧＬＰ−１のホルモン作用は、ＤＰＰ−ＩＶの静注による酵素的切断の結果、急速に終息する。最近の臨床所見では、ＧＬＰ−１の注入またはＤＰＰ−ＩＶの阻害により、グルコース血漿濃度の劇的な低下、ＨｂＡ1ｃ低下、および膵臓β
−細胞機能の向上がもたらされることが示された。このように、双方とも糖尿病およびインシュリン機能の障害を伴う過血糖を予防するための潜在的標的を示す。糖尿病患者におけるＧＬＰ−１作用を標的とする現在の治療手法には、利点と欠点がある。ＧＬＰ−１擬態および／またはＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニストの現在の使用は、ペプチドまたは改質ペプチドに焦点を当てたものであり、注射によって投与しなければならず、患者の服薬状況の問題がつきまとう。
ＩＩ型糖尿病治療のため他の新規機序は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、インクレチンホルモン類の切断に関与する多機能性タンパク質であることから、グルコースホメオスタシスを調節する役目を担い、そのためＩＩ型糖尿病治療のための標的として考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶの有用性は、静注でジペプチジルペプチダーゼがｉｎ ｖｉｖｏでＧＬＰ−１およびＧＩＰを容易に不活性化させるという事実に基づいている。これらは、食物が消費されるときに生じるインクレチンである。これらのインクレチンは、インシュリン生成を促進する。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害は、インクレチン不活化を抑え、膵臓によるインシュリン生成を刺激するインクレチン有効性を増大させる。よって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害は、結果として血清インスリン濃度を上昇させる。興味深い知見は、食物が消費される場合にのみ、インクレチンが生成される点である。したがって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害が、低血糖となる可能性がある食間にインシュリンレベルを上昇させるとは思われない。従って、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害は、低血糖のリスクを増大させることなくインシュリンを増大させると思われる。経口投与が可能であることから、治験用のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他の新規治療法に勝る利点をもたらす。患者における服薬率は、注射を必要とする場合より経口で薬剤投与する場合の方が非常に高い。このように、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、インシュリン分泌の間接的な刺激物質として少なくとも部分的に作用する、ＩＩ型糖尿病に対する有望な新規の治療法である。さまざまな疾患におけるＤＰＰＩＶ阻害剤の
機序および使用法は、ＷＯ２００５／０３３１０６等の先行技術の特許において説明されており、本明細書にはその全体が参照により組み込まれている。
（先行技術）
国際特許出願公開第００／３４２４１号は、以下の一般式の化合物を開示しており、
Figure 2009532454
式中、Ｒは置換されたアダマンチルである。
国際特許出願公開第０３／０４４９８号は、以下の一般式の化合物を開示している。
Figure 2009532454
米国出願第２００５／０３８０２０号は、以下の一般式の化合物を開示しており、
Figure 2009532454
式中、Ａは任意選択で置換されるアダマンチル基である。
国際特許出願公開第２００６／０９０２４４号は、以下の式の化合物を開示しており、
Figure 2009532454
式中、ｎは０、１、２、または３である。
Ｒ２は、置換アルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニ
ル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ3、−ＮＨ−ＣＲ3Ｒ4、Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−、ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、−ＳＲａ、または保護基である。
国際特許出願公開第２００５／０２１５３６号は、以下の式の化合物を開示しており、
Figure 2009532454
式中、可能性があるＢ置換基のうちの１つは、アダマンチルアミンである。
代表的な例の１つは、
Figure 2009532454
である。
国際特許出願公開第２００６／０１２３９５号は、ペプチダーゼ阻害剤として以下の式の化合物を開示している。
Figure 2009532454
代表的な例の１つは、
Figure 2009532454
である。
国際的な特許出願２００５０９５３３９はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、以下の式の化合物を開示している。
Figure 2009532454
ＵＳ２００５０２１５７８４はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、以下の式の化合物を開示している。
Figure 2009532454
少数のＤＰＰＩＶ阻害剤が上記例（ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８、ＧＳＫ２３Ａ）等の治験の異なる段階にあるにもかかわらず、新規化合物の必要性が依然としてこの領域に残っており、本発明の目的は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する式Ｉによって示される新規のノルアダマンチルシアノピロリジン化合物、ならびその調製方法を提供することである。
本発明の目的は、セリンプロテアーゼ阻害活性、特に、ＩＩ型糖尿病および糖尿病合併症に対して、血糖値、脂質レベル、コレステロールレベルを低下させ、体重を減少させるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有する式Ｉの新規化合物を提供することである。本発明の主要な目的は、従って、式Ｉによって示される新規ノルアダマンチルシアノピロリジン化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩、溶媒化合物、および、それらを含む医薬として許容される組成物
を提供することにある。
本発明の別の態様は、式Ｉによって示されるノルアダマンチルシアノピロリジン化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩およびそれらの医薬として許容される溶媒化合物の調製方法を提供することである。
本発明の別の態様は、新規中間体、それらを調製する方法、ならびに、式Ｉによって示されるノルアダマンチルシアノピロリジン化合物、およびそれらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの医薬として許容される塩および溶媒化合物の調製方法におけるこれらの中間体の使用を提供することである。
本発明の別の態様は、式Ｉによって示される本発明の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの塩、溶媒化合物またはそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈液および通常それら組成物を調製する際に使用される他の媒体とともに含む医薬組成物を提供することである。
本発明は、以下の式Ｉによって示される化合物、
Figure 2009532454
それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩およびそれらの医薬として許容される溶媒化合物を提供することである。
式中、
Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨＣＩ、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、ＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＣＨＰｈ、ＯまたはＳであり、
Ｙ＝ＣＮであり、
Ｒ1およびＲ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシより選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1-4アルコキシのＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｒ5ＮＨＣ1-4アルキルおよびＲ5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣ1-4ア
ルキルより選択され、
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルより選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルおよびハロゲンより選択され、
ｎ＝１または２であり、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｒ＝Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13であり、
Ｒ11は以下のａ）、ｂ）またはｃ）より選択される基の少なくとも１つを含み、以下の任意選択で置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、直接、または隣接するメチレンまたはエチレンを介して、炭素−炭素結合、または炭素−窒素結合のいずれかを介してノルアダマンチル部分と結合する。
ａ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジアルキルまたはオキソによって任意選択で置換されるシクロアルキル基、好ましくは、更に官能基化または複数の置換度で置換されてもよいＣ4−Ｃ
７環系、より好ましくはＣ5−Ｃ6環系である。可能なシクロアルキル基の例は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタンジオン、シクロヘキサンジオンであり、可能な置換には、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジアルキルおよびオキソが含まれる。
ｂ）任意選択で置換されるヘテロアリール基、好ましくは５〜１０員環系であり、該ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素より選択される１、２、またはそれより多くのヘテロ原子を含む単環芳香族の環系または二環芳香族の環系である。可能なヘテロアリール基は、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、フラン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、チオフェン、およびベンゾチオフェンであり、ヘテロアリール環の置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、Ｒ6およびＲ７より選択される。
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アミノ、アシル、ＣＯＯＲ9またはＣＯＲ9であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、Ｎ
ＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＯＳＯ2Ｒ8、ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9およびＳ（Ｏ）2ＯＲ8からなる群より選択されるがこれらに限定されるものではない。Ｒ6およびＲ７が環系に隣接の炭素原子上に存在する場合、それらは、ともに、フェニル等の６員芳香環またはピリジン等の複素環を、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、カルボキシ、または、オキソ等の更なる置換基で形成してもよい。
さらに好ましいヘテロアリール基は、
Figure 2009532454
を含むが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。
ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル基、ジアルキル基およびオキソ基により任意選択で置換されるヘテロシクリル基であって、該複素環の環系は、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員の単環または二環の環系であり、該ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することができ、複素環の環系は１つまたは２つの二重結合を有してもよく、単環の複素環は、ヘテロアリール、アリール、またはＣ1−Ｃ5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、カルボキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、ＮＨＳＯＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ
Ｒ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ）2Ｒ8で任意選択で置換されるシクロアルキル環に任意選択で溶解してもよい。複素環の環系の可能な置換基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ジアルキルおよびオキソ基を含む。それらの複素環基の例は、イミダゾリジノン、イソチアゾリジン−１，１−二酸化物、ピロリジン、ピロリジンジオン、オキソピロリジン、イソキサゾリジンジオン、イソインドレジオン、モルフォリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−二酸化物、チオフェン−１，１−二酸化物、チアゾリジンジオン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジノン、［１，２］−チアジナン−１，１−二酸化物、テトラヒドロチオフェン−１，１−二酸化物、ピペリジノンおよびテトラヒドロチオピラン−１，１−二酸化物を含むが、これらに限定されるものではない。
更に好ましいヘテロシクリル基は
Figure 2009532454
を含み、式中、Ｒ７は上記の通りであり、ＺはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6また
はＣＨ（ＯＨ）である。本発明はこれらの例に制限されるものではない。
Ｒ12は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミジニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、チウレイド、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、カルバモイル、グアニジル、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルより選択される。
Ｒ13は、任意選択で置換されるアリールであり、ここで、置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、かつ以下より選択された基の少なくとも１つを含む。
ａ）水素、
ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、アルキルハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アシルアミノ、カルボニルアミノ、グアニジル、ニトロ、アミノ、ＣＯＯＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（
Ｏ）2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＦ3、ＯＳ（Ｏ）2
Ｒ8またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、
ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ジアルキルおよびオキソより選択される１つ以上の基により任意選択で置換される、飽和、部分飽和、または不飽和の単環または二環の複素環系であって、複素環の環系は、窒素、硫黄および酸素からなる基より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員環であり、ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することができる。それらの複素環ラジカルの例は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリジオン、イミダゾリジンチオン、インダゾール、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、シナロン、イソチアゾリジン−１，１−二酸化物、ピロリジノン、２−ピペリジノン、テトラヒドロピリミジノン、アジチジノンおよびチアザン−１，１−二酸化物であるが、これらに限定されるものではない。
更に好ましいヘテロシクリル基は、
Figure 2009532454
を含むが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。
Ｒ8、Ｒ9およびＲ1０基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ア
ルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルチオまたはチオアルキル基により任意選択で置換され、同じであってもまたは異なってもよく、水素、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルから個々に選択される。
Ｒ8およびＲ9が窒素原子上に共に存在する場合、それらは、５または６員の飽和、部分的に不飽和、または、炭素原子、少なくとも１つの窒素原子、および任意選択で酸素、硫黄および窒素より選択された１つ以上の他のヘテロ原子を任意選択で含有する不飽和の環系を形成してもよい。
最終的に、本発明の化合物は、塩形成基が存在する場合は、遊離型、またはそれらの塩として得られる。本発明の化合物は、適切な酸または塩基で反応させて、医薬として許容される塩に変換してもよい。
式Ｉの本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、本発明には、分離した立体異性体、それらの混合液、ならびに対応のラセミ体が含まれている。
以下は、本発明の説明に使用する種々の用語の定義である。
「アルキル」という用語は、複数の置換度で任意選択で置換されてもよい飽和した直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソブチルである。置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アミノおよびニトロより選択されてもよいが、これらに限定されるものではない。例えば、本明細書全体において、特定数の炭素を有するアルキル基を指すフレーズ“Ｃx−Ｃyアルキル”による別段の指定がない限りは、「アルキル基」という用語は、Ｃ1−Ｃ8基を指す。同様に、類似の用語も、他の好ましい範疇に適用される。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、単独または他のラジカルとの併用
において、複数の置換度で任意選択で置換されてもよい１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖状のＣ2−Ｃ6脂肪族炭化水素鎖を意味する。「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖のジエンおよびトリエンを含み、ビニル、アリール、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニルおよび６−ヘプテニル等の基を含む。
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ−基を指し、ここで、ＲａはＣ1−Ｃ4直鎖または分枝鎖状のアルキルまたはアリールである。
本明細書で用いられる「アシルアミノ」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ−基で示され、ここで、Ｒａは上記の定義した通りであり、その例は、ＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯ
ＮＨ、Ｃ3Ｈ７ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨである。
「アルカノイルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ−基を指し、ここで、Ｒａは、上記のとおり、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分枝鎖状のアルキルまたはアリールであり、その例は、アセチルオキシおよびプロパニルオキシである。
「アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ−基を指し、ここで、Ｒａは、上記定義した通り、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、その例は、アセチルおよびプロパノイルである。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ−基を指し、ここで、Ｒａは、上記定義した通り、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、その例は、ＣＨ3
ＣＯＮＨ−およびＣ2Ｈ5ＣＯＮＨ−である。
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲａ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義するように、アルキルである。代表的な例は、メトキシおよびエトキシを含むが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されるように、アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されるように、アルキルである。
「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒａ）2−基を指し、ここで、１つのＲａは
アルキルであり、本明細書で定義されるように、他のＲａは独立してＨまたはアルキルである。
「アルキルスルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されるように、アルキルである。
「アルキルスルフォニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒａ−基を指し、ここで、Ｒａ
は本明細書で定義されるように、アルキルである。
「アルキルチオ」という用語は、−ＳＲａ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されるように、アルキルである。代表的な例は、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ3を含む
が、これらに限定されるものではない。
「アルキルハロ」という用語は、ＲａＸ−基を指し、ここで、Ｒａは上記で定義されるようにアルキルであり、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素より選択されるハロゲン原子を示す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ＲａＯＨ−基を指し、ここで、Ｒａは本明細書で定義されるようにアルキルであり、代表的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルを含むが、それらに限定されるものではない。
「アリール」という用語は、５〜１０個の炭素原子を有する芳香族環系を指し、それらは単環または二環、そして不飽和または部分飽和であってもよく、１つ以上の炭素が、Ｎ、０およびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子によって任意選択で置換されてもよい。「アリール」という用語は、複数の置換度で任意選択で置換される環を含み、置換はアルキル、アルキレン、ジアルキルおよびオキソを含んでもよい。
「アラルキル」という用語は、Ａｒ−Ｒａ−基を指し、ここで、ＡｒおよびＲａは上記定義した通りである。
「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａＡｒ−基を指し、ここで、ＡｒおよびＲａは上記定義した通りである。
「ヘテロアリール」という用語は、単環の芳香族の環系、または、２つ以上の芳香環、好ましくは２つの芳香環を含む融合二環式の芳香族環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、硫黄、酸素等の１つ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化物等の官能基は、ヘテロ原子置換基として容認される。「ヘテロアリール」という用語は、任意選択で置換環系を含む。ヘテロアリール基の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾールおよびそれらの置換されたものを含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または１つ以上の二重結合を有する３〜１５員環を指す。これらの複素環は、窒素、硫黄および／または酸素原子等の１つ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化物等の官能基は、ヘテロ原子置換基として容認される。それらの環は、１つ以上の他の複素環、アリール環またはシクロアルキル環に任意選択で溶解してもよい。
「立体異性体」という用語は、１つ以上のキラルの中心を含有するか、そうでない場合は、複数の立体異性体として存在することができる本明細書に記載の特定の化合物を指す。本発明の範囲には、純粋な立体異性体、精製エナンチオマー／ジアステレオマー等の立体異性体の混合液、またはエナンチオマー／ジアステレオマーの濃縮混合液、およびラセミ化合物が含まれる。
「生物同配体」という用語は、似通った分子形状および量を有し、電子分布がほぼ類似しており、疎水性等の類似の物性を示す化合物または群を指す。生物同配体化合物は、生化学的に関連した類似の系に、アゴニストまたはアンタゴニストとして影響を及ぼし、それにより、相互に関連性を有する生物的特性をもたらす。
「医薬として許容される塩」という用語は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、鉄（Ｆｅ）、銅（Ｃｕ）、鉛（Ｚｎ）、アルミニウム（Ａｌ）およびマンガン（Ｍｎ）等の無機塩基由来の塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン等の有機塩基の塩、２−ジメチルアミノエタノール、イソプロピルアミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、アダマンチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジン、そして、スペルミジン、アルキルフェニルアミン等のキラル塩基、グリシノール、そして、フェニルグリシノール、グリシン等の天然アミノ酸の塩、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、およびフェニルアラニン、Ｄ−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸等の酸性アミノ酸の塩、グアニジン、置換グアニジン等の有機塩基の塩を含み、ここで、置換基はニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩より選択される。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩより選択されるヒドロハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、スクシン酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトアート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸およびケトグルタル酸等の酸付加塩を含んでもよい。
「医薬として許容される溶媒化合物」という用語は、付加物、および、アルコール等の他の溶媒を含む水和物または溶媒化合物等の共結晶物質を意味する。
「本発明の化合物」または「本発明」という用語は、本明細書で定義される式Ｉで示される本発明の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、ならびにそれらの医薬として許容される塩および溶媒化合物を示す。
「適切な医薬として許容される担体」という用語は、固体充填剤または希釈剤、ならびに滅菌水溶液または有機溶液を含む。活性成分は、上述の所望の効果を提供するのに十分な量で、それら医薬組成物に存在する。このように、経口投与の場合、化合物は、適切な固体、液状担体または希釈剤と結合し、カプセル、錠剤、粉、シロップ剤、溶液、懸濁液等を形成することができる。医薬組成物は、風味剤、甘味料等の付加的な構成要素および賦形剤を含有してもよい。
本発明の好ましい化合物は、以下の式Ｉaおよび一般構造で示される。さらに、好まし
い実施形態は、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの医薬として許容される塩およびそれらの医薬として許容される溶媒化合物により示される。
Figure 2009532454
式中、
ｎ＝１または２であり、
ｍ＝０、１、または２であり、
Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＳであり、
Ｙ＝ＣＮであり、
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルまたはハロゲンであり、
Ｒは、Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は、上記定義した通りである。
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
（２Ｓ）−１−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル（トリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン３−イルアミノ）アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−ｙ１｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）メチル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）メチル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（チオモルフォリン−４−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（チオモルフォリン−４−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）メチル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）
フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−ｌ）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１Ｈ−ピロール−ｌ−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−ｌ−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル｝ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリル
（２Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．０3 ,7｝ノン−３−イルアミノ）アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イルアミノ）アセチル
｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛［（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル
）アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛［（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル
）アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛［（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル）
アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛［（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル）
アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛［（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル）
アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛［（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル）
アミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛［（１−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン−３−イル）ア
ミノ｝アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フルオロヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フルオロヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（
１Ｈ）−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（２−オキソピノジリン−１−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イルグリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イルグリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１｛Ｎ−（２−フェニルヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フェニルヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル））グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
本発明の別の態様により、上記のとおり一般式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
スキームＩ：
Figure 2009532454
式中、
Ｐは、Ｈまたは保護基であり、
Ｌは、ハロゲン、トシラート、メシレートおよびトリフレートからなる基より選択される脱離基であり、
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ、およびＹは、上記の通りである。
式Ｉの化合物を、以下の手順により調製する：
ａ．式ＩＩＩの化合物の１つの等価物と、式ＩＩのアミン化合物の約１〜５つの等価物とを、その遊離型で、または塩として、または化合物として結合させる。ここで、アミンは、ＮａＨおよびＫＨ等のアルカリ金属水素化物、ＣＨ3ＬｉおよびＢｕＬｉ等の有機リチ
ウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ等のアルコキシド、トリエチルアミンおよびＤＢＵ等の第三アミン、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシ
ウムなどの炭酸塩等の１つ以上の塩基の存在下で保護されているが、これらに限定されるものではない。
ｂ．上記結合を、約−５℃〜約１２０℃の温度下で、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＳ０等の不活性溶媒中で行う。
ｃ．上記結合は、０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜６０時間行う。
ｄ．式Ｉで得られた化合物を分離する。
式ＩＩＩの化合物は、当該技術分野で見出された方法によって調製することができる（国際特許出願公開第２００３／００２５５３号、国際特許出願公開第００／０３４２４１号、国際特許出願公開第９８／１９９９８号、米国特許第２００５／００３８０２０号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６，６，１１６３−６６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，４６，２７７４−２７８９）
中間物質ＩＩは、スキームＩＩおよびＩＩＩに概説する反応順序により得ることができる。
スキームＩＩ：
Figure 2009532454
スキームＩＩを、以下の手順により説明する：
Ｉa．トリフルオルメタンスルホン酸の存在下、還流温度にて、約１〜４時間、５−ヒド
ロキシアダマンタノンにより、ベンゼンをＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ反応させ、５−フェニルアダマンタノンを得る。
Ｉb．最初にＧｒｉｇｎａｒｄ反応により２−メチル−５−フェニルアダマンタン−２−
オールに変換することで、アダマンタノンからノルアダマンタノンへの環縮小が、２つの手順において生じ、ここで、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、ＣＨ3ＭｇＣｌ、ＣＨ3ＭｇＢｒ、ＣＨ3ＭｇＩ等のメチルハロゲン化金属を含む基より選択し、その後、水、ＴＨＦ、ベン
ゼンまたは上記溶媒の組合せ等での溶媒の酸化剤の存在で、環縮小し、その後、水（アルコール）等のプロトン性溶媒の塩基で処理しＩbを形成する。好ましいアルコールはＣ1−Ｃ4アルコールであり、塩基はＮａＯＨおよびＫＯＨ等のアルカリより選択される。酸化
剤は、ヨウ素の存在下で一酸化塩素、ＮａＯＣｌ等の次亜塩素酸塩または酢酸鉛より選択してもよい。
ＩＩ．化合物Ｉbのフェニル基を、周囲温度にてＮａＩＯ4／ＲｕＣｌ3等の酸化剤の存在
下でカルボキシル酸基に変換し、Ｉcを形成する。
ＩＩＩ．化合物Ｉcのカルボン酸基を、そのアルキルエステルに変換し、ケト基を、１、
２−エタンジオール等の１、２−ジオール、または１，３−プロパンジオール等の１，３−ジオールにより、ベンゼンまたはトルエン等の有機溶剤の存在下で、それらの還流温度にて、ｐ−ＴＳＡ、ＣＳＡおよびＢＦ3エーテラート等の酸触媒を用いて保護する。次の
手順において、エステルを、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4およびＤＩＢＡＬ−Ｈ等の還元剤に
より、ＴＨＦ、エーテルまたはそれらの混合液等の不活性溶媒中で、約０℃でアルコールに還元し、Ｉdを形成する。
スキームＩＩＩ：
Figure 2009532454
スキームＩＩＩを、以下の手順により説明する：
Ｉa．化合物Ｉaのヒドロキシ基を、５番目の位置でハロゲン化アルキル（例えばＣＨ3Ｉ
、ＣＨ3Ｂｒまたはイソプロピルブロマイド）等のアルキル化剤により、強塩基ＮａＨ、
ＫＨまたはＮａＯＣＨ３等を使用して、アルキル化し、５−ヒドロキシアダマンタノンを形成し、その後環縮小する。
Ｉｂ．５−アルコキシアダマンタノンを、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応により２−メチル５アルコキシのアダマンタン−２−オールに変換することで、５−アルコキシノルアダマンチルエタノンに変換し、その後、水、ＴＨＦ、ベンゼンまたはそれら溶媒の組合せ等での溶媒中の酸化剤の存在下で、アダマンタノンはノルアダマンタンに環縮小し、その後、水、アルコールまたはそれらの混合液等のプロトン性溶媒中にて塩基で処理し、５−アルコキシノルアダマンチルエタノンを形成する。
ＩＩa．手順１で得た化合物のエタノン基を、約０℃で、次亜臭素酸塩、次亜塩素酸塩（
例えばＮａＯＢｒ、ＮａＯＣｌ）等で処理して、カルボキシル酸に変換し、その後、アミノ化手順を行う。
Ｉｌｂ．ＮａＮ3またはｎＢｕ4ＮＮ3等のアジドを、約３５〜５０℃の温度にて、ＣＨＣ
ｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ等の溶媒の存在下で、酸性条件下で処理し、酸をアミン官能基に変換し、アルコキシノルアダマンチルアミン（１）を得る。
ＩＩＩa．別の手段では、化合物Ｉaのヒドロキシル基を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中で、約１０〜１８時間、約０℃で、臭化ベンジル等のハロゲン化ベンジルと反応させてベンジル化し、ベンジルオキシアダマンタノンを形成し、その後、環縮小させ、ベンジルオキシノルアダマンチルエタノンを形成する。
ＩＶ．手順ＩＩＩで得たベンジルオキシノルアダマンチルエタノンを、酸化剤により対応する酸に変換し、その後、アミノ化手順（ｂ）を行う。このようにして形成したアミンを
、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ等の従来のアミン保護基によって保護し、その後、脱ベンジル化（ｄ）を行う。脱ベンジル化は、Ｈ2雰囲気中で、メタノール、エタノールまた
はＩＰＡ等のプロトン性溶媒中のＰｄ／Ｃ−触媒作用の下、室温下で１〜３時間、実施し、ヒドロキシノルアダマンチルアミンを形成する。ここでアミン基は保護されている。
Ｖ．ヒドロキシル基のハロゲン化の後、手順ＩＶdで得た化合物のアミンの脱保護を行い
、塩の形態２でハロ置換ノルアダマンチルアミンを得る。
ＶＩ．手順ＩＶdで得た化合物のアミンの脱保護を行い、塩の形態３でヒドロキシ置換ノ
ルアダマンチルアミンを得る。
こうして得た中間化合物１、２、３を、クロロアセチルシアノピロリジンと反応させ、スキームＩによる対応の最終化合物を形成する。
スキームＩＶ：
Figure 2009532454
スキームＩＶを、以下に記載する。
Ｉa．化合物Ｉb（スキームｌで得た場合）のフェニル基を、ニトロ化した混合液によって、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４を使用した従来の手順で、約０℃で、ニトロ化する。
Ｉｂ．手順Ｉaで得たニトロフェニルノルアダマンチルエタノンを、酸化剤によって酸化
させ、エタノンを対応する酸に変換し、その後、アミノ化手順を行う。
Ｉc．酸のアミンへの変換を、ＣＨＣｌ３、ＣＨ2Ｃｌ2またはアセトニトリル等の溶媒の
存在下の酸性条件下で、約３５〜５０℃の温度にて、ＮａＮ３またはｎ−Ｂｕ4ＮＮ3等のアジドで処理して行う。
ＩＩa．手順で得た化合物中のアミン基を、従来のＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ等のア
ミン保護基によって保護する。
ＩＩb．ニトロ基を、エステル（例えば酢酸エチル）等の溶媒、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール）、ＴＨＦ、水またはそれらの組合せの存在下で、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（
ＯＡｃ）2、Ｚｎ／蟻酸アンモニウムまたはＦｅ／ＮＨ4Ｃｌ等の薬剤を還元することにより、アミンに還元し、フェニルアミノ化合物（４）を形成する。
ＩＩＩ．手順ＩＩで得たフェニルアミノ化合物（４）を、Ｘ1（ＣＨ2）ｎＹ1Ｘ1と反応させ、ここで、トリエチルアミンまたはＤＢＵ等の有機塩基およびＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の不活性溶媒の存在下において、Ｘ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｙ1より選択されるハロ基であり、Ｙ1は、ＳＯ2またはＣＯであり、その後、テトラア
ルキルハロゲン化アンモニウム（例えばテトラブチルヨウ化アンモニウム）等の相間移動触媒を入れた水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物の存在下で環化し、アミン保護基を脱保護して、対応するヘテロ環置換フェニルノルアダマンチルアミン化合物（５）を得る。
ＩＶ．別の方法では、手順ＩＩで得た化合物（２）を、トリエチルアミンまたはＤＢＵ等の有機塩基、ＴＨＦ等の溶媒、ＣＨ2Ｃｌ2、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合液の存在下で、Ｘ1（ＣＨ2）ＮＣＯと反応させ、その後環化して、更なるアミン脱保護によって、対応するヘテロ環置換フェニルノルアダマンチルアミン化合物（６）を形成する、対応するヘテロ環置換化合物を得る。
Ｖ．別の方法では、手順ＩＩで得たフェニルアミノ化合物（２）を、還流温度にて、氷酢酸中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ、更なるアミン脱保護上で、対応するピロール置換フェニルノルアダマンチルアミン化合物（７）を形成する、ピロール置換化合物を形成する。
ＶＩa．フェニルノルアダマンチルエタノン（Ｉb）（スキームＩＩで得た場合）のエタノン基を、酸化剤によって酸性基に変換し、その後、アミノ化手順を行う。
Ｖｌｂ．上記のように、アジドにより酸をアミンに変換して、対応するフェニル置換ノルアダマンチルアミン化合物（８）を形成する。
得られた中間のアミン化合物４、５、６、７、８を、クロロアセチルシアノピロリジンと反応させ、スキームＩによる対応の最終化合物を形成する。
スキームＶ
Figure 2009532454
スキームＶを、以下に記載する。
Ｉa．化合物Ｉc（スキームＩＩにより得た）のカルボキシル酸基を、還流温度にて、トリエチルアミン等の有機塩基、ベンゼン等の溶媒またはトルエンの存在下で、酸性媒質中のＮａＮ3等のアジド、または、ジフェニルホスホリルアジドで処理してアミンに変換する
。
ＩＩb．手順Ｉで得た場合の化合物Ｉfのアミン基を、従来のＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃ等のアミン保護基によって保護し、その後、酸化手順を行う。
ＩＩＩc．手順ＩＩによって得た化合物の酸化を、酸化剤によって実施し、カルボン酸誘
導体を得る。
ＩＩＩd．手順ＩＩＩcで得た化合物のこのカルボキシル酸基を、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、還流温度にて、酸性媒質中のＮａＮ3またジフェニルホスホリルアジドでアジド処理してアミンに変換し、その後、室温
にて水中で、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等の金属水酸化物で加水分解し、対応するアミン置換ノルアダマンチルアミン（９）を形成する。
ＩＶ．手順Ｉで得た場合、アミノ化合物（Ｉf）を、Ｘ1（ＣＨ2）ｎＹ1Ｘ1と反応をさせ
、ここで、トリエチルアミンおよびＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2等の溶媒などの有機塩基の存在下で、Ｘ1はハロゲンであり、Ｙ1は−ＳＯ2−または−ＣＯ−であり、その後、ヨウ化
テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を含む水中で、アルカリ金属水酸化物を使用して環形成され、対応するエタノン基によるヘテロ環置換化合物を得る。それらを、ＩＩＩcとＩＩＩdに記載の酸化およびアミノ化手順の後、対応するヘテロ環置換ノルアダマンチルアミン（１０）に変換する。
得られたアミン中間化合物９、１０を、クロロアセチルシアノピロリジンと反応させ、スキームＩによる対応の最終化合物を形成する。
スキームＶＩ：
Figure 2009532454
スキームＶＩを、以下に記載する。
Ｉ．化合物Ｉeを得るため、化合物Ｉdのヒドロキシル基を、メシル化、トシル化、またはハロゲン化等により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン、ＮＭＰ、またはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下で、約０℃にて、脱離
基Ｌに変換する。
ＩＩ．Ｉeの脱離基Ｌを、塩基と溶媒の存在下で約８０〜１２０℃にて、Ｒ11基により置
換し、Ｉｉを形成する。塩基は、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはＫＨＣＯ３
等のアルカリ炭酸塩または重炭酸塩より選択する。溶媒は、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等より選択する。
ＩＩＩa．手順ＩＩで得た化合物Ｉｉのケト保護基を、アセトン中で、還流温度にて、ｐ
−ＴＳＡと反応させて脱保護し、エタノン化合物を形成する。
ＩＩＩb．エタノン化合物を、ヨウ素の存在下で一酸化塩素、ＮａＯＣｌ等の次亜塩素酸
塩または酢酸鉛より選択されてもよい酸化剤の存在下で、対応するカルボキシル酸に酸化する。
ＩＩＩc．カルボキシル酸を、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2またはアセトニトリル等の溶媒の存在下で、酸性条件下で、約３５〜４５℃にて、ＮａＮ３等のアジドと反応させてアミンに変換し、Ｒ11置換ノルアダマンチルアミン（１１）を形成する。
ＩＶ．他の方法では、スキームＩＩで得た場合のＩdのヒドロキシル基を、ＴＨＦ、ＤＭ
ＦまたはＮＭＰ等の溶媒中で、約０℃にて、約１０〜１８時間、臭化ベンジル等のハロゲン化ベンジルと反応させて、ベンジル化し、ベンジルオキシノルアダマンタン（Ｉg）で
保護されたケトを形成する。
Ｖa．手順ＩＩＩaに記載するように、化合物Ｉgのケト保護基を、脱保護し、エタノンを
得る。
Ｖb．ベンジルオキシノルアダマンチルエタノン化合物のエタノン基を、手順ＩＩＩb．に記載するように、酸化させ、カルボキシル酸を得る。
Ｖc．手順Ｖbで得た化合物のカルボキシル基を、トリエチルアミン等の有機塩基、ベンゼン等の溶媒またはトルエンの存在下で、還流温度にて、ジフェニルホスホリルアジドと反応させて、アミンに変換し、その後、室温にて水中で、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ等の金属水酸化物と加水分解させ、ベンジルオキシノルアダマンチルアミン（Ｉｈ）を形成する。
ＶＩa．手順Ｖｃで得た化合物Ｉｈのアミン基を、先述のように、従来のアミン保護基に
より保護し、その後、脱ベンジル化手順を行う。
ＶＩb．脱ベンジル化を、Ｐｄ／Ｃ上でＨ2雰囲気の存在下で、メタノール、エタノールまたはＩＰＡ等のプロトン性溶媒中で、室温にて、１〜３時間実施し、化合物Ｉjを形成す
る。
ＶＩＩa．化合物Ｉjのヒドロキシル基を、周囲温度にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル−ピペリジンまたはＮ−メチル−モルフォリン等の有機塩基の存在下で、メシル化、トシル化、またはハロゲン化し、脱離基を形成する。
ＶＩＩb．ＶＩＩaで得た化合物を、塩基と溶媒の存在下で、約８０〜１２０℃の温度域にて、Ｒ11基と反応させる。塩基は、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはＫＨＣＯ3等のアルカリ炭酸塩または重炭酸塩より選択する。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、他より選択する。
ＶＩＩc．手順ＶＩＩbで得たＲ11置換化合物のアミン保護基を、ＥｔＯＡｃ、エーテルまたは１，４−ジオキサン等の溶媒中で、０℃から室温にて、従来の方法、例えば乾燥ＨＣ１で処理して脱保護し、塩酸塩（１２）として、Ｒ11置換ノルアダマンチルアミンを形成する。
ＶＩＩＩa．別の方法では、Ｉjのヒドロキシル基を、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、および、ベンゼン、トルエンまたはＴＨＦ等の有機溶剤の存在下で、約２０℃〜約１１０℃の温度にて、約２〜６時間、Ｒ11基と反応させ、Ｒ11置換化合物を形成する。
ＶＩＩＩb．手順ＶＩＩＩaで得たＲ11置換化合物のアミン保護基を、ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＣｌ3等の溶媒中で、約０℃にて、トリフルオロ酢酸で処理して、脱保護し、トリフル
オロ酢酸塩（１３）としてＲ11置換ノルアダマンタンアミンを形成する。
得られた中間化合物１１、１２、１３をクロロアセチルシアノピロリジンと反応させ、スキームＩによる対応の最終化合物を形成する。
スキームＶＩＩ：
Figure 2009532454
スキームＶＩＩを、以下に記載する。
Ｉa．脱離基Ｌを形成するため、化合物Ｉjのヒドロキシ基を、周囲温度にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチル−モルフォリン等の有機塩基の存在下で、メシル化、トシル化、またはハロゲン化する。Ｉaで得た化合物を、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒の存在下で
１００〜１１０℃にて、約１２〜１５時間、ＮａＣＮ等のシアン化剤と反応させて、化合物（ｌｋ）を得る。
ＩＩa．化合物Ｉkを、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させると、触媒量のカンファースルホン酸の存在下でトリメチルオルトホルマートと反応する時に、アミドキシムを形成する。最終的な脱保護により、化合物１４を得る。
得られた中間化合物１４を、クロロアセチルシアノピロリジンと反応させ、スキームＩによる対応の最終化合物を形成する。
上記スキームのいずれにおいても、基質分子におけるいずれの反応基も、先行技術において既知の任意な従来手法によって保護されてもよいことが理解される。
適切な保護基は、ヒドロキシル基またはフェノールヒドロキシ基の保護には、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ＴＨＰなどを包含し、アミノまたはアニリノ基の保護には、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−Ｆｍｏｃおよびベンゾフェノンイミンを包含し、アルデヒドの保護にはアセタール、ケトンの保護にはケタールを包含する。そのような保護基の形成および除去は、保護される分子に依存し、それらは当該技術分野に既知である。
また、本発明の一部として、本発明の実施において脱離基がある場合は常に、保護基は、ハロゲン（塩素、臭素等）、ｏ−トルエンスルホニル、ｏ−メチルスルホニルを含む基より選択されてもよい。
本発明による化合物の立体異性体は、可能な限り、方法において反応物を単一の鏡像異性型で使用することにより、または、試薬または触媒の存在下で反応を誘導し、またはそれらの単一のエナンチオマー型で、または従来の方法により立体異性体の混合液を分解することによって、調製してもよい。好ましい方法のいくつかは、適用可能な場合、マンデル酸、カンフルスルホン酸、酒石酸または乳酸等のキラル酸、または、ブルシン、キナアルカロイドまたはそれらの誘導体等のキラル塩基により形成されるジアステレオマー塩の分解など、微生物分解の使用を含む。
医薬として許容される塩は、式Ｉの化合物を、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム等の約１〜５等量の塩基と、メタノール、エタノール、プロパノール、ＩＰＡ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のプロトン性または非プロトン性の溶媒中で反応させることにより調製することができる。または、適用可能な場合、酸性付加塩を、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合液より選択される少なくとも１つを含む溶媒中で、ＨＣｌ、ＨＢｒ等のハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸またはクエン酸等の酸で処理して調製する。
本発明の一般式Ｉの化合物の異なる多形体は、異なる条件下で式Ｉの化合物の結晶化によって調製してもよい。例えば、一般的に用いられる溶媒またはそれらの混合液を利用して、結晶化の間、異なる温度域にて、極めて急速な冷却から極めて緩徐な冷却までの様々な冷却手法を用いて、加熱、溶解し、その後段階的に冷却させることで、化合物を周囲温度に曝露させることにより、再結晶化や結晶化を行ってもよい。多形体の存在は、固形プローブＮＭＲ分光法、示差走査熱量測定、熱重量測定、粉末Ｘ線回折または赤外線放射等の１つ以上の方法で測定されてもよい。
本発明の別の実施形態では、化合物は、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの組合せ等の溶媒から結晶化等の技法を使用することにより精製してもよい。また、化合物Ｉは、アルミナまたはシリカゲルを使用して、ヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールまたはそれらの組合せ等の溶媒でカラムを溶出させることにより、精製してもよい。
本発明はまた、上記で定義する化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの生物同配体、それらの多形体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの医薬として許容される塩またはそれらの医薬として許容される溶媒化合物を含有する医薬組成物を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と共に提供する。本発明による医薬組成物は、抗糖尿病剤、抗高脂血症薬および抗高コレステロール血症薬として有効である。
適切な医薬として許容される担体は、固体充填剤、希釈剤と滅菌水溶液または有機溶液を含む。活性成分は、上述の所望の効果を提供するのに十分な量で、それら医薬組成物に存在する。このように、経口投与では、化合物は、適切な固体または液状の担体または希釈剤と結合し、カプセル、錠剤、粉、シロップ剤、溶液または懸濁液等を形成することができる。医薬組成物は、所望により、香料、甘味料または賦形剤等の付加的なコンポーネントを含有してもよい。
投与経路は、ＤＰＰＩＶ酵素活性を阻害し、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効率的に送達するものであれば、経口、経鼻、経肺、口腔、真皮下、皮内、経皮、または経直腸、デポ、皮下、静注、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼薬または軟膏等の非経口のいずれの形態でもよい。経口投与では、固体担体を使用する場合、調製は、錠剤の形態でもよく、または、粉末またはペレット状で硬質ゼラチンカプセルに封入してもよく、または、トローチまたはロゼンジの形態も可能である。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセルの形態、または、水性または非水性の液状懸濁液もしくは溶液等の液状無菌注射剤であってもよい。経鼻投与では、液体担体（特に水溶性担体）は、エアゾール用途で使用する。非経口用途の場合、適切な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは水溶液である。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物を、代謝障害、血中グルコース濃度低下の治療、ＩＩ型糖尿病の治療、グルコース寛容減損の治療、空腹時血糖値異常の治療、肥満の治療、高血糖の予防、不全脂血症、高コレステロール血症および低脂血症の治療において、治療有効量の医薬組成物としての使用法である。
本発明の化合物は、広範な用量域において有効である。ヒトでの投与例の場合、用量は約０．０５〜１０００ｍｇで、好ましくは約０．１〜５００ｍｇ／日であってもよい。正確な用量は、投与形態、必要な治療、有効成分を投与する形態および投与する患者により、投与を受ける被験者の体重、ならびに担当医の選択傾向と経験により異なる。本明細書では、被験者はヒトと考えられる。
本発明はまた、投与の際、薬理活性物質になる前に代謝方法により化学変換する本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常は、それらプロドラッグは本発明の化合物の作用性誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に容易に変換する。
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物も含む。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性のアッセイ
ＤＰＰ−ＩＶのタンパク分解活性の阻害を、Ａｌａ−プロ−７−アミノ−４トリフルオロメチルクマリン（Ａｌａ−プロ−ＡＦＣ）の加水分解の追跡および遊離型ＡＦＣの蛍光分光による定量化により調べた。ヒト組換え型ＤＰＰ−ＩＶ（昆虫Ｓｆ９細胞で表現される）を、アッセイに使用した。試験化合物類をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。通常、酵素（１００ｍｍのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ ８．０）中に約２０ｎｇ／ｍｌ）を、３７℃で１５分間、（１％のＤＭＳＯ）の非存在下で、種々の濃度の試験化合物の存在下でプレインキュベートした。反応は２０μＭのＡｌａＰｒｏ−ＡＦＣを添加して開始して、３７℃で３０分間更にインキューベートした。遊離したＡＦＣを励起させ分光蛍光計で測定し、発光波長をそれぞれ４００ ｎｍと５１０ ｎｍに設定した。結果は、酵素活性の阻害率として表現する。標準品（ＤＰＰ−ＩＶの既知の阻害因子）を、常時アッセイに使用した。
本発明の化合物は、０．５ｎＭ〜５００ｎＭの阻害定数でＤＰＰ−ＩＶが惹起する蛍光を阻害することがわかった。好ましい範囲では、本発明の化合物は、約０．１ｎｍ〜３００ｎｍの阻害定数でＤＰＰ−ＩＶが惹起する蛍光を阻害し、より好ましい範囲では、本発明の化合物は、約１ｎｍ〜１２０ｎｍの阻害定数で、ＤＰＰＩＶが惹起する蛍光を阻害した。
下表で示すように、例はＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害を示している。
Figure 2009532454
以下の例は、当業者が本発明を実施するために示したものであり、単に本発明の例示的なものにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。

製剤Ｉ
１−（１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エタノン
Figure 2009532454
手順Ｉ：アダマンタノン（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、１５分間氷浴温度にて硝酸（９８％、１００ｍＬ）に攪拌しながら添加した。反応混合液を７２時間室温で攪拌し、その後、２時間で６０℃に加熱し、二酸化窒素の大部分を蒸発させた。過剰な硝酸を、減圧下で蒸留した。淡黄色の油が冷却時に凝固した（ヒドロキシケトンのＮＯ3付加物）。水（
４０ｍＬ）および濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）（９８％、１５ｍＬ）を添加した。得られた透明な
黄色の溶液を、１時間フード（硝気）内で蒸気浴させ加熱した。溶液をその後冷却して、２：１の割合でｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合液を抽出し、未反応のアダマンタノン（１．０ｇ）を除去した。酸性の層を３０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、その間、暖めながら、クロロホルムで抽出した。抽出物を化合し、塩水溶液で洗浄し、真空下で凝縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解し、沈殿物が形成されなくなるまで、ヘキサンを添加した。固体成分をろ過により分離し、乾燥し、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンを得た。収率：９．０ｇ（７０％）。固体；Ｍ．Ｒ：２７８．８−３００ °Ｃ（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｓ） ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １６７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，１０Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ
δ２１７．０，６６．７，４６．７，４６．６，４４．７（２Ｃ），４３．８，３７．９（２Ｃ），２９．５
手順ＩＩ：化合物５−ヒドロキシアダマンタン−２−オン（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１８０ｍＬ）攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．３ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を、室温下で３０分間かけて添加した。室温下で５分間、反応混合液を攪拌した後、４時間還流させた。反応混合液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水
溶液（７６ｍＬ）を３０分間かけて添加した。２層に分離し、水層をエーテルで抽出し、合わせた層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、５−フェニルアダマンタン−２−オン（１０．５ｇ）を収率８０％で白色固体として得た。Ｍ．Ｒ：５３．８−６０．９ °Ｃ． ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２２７； ＩＲ（ｃｍ−1
）：２９２１，２８５３，１７１７，１４４６，１０６０，７５８，６９８． 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７
．１９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０（ｍ，１１Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ δ２１７．８，１４７．８，１２８．
３（２Ｃ），１２６．１，１２４．６（２Ｃ），４６．９（２Ｃ），４４．３（２Ｃ），４１．９，３５．９，３８．４（２Ｃ），２８．０
手順ＩＩＩ：エーテル（１Ｍ、８５ｍＬ）中の新規に調製したヨウ化メチルマグネシウムを、キャノーラを通して、手順ＩＩで得た５−フェニルアダマンタン−２−オン（９．６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８５ｍＬ）中で、０℃で添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合液にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチした。有機物層を
分離し、水層をジイソプロピルエーテルで抽出した。合せた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、２−メチル−５−フェニルアダマンタン−２−オール（９．９ｇ）を収率９７％で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：９８−１００．４ °Ｃ． ｍ／ｚ（Ｍ＋２３） ２６５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ δ１５０．０，１２８．１（２Ｃ），１２５．７，１２４．
８（２Ｃ），７３．３，４４．０（２Ｃ），４０．５（２Ｃ），３９．６（２Ｃ），３５．９，３２．０，２７．６．
手順ＩＶ：ＡｃＯＨ（７６．３ｍＬ）とＴＨＦ（３６０ｍＬ）の混合液に溶解した、手順ＩＩＩ（８６ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ）で得た２−メチル−５−フェニル−アダマンタン−２−オール（２０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗により、氷浴で冷却したＮａＯＣｌ溶液（４％、３．５ｌ）に１５分かけて滴下した。固体ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（１３．１
ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１．５時間攪拌した。２層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルで抽出し、合せた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（１６５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（水酸化カリウム）（３９．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物１−（１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エタノール（５
０．０ｇ）を収率５９％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２４１； ＩＲ（ｃｍ―1）：２９２４，２８６７，１６９７，１４４５，１３５６，１２２３，７５７，６９
９． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
） ７５ＭＨｚ δ，２１１．７，１４６．７，１２８．２（２Ｃ），１２５．７（２Ｃ），１２４．７，６１．９，５０．２，４９．０，４７．９，４５．７，４２．４，４２．３，３７．６，２６．４．

製剤２
［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メチルメタンスルホナート
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤１で得た１−（１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３
−イル）エタノン（８．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（６６ｍＬ）、アセトニトリル（６６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の攪拌混合液を、０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３１．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＩＩ）塩化物水和物（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、徐々に周囲温度まで暖め、２時間攪拌した。反応混合液をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌して、黒色のＲｕＯ2を沈殿させた。反応混合液を、その後シーライトのパッドでろ
過し、有機物層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機物層を、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、未反応の出発原料（３．０４ｇ １２．６
７ｍｍｏｌ）を得た。水層を濃塩酸（ＨＣｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−カルボン酸（４．０ｇ）を収率５７％
で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：９０−９５．０ °Ｃ． ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２０９． ＩＲ ｃｍ-1 ２９３５，１６９４，１４１３，１３５７，９７４，７４６． 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４
−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ δ
２１１．０，１８１．３，６１．５，５０．３，４７．９，４５．９，４５．６，４２．６，４１．９，３６．８，３５．６，２６．４．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−
カルボン酸（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中で氷浴温度に冷却して、塩化アセチル（１．６４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に周囲温度まで暖め、２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、メチル３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7
］ノナン−１−カルボン酸塩（２．４ｇ）を収率９３％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２２３． ＩＲ ｃｍ-1 ２９５３，１７２８，１６９８，１４６１，１２３４，１０７８，７５５． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．６０（ｍ，８Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ δ２１０．
９，１７５．３，６１．４，５３．４，５１．６，５０．５，４８．０，４５．９，４５．６，４２．６，４１．９，３６．８，３５．９，２６．４．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得たメチル３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノ
ナン−１−カルボン酸塩（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（８．９ｍＬ）、ｐ−ＴＳＡ（４７ｍｇ、５ｍｏｌ％）、およびベンゼン（３６ｍＬ）の混合液を、ディーンスターク装置（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して還流させた。反応液を室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（３６ｍＬ）を添加し、２
層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、メチル３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル））トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−カルボン酸塩（２．２
ｇ）を収率９３％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２６７． ＩＲ ｃｍ-1２９５４，１７３１，１６９８，１４６０，１２３６，１０４６，７５２． 1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．０７−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ ３Ｈ
），２．４４−２．３６（ｍ ２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
手順ＩＶ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の手順ＩＩＩで得たメチル３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−カルボン酸
塩（２．３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で滴下漏斗を通して、エーテル（１
５ｍＬ）中のＬｉＡ１Ｈ4懸濁液（０．３２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）に、氷浴温度でゆっ
くりと添加した。反応混合液にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（９ｍＬ）を添加してクエンチする
前に３０分間攪拌し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ溶液（９ｍＬ）を添加し、反応混合液を１５分間室温下で攪拌し、その後シーライトパッドでろ過した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル））トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］−メタノ
ール（１．９ｇ）を収率９４％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２６９； ＩＲ
ｃｍ-1 ３４３６，２９３６，１６３４，１４５９，１３７３，１３０９，１０４７，７５７． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ ３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ ２Ｈ），１．９０−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル））トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メタノール溶液（２．０ｇ、８．４７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、氷浴温度で、順次、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．９７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０．５時間、同じ温度で攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル））トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メチルメタンスルホン酸（２．４ｇ
）を収率９０％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３１７． ＩＲ ｃｍ-1 ２９５４，１４６１，１３５６，１２１６，１１７４，１０４８，７５６． 1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．１５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ ３Ｈ
），２．４４−２．３６（ｍ ２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨ
ｚ δ１１２．１，７６．３，６４．９５，６４．９，５７．３，４６．６，４５．３，
４４．９，４４．５，４２．９，３９．８，３６．９，３６．７，３６．３，２０．

製剤３
｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］
ノン−１−イル｝メチルメタンスルホナート
Figure 2009532454
手順Ｉ：ＮａＨ（６０％分散、ｎｕｊｏｌ法、３．３６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）懸濁液を、氷浴温度に冷却して、［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メタノール（１０．０
ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）（手順ＩＶの製剤２で得た）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液をシリンジで３０分間かけて添加した。室温で３０分間、反応混合液を攪拌した後、ｎＢｕ4ＮＩ
（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を続けて添加し、その後、臭化ベンジル（５．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温に温め、薄層クロマトグラフ法で反応が終了するのを確認するまで、１６時間攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却した後、過剰なＮａＨをＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチした。２層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物を得て、カラムクロマトグラフィにより精製し、２−［１−（ベンジルオキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］−２−メ
チル−１，３−ジオキソラン（１１．０ｇ））を収率８０％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３２９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
手順ＩＩ：２−［１−（ベンジルオキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノ
ン−３−イル］−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ、ｌ．６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（３１．６ｍＬ）の混合液を、４時間還流させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で
蒸発させ、１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］
ノン−３−イル｝エタノン（２．１ｇ）を収率９３％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２８５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩＩ：ＮａＯＨ（３０．６ｇ、７６５ｍｍｏｌ）、Ｈ2０（２５５ｍＬ）および
１，４ジオキサン（５１ｍＬ）の混合液に、氷浴温度にて、Ｂｒ2（１５．２ｍＬ、２８
５．６ｍｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した。この次亜臭素酸塩溶液を、１−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル｝エタノ
ン（１４．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５１ｍＬ）攪拌溶液に、氷
浴温度で滴下した。反応混合液を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却し、ＡｃＯＨ（４６．７ｍＬ、７６５ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。反応混合液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボン酸（８．０ｇ）を５５％の収率で白色の固体
として得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｉ），２８５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボン酸（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（２．６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）とトルエン（２５ｍＬ）の攪拌混合液に、氷浴温度で、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１時間攪拌し、その後４時間還流させた。反応が終了したら、反応混合液を分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機物層を、ＫＯＨ水溶液（５０％ ｗ／ｖ、１２．６ ｍＬ）とｎＢｕ4ＮＩ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で２時間攪拌した。反
応混合液を、氷浴温度に冷却し、２Ｎ ＫＨＳＯ4でｐＨ２に酸性化し、エーテルで抽出
し、水層をＮａＯＨ水溶液（５０％ ｗ／ｖ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を無水物Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．８２
ｇ）を収率５１％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２５８； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）
，３．２４（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た１−［（ベンジルオキシ）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍ
Ｌ）攪拌溶液に、氷浴温度で、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）とジターシャ
リブチルジカルボナート（０．７７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応混合液を攪拌した後、揮発性物質を低圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ベンジルオキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメートを収率８８％で粘稠液（１．０ｇ）として得
た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３５８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
手順ＶＩ：手順Ｖで得たｔｅｒｔ−ブチル［１−（ベンジルオキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）攪拌混合液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を添加した。その後、バルーンで水圧を２時間加えた。反応混合液を、その後シーライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で凝縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヒドロキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメートを収率９５％で粘稠液（０．７ｇ）とし
て得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２６８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＶＩＩ：手順ＶＩで得たｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヒドロキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメート（０．６５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で、順次、Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ、７．３
５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０．５時間同じ温度で攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製
し、標記化合物｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル｝メチルメタンスルホン酸を、１００％で粘稠液（０．８
４ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３５８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７６（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

製剤４
ベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］カルバメート
Figure 2009532454
手順Ｉ：ニトロ化混合液（１ｍＬ）［ニトロ化混合液を１０．５ｇの硝酸（２２℃でｄ
１．３７５）と１８０．０ｇの濃硫酸（２２℃でｄ １．８４）とＨ2Ｏ １６ｇを混
合して調製し、製剤１で得た１−（１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン
−３−イル）エタノン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（４ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で滴下した。２時間攪拌した後、反応混合液を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、１−［１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノンを収率８８％で灰色の固
体（２５０ｍｇ）として得た。Ｍ．Ｒ：６１．３−６６．６ ℃ ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２８６； ＩＲ ｃｍ-1 ２９５３，１６９７，１５９８，１５１９，１２１７，１１１０，８５２，７６８． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，５Ｈ）．
手順ＩＩ：ＮａＯＨ（６．３ｇ、１５８．０ｍｍｏｌ）、Ｈ2０（５４ｍＬ）と１，４
ジオキサン（７ｍＬ）の攪拌溶液に、氷浴温度にて、Ｂｒ2（３．２ｍＬ、５９．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し５分間攪拌した。形成した次亜臭素酸塩溶液を、手順Ｉで得た１−［１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノン（
３．０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温
度で滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間後に氷浴温度まで冷却し、濃塩酸（ＨＣｌ）で酸性化し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボン酸（２．２７ｇ）を収率７５％
で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：１４５−１５０ ℃ ｍ／ｚ（Ｍ−１） ２８６； ＩＲ ｃｍ-1 ３４３７，２９４５，１６９３，１５９６，１５１１，１４０８，１３５２，９４６，８３９，７４９． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．６８（ｍ，５Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２１ｍＬ）攪拌溶液に、濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）（４．２ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後固体ＮａＮ3を反応温度が４０℃を超えないように数回に分けて添加した。反応混合液を
４５℃に暖め２時間攪拌した後、氷浴温度に再度冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミンを収率７４％で灰色の固体
（２．０ｇ）として得た。Ｍ．Ｒ：２０１．０−２０５．９ ℃ ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２５９； ＩＲ ｃｍ-1 ３４３５，２９４１，１６４３，１５９６，１５１８，１４００，１３４９，１０１３，７５０． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｄ（ｂｒ），２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．５ｇ、２４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）攪拌混合液を、氷浴温度に冷却し、クロロギ酸ベンジル（トルエン中、５０％ ｗ／ｖ、２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間室温で反応混合液を攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、ベンジル［２−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］カルバメートを収率７０％で灰色の固体（２．１ｇ）として得た。Ｍ．Ｒ：１０４．１−１０５．９ ℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３９３； ＩＲ ｃｍ-1 ３４４０，２９５２，１７１４，１５１８，１３４９，１２１６，７５７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．２０−５．０（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．５５（ｍ，１１Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ δ１５５．１，１５４．
２，１４６．１，１３６．４，１３１．１，１２８．５（２Ｃ），１２８．１（２Ｃ），１２６．６（２Ｃ），１２３．４（２Ｃ），６６．３，６４．４，４９．２４８．０，４７．５，４３．８，４２．１，４０．８，３７．０．
手順Ｖ：手順ＩＶで得たベンジル［２−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、水：ＴＨＦ：エタノールを１：２：４の割合で混ぜた混合液（１０ｍＬ）に攪拌した溶液に、固体ＮＨ4Ｃｌ（０．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．５ｇ、９．０
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、２時間加熱して還流させた。反応混合液を室温に冷却し、シーライトの小パッドでろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］カルバメートを収率８１％で灰色の固体（０．７５
ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３６３； ＩＲ ｃｍ-1 ３４４１，２９５０，１７１５，１５１７，１３４６，１２１６，７５６． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４５−７．０５（ｍ，９Ｈ），５．２０−５．０（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６−１．５７（ｍ，１０Ｈ）．

製剤５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2009532454
手順Ｉ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１３．１ｇ、０．１ｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、３０分間かけて塩化アセチル（１４．３ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩を収率１００％で白色粉（１４．５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １４５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ５．７−５．５（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．５５−４．
３５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ １Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ １Ｈ），２．２５−２．０（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た塩酸塩（１４．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ１2（４００ｍＬ）攪拌懸濁液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（２８ｍＬ、０．２ｍ
ｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびブチルオキシカルボニル無水物（２７．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、徐々に周囲温度まで暖め、２時間攪拌した。その後溶媒を真空下で除去し、エーテルを残留物に加えた。固体を焼結漏斗でろ過し、エーテルで完全に洗浄した。ろ液は減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄
し、その後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空下で凝固する淡黄色の油を得た。得られた固体をヘキサンで数回、完全に粉砕した。固体は、高真空下で乾燥し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを収率１００％で白色固体（２４．５ｇ）として得た。（Ｍ＋ｌ） ２４５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．５４−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（２４．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）攪拌溶液を、−１０℃に冷却し、３０分間かけてジエチルアミノサルファトリフルオリド（１９．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、１時間同温度で、その後１６時間室温にて攪拌した。反応混合液を、砕氷（３００ｇ）および固体ＮａＨＣＯ3（２５．２ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合液を添加してクエンチした。２
枚層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを収率１００％の粘稠液（２４．７ｇ）として得た。［α］Ｄ−５３．３，（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ3）． ｍ／
ｚ（Ｍ＋ｌ） ２４８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，３．８，４９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１／２ Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１／２ Ｈ），３．９０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２４．７ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、３０分間かけて水（２００ｍＬ）中の水酸化リチウム溶液（ＬｉＯＨ）（３．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖めて、薄層クロマトグラフィで反応の終了を確認するまで１２時間攪拌した。反応混合液を、水、エーテルで希釈し、２層を分離した。水層を濃塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を収率９０％の灰色の固体（２１ｇ）として得た。［α］Ｄ，−６５．７（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ3）； ｍ／ｚ（Ｍ−Ｉ） ２３２； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，３．８，５２．
３ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．３５（ｍ，９Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た酸（１７．３ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のアセトニトリル（２２０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ピリジン（６．６ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）無水物（２０ｍＬ、０．０８９ｍｏｌ）を添加した。１時間後、固体ＮＨ4ＨＣＯ3（９．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水および１ＮＨＣｌの混合液（ｖ／ｖでは１：１）で洗浄した。有機物層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（１７ｇ）を粘稠液として得た。生成物はそれ以上精製を行わず次回の反応に使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２３３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ６．７０−６．６０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），６．３０−６．１０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），５．５０−５．４０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），５．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，５２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
手順ＶＩ：前の手順で得たアミド（１７．９ｇ、０．０７７ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ攪拌溶液（３５ｍＬ）に、０℃で、乾燥ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｎ，２２５ｍＬ）を３０分間かけて添加した。０℃で１時間攪拌した後、揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（塩酸塩）を収率９２％で灰色の粉末（１２ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １３３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ１０．６０−１０．３０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），８．９０−８．６０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），８．１０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．７２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），５．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，３．７，５２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ １Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ １Ｈ），３．６４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１− ２．２４（ｍ，１Ｈ）．
手順ＶＩＩ：手順ＶＩで得た塩酸塩（１２ｇ、０．０７１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（３０ｍＬ、０．２１３ｍｏｌ）と（クロロアセチ
ルクロリド（８．１ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を徐々に室温に温め、１時間攪拌した。反応物質塊を焼結漏斗でろ過し、塩層をエーテルで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオ
ロピロリジン−２−カルボキサミド（１４．８ｇ）を、ロトマーを３：１の比で混合した粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２０９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ７．２６（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），７．０４（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５２．５ Ｈｚ，０．８Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５３．０ Ｈｚ，０．２Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
手順ＶＩＩＩ：手順ＶＩＩで得た化合物（１４．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ2雰囲気下０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（１５ｍＬ、
０．１０７ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温に徐々に暖め、１時間攪拌した。水を添加し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィにより精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを収率６４％で黄褐色の固体（８．７ｇ）として得た（混合比３：１の２種のロトマーの混合液）。［α］Ｄ，−５１．０（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ3）
； ＩＲ ｃｍ-1 ３０３１，３００７，２９６２，２２４１，１６７９，１４０７，１２８０，１２２２５，１０７６，８６０； ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），１９１； 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，５１．３
Ｈｚ，０．８ Ｈ），５．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，５１．０ Ｈｚ，０．２
Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，０．２ Ｈ），４．９５（ｄ，９．３ Ｈｚ，０．８ Ｈ），４．３０−３．５５（ｍ，２ Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，１Ｈ）．

製剤６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2009532454
化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを、上記で概説した（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸から開始する（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの同じ手順手順を使用して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸から合成した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル：固体、混合比４：１の２種のロトマー混合液。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １９１； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．３８（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５１．３ Ｈｚ，０．８ Ｈ），５．３３（ｄ（ｔ），Ｊ＝５１．０ Ｈｚ，０．２ Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，０．２ Ｈ），４．７２（ｄ，８．５ Ｈｚ，０．８ Ｈ），４．４０−３．３０（ｍ，２ Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，１Ｈ）．

製剤７
（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１、３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
Figure 2009532454
手順Ｉ：ホルムアルデヒドの４０％攪拌水溶液（４０ｍＬ）に、０℃で３０分間かけて、固体Ｌ−システイン（１２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合液を４時間攪拌し、その後反応混合液を焼結漏斗でろ過した。固体を無水エタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシル酸（１２．５ｇ）を収率９４％で得た。Ｍ．Ｒ，２１５−２１７℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １３４； ＩＲ ｃｍ-1 ３４２９，３０４９，２３５７，１６２９，１４６３，１３８３，１３４３，１０１４，８６２； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） ３００ＭＨｚ δ４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（１３．３ｇ、０．１ｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）攪拌混合液を、０℃に冷却し、ピリジン（２０．１ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）とブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）無水物（５８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応混合液を攪拌した後、固体ＮＨ4ＨＣＯ3（１１．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、反応混合液をさらに２時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルと、２ＮＨＣｌと塩水溶液の１：１混合液との間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（２３ｇ）を、粘着性の液体として定量的に得た。生成物は更に精製を行わず次の反応に使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２３３； ＩＲ ｃｍ-1 ３３３４，２９７８，２９３２，１６８２，１３９２，１１６３，７６３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．７０−５．５０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート（２３ｇ、０．１ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、乾燥ＨＣｌの酢酸エチル溶液（３．５ Ｎ，２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を２時間室温で攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回酢酸エチルで完全に粉砕し、（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド塩酸塩を、灰色の粉末（１６．５ｇ）として定量的に得た。Ｍ．Ｒ，２０１．８−２０３．９ ℃；
ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），１３３； ＩＲ ｃｍ-1 ３３８７，３２５０，３１８９，２８５７，１７０６，１６７５，１６１２，１３７１，１１２３，８９４； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ１０．３０−９．６０（ｓ（ｂｒ），１／２Ｈ），８
．１０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），７．７７（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た塩酸塩（１６．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）攪拌懸濁液を、０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（４１ｍＬ、０．３ｍｏｌ）とクロ
ロアセチルクロリド（８．８ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合液をゆっくり室温まで暖め、１時間攪拌した。反応物質塊を焼結漏斗でろ過し、塩層をエーテルで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チ
アゾリジン−４−カルボキサミド（２０．８ｇ）を、粘稠液として得た。ろ液は更に精製を行わず次の手順に使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２０９； ＩＲ ｃｍ “1３４１８
，２９２５，１７３６，１６６７，１４１６，１２１９，７７１； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ６．６０−６．３０（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），６．０−
５．６５（ｓ（ｂｒ），１／２ Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．９ Ｈｚ，０．８Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，０．４Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．２Ｈ），４．１６（ｓ，１．６Ｈ），４．１１（ｓ，０．４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．８ Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０ Ｈｚ，０．４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．８ Ｈｚ，０．８Ｈ），１．２８（ｓ，１．６Ｈ），１．２５（ｓ，７．４Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た化合物（２０．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ2雰囲気下で、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（２１ｍＬ、０．１
５ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、（４Ｒ）−３（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル（１０．０ｇ）を収率５０％で灰色の固体として得た。［α］Ｄ，−１４７．２４（ｃ，０．５，ＣＨＣｌ3）； Ｍ．Ｒ，８５．９−８７．３ ℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋
ｌ） １９１； ＩＲ ｃｍ-1 ２９８２，２９３６，２２４５，１６７９，１６６６，１３９３，１２８４，１２６１，９８４，７８８； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ５．２９（ｔ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ），４．７２（ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ）．

製剤８
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０．3,7］ノン−１−イル）カ
ルバメート
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤２の手順Ｉで得たカルボキシル酸（２．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５２ｍＬ）溶液に、氷浴温度で、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（５．８ｍＬ、３
８．７ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（３．３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌し、その後４時間還流させた。室温まで冷却したら、反応混合液を分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機物層をＲＢフラスコに移し、氷浴温度まで冷やし、ＫＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ、２６ｍＬ）とｎＢｕ4Ｎ
Ｉ（４７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した。反応が終了したら、反応混合液を氷浴温度に冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、エーテルで一度抽出を行い、水層を水ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｖ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アミノ化合物１−（１−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノン
を収率５６％の粘稠液（１．３ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） １８０； 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２
．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４３（ｍ，６Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得たアミノ化合物（１．３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９ｍＬ）攪拌溶液に氷浴温度で、Ｅｔ3Ｎ（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、ブチル
オキシカルボニル（Ｂｏｃ）無水物（２．１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）カルバメート（１．８ｇ）を、収率９
０％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２８０； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７３（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
手順ＩＩＩ：ＮａＯＨ（１．３２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（８．８ｍＬ）と１
，４ジオキサン（２ｍＬ）の混合液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（０．６ｍＬ、１２．３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。得た次亜臭素酸塩溶液を手順ＩＩで得た化合物（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）攪拌溶液に、約１０℃で滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌し、その後０℃に冷却し、酢酸（２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸（０．５４ｇ）を収率８７％で粘稠液として得た。ｍ／
ｚ（Ｍ−Ｉ） ２８０； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７５（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），２．７８− ２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た酸（０．５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、氷浴温度で、Ｅｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリ
ルアジド（０．５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで徐々に暖め、１時間攪拌し、その後４時間還流させた。室温まで冷却したら、反応混合液を分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機物層をＲＢフラスコに移し、氷浴温度に冷却し、ＫＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ，４ｍＬ）とｎＢｕ4ＮＩ（１０ｍｇ０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合液を２時間室温で攪拌した。反応が終了したら、反応混合液を氷浴温度に冷却し、濃塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ２に酸性化し、エーテルで一度抽出を行い、水層をＮａＯＨ水溶液（５０％ ｗ／ｖ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０．3,7］ノン−１−イル）カルバメートを収率６０％で粘
稠液（０．３ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２５３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３００ＭＨｚ δ２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

製剤９
１−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）ピロリジン−２−
オン
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤８の手順Ｉで得た化合物（０．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と４−クロロブチリル
クロリド（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（５０％、１０ｍＬ）を滴下し、その後、ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（１８２
ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。１６時間反応混合液を攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、１−（３−アセチルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）ピロリジン−２−オンを収率８１％で粘稠液
（１．０ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２４８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：ＮａＯＨ（２．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）と水（１６ｍＬ）の１，４ジオキサン（４ｍＬ）の攪拌溶液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（１．１３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）
を添加し、５分間攪拌した。得た次亜臭素酸塩溶液を、手順Ｉで得た化合物（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）との攪拌溶液に、１０℃で滴下した。反応物質を室温に戻し、反応混合液を１時間攪拌した。その後、氷浴温度まで冷却し、酢酸（３．９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、１−（２−オキソピロリジン−１−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸を収率１００％で粘稠液（１．３ｇ）として得た
。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２５０； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た酸（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２１ｍＬ
）攪拌溶液に、室温で濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＮ3（０．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を反応温度が４０℃を超えないように数回
に分けて３０分間かけて添加した。反応物質を４５℃に暖めて、２時間攪拌し、その後氷浴温度に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ水溶液を添加して塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7
］ノン−１−イル）ピロリジン−２−オンを収率７４％で灰色の固体（０．２５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２２１； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．７８（ｄｄ Ｊ＝２．６，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ）．

製剤１０
１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤８の手順Ｉで得た化合物（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ｅｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後４
−クロロブチリルクロリド（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間室温下で反応混合液を攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ、１１ｍＬ）を添加し、その後、ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１６時間
攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、１−［１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノンを収率６１％で粘稠液（１．０ｇ）として得た。ｍ／
ｚ（Ｍ＋１） ２８４； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３７（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩ：ＮａＯＨ（２．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（１４ｍＬ）の１，４ジ
オキサン（４ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（１．０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ
）を添加し、混合液を５分間攪拌した。得た次亜臭素酸塩溶液を、手順Ｉで得た化合物（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）攪拌溶液に、１０℃で滴下した。反応物質の温度を徐々に室温に戻し、反応混合液を１時間攪拌し、その後、氷浴温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（３．９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン
−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸を収率９０
％で粘稠液（０．９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２８６； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３７（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，
Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．３ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た酸（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５ｍＬ
）攪拌溶液に、室温で濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）（０．５３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＮ3（０．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて数回に分けて添加し、温
度を４０℃未満に維持した。反応混合液を４５℃に暖めて、２時間攪拌した。氷浴温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層は５０％ＮａＯＨ溶液を添加して塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去し、１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミンを収率６６％で粘稠液（０．１７ｇ）と
して得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２５７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｄｄ，（Ｊ＝２．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ）．

製剤１１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）
カルバメート
Figure 2009532454
手順Ｉ：氷浴温度に冷却したＮａＨ（６０％分散、ｎｕｊｏｌ法、１．９２ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシアダマンタノン（６．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をシリンジで１５分間かけて添加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、ｎＢｕ4ＮＩ（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、その
後、臭化ベンジル（５．２６ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温まで温め、薄層クロマトグラフ法でヒドロキシアダマンタノンの消滅が確認されるまで、１６時間攪拌した。過剰なＮａＨはＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を氷冷却した反応混合液に添加してクエンチした。２
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィにより精製した粗反応生成物を得て、５−（ベンジルオキシ）アダマンタン−２−オンを収率７７％の粘着性の液体（７．９３ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），２５７； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
３００ＭＨｚ δ７．６０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．９２（ｍ，１０Ｈ）．
手順ＩＩ：新規に調製したヨウ化メチルマグネシウムのエーテル溶液（０．５Ｍ、１１４ｍＬ）を、カニューレを通して、手順１で得た化合物のＴＨＦ溶液に（５７ｍＬ）０℃で添加した。０．５時間攪拌した後、反応混合液にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエ
ンチした。有機物層を分離し、水層をイソプロピルエーテルで抽出した。合せた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアダマンタン−２−オールを収率９５％で粘着性の液体（アイソマーαおよびβを混合比４：６にて）（７．５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），２７３； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ），
４．５１（ｓ，０．８Ｈ），４．４８（ｓ，１．２Ｈ），２．４０−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．４０（ｓ，１．２Ｈ），１．３５（ｓ，１．８Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（７．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（（５．５ｍＬ）とＴＨＦ（２８ｍＬ）との混合液に溶解し、添加漏斗からＮａＯＣｌ（４％、２７５ｍＬ）の氷冷溶液に１５分間かけて滴下した。ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（２１０ｍｇ、２
ｍｏｌ％）を添加し、反応混合液を１．５時間攪拌した。反応混合液を分離漏斗に注ぎ、２層を分離した。水層をジイソプロピルエーテルで抽出し、合せた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、メタノール性ＫＯＨ溶液（ＭｅＯＨ５５ｍＬ中にＫＯＨ３．０ｇ）で１時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、メチルケトン１−［１−（ベン
ジルオキシ）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］１−エタノンを収率６
５％で粘着性の液体（４．８４ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），２７１； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ
，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，４Ｈ）
手順ＩＶ：ＮａＯＨ（１０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（７２ｍＬ）の１，４ジ
オキサン（２０ｍＬ）混合液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（５．２ｍＬ、１００．８ｍｍｏｌ
）を添加し、５分間攪拌した。得られた次亜臭素酸塩溶液を、手順ＩＩＩで得た化合物（４．８４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。その後、氷浴温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（３．９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチし、。水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（ベンジルオキシ）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−
３−カルボキシル酸を収率８３％で粘着性の液体（４．１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），２７３； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２０（
ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．５０（ｍ，９Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た酸（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、氷浴温度で、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（
ＤＰＰＡ、１．３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をゆっくり室温まで暖め、１時間攪拌した。その後、温度を上昇させ、４時間還流させた。室温まで冷却したら、反応混合液を分液漏斗に移し、一度水で洗浄した。有機物層をＲＢフラスコに戻し、氷浴温度に冷却し、ＫＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ、１０ｍＬ）とｎＢｕ4ＮＩ（９２ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２時間室温で攪拌した。反応が終了したら、反応混合液を氷浴温度に冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、エーテルで一度抽出し、水層をＮａＯＨ水溶液（５０％ ｗ／ｖ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機物層を無水 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、純粋なアミン１−（ベンジルオキシ）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミンを収率８０％
の粘着性の液体（６１４ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），２４４； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ２．４０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．４
８（ｍ ３Ｈ），２．４０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，９Ｈ）．
手順ＶＩ：手順Ｖで得たアミノ化合物（５９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷浴温度で、Ｅｔ3Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し
、その後、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）無水物（６５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、粗反応生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルオキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イ
ル）カルバメートのＢｏｃ誘導体を収率９０％の粘着性の液体（７４０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），３４３； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４
０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．７０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
手順ＶＩＩ：手順ＶＩで得た化合物（７３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）2／
Ｃ（湿度２０％、１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）混合液を、Ｈ2雰囲気下で室温にて
２時間攪拌した。反応混合液を、その後シーライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３
−イル）カルバメートを収率９７％で灰色の固体（５２０ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋
ｌ），２５４； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７２（ｓ（ｂｒ）
，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
実施例１
Figure 2009532454
手順Ｉ：［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メタンスルホナート（２．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）［製
剤２で得たもの］とＫ2ＣＯ3（４．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）と１，２，４−トリアゾール（１．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）攪拌混合液を、５時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、１−｛［３−（２−メチル−１、３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール（１．８２ｇ）を収率８５％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９０； ＩＲ ｃｍ-1 ２９３２，１６６８，１５０６，１４４１，１３７３，１３１１，１２１１，１１４０，１０４７，８７６，７５３． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た１−｛［３−（２−メチル−１、３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール（２．６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．１６ｇ）のアセトン（３６ｍＬ）を４時間還流させた。揮発性物質を、低圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させ、１−［１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノン（２．２ｇ、８６％の収率
）を、粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２４６； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０− １．４５（ｍ，１０Ｈ）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７５ＭＨｚ
δ２１１．０，１５１．６，１４３．６，６１．６，５６．９，４８．２，４５．９，４５．７，４２．６，４１．９，３７．３，３６．６，２６．３．
手順ＩＩＩ：ＮａＯＨ（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、Ｈ2０（１４．６ｍＬ）の
１，４ジオキサン（２ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（０．８ｍＬ、１６．４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合液に５分間攪拌した。得られた次亜臭素酸塩溶液を、１−［１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］エタノン（０．７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（
４ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。その後、氷浴温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（３．９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。粗反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン−３−カルボキシル酸（０．５４ｇ）を収率７５％で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：２３０− ２３５ ℃． ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２４８． ＩＲ ｃｍ-1 ３４３６，３１０２，２９２４，２５１１，１９３７，１６８９，１５２３，１３０８，１１３７，９７９，７３２． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） ３００ＭＨｚ δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．１．４３（ｍ，８Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸（０．１３ｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２．６ｍＬ）攪拌懸濁液に、濃硫酸（０．２５ｍＬ、５．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この均質な溶液に、ＮａＮ3（０．１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を数
回に分けて３０分間かけて添加し、反応の温度を４０℃未満に維持した。２時間室温下で反応混合液を攪拌した後、氷浴温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層は５０％ＮａＯＨ溶液を添加して塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（
０．０８ｇ）を収率７０％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２１９； 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），
４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，４Ｈ）．
手順Ｖ：１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．
１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で、化合物（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−［１Ｈ−１、２、４−トリアゾル−１−イルメチル（トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イルアミノ）アセチル］ピロ
リジン−２−カルボニトリル（０．０７ｇ）のトリアゾール誘導体を収率６０％で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：２３０−２３５ ℃． ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３５５． ＩＲ ｃｍ-1 ３４２９，２９２９，２２２４，１６５８，１５１１，１４２６，１３３０，１２７６，１１４１，１０１８，７４７． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．３２（ｍ，４Ｈ）．

実施例２
Figure 2009532454
実施例１の手順ＩＶで得たトリアゾールアミン（０．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを、収率３６％で灰色の固体（０．４ｇ）として得た。ＩＲ ｃｍ-1 ３４４４，２９５１，１６７２，１５１８，１４１６，１３０１，１１３５，９３５； ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３７３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，５１．２ Ｈｚ，０．８Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，５１．３Ｈｚ，０．２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９５（ｄ，９．２ Ｈｚ，０．８Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．５１（ｍ，２．４Ｈ），３．４（ｓ（ｂｒ），１．６Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，４Ｈ）．

実施例３
Figure 2009532454
実施例１の手順ＩＶで得たトリアゾールアミン（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とＫ2
ＣＯ3（０．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下
で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを、収率２５％で、２種の回転異性体の混合液である粘着性の液体（０．２１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ），３７３； １Η ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨ
ｚ δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５１．５ Ｈｚ，０．８Ｈ），５．３０（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５１．３ Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，０．２Ｈ），４．８０（ｔ，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２０−３．３２（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．３８（ｍ，１１Ｈ）．

実施例４
Figure 2009532454
実施例１の手順ＩＶで得たトリアゾールアミン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルを、収率４６％で淡黄色の固体（０．１８ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３７３； 1Ｈ
ΝＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
，５．３２（ｔ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．３９（ｍ，１０Ｈ）．

実施例５
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤３で得た｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル｝メチルメタンスルホナート（０．８ｇ、２．３
ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）とテトラゾール（０．２４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）混合液を１２時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメートを、収率２７％の粘稠液（０
．２ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３２０； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．４８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３，１５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
手順ＩＩ：上記手順Ｉで得た化合物（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ攪拌溶液（２．０ｍＬ）を、氷浴温度に冷却し、乾燥ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（３Ｎ、３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を、２時間同温度で攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を得て、その粗生成物を数回エーテルで完全に粉砕し、純粋な塩酸塩として、１−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−
アミン（１６０ｍｇ）を収率１００％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ２２０； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） ３００ＭＨｚ δ８．７２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２
．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，５Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た塩酸塩（０．１６２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温で、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−ｙ１｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４０％で灰色の固体（０．０９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３５５； １Η ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００Ｍ
Ｈｚ δ８．４９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，５Ｈ）．

実施例５Ａ：塩酸塩：
実施例５で得た化合物（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、
揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣をエーテルで数回完全に粉砕し、灰色の塩酸塩である（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−ｙ１｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（３８ｍｇ）を得た。

実施例６
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤３で得た｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル｝メチルメタンスルホナート（０．８５ｇ、２．
４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．３７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の混合液を、１２時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメート
を、収率４６％の粘稠液（０．３９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３５０； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），２．５５−
２．２５（ｍ，１０Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉにより得た化合物（０．３８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴温度に冷却し、乾燥ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（３Ｎ、６ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を、２時間同温度で攪拌し、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗生成物を得て、その粗生成物を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−
アミン塩酸塩（３３０ｍｇ）を収率８５％で得た。
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た塩酸塩（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温で、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．７６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４７％で灰色の固体（０．１２ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３８６； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ） ３００
ＭＨｚ δ４．７８（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）
，１．７０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，１Ｈ）．

実施例６Ａ：塩酸塩：
実施例７で得た化合物（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩を灰色の固体（４１ｍｇ）として得た。

実施例７
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤３で得た｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル｝メチルメタンスルホナート（０．８５ｇ、２．
４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とチオモルホリン（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の混合液を、１２時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（チオモルフォリン−４−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメートを、収率２１％で粘
稠液（０．１８ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３５３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７２（ｓ（ｂｒ），２．７５−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，（２Ｈ），２．０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴温度に冷却し、乾燥ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（３Ｎ、４ｍＬ）を添加した。反応混合液を、２時間同温度で攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、粗生成物をジエチルエーテルで数回完全に粉砕し、１−（チオモルフォリン−４−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン塩酸塩（１８０ｍｇ
）を収率８８％で得た。
手順ＩＩＩ：上記の手順ＩＩで得た塩酸塩（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（２．０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温で、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（チオモルフォリン−４−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを、収率３５％で灰色の固体（０．０７ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３８９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ
４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ）．

実施例７Ａ：塩酸塩：
実施例７で得た化合物（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（チオモルフォリン−４−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの塩酸塩を灰色の固体（４１ｍｇ）として得た。

実施例８
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤２で得た［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メタンスルホン酸メチル（１．０ｇ、２．
９ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とソチアゾリジン−１，１−二酸化物（０．５３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）攪拌混合液を１６時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、２−｛［３−（２−メチル−１、３−ジオキソラン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル］メチル｝イソ
チアゾリジン１，１−二酸化物を収率７０％の粘稠液（０．６９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ） ３４２； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．０４−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）攪拌溶液を、４時間還流させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−｛１−［（１、１−ジオキシドイソチア
ゾリジン−２−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル｝エタ
ノン（０．５５ｇ）を、収率９２％で粘稠液として得た。
手順ＩＩＩ：水酸化ナトリウム（１．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）とＨ2０（８ｍＬ）お
よび１，４ジオキサン（１ｍＬ）の攪拌混合液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（０．５６ｍＬ、
１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１５分間攪拌した。得られた次亜臭素酸塩溶液を
、手順ＩＩで得た化合物（０．５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）攪拌溶液に氷浴温度滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌し、氷浴温度まで冷却し、ＡｃＯＨ（１．７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、ｌ−［（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸
（０．３９ｇ）を収率７０％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｉ） ２９８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，
Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た酸（０．３９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（７ｍ
Ｌ）攪拌溶液に、濃硫酸（１．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。固体ＮａＮ3（０．
２６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、数回に分けてゆっくり添加し、反応温度を４０未満に維持した。反応混合液を室温下で２時間攪拌し、その後、氷浴温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層は５０％水酸化ナトリウム溶液を添加して塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下
で蒸発させ、１−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．２６ｇ）を収率７４％で粘稠液と
して得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２７１ ； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得たアミン（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．４２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（４．０ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、窒素雰囲気下で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ［２−［（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４３％で灰色の固体（０．１７ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４０７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ
，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）．

実施例９
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤３で得た化合物（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とチアゾリジン−２，４−ジオン（０．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．５ｍＬ）混合液を、１２時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、３｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリシクロ［３．３．１．０3,7］
ノン−１−イル｝メチル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを収率２５％の粘稠液（０．２８ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ攪拌溶液（２．０ｍＬ）を、氷浴温度に冷却し、乾燥ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（３Ｎ、３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を、２時間同じ温度で攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、その粗生成物を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、収率１００％で塩酸塩（１６５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２６７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） ３００ＭＨｚ δ４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．９，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た塩酸塩（０．１６５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（２．２ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下の室温で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液を３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（２，４−ジオキソ−１、３−チアゾリジン−３−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率５０％で灰色の固体（０．１１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３５８； １Η ΝＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７７（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，
２Ｈ），３．７５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．３３（ｍ，４Ｈ）．

実施例１０
Figure 2009532454
手順Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヒドロキシメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメート（製剤３の手順ＶＩで得た）（０．６７ｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、フタルイミド（０．５２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４時間で９０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［２［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（０．４５ｇ）を収率４６％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、２−［（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7
］ノン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．４ｇ）を収率８６％でそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ８．０５（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），７．９２−７．８０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（４．０ｍＬ）攪拌混合液に、窒素雰囲気下の氷浴温度で（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間室温下で反応混合液を攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４３％で灰色の固体（０．１８ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３３；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，３Ｈ）．

実施例１１
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤４で得たベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（０．６６ｍ
Ｌ、４．６ｍｍｏｌ）および３−クロルプロパンスルホニルクロリド（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ，６ｍＬ）を添加し、その後、ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（５６ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。１６時間反応混合液を攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ベンジル［２［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）］カルバメートを、収率６６％で灰色の固体（０．９３ｇ）として得た。Ｍ．Ｒ：２１５．６−２１９．２ ℃ ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４６７； ＩＲ ｃｍ-1 ３４４１，２９５３，１７１６，１５１６，１３１４，１２１５，７７０． 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．１６（ｍ，９Ｈ），５．１３
−５．０（ｂｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．６０（ｍ，１０Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得たベンジル［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、０．４ｇ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）混合液を、Ｈ2雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。反応混合液を、その
後シーライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン
−３−アミンを、収率８５％で灰色の固体（０．４９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
３３３； ＩＲ ｃｍ-1 ３４１８，１６５２，１１３７，７７２． 1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ，δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（
ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
手順ＩＩＩ：１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）
とＫ2ＣＯ3（０．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（４．８ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加された。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌
した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを、収率５０％で白色固体（０．２８ｇ）として得た。Ｍ．Ｒ，２１４−２１６ ℃ ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４６９； ＩＲ ｃｍ-1 ３４３６，２９３２，２２４０，１６５８，１５１７，１４１４，１３０８，１１３７，９５２，７４０． 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．
５ Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．７５（ｍ，１４Ｈ）．

実施例１２
Figure 2009532454
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（実施例８手順ＩＩで得た）（０．１７ｇ、
０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを、混合比３：１の２種の回転異性体として、収率３７％で灰色の粉末（０．０９ｇ）として得た。ＩＲ ｃｍ-1 ３４３８，２９５３，２７７６，１６７３，１５１８，１４２７，１３０１，１１３５，１０７８，９５５； ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４８７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５１．０ Ｈｚ，０．８Ｈ），５．３４（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５０．４ Ｈｚ，０．２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，０．８Ｈ），４．０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．５８（ｍ，１０Ｈ）．

実施例１３
Figure 2009532454
実施例８の手順ＩＩで得た１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．２２ｇ、０
．７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．４ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを混合比３：１の２種のロトマーとして、収率４３％で灰色の粉末（０．１４ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４８７； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ）
，７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５１．４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．２８（ｄ（ｂｒ），Ｊ＝５０．７Ｈｚ，０．２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．０２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．５５（ｍ，１０Ｈ）．

実施例１４
Figure 2009532454
実施例８の手順１１で得た１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イ
ル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．２５ｇ、１
．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）攪拌混合液に氷浴温度で、（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２、５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルを、収率４０％の灰色の粉末（０．１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４８７； ＩＲ ｃｍ-1 ３４４４，２９５２，２８７３，１６７２，１５１８，１４１６，１３０１，１１３５，９５３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．５８（ｍ，１０）．

実施例１５
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤４で得たベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］カルバメート（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、順次、Ｅｔ3Ｎ（０．６６ｍＬ、４．６ｍ
ｍｏｌ）と４−クロロブチリルクロリド（０．３７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ、６ｍＬ）を添加し、その後、ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１
６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ベンジル［２−［４−［２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメートを、灰色の固体（０．９ｇ、収率６９％）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３１； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７
．４２−７．２０（ｍ，７Ｈ），５．１５−５．０（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．５５（ｍ，１２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得たベンジル［２−［４−［２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート
（０．７３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、０．４ｇ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）混合液を、Ｈ2雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。反応混合液を、その後シーライト
のパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、１−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンを、灰色の固体（０
．４３ｇ、収率８５％）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，
Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．６０（ｍ，１３Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た１−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7
］ノン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（４．８ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下の氷浴温度で、Ｋ2ＣＯ3（０．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で反応混合液を３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率５０％で白色固体（０．２６ｇ）として得た。Ｍ．Ｒ：２５４−２５６℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３３； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−１．６０（ｍ，１８Ｈ）．

実施例１６
Figure 2009532454
ラクタムアミンと、実施例１２の手順ＩＩで得た１−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（０．１５ｇ、
０．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（２ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−ｌ）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジ
ン−２−カルボニトリルを、収率４９％の灰色の粉末（０．１１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４５１； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１，５１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ），４．０５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０−１．６０（ｍ，９Ｈ）．

実施例１７
Figure 2009532454
実施例１２（手順ＩＩ）で得たラクタムアミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ2
ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で
、（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルを収率４０％の灰色の粉末（０．０９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），４５１； 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２
４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０−１．６（ｍ，８Ｈ）．

実施例１８
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤４で得たベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（１．０９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１２ｍＬ）攪拌溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還流下で１時間加熱した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄した。合わせた有機物層
を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ベンジル［２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（０．８ｇ）を収率６５％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４１３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．５０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，
２Ｈ），６．３７−６．３０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を添加した。反応混合液をバルーンでの水素圧下室温で２時間攪拌した。反応混合液を、その後シーライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−アミン（０．４５ｇ）を収率８３％の粘稠液（０．４５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２７９； １Η ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）． 手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（６ｍＬ）攪拌混合液に、Ｎ２雰囲気の下の氷浴温度で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率３２％で白色固体（０．２ｇ）、灰色の固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４１５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１０− ７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．３２（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５０− ２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７０（ｍ，７Ｈ）．

実施例１９
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤４で得たベンジル［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］カルバメート（１．０９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＥ（１２ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ｅｔ3Ｎ（０．６５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ
）を添加し、その後、２−クロルエチルイソシアネート（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ、６ｍＬ）を添加し、その後ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合液を１６時間攪拌した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ベンジル［２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）］カルバメート（０．７ｇ）を収率５４％の灰色の固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３２； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を添加した。反応混合液をバルーンでの水素圧下室温で２時間攪拌した。反応混合液を、その後シーライトのパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、１−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−
１−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（０．４ｇ）を収率９０％で灰色の固体として得た。Ｍ．Ｒ：２１５−２２０℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９８； ＩＲ ｃｍ-1
３４１２，３２４５，２９５５，１６８７，１５１８，１４８５，１２６３，８０５；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ８．２６（ｓ（ｂｒ）
，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．６３（ｍ，８Ｈ）．
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）攪拌混合液に、Ｎ2雰囲気下の氷浴温
度で（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率３６％の灰色の固体（０．２１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３４； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０
Figure 2009532454
手順Ｉ：トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．２８ｇ、２．０
ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳ０（８ｍＬ）攪拌混合液に、Ｎ2雰囲気の下の氷浴温度で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−
２−カルボニトリル（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イルアミノ）アセチル］ピロリジン
−２−カルボニトリルを収率４２％の粘稠液（０．２３ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２７４； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８７−４．７６（ｍ
，１Ｈ），３．７１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，４Ｈ）．

実施例１９Ａ：塩酸塩：
実施例１８で得た化合物（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−［（トリシクロシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イルアミノ）アセチル］ピロリジ
ン−２−カルボニトリル塩酸塩を灰色の固体（３１ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
２７４； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ９．４４（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，４Ｈ）．

実施例２１
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤１１で得たｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（５ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、５ｍＬ）中で、乾燥ＨＣｌの溶液を添加した。反応混合液を２時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−オール塩酸塩（２８０ｍｇ）を収率７５％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１
） １５４； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） ３００ＭＨｚ δ２．５１−２．４４（ｍ
，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（８２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）攪拌混合液に、Ｎ2雰囲気下の氷浴温度で、（Ｓ
）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛［（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリ
ルを収率３５％で粘稠液（１５０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９１； １Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３
．７５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．４５−３７（ｍ １Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）．

実施例２２
Figure 2009532454
手順ｌ：ＮａＨ（６０％分散、ｎｕｊｏｌ法、０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、氷浴温度に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したヒドロキシアダマンタノン（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけてシリンジで添加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで温め、薄層クロマトグラフィで反応の終了が確認されるまで、１６時間攪拌した。過剰なＮａＨを、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を氷冷した反応混合液に添加
して、クエンチした。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィ
により精製した粗反応生成物を得て、５−メトキシアダマンタン−２−オン（３．０ｇ）を収率８３％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），１８１； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，１０Ｈ）．
手順ＩＩ：エーテル（１Ｍ、３２ｍＬ）中の新規に調製したメチルヨウ化マグネシウムを、カニューレを通して、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の５−メトキシアダマンタン−２−オン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合液を０℃で０．５時間攪拌した後、反応混合液を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加してクエンチした。有機物層を分離し、水層
をジエチルエーテルで抽出した。合せた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、５−メトキシ−２−メチルアダマンタン−２−オールを混合比１：１のアノマー混合液（３．０ｇ、収率９６％）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋２３），２１９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．２４（ｓ，１ １／２ Ｈ），３．２３（（ｓ，１ １／２ Ｈ），２．６８− ２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
手順ＩＩＩ：ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合液に溶解した５−メトキシ−２−メチルアダマンタン−２−オール（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で、ＮａＯＣｌ（４％、１５０ｍＬ）の氷浴で冷却した溶液に１５分間かけて滴下した。ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１．５時間攪拌
した。反応混合液を２層に分離した。水層をジイソプロピルエーテルで抽出し、合せた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次亜塩素酸塩を得て、メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、固体ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間還流させた。揮発性物質を除去し、粗生成物をエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、１−（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エタノン（１．９２ｇ）を収率６６％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ
＋１） １９５； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．２９（ｓ，３Ｈ
），２．６９−２．６２（ｍ，ＩＨ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
手順ＩＶ：水酸化ナトリウム（５．８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｈ2０（４０．０ｍＬ）
および１，４ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（２．８ｍＬ、５
５．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。得られた次亜臭素酸塩溶液を、手順ＩＩＩで得た１−（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エタノン
（１．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で、滴下した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却し、ＡｃＯＨ（３．９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カ
ルボキシル酸（１．３ｇ）を収率７２％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），１９７； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ
，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
手順Ｖ：手順ＩＶで得た１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−
カルボキシル酸（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中の懸濁液に
室温で濃硫酸（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を４０未満に維持して、固体ＮａＮ3（０．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温で２時間
攪拌した後、反応混合液を氷浴温度に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層は５０％ＮａＯＨ溶液を添加して塩基性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。合せた有機層を
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．２３ｇ）を収率６９％で得た。ｍ／
ｚ（Ｍ＋１） １６８； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．２７（ｓ
，３Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ） ５ ２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，８．７ Ｈｚ，１Ｈ） ５ １．９２−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
手順ＶＩ：手順Ｖ（０．１６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で得たアミノ化合物のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）攪拌溶液に、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛［（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボ
ニトリル（０．１２ｇ）を収率４１％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３０４； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．
４０− ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．６８（１３Ｈ），１．５７− １．４１（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６Ａ：塩酸塩：
実施例１６で調製した化合物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭ−Ｃｌ（２５ ４ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛［（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）ア
ミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩を灰色の固体（３０ｍｇ）として得た。

実施例２３
Figure 2009532454
本方法は、実施例１６で調製するメトキシ化合物の場合とは、最初の段階でエチル化剤ｎ−Ｂｕ4ＮＩと臭化エチルを使用する点で相違しており、他の方法は同じである。
手順Ｉ：ＮａＨ（６０％分散、ｎｕｊｏｌ法、０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、氷浴温度に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したヒドロキシアダマンタノン（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけてシリンジで添加した。反応混合液を３０分間攪拌し、その後ｎ−Ｂｕ4ＮＩ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）と臭化エ
チル（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１６時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却した後、過剰なＮａｈはＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し
てクエンチした。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィにより精製した粗反応生成物を得て、５−エトキシアダマンタン−２−オン（３．０ｇ）を収率７７％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） １９５； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００
ＭＨｚ δ３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．１７（ｔ
，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，３Ｈ）
手順ＩＩ：５−エトキシアダマンタン−２−オンから５−エトキシ−２−メチルアダマンタン−２−オールを収率９９％で、混合比１：１のアノマー混合液（１．６ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋２３） ２３３； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ
３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
手順ＩＩＩ：収率６６％での５−エトキシ−２−メチルアダマンタン２−オールから１−（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エタノン。ｍ／ｚ
（Ｍ＋１） ２０９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
手順ＩＶ：１−（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）エ
タノンから収率６８％で調製される１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナ
ン−３−カルボキシル酸。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） １９５； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１．８６−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．９，１３．６Ｈｚ ２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）
手順Ｖ：収率５３％での１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−
カルボキシル酸から１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン
。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） １８２； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
手順ＶＩ：（２Ｓ）−１−｛［（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン
−３−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４１％で形成する手順Ｖのアミンとシアノピロリジン化合物との結合反応。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３１８；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．０，１０．５Ｈｚ １Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１７Ａ：塩酸塩：実施例１７で得た化合物（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛［（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノ
ン−３−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの塩酸塩を灰色の固体（３０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３１８； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ９．４１（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．５３− １．４０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤８（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で得た化合物のＤＭＳ０（５ｍＬ）混合攪拌液にＮ2雰囲気下の氷浴温度で、（Ｓ
）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−１−｛［（１−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）カルバメート］アセチル｝ピロリ
ジン−２−カルボニトリルを収率４０％で粘稠液（０．１８ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３８９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５５− １．４３（ｍ，１Ｈ）
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）中で、乾燥ＨＣｌの溶液を添加した。反応混合液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、その粗生成物を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛［（１−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カ
ルボニトリル（０．０２ｇ）のジヒドロクロライド塩を収率６９％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２８９； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ９．６９（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），８．５７（ｓ（ｂｒ），３Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ）

実施例２５
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤１１から得たｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）カルバメート（１．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン攪拌溶液を、Ｎ2雰囲気下で−１５℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
（０．８５ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間同じ温度で攪拌し、その後、１６時間室温で攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却し、砕氷と固体ＮａＨ
ＣＯ3（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合液を添加してクエンチした。２層を分離し、水
層をクロロフォルムで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−フルオロトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）カルバメー
ト（０．２６ｇ）を収率２４％の粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ２５４； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１
．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、３ｍＬ）中で、乾燥ＨＣｌの溶液を添加した。反応混合液を２時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を数回エーテルで完全に粉砕し、１−フルオロトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナ
ン−３−アミン、塩酸塩（０．１９ｇ）を収率９９％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） １５６； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ８．４５（ｓ（ｂｒ），２Ｈ）
，２．４７−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９６− １．７２（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た塩酸塩（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）混合攪拌液に、窒素雰囲気下で氷浴温度で（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で反応混合液を３時間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フルオロヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリルを収率３８％で灰色の固体（０．１１ｇ）としてを得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２９２； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８０−４
．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）
実施例２３Ａ：塩酸塩：実施例２３で得た化合物（２９ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フルオロヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル））グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリルの塩酸塩を灰色の固体（３０ｍｇ）として得た。

実施例２６
Figure 2009532454
手順Ｉ：混合攪拌液に製剤９と同じ方法で調製した１−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−ｌ−イル）ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ
）とＫ2ＣＯ3（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。
反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４０％の粘稠液（０．１６ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３５７； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．７８（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−１．７５（ｍ，１７Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ）実施例２０Ａ：塩酸塩：
実施例１９で得た化合物（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルの塩酸塩を灰色の固体（３８ｍｇ）として得た。

実施例２７
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤１０と同じ方法で調製した１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン（０．１７ｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４０％の粘稠液（０．１ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） ３００ＭＨｚ δ４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３７（ｍ
，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，９Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４− １．４７（ｍ，１Ｈ）

実施例２１Ａ：塩酸塩：
実施例２０で得た化合物（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニ
トリルの塩酸塩を灰色の固体（４１ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９３； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ） ３００ＭＨｚ δ９．６０（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ）

実施例２８
Figure 2009532454
手順Ｉ：ＮａＯＨ（２．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｈ2０（１６ｍＬ）および１，４
ジオキサン（２ｍＬ）の混合攪拌液に、氷浴温度で、Ｂｒ2（０．５６ｍＬ、１０．４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌した。得られた次亜臭素酸塩溶液を、製剤Ｉ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で得た１−（１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノン−３−イル）エタノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）攪拌溶液に、氷浴温度で滴下した。室温下で１時間反応混合液を攪拌した後、ＡｃＯＨ（３．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加して再び氷浴温度に冷却して、クエンチンチングした。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−カルボキシル酸（０．６２ｇ）を収率６４％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
２４３； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２，３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．５ Ｈｚ，１Ｈ）
手順ＩＩ：手順Ｉで得た１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−
カルボキシル酸（０．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ2雰囲気下で氷浴温度にてジフェ
ニルホスホリルアジド（０．６４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで暖め、１時間攪拌し、その後、４時間還流させた。反応混合液を室温に冷却し、水で洗浄し、ＫＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｖ、５０ｍＬ）とｎＢｕ4ＮＩ（９２ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）で２時間室温にて攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却し、ｐＨ２に濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を水ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｖ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機物層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３
−アミン（０．３３ｇ）を収率６２％の粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ２１４；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７
．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．５２（ｍ，９Ｈ）
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）攪拌混合液に、窒素雰囲気下で氷浴温度にて、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．
１６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間室温にて攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フェニルヘキサヒドロ−２，５メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４８％で灰色の固体（０．１６ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
３５０； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４８− ２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ）

実施例２６Ａ：塩酸塩：
実施例２６で得た化合物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回ジエチルエーテルで完全に粉砕し、（２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フェニ−ルへキサヒドロ−２，５メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリルの塩酸塩を灰色の固体（３８ｍｇ）として得た。

実施例２９
Figure 2009532454
手順ＩＩＩ製剤４で得た１−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7
］ノナン−３−アミン（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）攪拌混合液に、Ｎ2雰囲気下の氷浴温度で、（Ｓ）−
１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン２−カルボニトリル（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率４２％で灰色の固体（０．５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９５； 1Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，９Ｈ）

実施例３０
Figure 2009532454
実施例２９で得た化合物（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を水：ＴＨＦ：エタノールの比が１：２：４の混合液（７ｍＬ）中に攪拌した溶液に、固体ＮＨ4Ｃｌ（０．１ｇ、１
．８７ｍｍｏｌ）と鉄粉（０．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液を２時間加熱して還流させた。反応混合液を室温まで冷却した後、シーライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで基底を洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル｝グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリルを収率５０％で白色固体（０．０９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６５； 1
Ｈ ΝＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５−１．７０（ｍ，１５Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）

実施例３１
Figure 2009532454
手順Ｉ：製剤３で得た化合物（１．１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（０．１６４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）攪拌溶液を、１２時間で１１０℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（シアノメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル］カルバメートを収率３４％で粘稠液（０．
３ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），２７７； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００
ＭＨｚ δ４．７３（ｂｓ，１Ｈ），２．６０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２０−１．４０（ｓ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のエタノールと水の１：１混合液（９ｍＬ）に攪拌した溶液に、室温で、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、固体Ｎａ2ＣＯ3（０．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１２時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄した。有機物層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。残渣をオルトギギ酸トリメチル（０．２ｍＬ）に溶解し、カンファースルホン酸の触媒量を添加した。反応混合液を４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）トリシクロ［３．３．ｌ．０3,7］ノン−３−イ
ル］カルバメート（０．１５ｇ）を収率５１％で粘稠液として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），３２０； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ８．６２（ｓ，１Ｈ），４．
７１（ｂｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，（Ｈ）
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）攪拌混合液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、トリフルオロ酢酸塩を収率７７
％の白色粉末（０．１２ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），２２０； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，３Ｈ），
２．７８（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，４Ｈ）
手順ＩＶ：手順ＩＩＩで得た化合物（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）攪拌混合液に、窒素雰囲気下の室温で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０６ｇ、０．０．３６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリルを収率４０％の灰色の固体（０．０５ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），３５６； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
） ３００ＭＨｚ δ８．６４（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，４Ｈ）
実施例３１Ａ：塩酸塩：実施例３１で得た化合物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）攪拌溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（１５μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を数回エーテルで完全に粉砕し、化合物の塩酸塩を灰色の固体（２１ｍｇ）として得た。

実施例３２
Figure 2009532454
手順Ｉ：ＮａＨ（５０％分散、ｎｕｊｏｌ法、５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）攪拌懸濁液を、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却し、シリンジで実施例１９の手順１
で得た化合物の溶液（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で滴下した。３０分間室温で反応混合液を攪拌した後、再び氷浴温度まで冷却し、ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をゆっくり室温まで暖め、２時間攪拌した。反応混合液を氷浴温度に冷却した後、過剰なＮａＨを、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加してクエン
チした。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［２−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］カルバメート（２５０ｍｇ）を収率８０％の灰色の固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１），４４６； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，２Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．０３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．５５（ｍ，１０Ｈ）
手順ＩＩ：手順Ｉで得た化合物（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨの１：１混合液（１０ｍＬ）に攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％のｗ／ｗ、０．１ｇ）を添加し、Ｈ2雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。反応混合液を、その後シーライト
のパッドでろ過し、濾液を減圧下で凝縮して、１−［４−（３ａ−アミノヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．１５ｇ）を収率８６％で灰色として得た。Ｍ．Ｒ． ２２７−２３０℃； ｍ／ｚ（Ｍ＋１），３１２； ＩＲ ｃｍ−１ ３４１６，３２４９，２９６４，１６８２，１５１９，１４８５，１２６１，８１０； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6） ３００ＭＨｚ δ８．３８（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）
手順ＩＩＩ：手順ＩＩで得た化合物（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）攪拌混合液に、氷浴温度で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を徐々に室温まで暖め、３時間攪拌した。反応が終了したら（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認）、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、（（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリルを収率４２％で灰色の固体（０．０９ｇ）として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４４９； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ３００ＭＨｚ δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２
２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．５８（ｍ，１２Ｈ）

Claims (26)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2009532454
     その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、生物同配体、ジアステレオマー、多形体、医薬として許容される塩および医薬として許容される溶媒化合物であって、
    式中
    Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨＣｌ、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、ＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＣＨＰｈ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｙ＝ＣＮであり、
    Ｒ1およびＲ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシより選択され、
    Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、
    Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｒ5ＮＨＣ1-4アルキルおよびＲ5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣ1-4ア
    ルキルより選択され、
    Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルより選択され、
    Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
    カノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルおよびハロゲンより選択され、
    ｎ＝１または２であり、
    ｍ＝０、１、または２であり、
    Ｒ＝Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13であり、
    Ｒ11は以下のａ）、ｂ）またはｃ）より選択される群の少なくとも１つを含み、以下の任意選択で置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、直接、または隣接するメチレンまたはエチレンのいずれかを介して、炭素−炭素結合、または炭素−窒素結合のいずれかを介してノルアダマンチル部分と結合し、
    ａ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ジアルキルまたはオキソにより任意選択で置換されるシクロアルキル基、好ましくはＣ4−Ｃ７環系、より好ましくはＣ5−Ｃ6環系である任意選択で置
    換されるシクロアルキル基、
    ｂ）任意選択で置換されるヘテロアリール基、好ましくは５〜１０員の環系であって、該ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素より選択される１、２、またはそれより多くのヘテロ原子を含む単環芳香族の環系または二環芳香族の環系のいずれかであり、ヘテロアリール環系の置換基は、Ｒ6およびＲ７からなる基より選択され、
    Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
    キル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アミノ、アシル、ＣＯＯＲ9またはＣＯＲ9であり、
    Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、
    ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＯＳＯ2Ｒ8、ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9およびＳ（Ｏ
    ）2ＯＲ8からなる群より選択され、
    Ｒ6およびＲ７が前記環系に隣接する炭素原子上に存在する場合、それらは共に、ア
    ミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、カルボキシ、または、オキソ等の更なる置換基で、フェニル等の６員芳香環またはピリジン等の複素環を、形成してもよい、任意選択で置換されるヘテロアリール基、
    ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル基、ジアルキル基およびオキソ基により任意選択で置換されるヘテロシクリル基であって、該複素環の環系は、窒素、硫黄および酸素からなる基より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員環からなる単環または二環の環系であり、該ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することが可能であり、
    複素環の環系は、１つまたは２つの二重結合を有してもよく、
    単環の複素環は、ヘテロアリール、アリール、または、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、カルボキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ8、ＮＨ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、ＮＨＳＯＲ8、ＮＨ（Ｏ）2ＮＨＲ8、
    ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ
    ）ＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8で任意選択で置換されるシクロアルキル環に任意選択で溶解してもよい、任意選択で置換されるヘテロシクリル基、
    Ｒ12は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミジニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、チウレイド、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、カルバモイル、グアニジル、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルより選択され、
    Ｒ13は、任意選択で置換されるアリールであり、該置換基は、同じであってもまたは異なってもよく、かつ以下より選択された基の少なくとも１つを含み、
    ａ）水素、
    ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、アルキルハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アシルアミノ、カルボニルアミノ、グアニジル、ニトロ、アミノ、ＣＯＯＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、ＣＯＲ9、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ8、ＮＨ
    Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8、ＮＲ8ＣＯＯＲ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（
    Ｏ）2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、ＳＯＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＦ3、ＯＳ（Ｏ）2
    Ｒ8またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、
    ｃ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ジアルキルおよびオキソより選択される１つ以上の基により任意選択で置換される、飽和、部分飽和、または不飽和の単環または二環の複素環系であって、該複素環の環系が窒素、硫黄および酸素からなる基より選択された１つ以上のヘテロ原子を有する４〜１０員環からなる環であり、ヘテロ原子は窒素酸化物、硫黄酸化物および二酸化硫黄等の官能基として存在することが可能である、複素環系、
    ここで、
    Ｒ8、Ｒ9およびＲ1０は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アル
    キル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルチオまたはチオアルキル基により任意選択で置換され、同じであってもまたは異なってもよく、水素、任意選択で置換されるＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルから個々に選択され、
    Ｒ8およびＲ9が窒素原子上に共に存在する場合、それらは、５または６員の飽和、部分的に不飽和、または、炭素原子と、少なくとも１つの窒素原子と、任意選択で酸素、硫黄および窒素より選択された１つ以上の他のヘテロ原子とを任意選択で含有する不飽和の環系を形成してもよい、式Ｉの化合物、その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、生物同配体、ジアステレオマー、多形体、医薬として許容される塩および医薬として許容される溶媒化合物。
  2. 請求項１に記載の式Ｉaの化合物、
    Figure 2009532454
     その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、生物同配体、ジアステレオマー、多形体、医薬として許容される塩および医薬として許容される溶媒化合物であって、
    式中
    Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦまたはＳであり、
    Ｙ＝ＣＮであり、
    Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され、
    Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
    カノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルおよびハロゲンより選択され、
    ｎ＝１または２であり、
    ｍ＝０、１、または２であり、
    Ｒ＝Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13であり、
    Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、請求項１で定義した通りである化合物、その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、生物同配体、ジアステレオマー、多形体、医薬として許容される塩および医薬として許容される溶媒化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物であって、
    式中
    ＲはＲ11であり、
    ｍは１であり、
    Ｒ3は水素であり、
    Ｒ4は水素であり、
    ｎは１であり、
    ＹはＣＮであり、
    ＸはＣＨ2、ＣＨＦまたはＳであり、
    Ｒ11は請求項１で定義した通りである、化合物。
  4. 請求項１または２に記載の化合物であって、
    式中
    ＲはＲ11またはＲ12であり、
    ｍは０であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素であり、
    ｎは１であり、
    ＹはＣＮであり、
    ＸはＣＨ2、ＣＨＦまたはＳであり、
    Ｒ11およびＲ12は請求項１で定義した通りである、化合物。
  5. 請求項１または２に記載の化合物であって、
    式中
    ＲはＲ13であり、
    ｍは０であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素であり、
    ｎは１であり、
    ＹはＣＮであり、
    Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＳであり、
    Ｒ13は請求項１で定義した通りである、化合物。
  6. （２Ｓ）−１−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル−（トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
    またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（チオモルフォリン−４−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）メチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、および
    （（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（ｌＨ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩からなる群より選択される化合物。
  7. （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）
    フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（ｌＨ））−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ））−イル］グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−１）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （４Ｒ）−３−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（ｌＨ）−イル］グリシル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、および
    （（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−イル）アセトニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩
    からなる群より選択される化合物。
  8. （２Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．０3,7｝ノン３−イルアミノ）アセチル｝
    ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛［（１−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル
    ）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛［（１−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）
    アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛［（１−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）
    アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もし
    くはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛１−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−３−イル）アミノ
    ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、および
    （２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フルオロヘキサヒドロ−２，５メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩
    からなる群より選択される化合物。
  9. （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−［Ｎ−（２−フェニルヘキサヒドロ−２，５メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル］ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩、
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としてのその塩、および
    （２Ｓ）−１−｛Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル］グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、またはその単一の鏡像異性型もしくはラセミ化合物としての塩
    からなる群より選択される化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、前記医薬として許容される塩は、
    リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銅、鉛、アルミニウムまたはマンガン等の無機塩基、
    Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、２−ジメチルアミノエタノール、イソプロピルアミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、アダマンチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、コリン水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジンまたはスペルミジン等の有機塩基の塩、
    アルキルフェニルアミン、グリシノールまたはフェニルグリシノール等のキラルの塩基、
    グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニン、セリン、トレオニンまたはフェニルアラニン等の天然アミン酸の塩、
    Ｄ−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸の塩、
    アスパラギン酸またはグルタミン酸等の酸性アミノ酸の塩、
    グアニジンまたは置換グアニジンの塩、
    に由来する塩からなる群より選択され、
    前記置換基はニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩より選択され、
    前記塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩより選択されるハイドロハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
    コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトアート、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸またはケトグルタル酸等の酸付加塩を含んでもよい、請求項１に記載の化合物
  11. 式Ｉの化合物の調製方法であって、
    Figure 2009532454
     遊離型、塩の形態、または保護された形態の式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と結合させることを含み、
    Figure 2009532454
     式中、Ｐは水素または保護基であり、Ｌは脱離基であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、請求項１で定義した通りである方法。
  12. 前記結合反応が、不活性溶媒中、かつ塩基の存在下で行われる請求項１１に記載の方法。
  13. 前記不活性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより選択される請求項１１に記載の方法。
  14. 前記塩基が、三級アミン、炭酸塩、水酸化物またはそれらの混合物より選択される請求項１１に記載の方法。
  15. 前記結合反応が、約−５℃〜約１２０℃で行われる請求項１１に記載の方法。
  16. 脱離基Ｌが、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン、Ｏ−トルエンスルホニルおよびＯ−メチルスルホニルより選択される請求項１１に記載の方法。
  17. Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）より選択される請求項１１に記載の方法。
  18. 前記結合反応が、約０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜６０時間行われる請求項１１に記載の方法。
  19. 遊離型、塩の形態、または保護された形態式ＩＩの中間化合物であって、
    Figure 2009532454
     式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびｍは請求項１で定義した通りであり、Ｐは水素または保護基である中間化合物。
  20. 請求項１９記載の化合物であって、
    １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン
    −３−アミン、
    １−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．０3,7
    ］ノナン−３−アミン、
    １−（チオモルフォリン−４−イルメチル）トリシクロ［３．３．ｌ．０3,7］ノナン
    −３−アミン、
    ３−［（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）メチル］−１
    ，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ２−［（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）メチル］−１
    Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
    １−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）フェニル
    ］ピロリジン−２−オン、
    ３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−１−オール、
    １−メトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−エトキシトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    トリシクロ［３．３．ｌ．０3,7］ノナン−１，３−ジアミン、
    １−フルオロトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）ピロリジン−２
    −オン、
    １−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    １−フェニルトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    ２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−アミン、
    １−［４−（３−アミノトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノン−１−イル）フェニル
    ］イミダゾリジン−２−オン、
    １−（４−ニトロフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    および、
    １−（４−アミノフェニル）トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナン−３−アミン、
    より選択され、
    遊離型で、塩として、または、アミン基が保護された化合物として存在する化合物。
  21. 医薬組成物であって、
    ａ）請求項１〜１０のいずれかで定義される式Ｉの化合物、その医薬として許容される塩、またはその医薬として許容される溶媒化合物、および
    ｂ）少なくとも１つの医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤
    を含む医薬組成物。
  22. 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態である請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 糖尿病または糖尿病合併症を治療または予防するための、請求項１〜１０のいずれかで定義される式Ｉの化合物、その医薬として許容される塩、もしくはその医薬として許容される溶媒化合物、または請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
  24. ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防、代謝障害、血中グルコース低下、グルコース寛容減損、空腹時血糖値異常、不全脂血症、高コレステロール血症、低脂血症または肥満の治療、ならびに、高血糖、または冠動脈疾患、脳卒中、高血圧、腎症、末梢血管疾患、ニューロパシーおよび網膜症を含む体重減少または糖尿病合併症の予防のための、請求項１〜１０のいずれかで定義される式Ｉの化合物、その医薬として許容される塩、もしくはその医薬として許容される溶媒化合物、または請求項２１または請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 糖尿病および糖尿病合併症の治療または予防のための薬剤を調製するための、請求項１〜１０のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、もしくはその医薬として許容される溶媒化合物、または請求項２１または２２に記載の医薬組成物の使用。
  26. 高血糖またはＩＩ型糖尿病の予防のための薬剤、ＩＩ型糖尿病、代謝障害、グルコース寛容減損、空腹時血糖値異常、肥満、不全脂血症、高コレステロール血症または低脂血症の治療のための薬剤、ならびに、血中グルコースレベルの低下のための、体重減少のための、または冠動脈疾患、脳卒中、高血圧、腎症、末梢血管疾患、ニューロパシーおよび網膜症を含む糖尿病合併症の低減のための薬剤を調製するための、請求項１〜１０のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、もしくはその医薬として許容される溶媒化合物、または請求項２１または２２に記載の医薬組成物の使用。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009037719A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
KR101750420B1 (ko) * 2009-01-09 2017-06-26 오키드 파마 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
RU2485952C2 (ru) * 2011-08-18 2013-06-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
WO2023135528A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Suven Life Sciences Limited Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001516361A (ja) * 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
JP2002531547A (ja) * 1998-12-10 2002-09-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
AU2003261487A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-10 Astellas Pharma Inc. DPP-IV inhibitor
WO2005075471A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Biovitrum Ab Thiazol-compounds as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
WO2005095339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2006503057A (ja) * 2002-09-19 2006-01-26 アボット・ラボラトリーズ ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ（ｄｐｐ−ｉｖ）阻害薬としての医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001516361A (ja) * 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
JP2002531547A (ja) * 1998-12-10 2002-09-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
JP2006503057A (ja) * 2002-09-19 2006-01-26 アボット・ラボラトリーズ ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ（ｄｐｐ−ｉｖ）阻害薬としての医薬組成物
AU2003261487A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-10 Astellas Pharma Inc. DPP-IV inhibitor
WO2005075471A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Biovitrum Ab Thiazol-compounds as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
WO2005095339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

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