JP2002356472A - 含窒素五員環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪
族含窒素五員環化合物を提供する。 【解決手段】 下式［Ｉ］ 【化１】 〔式中の記号は、以下の意味を有する。 Ａ：−ＣＨ_２− 又は −Ｓ−、 Ｂ：ＣＨ 又は Ｎ、 Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル基など、 Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣ
Ｈ_２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＳＯ
_２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａ
ｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、
−ＮＨＣＨ_２−など、 Ｒ^３：水素原子 又は 低級アルキル基、 Ａｌｋ：低級アルキレン基、 Ｒ^２：（１）置換されていてもよい環式基、（２）置換
アミノ基など。但、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮであ
る。〕で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬
理的に許容しうる塩、及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたジぺプチジル
ぺプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害作用を有し、医薬
として有用な新規な含窒素五員環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ
ＩＶ）は、ポリペプチド鎖のＮ末端からＸａａ−Ｐｒｏ
又はＸａａ−Ａｌａ（Ｘａａはいかなるアミノ酸であっ
てもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリン
プロテアーゼの１種である。

【０００３】ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６とも称される）の生
体内での役割、疾患との関係について、種々の報告があ
る。（Holstら、Diabetes、第47巻、第1663-1670頁、19
98年；Augustynsら、Current Medicinal Chemistry、第
6巻、第311-327頁、1999年；Meesterら、Immunol. Toda
y、第20巻、第367-375頁、1999年；Fleicherら、Immuno
l. Today、第15巻、第180-184頁、1994年） ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）は、主にグルコ
ース依存的にインスリン分泌を増幅する働きを有するペ
プチドホルモンであり、主として小腸下部から食後に分
泌され膵臓で作用する。また、ＧＬＰ−１が摂食抑制作
用を有することを示唆する報告もある。ＤＰＰＩＶは、
このＧＬＰ−１を加水分解し、不活性化するとともに、
ＧＬＰ−１のアンタゴニストとして作用するペプチドを
生じさせる。ＤＰＰＩＶの酵素活性を阻害する物質は、
その阻害作用を介して内在性ＧＬＰ−１の作用を高める
ことにより、経口グルコース負荷に対するインスリン分
泌応答を高め、損なわれた耐糖能（impaired glucose t
olerance）を改善する。

【０００４】このため、ＤＰＰＩＶ阻害薬は、糖尿病
（特に２型糖尿病）等の予防・治療に有用であると考え
られている。また、損なわれた耐糖能によって誘発もし
くは増悪されるその他の疾患〔過血糖（例えば、食後の
過血糖）、高インスリン血症、糖尿病合併症（例えば、
腎障害、神経障害）、脂質代謝異常、肥満等〕の予防・
治療における効果が期待されている。さらに、ＧＬＰ−
１の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれ
る疾患（過食、肥満等）の予防・治療における効果も期
待される。

【０００５】また、Ｔ細胞表面などに存在するＤＰＰＩ
Ｖ（ＣＤ２６）は、免疫系細胞においてはＴ細胞の活性
化にともなって発現が誘導され、Ｔ細胞の活性化と増殖
に重要な役割をはたしている。このＤＰＰＩＶ（ＣＤ２
６）を抗体や阻害物質によってブロックするとＴ細胞の
活性化が抑制されることが知られている。また、コラー
ゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との
関連性に興味がもたれている。たとえば、リウマチ患者
においては末梢血Ｔ細胞のＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）陽性
率が上昇しており、腎炎患者尿中には高いＤＰＰＩＶ活
性が検出されている。 さらに、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２
６）は、ＨＩＶのリンパ細胞への進入にも重要な役割を
担うと考えられている。

【０００６】このため、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）を阻害
する物質は、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節
リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、移植臓器・組織の拒絶反応などに対しても予防ま
たは治療効果が期待されている。

【０００７】一方、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物
として、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８及びＷＯ０
０／３４２４１には、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する２−
シアノピロリジン誘導体が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＤＰ
ＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合物
を提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有
する新規な含窒素五員環化合物を見出して本発明を完成
した。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］

【００１１】

【化８】

【００１２】〔式中の記号は、以下の意味を有する。 Ａ：−ＣＨ_２− 又は −Ｓ−、 Ｂ：ＣＨ 又は Ｎ、 Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
又は低級アルコキシ低級アルキル基、 Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣ
Ｈ_２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＳＯ
_２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａ
ｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、
−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｎ
（Ｒ^３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− 又は −ＮＨＣＨ
_２−、（上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手
はＢとの結合手を表す） Ｒ^３：水素原子 又は 低級アルキル基、 Ａｌｋ：低級アルキレン基、 Ｒ^２：以下の（１）、（２）および（３）から選択され
る基； （１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部
分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基 又は（ｉ
ｉ）単環もしくは二環式複素環基 である基； （２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択され
る同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ
基； 及び （３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置
換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級
アルキル基 又は フェニル低級アルケニル基。但し、
Ｘが単結合手のときＲ^２は上記（１）及び（２）から選
択される基である。また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮ
である。〕で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。

【００１３】本発明の目的化合物［Ｉ］には、不斉炭素
に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含
むものである。また、環式基の基準平面に対する置換基
の相対位置に基づく異性体（シス体又はトランス体）が
存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体のいず
れをも含み、またそれらの混合物も含む。

【００１４】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６
の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭
素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイ
ル基、低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜
７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のも
のが挙げられる。低級シクロアルキル基、低級シクロア
ルケニル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３
〜６のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、
炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖状または分
岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニル基、低級ア
ルケニレン基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数
２〜５のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子とし
ては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の化合物［Ｉ］において、
Ｒ^１で表される「水素原子、低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」
の具体例としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒド
ロキシメチル基およびメトキシメチル基などが挙げられ
る。このうち、水素原子または低級アルキル基（メチル
基など）が好ましい。

【００１６】本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ^２で表
される「置換されていてもよい環式基」の環式基部分と
しては、（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基 及び
（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基 が挙げられる。

【００１７】かかる単環もしくは二環式炭化水素基とし
ては、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数３〜
１５のものが挙げられる。

【００１８】単環式炭化水素基としては、炭素数３〜７
のものが好ましく、具体的には、フェニル基、シクロへ
キシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロ
プロピル基、およびこれらの一部又は全部が飽和してい
る環式基などが挙げられる。

【００１９】二環式炭化水素基としては、炭素数９〜１
１のものが好ましく、具体的には、インダニル基、イン
デニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、およ
びこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙
げられる。

【００２０】単環もしくは二環式複素環基としては、例
えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１
〜４個の異項原子を含み、その一部又は全部が飽和して
いてもよい、単環式もしくは二環式の複素環基が挙げら
れる。

【００２１】単環式複素環基としては、例えば、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項
原子を含む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７
員環からなる複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリ
ジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オ
キソラニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾ
リニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキ
サジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジ
ニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジ
ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル
基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピ
リダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチ
アゼピニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和して
いる環式基などが挙げられる。

【００２２】二環式複素環基としては、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含
む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が２
個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、イン
ドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、イン
ダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾ
ジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、
チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジ
ル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキ
ノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラ
ジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全
部が飽和している環式基などが挙げられる。

【００２３】これら環式基（単環もしくは二環式炭化水
素基または単環もしくは二環式複素環基）のうち、
「（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基，（ｉｉ）窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の
異項原子を含む単環式複素環基（好ましくは単環式５〜
６員脂肪族複素環基）、 または（ｉｉｉ）窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子
を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素環
基」が好ましく、かかる基の具体例としては、「フェニ
ル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シクロブ
チル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾ
リジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオ
ラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリ
ニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾ
リル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チ
エニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジア
ゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニ
ル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テト
ラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒ
ドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インド
リニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダ
ゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオ
キソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエ
ノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル
基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノ
リル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジ
ニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニ
ル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部
が飽和している環式基」が挙げられる。

【００２４】このうち、「（ｉ）窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環
式複素環基（好ましくは単環式５〜６員脂肪族複素環
基）、または （ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員環
が２個縮合してなる二環式複素環基」がより好ましい。
このうち、より好ましい具体例としては、「フェニル
基、シクロへキシル基、シクロプロピル基、ピロリジニ
ル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
イソインドリニル基、インドリニル基、チアゾロピリジ
ル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、
ベンゾキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
ナゾリニル基、イソインドリル基、インドリル基、およ
びこれらの一部又は全部が飽和している環式基」が挙げ
られる。

【００２５】さらに好ましい具体例としては、「ピペリ
ジル基（１−ピペリジル基等）、ピペラジニル基（１−
ピペラジニル基等）、モルホリニル基（４−モルホリニ
ル基等）、インドリニル基（１−インドリニル基等）、
イソインドリニル基（２−イソインドリニル基等） 及
び チアゾロピリジル基（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル基等）等」が挙げられる。

【００２６】また、このうちとりわけ好ましい具体例と
しては、「１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、４
−モルホリニル基、１−インドリニル基、２−イソイン
ドリニル基 及び チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−
２−イル基等」 が挙げられる。

【００２７】Ｒ^２で表される「置換されていてもよい環
式基（単環もしくは二環式炭化水素基または単環もしく
は二環式複素環基）」は、非置換のものであってもよい
が、同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよ
い。該環式基における置換基は特に限定されないが、具
体的には、例えば、下記「Ａ群置換基」から選択される
置換基が挙げられ、そのうち「Ａ’群置換基」がとりわ
け好ましい。

【００２８】本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｒ^２
で表される「置換又は非置換低級アルキル基から選択さ
れる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基」における
置換基は特に限定されないが、より具体的には、例えば
「シアノ基、低級アルコキシ基（メトキシ基等）、単環
式アリール基（フェニル基等）、含窒素単環式６員芳香
族複素環基（ピリジル基等）等」から選択される基で置
換された低級アルキル基などが挙げられる。

【００２９】----Ａ群置換基：----------------------
---Ａ群置換基としては、以下のものが挙げられる：ハ
ロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、シアノ基、ニトロ
基、アミノ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級シクロ
アルカノイル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルキ
ルカルボニル基、含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基
置換カルボニル基、含窒素単環式６員芳香族複素環基、
単環式アリール基、単環式アリール基置換アリール低級
アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基 お
よび アミノスルホニル基等。〔「含窒素単環式５〜６
員脂肪族複素環基置換カルボニル基」における「含窒素
単環式５〜６員脂肪族複素環基」としては、具体的に
は、「ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル
基等」が挙げられる。また「含窒素単環式６員芳香族複
素環基」としては、具体的には、「ピリジル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基
等」が挙げられる。「単環式アリール基」、「単環式ア
リール基置換アリール低級アルキルカルボニルアミノ
基」、における「単環式アリール基」部分としては、具
体的にはフェニル基等が挙げられる。〕 --------------------------------------------------
----------- ---Ａ’群置換基（とりわけ好ましいＡ群置換基）：---
----------より好ましいＡ群置換基として、以下のもの
が挙げられる：オキソ基、低級アルカノイル基、低級シ
クロアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基 お
よび 含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カルボ
ニル基（ピロリジニル基、ピペリジニル基等）。 --------------------------------------------------
------------ 本発明の目的化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨである化合物
において、Ｘが単結合手のときのＲ^２としては、式

【００３０】

【化９】

【００３１】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換又は
非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基
で置換されたアミノ基が好適な例として挙げられる。

【００３２】本発明の目的化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨ
である化合物において、［Ｉ］の構造中のシクロヘキシ
ル環を基準平面とする２種類のシス−トランス異性体の
うち、トランス型の異性体化合物は、より高いＤＰＰＩ
Ｖ阻害活性を得られる点でより好ましい。すなわち、本
発明の目的化合物［Ｉ］のうちＢがＣＨである化合物に
おいては、下記部分構造

【００３３】

【化１０】

【００３４】を有する化合物又はその薬理的に許容しう
る塩が好ましい。

【００３５】本発明の化合物の一つの化合物群として、
化合物［Ｉ］のうち、Ｘが、単結合手、−Ａｌｋ−ＣＯ
−、−ＣＯＣＨ_２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ
_２−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ
^３）−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ
（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ
_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｒ^３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）
− 又は −ＮＨＣＨ_２−であり、Ｒ^２が（１）置換さ
れていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単
環もしくは二環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単環もしく
は二環式複素環基 である基；または（２）置換もしく
は非置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる
１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物群
が挙げられる。（化合物群１、化合物Ｉ−e） また、別の化合物群として、化合物［Ｉ］又は前記化合
物群１のうち、Ｒ^２が、（１）Ａ群置換基から選択され
る同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい
環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環
式炭化水素基又は（ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基
である基；（２）「シアノ基、低級アルコキシ基、フェ
ニル基および含窒素単環式６員芳香族複素環基から選択
される基で置換されていてもよい低級アルキル基」から
選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換され
たアミノ基；及び（３）低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェノキシ基、フ
ェノキシ置換低級アルキル基 又はフェニル低級アルケ
ニル基;から選択される基である化合物群が挙げられ
る。（化合物群２） また別の化合物群として、化合物［Ｉ］あるいは前記化
合物群１又は２のうち、Ｒ^２が、置換されていてもよい
環式基であって該環式基部分が、（ｉ）炭素数３〜７の
単環式炭化水素基、（ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式複
素環基、および（ｉｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、５〜７員
環が２個縮合してなる二環式複素環基。から選択される
基である化合物群が挙げられる。（化合物群３） また、より好ましい別の化合物群として、化合物［Ｉ］
あるいは前記化合物群１、２又は３のうち、Ｒ^２がＡ’
群置換基から選択される同一又は異なる１〜３個の置換
基を有していてもよい環式基であって該環式基が、ピペ
リジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリ
ニル基、イソインドリニル基及びチアゾロピリジル基か
ら選択される基である化合物群が挙げられる。（化合物
群４） また、別の好ましい化合物群として、化合物［Ｉ］ある
いは前記化合物群１、２、３又は４のうち、ＢがＣＨで
あり、Ｘが単結合手であり、Ｒ^２が式

【００３６】

【化１１】

【００３７】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もし
くは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置
換基で置換されたアミノ基である化合物群が挙げられ
る。（化合物群５） また、化合物［Ｉ］あるいは前記化合物群１、２、３、
４又は５のうち、より好ましい化合物群として；ＢがＣ
Ｈであり、Ｘが単結合手であり、Ａが−ＣＨ_２−である
化合物群；ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ａが
−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキル基
である化合物群；ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であ
り、Ａが−Ｓ−である化合物群；ＢがＣＨであり、Ｘが
単結合手であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子又
は低級アルキル基である化合物群；などが挙げられる。

【００３８】さらにまた、前記の各化合物群において、
より好ましい化合物群として、ＢがＣＨであり、下記部
分構造

【００３９】

【化１２】

【００４０】を有する化合物の群が挙げられる。

【００４１】また、好ましい具体的な化合物として、以
下のような化合物が挙げられる。（Ｓ）−２−シアノ−
１−〔ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
１−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチル
ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）シクロ
ヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シ
アノ−１−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル
アミノ）アセチルピロリジン；および（Ｓ）−２−シア
ノ−１−〔トランス−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピ
リジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピ
ロリジン 等。

【００４２】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶの酵素活性に対して優れ
た阻害作用を有する。特に、ヒトＤＰＰＩＶに対して優
れた阻害作用を有する。また、種々のセリンプロテアー
ゼ（例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンド
ペプチダーゼ、トリプシン、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＩなど）の中でＤＰＰＩＶ（すなわち、ＩＶ型のジペ
プチジルペプチダーゼ）に対して高い選択性を示す。ま
た、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し
うる塩は、そのＤＰＰＩＶ阻害作用を介して、経口グル
コース負荷に対するインスリン分泌応答を改善する。

【００４３】従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はそ
の薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶに関連する疾患
（ＤＰＰＩＶにより介在される疾患）、すなわち、ＤＰ
ＰＩＶの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見
込まれる疾患の予防又は治療薬として有用である。

【００４４】かかる疾患としては、例えば、糖尿病（例
えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、過血糖（例えば、
食後の過血糖等）、高インスリン血症、糖尿病合併症
（例えば、腎障害、神経障害等）、肥満、過食、脂質代
謝異常（例えば、高トリグリセリド血症等の高脂血症
等）、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマ
チ等）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、移植臓器・組織の拒絶反応等が挙げられる。本発
明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩
は、とりわけ、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治
療薬として有用である。

【００４５】また本発明の化合物は、毒性も低く、医薬
化合物として使用する場合、高い安全性を有する。ま
た、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリテ
ィー、インビトロの代謝安定性（ヒト肝臓ホモジネート
中での安定性）、Ｐ４５０阻害作用、蛋白質との結合性
など〕を示す。

【００４６】本発明の化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用およ
びそれに基づく薬効（抗血糖効果、グルコース負荷に対
するインスリン分泌応答改善効果など）は、既知方法も
しくはそれらと同等の方法（ＷＯ９８／１９９９８；
ＷＯ００／３４２４１；Holstら、Diabetes、第47巻、
第1663-1670頁、1998年；Augustynsら、Current Medici
nal Chemistry、第6巻、第311-327頁、1999年；Meester
ら、Immunol. Today、第20巻、第367-375頁、1999年；F
leicherら、Immunol. Today、第15巻、第180-184頁、19
94年）により確認できる。

【００４７】本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形で
も、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用する
ことができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素
酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等
が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有す
る場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ
土類金属塩）が挙げられる。

【００４８】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその塩は、
その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物
等をいずれも含むものである。

【００４９】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与すること
ができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸
入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。例
えば、本発明の化合物を、一般的な医薬において許容さ
れる結合剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、滑沢剤などの賦
活剤あるいは希釈剤とともに用い、通常の方法により、
製剤化して用いることができる。

【００５０】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０
１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００５１】本発明によれば、目的化合物［Ｉ］は、下
記［Ａ法］〜［Ｄ法］により製造することができるが、
これらに限定されるものではない。

【００５２】〔Ａ法〕本発明の目的化合物［Ｉ］は、一
般式［ＩＩ］

【００５３】

【化１３】

【００５４】（式中、Ｚ^１は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
一般式［ＩＩＩ］

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望
により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより
製造することができる。

【００５７】化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。

【００５８】Ｚ^１の反応性残基としては、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いること
ができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。

【００５９】化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］又はそ
の塩との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、適当な
溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

【００６０】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルア
ルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキ
サン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用い
ることができる。

【００６１】本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜
８０℃で好適に進行する。

【００６２】脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いることが
できる。

【００６３】〔Ｂ法〕また、化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^２
が置換されていてもよい単環もしくは二環式含窒素複素
環基であり、Ｘが−ＣＯＯ−である一般式［Ｉ−ａ］

【００６４】

【化１５】

【００６５】（式中、Ｒ^２１は置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式
［ＩＶ］

【００６６】

【化１６】

【００６７】（式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
又はその塩を、ホスゲン類またはその等価体と反応させ
た後、さらに一般式［Ｖ］ Ｒ^２１Ｈ ［Ｖ］ （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と反応させて、一般式［ＶＩ］

【００６８】

【化１７】

【００６９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を得、さらに生成物
のアミノ基保護基（Ｒ）を除去して製造することができ
る。

【００７０】化合物［ＩＶ］をホスゲン類またはその等
価体と反応させた後、さらに化合物［Ｖ］で示される化
合物との反応は、ホスゲン類又はその等価体と脱酸剤の
存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができ
る。

【００７１】「ホスゲン類又はその等価体」としてはト
リホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、
４−ニトロフェニルクロロホルメート等を好適に用いる
ことができる。

【００７２】脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
アミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナ
トリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、
ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機
塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチル
アニリン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いる
ことができる。

【００７３】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いる
ことができる。本反応は、−７８〜１１０℃、とりわけ
０℃から室温で好適に進行する。

【００７４】引き続き行われる化合物［ＶＩ］のアミノ
基保護基（Ｒ）の除去は、常法により実施できるが、例
えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は
接触還元により実施することができる。

【００７５】酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができ
る。

【００７６】塩基としては、無機塩基（例えば、水素化
ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
アミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナ
トリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、
ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）又は有機塩
基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン等）等を好適に用いることができる。

【００７７】接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラ
ジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金、ラネー
ニッケル等を好適に用いることにより実施できる。

【００７８】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又
はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応
は、−７８〜８０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行
する。

【００７９】〔Ｃ法〕化合物［Ｉ］のうち、ＢがＮであ
り、Ｘが −ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ− 又は−ＳＯ_２
− である 一般式［Ｉ−ｂ］

【００８０】

【化１８】

【００８１】（式中、Ｘ^１は−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ
−又は−ＳＯ_２−を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物は、一般式［ＶＩＩ］

【００８２】

【化１９】

【００８３】（式中、ｎは０、１、２又は３、Ｐは樹脂
残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物と、一般式［ＶＩＩＩ］ Ｒ^２−Ｖ^１ ［ＶＩＩＩ］ （式中、Ｖ^１は −ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ 又
は クロロスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物又はその塩とを反応
させ、次いで反応生成物から一般式［ＩＸ］

【００８４】

【化２０】

【００８５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去する
ことにより、製造できる。

【００８６】あるいはまた、化合物［Ｉ−ｂ］におい
て、Ｘ^１が−ＣＯ−であり、Ｒ^２がカルボキシ低級アル
キレン基である化合物は、一般式［ＶＩＩＩ］又はその
塩に代えて、一般式［Ｘ］

【００８７】

【化２１】

【００８８】（但、Ａｌｋ１は低級アルキレン基を表
す。）で示される化合物を用いて化合物［ＶＩＩ］との
反応を行い、次いで反応生成物から、一般式［ＩＸ］で
示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することによ
り製造できる。

【００８９】〔Ｄ法〕また、化合物［Ｉ］のうち、Ｂが
ＣＨであり、Ｘが −ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａｌｋ−Ｃ
ＯＮ（Ｒ^３）− 又は −ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− である
一般式［Ｉ−ｃ］

【００９０】

【化２２】

【００９１】〔式中、Ｘ^２は−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａ
ｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）− 又は −ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）−
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物は、一般式［ＸＩ］

【００９２】

【化２３】

【００９３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式［ＸＩＩ］ Ｒ^２−Ｖ^２ ［ＸＩＩ］ （各式中、Ｖ^２は、−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ
又は クロロスルホニル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物又はその塩を反応
させ、次いで反応生成物から上記一般式［ＩＸ］で示さ
れるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより、
製造することができる。

【００９４】あるいは、化合物［Ｉ−ｃ］においてＸ^２
が−ＣＯＮ（Ｒ^３）− であり、Ｒ ^２がカルボキシ低級
アルキル基である化合物は、化合物［ＸＩＩ］又はその
塩に代えて化合物［Ｘ］を用いて化合物［ＸＩ］との反
応を行い、次いで反応生成物から、一般式［ＩＸ］で示
されるリンカー及び樹脂残基部分を除去することにより
製造できる。

【００９５】また、化合物［Ｉ］のうち、ＢがＣＨであ
り、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２− 又は −Ａｌｋ−
ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２− である一般式［Ｉ−ｄ］

【００９６】

【化２４】

【００９７】（式中、Ｘ^３は−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−
又は −Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２− を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物は、一般式［ＸＩＩＩ］

【００９８】

【化２５】

【００９９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、前記一般式［ＸＩＩ］で示
される化合物又はその塩を反応させ、次いで反応生成物
から前記一般式［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残
基部分を除去することにより、製造することができる。

【０１００】あるいは、化合物［Ｉ−ｄ］において、Ｘ
^３が−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−であり、Ｒ^２がカルボキ
シ低級アルキル基である化合物は、化合物［ＸＩＩ］又
はその塩に代えて化合物［Ｘ］を用いて化合物［ＸＩＩ
Ｉ］との反応を行い、次いで反応生成物から、一般式
［ＩＸ］で示されるリンカー及び樹脂残基部分を除去す
ることにより製造できる。

【０１０１】〔Ｃ法およびＤ法における反応〕Ｃ法にお
ける反応（化合物［ＶＩＩ］と、化合物［ＶＩＩＩ］又
はその塩（又は化合物［Ｘ］）との反応；およびＤ法に
おける反応（化合物［ＸＩ］又は［ＸＩＩＩ］と、化合
物［ＸＩＩ］又はそれらの塩（又は化合物［Ｘ］との反
応）は、必要に応じ縮合剤及び／又は脱酸剤の存在下、
適当な溶媒中又は無溶媒で行い、更にリンカー及び樹脂
残基部分を常法により除去し、必要に応じ、例えば抽
出、分配、再沈殿、結晶化、再結晶、各種クロマトグラ
フィー、高速クロマトグラフィー等によって精製するこ
とにより実施できる。

【０１０２】リンカーとしては、一般式［ＩＸ］で示さ
れるものから樹脂残基（Ｐ）部分を除いた基が挙げられ
る。

【０１０３】Ｐで示される樹脂残基としては、通常の固
相合成で用いられる樹脂が使用でき、例えば、メリフィ
ールドレジン（４−クロロメチルポリスチレンレジンな
ど）、ワングレジン（４−ベンジロキシベンジルアルコ
ールレジンなど）、ヒドロキシメチルポリスチレンレジ
ン（４−ヒドロキシメチルポリスチレンレジンなど）な
どの樹脂残基が挙げられる。樹脂の種類は、反応に悪影
響を及ぼさないものであればよく、目的化合物の種類に
応じて、適宜選択することができるが、一般的には、粒
子径は７０〜２００μｍであることが好ましく、ローデ
ィング容量は、０．１〜２ｍｍｏｌ／ｇであることが好
ましい。

【０１０４】縮合剤としては、Ｏ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロへ
キシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ク
ロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸イソブチル）、カルボニルジイミダゾール等を好
適に用いることができる。また反応を促進させるため
に、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）や、1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもでき
る。

【０１０５】脱酸剤としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金
属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等を好
適に用いることができる。

【０１０６】引き続き行われるリンカー及び樹脂残基部
分の除去は、適当な溶媒中又は無溶媒で、トリフルオロ
酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フッ化水素、臭
化水素、塩化水素など又はこれらの混合物で処理するこ
とにより好適に実施できる。

【０１０７】反応における溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルアセトアミド又はこれらの混合
溶媒を適宜用いることができる。

【０１０８】Ｃ法における反応は、０〜１２０℃、とり
わけ２０〜５０℃で好適に進行する。また、Ｄ法におけ
る反応は、０〜５０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進
行する。

【０１０９】引き続き行われるリンカー及び樹脂残基部
分の除去反応における溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、酢
酸、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合溶媒を適宜用い
ることができる。本反応は、０〜５０℃、とりわけ０〜
３０℃で好適に進行する。

【０１１０】〔Ａ法の原料化合物〕本発明の原料化合物
［ＩＩ］は、例えば、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９
８、ＷＯ００／３４２４１、後記参考例（参考例１また
は２）などに記載の方法に準じて製造することができ
る。

【０１１１】例えば、化合物［ＩＩ］は、一般式［２
０］

【０１１２】

【化２６】

【０１１３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式［２１］ Ｚ^２−ＣＨ_２ＣＯ−Ｚ^３ ［２１］ （式中、Ｚ^２及びＺ^３は同一又は異なって反応性残基を
表す。）で示される化合物とを脱酸剤（例えば、トリエ
チルアミン等）の存在下、反応させ、一般式［２２］

【０１１４】

【化２７】

【０１１５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、さらに生成物を常法によ
り脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸
無水物等）で処理することにより、得ることができる。

【０１１６】Ｚ^２又はＺ^３の反応性残基としては、前記
Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることがで
きる。

【０１１７】原料化合物［ＩＩＩ］は、具体的には、例
えば、後記参考例（参考例７〜１０）に記載の方法と同
様にして製造することができる。

【０１１８】例えば、Ｘが −Ｏ−ＣＨ_２− 又は −
ＮＨＣＨ_２− である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［２
３］

【０１１９】

【化２８】

【０１２０】（式中、Ｖ^３はヒドロキシ基またはアミノ
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、
一般式［２４］ Ｒ^２−Ｚ^４ ［２４］ （式中、Ｚ^４は反応性残基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とを、脱酸剤（例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に
応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することに
より製造することができる。

【０１２１】アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様
な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。

【０１２２】Ｚ^４の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同
様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。

【０１２３】また、Ｘが −Ａｌｋ−Ｏ− または −
Ｓ− である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［２５］

【０１２４】

【化２９】

【０１２５】（式中、Ｖ^４はヒドロキシ基又は メルカ
プト基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩
と、一般式［２６ａ］又は 一般式［２６ｂ］ Ｒ^２−Ｚ^５１ ［２６ａ］ 又は Ｒ^２−Ａｌｋ−Ｚ
^５２ ［２６ｂ］ （式中、Ｚ^５１及びＺ^５２は、反応性残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
を、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸
カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反
応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱
保護することにより製造することができる。アミノ基の
保護基としては、前記Ｒ と同様な慣用の保護基をいず
れも好適に用いることができる。

【０１２６】Ｚ^５１及びＺ^５２の反応性残基としては、
前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いること
ができる。

【０１２７】また、Ｘが −ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｒ^３）−
又は −ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− である化合物［ＩＩＩ］
は、一般式［２７］

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】（式中、Ｖ^５は−Ｎ（Ｒ_３）Ｈを表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［２
８ａ］又は 一般式［２８ｂ］ Ｒ^２−ＣＯＣＨ_２−Ｚ^６１ ［２８ａ］ 又は Ｒ^２−ＳＯ_２−Ｚ^６２ ［２８ｂ］ （式中、Ｚ^６１及びＺ^６２は、反応性残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
を、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸
カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反
応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱
保護することにより製造することができる。アミノ基の
保護基としては、前記Ｒ と同様な慣用の保護基をいず
れも好適に用いることができる。

【０１３０】Ｚ^６１及びＺ^６２の反応性残基としては、
前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いること
ができる。

【０１３１】また、Ｘが −ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａｌ
ｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）− 又は −ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）−
である化合物［ＩＩＩ］は、前記一般式［２７］で示さ
れる化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一
般式［２９］ Ｒ^２−Ｖ^６ ［２９］ 〔但、Ｖ^６は−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ 又は
−ＳＯ_３Ｈ を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物又はその塩とを、縮合剤（１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基
の保護基を常法により脱保護することにより製造するこ
とができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様
な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。

【０１３２】また、Ｘが −ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−
又は −Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２− である化合
物［ＩＩＩ］は、一般式［３０］

【０１３３】

【化３１】

【０１３４】（但し、Ｖ^７は −Ｎ（Ｒ^３）Ｈを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３
１］ Ｒ^２−Ｖ^８ ［３１］ 〔但、Ｖ^８は−ＣＯＯＨ 又は −Ａｌｋ−ＣＯＯＨ
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の
存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常
法により脱保護することにより製造することができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ と同様な慣用の保
護基をいずれも好適に用いることができる。

【０１３５】また、ＢがＣＨであり、Ｘが −Ａｌｋ−
ＣＯ−であり、Ｒ^２が式

【０１３６】

【化３２】

【０１３７】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もし
くは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置
換基で置換されたアミノ基 である化合物［ＩＩＩ］
は、一般式［３２］

【０１３８】

【化３３】

【０１３９】（式中、Ｖ^９は−ＣＯＯＨを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、そ
のアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［３３ａ］ Ｒ^２２−Ａｌｋ−Ｈ ［３３ａ］ （式中、Ｒ^２２は、式

【０１４０】

【化３４】

【０１４１】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もし
くは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置
換基で置換されたアミノ基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物又はその塩とを、
縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド等）の存在下に反応させ、必要に応
じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することによ
り製造することができる。アミノ基の保護基としては、
前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いるこ
とができる。

【０１４２】また、ＢがＮであり、Ｘが −ＣＯ− 又
は −Ａｌｋ−ＣＯ− であり、Ｒ ^２が式

【０１４３】

【化３５】

【０１４４】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もし
くは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置
換基で置換されたアミノ基 である化合物［ＩＩＩ］
は、一般式［３３０］

【０１４５】

【化３６】

【０１４６】〔式中、Ｒ^１は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれ
らの塩と、一般式［３３１］又は［３３２］ Ｒ^２２−ＣＯ−Ｚ^７ ［３３１］ Ｒ^２２−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ ［３３２］ 〔式中、Ｒ^２２は、式

【０１４７】

【化３７】

【０１４８】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換又は
非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置換基
で置換されたアミノ基を表し、Ｚ^７は反応性残基を表
す。〕で示される化合物又はその塩とを、脱酸剤（例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に応
じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することによ
り製造することができる。アミノ基の保護基としては、
前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いるこ
とができる。Ｚ^７の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同
様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。

【０１４９】また、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であ
り、Ｒ^２が式

【０１５０】

【化３８】

【０１５１】で表される（１）置換されていてもよい単
環もしくは二環式含窒素複素環基、又は（２）置換もし
くは非置換低級アルキル基から選択される１〜２個の置
換基で置換されたアミノ基 である化合物［ＩＩＩ］
は、一般式［３４］

【０１５２】

【化３９】

【０１５３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれ
らの塩と、一般式［３３ｂ］ Ｒ^２２−Ｈ ［３３ｂ］ 〔式中、Ｒ^２２は前記と同一意味を有する。〕で示され
る化合物とを、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウムなど）の存在下に反応させ、必要に応じ、アミ
ノ基の保護基を常法により脱保護することにより製造す
ることができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと
同様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができ
る。

【０１５４】また、ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であ
り、Ｒ^２が式

【０１５５】

【化４０】

【０１５６】で表される基である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［３５］

【０１５７】

【化４１】

【０１５８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれ
らの塩と、一般式［３６］

【０１５９】

【化４２】

【０１６０】〔式中、環式基Ａｒは置換基を有していて
もよいアリーレン（フェニレン等）を表す。〕で示され
る化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在下又は非
存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常
法により脱保護することにより製造することができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護
基をいずれも好適に用いることができる。

【０１６１】また、ＢがＣＨであり、Ｘが 単結合手で
あり、Ｒ^２が式

【０１６２】

【化４３】

【０１６３】で表される置換されていてもよい含窒素複
素環基である化合物［ＩＩＩ］は、前記一般式［３５］
で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれらの塩
と、一般式［３７］

【０１６４】

【化４４】

【０１６５】（式中、Ｚ^８１およびＺ^８２は、反応性残
基を表す。）で示される化合物又はその塩とを、脱酸剤
（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムな
どの無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必
要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護するこ
とにより製造することができる。アミノ基の保護基とし
ては、前記Ｒ と同様な慣用の保護基をいずれも好適に
用いることができる。

【０１６６】Ｚ^８１およびＺ^８２の反応性残基として
は、前記Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いる
ことができる。

【０１６７】また、ＢがＮであり、Ｘが単結合手である
化合物［ＩＩＩ］は、一般式［３８］

【０１６８】

【化４５】

【０１６９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれ
らの塩と、前記一般式［２４］ Ｒ^２−Ｚ^４ ［２４］ で示される化合物とを、脱酸剤（例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、水素
化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基等）の存在
下又は非存在下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保
護基を常法により脱保護することにより製造することが
できる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと同様な慣
用の保護基をいずれも好適に用いることができる。

【０１７０】また、Ｘが−ＣＯＯ−である化合物［ＩＩ
Ｉ］は、一般式［３９］

【０１７１】

【化４６】

【０１７２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基保護体又はその塩
と、一般式［４０］ Ｒ^２−ＣＯＣｌ ［４０］ （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とを、脱酸剤（ジメチルアミノピリジン等）の存
在下に反応させ、アミノ基の保護基を常法により脱保護
することにより製造することができる。アミノ基の保護
基としては、前記Ｒと同様な慣用の保護基をいずれも好
適に用いることができる。

【０１７３】原料化合物［２０］〜［４０］は、既知方
法または後記参考例に記載の方法と同様にして製造でき
る。 ＢがＣＨである原料化合物［ＩＩＩ］において
は、シクロヘキサン環を基準平面とするシス・トランス
異性体が存在するので、それぞれ目的物に応じて、適当
な異性体の原料シクロヘキサン化合物を用いることによ
り目的とする異性体の原料化合物［ＩＩＩ］を得ること
ができる。あるいは、シス・トランス異性体の混合物と
して原料化合物［ＩＩＩ］を得た後、クロマトグラフィ
ーなどにより、目的異性体を分離することができる。

【０１７４】〔Ｂ法の原料化合物〕

【０１７５】

【化４７】

【０１７６】一般式［ＩＶ］（式中、記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物又はその塩は、上
記、一般式［ＩＩ］（式中、記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物と、一般式［４１］（式中、
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又
はその塩を反応させて、一般式［４２］で示される化合
物又はその塩を得、さらにこれを一般式［４３］ 又は
一般式［４４］（式中Ｒはアミノ基の保護基を表
す。）で示される化合物と反応させることにより得られ
る。

【０１７７】化合物［ＩＩ］と化合物［４１］又はその
塩との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、適当な
溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例え
ばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、プロピルアルコール、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエ
ン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム又は
これらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応
は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で好適に進行
する。

【０１７８】脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いることが
できる。

【０１７９】化合物［４２］又はその塩と、化合物［４
３］又は［４４］との反応は、脱酸剤の存在下、適当な
溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

【０１８０】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルア
ルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、エーテル、
ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、水又はこれらの混合溶媒
を適宜用いることができる。本反応は、０〜１２０℃、
とりわけ室温〜８０℃で好適に進行する。

【０１８１】脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いることが
できる。

【０１８２】〔Ｃ法およびＤ法の原料化合物〕化合物
［ＶＩＩ］、化合物［ＸＩ］又は化合物［ＸＩＩＩ］
は、各々、一般式［５０］、一般式［５１］又は一般式
［５２］

【０１８３】

【化４８】

【０１８４】（式中、Ｖ^１０、Ｖ^１１およびＶ^１２は、
アミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物と、一般式［５３］

【０１８５】

【化４９】

【０１８６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを、常法により、還元剤（例
えば、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム等）の存
在下に反応させ、ついで生成物を、化合物［ＩＩ］と脱
酸剤（ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下に反応
させた後、アミノ基の保護基を常法により除去して、得
ることができる。アミノ基の保護基としては、前記Ｒと
同様な慣用の保護基を好適に用いることができる。

【０１８７】上記のようにして製造される本発明の化合
物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるい
はその塩として単離され、精製される。塩は、通常用い
られる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製
は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマト
グラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施でき
る。

【０１８８】なお、本発明化合物もしくはその原料化合
物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなど
の光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得
る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な
原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法
にて光学異性体を分離することにより導くことができ
る。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば
分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離で
きる。

【０１８９】以下、実施例をもって本発明をさらに詳し
く説明するが、これらの実施例は本発明を制限するもの
ではない。

【０１９０】

【実施例】実施例１−１ (S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン（後記
参考例１） 100 mgと4-アミノ-1-（2-ピリミジニル）ピ
ペリジン（参考例７−１）247mgのアセトニトリル-メタ
ノール溶液を、室温で15時間撹拌する。反応混合物に水
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジオールカ
ラムクロマトグラフィー〔溶媒：0-10％メタノール−ク
ロロホルム〕で精製し酢酸エチル0.5 ml-クロロホルム
0.5 mlに溶かし、2N塩酸-エーテル1.0 ml、次いでエー
テル2 mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄
して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔1-（2-ピリミジニ
ル）ピペリジン-4-イルアミノ〕アセチルピロリジン・
２塩酸塩（表１ 実施例１−１）を得る。

【０１９１】実施例 １−２ 〜 １−９０、１−９２
〜 １−１０９ (S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンと対応
原料化合物を用い、前記実施例１−１と同様に処理し
て、後記表１ （実施例１−２ 〜 １−９０、１−９２
〜 １−１０９）の化合物を得る。（但、実施例１−９
３の化合物は、実施例１−３３の副生成物として得られ
る。）（対応原料化合物は、後記参考例と同様の方法、
既知方法、もしくはそれらを組合せた方法により得
る。） 実施例 １−９１ trans-1,4-シクロヘキサンジアミン300 mgとN,N-ジイソ
プロピルエチルアミン457μＬのアセトニトリル5 ml溶
液に(S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジン570 mg
を加え、室温で3時間撹拌する。反応液を飽和食塩水で
希釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタ
ノール(100:0-95:5)〕で精製することにより油状物を得
る。これをクロロホルム0.5 mlに溶かし、1N塩酸-エー
テル0.5 ml次いでエーテル4 mlを加え、析出した沈殿を
エーテル洗浄し、（Ｓ）−２−シアノ−１−｛trans−
４−〔（Ｓ）−（２−シアノ−１−ピロリジニル）カル
ボニルメチルアミノ〕シクロヘキシルアミノ｝アセチル
ピロリジン・２塩酸塩 （表１ 実施例１−９１）307
mgを得る。

【０１９２】実施例２−１ 〜 ２−９ （１）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルシクロヘキサノン（参考例６−１（３）項の化合物）
600mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム783mg、
モルホリン252mg、酢酸159mg、およびジクロロエタン6m
lの混合物を室温で16時間攪拌する。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロ
ロホルム−メタノール(20：1)→クロロホルム−メタノ
ール(10：1)＋1％アンモニア水〕で精製することによ
り、N−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｃ−
４−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミン 及び
N−tert−ブトキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４
−モルホリノ−ｒ−１−シクロヘキシルアミンの混合物
（参考例８−５４；脱保護前の化合物）600mgを得る。
この化合物220mgを４N塩酸/ジオキサン2mlおよびエタノ
ール2mlの混合液中、室温で15時間攪拌してN−tert−ブ
トキシカルボニル基を脱保護した後、反応液を濃縮して
残渣を得る。

【０１９３】（２）前記（１）で得られる化合物に（S)
-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジン320mg、トリエ
チルアミン0.6ml、アセト二トリル3.5ml、メタノール1m
lを加え、室温で15時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロ
ホルム−ヘキサン（1：1）→クロロホルム〕で精製する
ことにより2種類の油状物を得る。

【０１９４】低極性側の化合物を塩酸処理して、（Ｓ）
−２−シアノ−１−〔１−メチル−c−４−モルホリノ
−r−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン
・２塩酸塩（表２ 実施例２−１）33mgを得る。また、
高極性側化合物を塩酸処理して、（Ｓ）−２−シアノ−
１−〔１−メチル−t−４−モルホリノ−r−１−シクロ
ヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２
実施例２−２）82mgを得る。また、前記と同様にし
て、表２ 実施例２−３ 〜 ２−９の化合物を得る。

【０１９５】実施例３ （１）trans-4-アミノシクロヘキサノール 4.78gのアセ
トニトリル／メタノール混合液（3／1）60ml に氷冷
下、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジ
ン3.00g を加え、室温で 14時間撹拌する。反応液に、
トリエチルアミン 1.93 ml、次いで、ジ-tert-ブチルジ
カルボナートのアセトニトリル溶液 16mlを室温で加
え、そのまま３時間撹拌する。溶媒を減圧濃縮したの
ち、残渣に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
してクロロホルムで抽出し、乾燥後濃縮する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（Ｓ）−１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−trans−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルア
ミノ）アセチル−２−シアノピロリジン4.72 gを得る。

【０１９６】（２）前記（１）で得られる化合物 150mg
とピリジン121μＬの塩化メチレン2 mL溶液に、室温で
トリホスゲン 84 mg を加え、そのまま1 時間撹拌す
る。次いでモルホリン 186μＬの塩化メチレン溶液 1 m
Lを加え、室温で 1 時間撹拌したのち、クエン酸水溶液
で希釈する。酢酸エチルにて抽出、乾燥、濃縮したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、（Ｓ）−１−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−trans−４−（モルホリノカルボニルオキシ）
シクロヘキシルアミノ〕アセチル−２−シアノピロリジ
ン 174 mgを得る。

【０１９７】（３）前記（２）で得られる化合物 157 m
gをトリフルオロ酢酸 1.5 mLに溶解し室温で 1時間撹拌
する。溶媒を減圧留去したのち、残渣に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性としてクロロホルム抽出
し、乾燥後濃縮する。ついで残渣をカラムクロマトグラ
フィー〔溶媒: 0−5%メタノール−クロロホルム〕で精
製することにより、油状物を得る。これを酢酸エチル1
mLに溶かし、1N 塩酸-エーテル0.5 mL、次いでエーテル
2 mLを加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−
２−シアノ−１−〔trans−４−（モルホリノカルボニ
ルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン
・塩酸塩 （表３ 実施例３）97 mgを得る。

【０１９８】実施例４−１ （１）後記参考例３（２）項で得られる樹脂化合物 500
mgと0.5M メタンスルホン酸-ジオキサン／塩化メチレ
ン(1/9)の混合物を室温で18時間撹拌する。樹脂を濾取
し、ジメチルホルムアミド、10% トリエチルアミン-塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド-水(1:1)、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチ
レンにて洗浄する。得られる樹脂とイソシアン酸ベンジ
ル277 μｌ、および塩化メチレン4 mlの混合物を室温で
18時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド-水(1:1)、メタノール、テト
ラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて
洗浄後、減圧乾燥して樹脂を得る。

【０１９９】（２）前記（１）で得られる樹脂とトリフ
ルオロ酢酸4 mlの混合物を室温で18時間撹拌する。樹脂
を濾去後塩化メチレンにて洗浄し、濾液と洗液を合わせ
て濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性としてクロロホルム抽出し、乾燥後濃縮す
る。得られる残渣をジオールカラムクロマトグラフィー
[溶媒: 0-5％メタノール−クロロホルム]で精製するこ
とにより、油状物を得る。これを酢酸エチル0.5 mlに溶
かし、1N 塩酸-エーテル0.5 ml、次いでエーテル2 mlを
加え、析出した沈殿をエーテル洗浄し、（Ｓ）−２−シ
アノ−１−〔１−（ベンジルアミノカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルアミノ〕アセチルピロリジン・塩酸塩
（表４ 実施例４−１）を得る。

【０２００】実施例４−２ 〜 ４−５ 対応原料化合物（イソシアン酸化合物）を用い、実施例
４−１と同様にして、表４ 実施例４−２ 〜 ４−３の
化合物を得る。また、イソシアン酸化合物に代えて、ジ
カルボン酸の分子内環状無水物（無水コハク酸及び無水
グルタル酸）を原料化合物として用い、実施例４−１と
同様にして、表４ 実施例４−４ 〜 ４−５の化合物を
得る。

【０２０１】実施例４−６ 〜 ４〜１０ イソシアン酸ベンジルに代えてメチルクロロホルメート
を原料化合物として用い、トリエチルアミンの存在下で
（１）項の反応を行うほかは前記実施例４−１と同様に
して、表４ 実施例４−６ の化合物 を得る。また、対
応原料化合物（塩化物）を用い、前記と同様にして、表
４ 実施例４−７ 〜 ４−１０ の化合物を得る。

【０２０２】実施例４−１１ 参考例３（２）項で得られる樹脂化合物 500 mgと0.5M
メタンスルホン酸-ジオキサン／塩化メチレン(1/9)の混
合物を室温で18時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチル
ホルムアミド、10% トリエチルアミン-塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド-水(1:1)、メタノール、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、および塩化メチレンにて洗浄
する。得られる樹脂と2-キノリンカルボン酸177 mg、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール138 mg、Ｏ-ベンゾトリ
アゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート387 mg、N-メチルモルホリン
224 ml、およびジメチルホルムアミド4 mlの混合物を室
温で18時間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド-水(1:1)、メタノール、テ
トラヒドロフラン、メタノール、および塩化メチレンに
て洗浄後、減圧乾燥して樹脂を得る。この樹脂を、実施
例４−１の（２）項と同様にトリフルオロ酢酸にて処理
して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−（２−キノリル
カルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ〕アセチルピ
ロリジン・２塩酸塩（表４ 実施例４−１１）136 mgを
得る。

【０２０３】実施例４−１２ 〜 ４〜１９ 対応原料化合物（カルボン酸化合物）を用い、実施例４
−１１と同様に処理して、表４ 実施例４−１２ 〜 ４
−１９の化合物を得る。

【０２０４】実施例５−１ 〜 ５−１２ 参考例３（２）項の樹脂化合物にかえて、参考例４で得
られる樹脂化合物を用い、実施例４−１ 〜 ４〜１０と
同様にして、表５ 実施例５−１〜 ５−１２の化合物
を得る。

【０２０５】実施例５−１３ 〜 ５−３６ 参考例３（２）項の樹脂化合物にかえて、参考例４で得
られる樹脂化合物を用い、実施例４−１１と同様にし
て、表５ 実施例５−１３〜 ５−３０の化合物を得
る。また、参考例５（５）項で得られる樹脂化合物を用
い、同様にして表５実施例５−３１〜 ５−３６の化合
物を得る。

【０２０６】実施例５−３７ 〜 ５−３９ 参考例５（５）項で得られる樹脂化合物(1.01 mmol/g)
500 mgと0.5 M メタンスルホン酸-ジオキサン／塩化メ
チレン(1/9)の混合物を室温で30分間振とうする。樹脂
を濾取し、塩化メチレン、10 % トリエチルアミン-塩化
メチレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド-水(1:1)、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、メタノールおよびジメチ
ルアセトアミドにて洗浄する。得られた樹脂と２-クロ
ロ-５-ブロモピリミジン293 mg、トリエチルアミン211
μlの混合物を55 ℃で16時間振とうする。樹脂を濾取
し、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、10 % トリ
エチルアミン-塩化メチレン、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド-水(1:1)、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタ
ノールおよび塩化メチレンにて洗浄する。得られる樹脂
の全量を、トリフルオロ酢酸で処理して、（Ｓ）−１−
〔trans−４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミ
ノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル−２−シア
ノピロリジン・塩酸塩（表５ 実施例５−３７）61 mg
を得る。

【０２０７】また、対応原料化合物を用い、同様にし
て、表５ 実施例５−３８ 〜 ５−３９の化合物を得
る。

【０２０８】実施例６−１

【０２０９】

【化５０】

【０２１０】（１）trans−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）シクロヘキシルアミン（後記
参考例５の（３）項）519 mg, 2,4,6-トリメトキシベン
ズアルデヒド 446 mg, トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム 608 mg と塩化メチレン11mLの混合物を室温で
14時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で希釈後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー[溶
媒:0-20％メタノール-クロロホルム]で精製する。得ら
れた化合物(969 mg)、(S)-1-ブロモアセチル-2-シアノ
ピロリジン 641 mg、ジイソプロピルエチルアミン791μ
Ｌ、およびジメチルアセトアミド8 mLの混合物を50℃で
1時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をジオー
ルカラムクロマトグラフィー[溶媒:50-0％ヘキサン-ク
ロロホルム]で精製することにより、（Ｓ）−２−シア
ノ−１−〔Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニルメチ
ル）−trans−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン 8
34 mgを得る。

【０２１１】（２）前記（１）で得られる化合物818 mg
と0.5M メタンスルホン酸-ジオキサン/塩化メチレン(1/
9) 20 mLの混合物を室温で2時間撹拌する。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（Ｓ）−２−シアノ−
１−〔Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニルメチル）−t
rans−４−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ〕ア
セチルピロリジン647 mgを得る。

【０２１２】（３）前記（２）で得られる化合物 155 m
g, 2,5-ジクロロピリミジン104 mg,トリエチルアミン14
6μＬ, テトラヒドロフラン1 mL, およびジメチルホル
ムアミド1 mLの混合物を60℃で14時間撹拌する。反応液
を水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフ
ィー[溶媒:0-20％メタノール−（33％ヘキサン-クロロ
ホルム）]で精製することにより、（Ｓ）−２−シアノ
−１−〔Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニルメチル）
−trans−４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミ
ノメチル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン
104 mgを得る。

【０２１３】（４）前記（３）で得られる化合物 90 mg
とトリフルオロ酢酸4 mLの混合物を室温で18時間撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー[溶媒:40
-0％ヘキサン-クロロホルム]で精製する。得られる化合
物をクロロホルム0.5 mLに溶かし、1N 塩酸-エーテル0.
5 mL、次いでエーテル2 mLを加え、析出した沈殿をエー
テル洗浄し、（Ｓ）−１−〔trans−４−（５−クロロ
ピリミジン−２−イルアミノメチル）シクロヘキシルア
ミノ〕アセチル−２−シアノピロリジン・２塩酸塩（表
６ 実施例６−１）22 mgを得る。

【０２１４】実施例６−２ 〜 ６−４ 前記実施例６−１（２）項で得られる化合物および対応
原料化合物を用い、実施例６−１の（３）〜（４）項と
同様にして、表６ 実施例６−２ 〜 ６−４の化合物を
得る。

【０２１５】実施例７−１ 〜 ７−１０ (S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンに代え
て、(R)-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジン（後
記参考例２の化合物） を用い、前記実施例１と同様に
処理することにより、表７ 実施例７−１ 〜 ７−１０
の化合物を得る。

【０２１６】実施例８−１ 〜 ８−８ (S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジンにかえて(R)
-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジンを用いるほか
は、実施例６−１（１）〜（２）項と同様にして、
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔Ｎ−（2,4,6−トリメトキ
シフェニルメチル）−trans−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジンを得る。この化
合物および対応原料化合物を用い、実施例６−１（３）
〜（４）項と同様にして、表８ 実施例８−１〜８−８
の化合物を得る。（但、実施例８−７及び８−８におい
ては、実施例６−１（３）項に対応する工程で、原料化
合物としてカルボン酸化合物を用い、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ
プロピル）-カルボジイミドの存在下で反応を行う。） 参考例１ 文献（WO98/19998）記載の方法に従い、L-プロリンアミ
ド（市販品）およびブロモアセチルブロマイドを反応さ
せたのち脱水反応させることにより、(S)-１−ブロモア
セチル-２-シアノピロリジンを得る。

【０２１７】参考例２ 文献（Ashworthら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第6
巻、第2745-2748頁、1996年）記載の方法に従い、L-チ
オプロリンアミド塩酸塩を合成する。得られるL-チオプ
ロリンアミド塩酸塩5.00 gとトリエチルアミン8.67 ml
のジクロロメタン150 ml溶液に氷冷下クロロアセチルク
ロリド2.36 mlを加え、同温で１時間撹拌する。反応液
にピリジン4.8 ml及びトリフルオロ酢酸無水物8.4 mlを
加え、更に室温で１時間攪拌する。反応液を10% HCl水
溶液及び水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減
圧濃縮した後、残渣をエーテルより結晶化することによ
り、(R)-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジン4.82
gを黄褐色結晶として得る。

【０２１８】参考例３

【０２１９】

【化５１】

【０２２０】（１）樹脂（（４−ホルミル−３，５−ジ
メトキシフェニルオキシ）メチルポリスチレン）〔Ceci
le Pegurierらの方法(Bioorg. Med. Chem.、第8巻、163
−171頁、2000年)により合成したもの〕 14.5 g (1.40
mmol/g)、4-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリ
ジン 7.85 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1
0.71 g、および塩化メチレン180 mlの混合物を室温で18
時間撹拌する。樹脂を濾取し、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド-水(1:1)、10% トリエチルアミン-塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド-水(1:1)、メタノール、
テトラヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減
圧乾燥することにより上図で示される樹脂化合物（１）
16.83 g (1.17 mmol/g)を得る。

【０２２１】（２）前記（１）で得られる樹脂化合物1
6.73 g、(S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジン8.5
0 g、ジイソプロピルエチルアミン6.82 mL、およびジメ
チルホルムアミド80 mlの混合物を50℃で18時間撹拌す
る。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、10% トリエ
チルアミン-塩化メチレン、ジメチルホルムアミド-水
(1:1)、メタノール、テトラヒドロフラン、およびメタ
ノールにて洗浄後、減圧乾燥することにより、上図で示
される樹脂化合物（２）19.14 g (1.02 mmol/g)を得
る。

【０２２２】参考例４

【０２２３】

【化５２】

【０２２４】1,4-trans-シクロヘキサンジアミン30.00
gと2N 塩酸131 mlのエタノール250ml溶液に氷冷下にて
ジ-tert-ブチルジカルボナート52.13 gのエタノール150
ml溶液を4時間かけて滴下する。反応液を20時間撹拌
し、濃縮後、クエン酸水溶液で希釈、クロロホルムで洗
浄し、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とする。
クロロホルムにて抽出、乾燥、濃縮することにより、N-
tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキサンジ
アミン22.33 gを得る。この化合物および樹脂 （（４−
ホルミル−３，５−ジメトキシフェニルオキシ）メチル
ポリスチレン）を用い、前記参考例３の（１）〜（２）
項と同様に処理して、上図で示される樹脂化合物を得
る。

【０２２５】参考例５

【０２２６】

【化５３】

【０２２７】（１）trans-４-アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸10.0 g、ジ-tert-ブチルジカルボナート
14.6 g及び重曹11.2 gのジオキサン‐水（１：１）200
ml溶液を室温で72 時間撹拌する。反応混合物に10％NaO
H水溶液50 mlとエーテル300 mlを加え、有機相を分離後
した後、水相を10% HCl水溶液で酸性とし酢酸エチルで
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をイソプロピル
エーテルで洗浄することにより、trans-４-(tert-ブト
キシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン
酸15.3 gを得る。

【０２２８】（２）前記（１）で得られる化合物 5.15
g、ジフェニルホスホリルアジド6.05 g及びトリエチル
アミン3.1 mlのトルエン100 ml溶液を3時間加熱還流し
た後、ベンジルアルコール2.3 mlを加え更に一晩加熱還
流する。冷却後反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エ
チル-クロロホルム（1:20）]で精製し、ヘキサンより結
晶化して、N-ベンジルオキシカルボニル-trans-４-(ter
t-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシルア
ミン5.32 gを得る。

【０２２９】（３）前記（２）項で得られる化合物5.19
g及び10%パラジウム炭素のエタノール200 ml溶液を１
気圧の水素雰囲気下6時間攪拌する。触媒を濾去してエ
タノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせる。溶媒を減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア水（50:
10:1）]で精製し、イソプロピルエーテル-ヘキサン混合
溶媒より結晶化することにより、trans-４-(tert-ブト
キシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミン 2.
55 gを得る。

【０２３０】（４）前記（３）で得られる化合物 （2.5
4 g）、樹脂 （（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフ
ェニルオキシ）メチルポリスチレン）(1.43 mmol/g) 4.
15 g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3.24
g、および塩化メチレン80 mlの混合物を室温で20時間撹
拌する。樹脂を濾取し、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、塩化メチレン、10 % トリエチルアミン-塩化メ
チレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド-水(1:1)、ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒド
ロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥する
ことにより上記図で示される樹脂化合物（４）5.19 g
(1.14 mmol/g)を得る。

【０２３１】（５）前記（４）で得られる樹脂(1.14 mm
ol/g) 5.12 g、(S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリ
ジン2.53 g、ジイソプロピルエチルアミン2.03 ml、お
よびジメチルホルムアミド50 mlの混合物を50℃で18時
間撹拌する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド-水(1:1)、ジメチルホルムアミド、
メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、テトラ
ヒドロフラン、およびメタノールにて洗浄後、減圧乾燥
することにより上記図で示される樹脂化合物（５）5.78
g (1.01 mmol/g)を得る。

【０２３２】参考例６−１

【０２３３】

【化５４】

【０２３４】（１）文献（JP83−118577）記載の方法に
従って、1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カル
ボン酸 メチルをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミ
ド）存在下、メチルヨージドと反応させ、８−メチル−
１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン
酸 メチル（上記図の化合物（１））を得る。〔原料化
合物は、 Rosemmund らの文献（Chem. Ber., 1975年,
第108巻, 1871-1895頁）およびBlackらの文献（Synthes
is, 1981年, 第829頁）記載の方法に従って合成したも
のを用いる。〕 （２）前記（１）で得られる化合物 3.80 g, 水酸化ナ
トリウム3.55 g, メタノール16 mL, および水25 mLの混
合物を2時間加熱還流する。反応液を氷冷し、2規定塩酸
と10%クエン酸水溶液でpH５とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、８−メ
チル−１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カ
ルボン酸（上記図の化合物（２）） 3.46 gを得る。

【０２３５】（３）前記（２）で得られる化合物 16.19
g, ジフェニルホスホリルアジド24.51 g, トリエチル
アミン9.00 g, およびトルエン160 mLの混合物を2.5時
間加熱還流する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物の
ジメチルアセトアミド100 mL溶液にtert-ブトキシカリ
ウム9.55 gを氷冷下徐々に加え、室温で1時間撹拌す
る。反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を濾取、水洗、乾
燥する。得られた化合物のテトラヒドロフラン100 mL溶
液にp-トルエンスルホン酸水和物30.87 gの水溶液100 m
Lを加え、室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（上記図の化合
物（３））10.41 gを得る。

【０２３６】（４）前記（３）で得られる化合物 10.41
g, トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.01 g,
ベンジルアミン5.10 mL, および塩化メチレン150 mLの
混合物を室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。得られた化合物のメタノール15 m
L溶液にp-トルエンスルホン酸水和物3.32 g, 次いでエ
ーテル160 mLを加える。析出物を濾取、エーテル洗浄、
乾燥し、Ｎ−ベンジル−t−４−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミ
ン・p-トルエンスルホン酸塩（上記図の化合物（４））
7.49 gを得る。

【０２３７】（５）前記（４）で得られる化合物16.63
g, 10%パラジウム炭素5.0 g, およびメタノール400 mL
の混合物を水素雰囲気下(1気圧)にて24時間撹拌する。1
0%パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた
残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液50 mLとエーテル300
mLの混合物に溶かし、エーテル層を水および飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物
（５））6.87 gを得る。

【０２３８】（６）前記（４）の工程の濾液を、水酸化
ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム抽出する。抽
出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（30:1→3:1））に供することにより、Ｎ−ベンジル−
ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。ついでこれを
上記（５）項と同様に処理して、ｃ−４−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキ
シルアミン（上記図の化合物（６））を得る。

【０２３９】参考例６−２ 参考例６−１の（１）項の工程においてメチルヨージド
に代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いるほか
は、参考例６−１の（１）〜（５）項または（６）項と
同様にして、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルア
ミン または ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシル
アミンを得る。

【０２４０】また、参考例６−１の（１）項の工程にお
いてメチルヨージドに代えてメトキシメチルクロリドを
用いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）項または
（６）項と同様にして、t−４−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキ
シルアミン 又は ｃ−４−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシル
アミンを得る。

【０２４１】参考例６−３ （１）N-tert-ブトキシカルボニル−４−エトキシカル
ボニルピペリジン〔Gilliganらの文献（J.Med.Chem.、第
37巻、第364−370頁、1994年）記載の方法に従って合成
したもの〕およびメトキシメチルクロリドを用い、参考
例６−１の（１）項と同様に処理し、ついで参考例６−
１の（２）項と同様に処理して、N-tert-ブトキシカル
ボニル−４−カルボキシル−４−メトキシメチルピペリ
ジンを得る。 この化合物を用い、さらにtert−ブトキ
シカリウムに代えてベンジルアルコールを用いるほかは
参考例６−１（３）項と同様に処理して、N-tert-ブト
キシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−メトキシメチルピペリジンを得る。

【０２４２】（２） 前記（１）で得られる化合物9.4
g, 10%パラジウム炭素1.9 g, およびメタノール190 mL
の混合物を水素雰囲気下(1気圧)にて2時間撹拌する。10
%パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮することにより
４−アミノ−N-tert-ブトキシカルボニル−４−メトキ
シメチルピペリジン６．０２ｇを得る。ついで、この化
合物を酸処理することにより保護基（tert-ブトキシカ
ルボニル基）を除去して、４−アミノ−４−メトキシメ
チルピペリジンを得る。

【０２４３】参考例６−４ N-tert-ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシメチルピペリジン〔参考例
６−３の（１）項で得られる化合物〕 ３．７８ｇと濃
塩酸３８ｍｌの混合物を３日間還流する。反応混合物を
濃縮後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄することによ
り、４−アミノ−４−ヒドロキシメチルピペリジン・２
塩酸塩２．８ｇを得る。

【０２４４】参考例７−１ 〜７−７ （１）4-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピぺリジン
16 gとN-カルボエトキシフタルイミド17.5 gのテトラヒ
ドロフラン200 ml溶液に、氷冷下トリエチルアミン16.7
mlを加え、室温で4時間撹拌する。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和重曹水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残渣をエーテル-へキサンに懸濁
し、結晶を濾取することにより、２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジル）イソインドリン−
１，３−ジオン25.7 gを得る。この化合物25.5 gの15 %
塩酸-エタノール 170 ml懸濁液を室温で5 時間撹拌す
る。析出物を濾過することにより、２−（４−ピペリジ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン・塩酸塩 16.0 g
を得る。

【０２４５】（２）前記（１）で得られる化合物1.57 g
と2-クロロピリミジン644 mgのテトラヒドロフラン15 m
l-N,N-ジメチルアセトアミド3 ml溶液にトリエチルアミ
ン3.13 mlを加え、50℃で12時間撹拌する。冷却後、反
応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテル-へキ
サンに懸濁し、結晶を濾取することにより、２−〔１−
（２−ピリミジニル）−４−ピペリジル〕イソインドリ
ン−１，３−ジオン1.50 gを得る。（収率：87 %） ついでこの化合物800 mgのエタノール15 ml懸濁液にヒ
ドラジン・一水和物0.25mlを加え、2 時間還流する。冷
却後、不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去する。残渣をNH
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶
媒：クロロホルム-メタノール（500:1）]で精製するこ
とにより、４−アミノ−１−（２−ピリミジニル）ピペ
リジン（表９ 参考例７−１）417 mgを得る。また、対
応原料化合物を用い、前記と同様にして、表９ 参考例
７−２ 〜 ７−７の化合物を得る。

【０２４６】参考例 ８−１ 〜 ８−７ ４−アミノ−４−メチルピペリジン[US.5821240記載の
方法にて合成したもの]２６０ｍｇ、２−クロロピリミ
ジン２３７ｍｇ、及び炭酸カリウム８５８ｍｇのエタノ
ール２ｍｌ懸濁液を５０℃で１２時間撹拌する。反応混
合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタノール-アンモ
ニア水（３００：１０：１）〕で精製することにより、
４−アミノ−４−メチル−N−（２−ピリミジニル）ピ
ペリジン（表９ 参考例８−１）２５９ｍｇを得る。ま
た、対応原料化合物を用い、前記と同様にして、表９
参考例８−２ 〜 ８−７の化合物を得る。

【０２４７】参考例 ８−８ 〜８− ２１ ４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン（参考例６
−３（２）項）および対応原料化合物を用い、前記参考
例８−１と同様に処理して、表９ 参考例８−８〜 ８
−１５の化合物を得る。また、４−アミノ−４−ヒドロ
キシメチルピペリジン・２塩酸塩（参考例６−４）およ
び対応原料化合物を用い、同様に処理して、表９ 参考
例８−１６ 〜 ８−２１の化合物を得る。

【０２４８】参考例８−２２ 〜 ８−２３ t−４−tert-ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（参考例６−
２）１.00ｇとＮ−カルボエトキシフタルイミド８９７
ｍｇのテロラヒドロフラン15ｍｌの懸濁液に、トリエチ
ルアミン０.８６ｍｌを加え、５０℃で５時間加熱す
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去するこ
とにより、Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−１−ヒドロ
キシメチル−ｔ−４−フタルイミド−ｒ−１−シクロヘ
キシルアミン1.47ｇを得る。この化合物1.44ｇのジオキ
サン10ｍｌ溶液に、４Ｎ塩酸/ジオキサン10ｍｌを加
え、室温で３時間撹拌する。反応混合物をジエチルエー
テルで希釈し、結晶を濾取する。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄することにより、１−ヒドロキシメチ
ル−ｔ−４−フタルイミド−ｒ−１−シクロヘキシルア
ミン（表９ 参考例８−２２）1.03ｇを得る。

【０２４９】また、前記と同様にして、表９ 参考例８
−２３ の化合物を得る。

【０２５０】参考例 ８−２４ （１）Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロ
ヘキサンジアミン 500 mg、2-ブロモメチル安息香酸エチルエステル 623 m
g、トリエチルアミン 354 mgのトルエン15 ｍｌ―クロ
ロホルム1.5 ml溶液を100℃で５時間加熱する。冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、Ｎ-tert-ブトキシカルボニ
ル-trans-4-（1-オキソ-2-イソインドリニル）シクロヘ
キシルアミン 400 mgを得る。

【０２５１】（２）前記（１）で得られる化合物 380 m
gのジオキサン10 ml溶液に、4 N HCl / ジオキサン10 m
lを加え、室温で５時間撹拌する。反応液を濃縮した
後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションする
ことにより、trans-4-（1-オキソ-2-イソインドリニ
ル）シクロヘキシルアミン・塩酸塩（表９ 参考例 ８
−２４） 298 mgを得る。

【０２５２】参考例 ８−２５ 〜 ８−３１ Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキサ
ンジアミン500 mgと3-ニトロフタル酸無水物 540 mgの
クロロホルム15 ml溶液を１時間還流する。冷却後、カ
ルボニルジイミダゾ−ル756 mgを加え、室温で15時間撹
拌する。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ-ter
t-ブトキシカルボニル-trans-4-（1,3-ジオキソ-4-ニト
ロ-2-イソインドリニル）シクロヘキシルアミン 900 mg
を得る。この化合物 885 mgのジオキサン10 ml懸濁液に
4 N HClジオキサン溶液10 mlを加えて、室温で５時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでト
リチュレーションすることにより、trans-4-（1,3-ジオ
キソ-4-ニトロ-2-イソインドリニル）シクロヘキシルア
ミン・塩酸塩 （表９ 参考例８−２５） 700 mg を
得る。また、対応原料化合物を用い、同様にして、表９
参考例 ８−２６ 〜 ８−３１ の化合物を得る。

【０２５３】参考例 ８−３２ 塩化トリメリト酸無水物 1.5 gとメタノール0.303 mlの
メチレンクロライド20 ml溶液に氷冷下トリエチルアミ
ン1.49 mlを加えて、室温で３時間撹拌する。反応液に
水を加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４
-メトキシカルボニルフタル酸無水物1.81 gを得る。こ
の化合物を3-ニトロフタル酸無水物に代わる原料として
用い、前記参考例 ８−２５と同様にして、trans-4-
（1,3-ジオキソ-5-メトキシカルボニル-2-イソインドリ
ニル）シクロヘキシルアミン 塩酸塩 （表９ 参考例
８−３２）を得る。

【０２５４】参考例 ８−３３ 〜 ８−３４ 塩化トリメリト酸無水物 1.0 gのメチレンクロライド10
ml溶液に、氷冷下ピロリジン354 mgとトリエチルアミ
ン577 mgを加えて、室温で2時間撹拌する。反応液に水
を加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４-
（1-ピロリジニル）カルボニルフタル酸無水物 1.09 g
を得る。この化合物を3-ニトロフタル酸無水物に代わる
原料として用い、参考例 ８−２５と同様に処理して、
trans-4-〔1,3-ジオキソ-5-（1-ピロリジニル）カルボ
ニル-2-イソインドリニル〕シクロヘキシルアミン 塩
酸塩（表９ 参考例８−３３）を得る。また、前記同様
にして 表９ 参考例８−３４ の化合物を得る。

【０２５５】参考例 ８−３５ （１）trans-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ)シク
ロヘキサン-1-カルボン酸15.00 gの塩化メチレン150 ml
中の懸濁液に塩化チオニル5.92 mlを加え、４時間加熱
還流する。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加えて
減圧濃縮する操作を２回行ない、trans-4-（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸クロ
リドを得る。

【０２５６】（２）前記（１）で得られる化合物を塩化
メチレン70 mlの溶液とし、濃アンモニア水60 ml−水12
0 mlの水溶液を氷冷下で滴下する。室温で30分撹拌した
後、析出する沈殿物を濾取し、水、2-プロパノール、お
よびイソプロピルエーテルで洗浄することにより、tran
s-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-シクロヘ
キサンカルボキサミド14.17 gを得る。

【０２５７】（３）前記（２）で得られる化合物 7.00
gのアセトニトリル140 ml懸濁液に塩化チオニル5.54 ml
を加え、30分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、ア
セトニトリルを加え、さらに減圧濃縮して得られる残渣
固体にジイソプロピルエーテルを加え、濾取することに
より、trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1
-シクロヘキサンカルボニトリル6.14 gを得る。

【０２５８】（４）前記（３）項で得られる化合物 1.2
0 gのエタノール24 ml中の懸濁液に氷−食塩冷却下で塩
化水素ガスを、原料化合物が一旦溶解し、再び沈殿が析
出するまで流入する。この反応液を室温で14時間撹拌
し、減圧濃縮する。得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによ
り、trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキサン-1-イミジン酸エチルエステル0.93 gを得
る。

【０２５９】（５）前記（４）で得られる化合物 929 m
gのエタノール6 ml−水1 ml中の溶液に塩化アンモニウ
ム163 mgを加え室温で9時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を２回行な
う。得られる残渣固体にエタノール0.3 ml−エーテル20
mlを加え、濾取することにより、trans-4-（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）-1-シクロヘキサンカルボキ
サミジン・塩酸塩859 mgを得る。

【０２６０】（６）前記（５）項で得られる化合物 (50
0 mg) を出発物質とし、Schmidt.らの方法 （Schmidt.
H. W.ら、J. Hetrocycl Chem.、第24巻、第1305頁、198
7年） に従い、エトキシエチレンマロノニトリルと反応
させて、trans-1-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
-4-（4-アミノ-5-シアノピリミジン-2-イル）シクロヘ
キサン（186 mg）を得る。

【０２６１】（７）前記（６）項で得られる化合物174
mgのアセトニトリル7 ml中の懸濁液に氷冷下ヨウ化トリ
メチルシリル282μlを加え室温で1時間撹拌する。反応
液に氷水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層に炭酸カ
リウムを加えて飽和させ、クロロホルムで３回抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮するこ
とにより、trans-4-（4-アミノ-5-シアノピリミジン-2-
イル）シクロヘキルアミン（表９ 参考例８−３５）10
5 mgを得る。

【０２６２】参考例 ８−３６ trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-1-シク
ロヘキサンカルボキサミジン・塩酸塩 （参考例８−３
５（５）項の化合物） (348 mg) を出発物質とし、Libm
anらの方法（J. Chem. Soc.、第2305頁、1952年）に従
ってアセチルアセトンと反応させることにより、trans-
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-（4,6-ジメチル
ピリミジン-2-イル）シクロヘキサン（220 mg）を得
る。この化合物（205 mg）を、参考例８−３５の（７）
項と同様にヨウ化トリメチルシリルで処理することによ
り、trans-4-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）シク
ロヘキルアミン（表９ 参考例８−３６）（129mg）
を得る。

【０２６３】参考例 ８−３７ 〜 ８−３９ Ｎ−tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキサ
ンジアミン500 mg、1,4-ジクロロブタン326 mg、炭酸カ
リウム805 mg、ヨウ化ナトリウム70 mg、およびエタノ
ール−水（8 ml−2 ml）の混合物を90℃で12日間攪拌す
る。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水＝100 / 5 / 0.5から100 / 10 / 0.
5）で精製することにより、N-tert-ブトキシカルボニル
-trans-4-（1-ピロリジニル）シクロヘキシルアミン453
mgを得る。この化合物を、酸性条件下で脱保護処理す
ることにより、trans-4-（1-ピロリジニル）シクロヘキ
シルアミン（表９ 参考例８−３７）を得る。また、前
記と同様にして、表９ 参考例８−３８ 〜 ８−３９の
化合物を得る。

【０２６４】参考例８−４０ trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘ
キサンカルボン酸 10gと2-クロロ-3-アミノピリジン 7.
93g、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩 10.2g、4-ジメチルアミノピリジン 6.5
g、及びN,N-ジメチルホルムアミド 180mLの混合物を室
温で１５時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、trans-4-
tert-ブトキシカルボニルアミノ-Ｎ-（2-クロロ-3-ピリ
ジル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。

【０２６５】参考例 ８−４１ trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-Ｎ-（2-クロ
ロ-3-ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（参考
例８−４０）500 mg、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-
1,3-ジチオ2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド858 m
g、及びテトラヒドロフラン10 mLの混合物を60度で18時
間撹拌する。不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー[溶媒：クロロホルム-メタノール 50:1]で
精製する。得られる粗結晶をエタノール5 mLに懸濁し、4
N-塩酸エタノール溶液10 mLを加え1．5時間加熱還流す
る。エタノールを減圧留去した後、残渣を水に溶解し、
エーテルで洗浄する。水層に炭酸カリウムを加えアルカ
リ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去することにより、trans-4-（チアゾロ[5,4-b]
ピリジン-2-イル）シクロヘキシルアミン （表９ 参考
例８−４１）195 mgを得る。

【０２６６】参考例 ８−４２ trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘ
キサンカルボン酸と、2-アミノフェノールを前記参考例
８−４０と同様に処理して、trans-4-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-Ｎ-（2-ヒドロキシフェニル）シクロヘ
キサンカルボキサミドを得る。この化合物300 mg、ピリ
ジニウム-p-トルエンスルホナート286mg、メタノール6m
L、及び1,2-ジクロロメタン6 mLの混合物を４８時間加
熱還流する。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分
離する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホルム]
で精製する。この化合物150 mg、10%パラジウム炭素30m
g、及びメタノール7.5 mLの混合物を水素雰囲気下（１
気圧）室温にて２時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を
濃縮することにより、trans-4-（ベンゾ[d][1,3]オキサ
ゾール-2-イル）シクロヘキシルアミン（表９ 参考例
８−４２）63 mgを得る。

【０２６７】参考例 ８−４３ （１） 水素化ホウ素ナトリウム0.74gをテトラヒドロ
フラン35mlに懸濁し、ここに氷冷下、三フッ化ホウ素ジ
エチル錯体を加える。氷冷下そのまま30分攪拌した後、
trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘ
キサンカルボン酸3.60 gのテトラヒドロフラン90 ml溶
液を氷冷下加える。室温で2時間攪拌した後、反応液を
氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁
し、濾取することでN-ベンジルオキシカルボニル-trans
-4-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミンを得
る。

【０２６８】（２）上記（１）で得られる化合物1.95g
とジメチルスルホキシド1.45gのジクロロメタン35ml溶
液に-78℃にて塩化オギザリル0.81mlをくわえる。-45℃
にて2時間攪拌した後、-78℃に冷却し、トリエチルアミ
ン5.62gのジクロロメタン5ml溶液を加え室温に昇温後2
時間攪拌する。反応液を水、塩酸水および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキ
サンー酢酸エチル＝4：１）で精製しtrans-4-（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルバルデ
ヒドを得る。

【０２６９】（３）塩化チオニル512 μLのジクロロメ
タン4 mL溶液にピリジン568 μLのジクロロメタン4 mL
溶液を氷冷下滴下し、次いで、前記（２）で得られる化
合物1.53 gを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し
た後、2-アミノベンジルアミン715 mg、次いで酢酸ナト
リウム961 mgの水15 mL溶液を加える。反応混合物を室
温で１時間攪拌した後、ジクロロメタンを減圧留去す
る。残留混合物に10%-水酸化ナトリウム水溶液を加えア
ルカリ性とし、室温で３０分攪拌した後、クロロホルム
で抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残
渣、及び、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノ
ン2.66 g、トルエン75 mLの混合物を室温で１４時間攪
拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%-水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：
クロロホルム]で精製し、更に得られた残渣をイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒に懸濁し、析出した
沈殿を濾取する。この化合物362 mgをアセトニトリル7
mLに溶解する。氷冷下、トリメチルシリルヨージド427
μLを滴下し、室温で１５分攪拌する。反応混合物にメ
タノール、水を加えた後、クロロホルムで洗浄する。水
層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによ
り、trans-4-（キナゾリン-2-イル）シクロヘキシルア
ミン （表９ 参考例８−４３）220 mgを得る。

【０２７０】参考例 ８−４４ trans-4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘ
キサンカルボン酸と、3-（アミノメチルカルボニル）ピ
リジンを前記参考例８−４０と同様に処理して、trans-
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-Ｎ-（3-ピリジルカ
ルボニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得
る。この化合物600 mg、オキシ塩化リン283 μL、及び
N,N-ジメチルホルムアミド9 mLの混合物を室温で１時間
攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、重曹水でアルカリ性
とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、析出した沈
殿を濾取する。この化合物350 mg、10%パラジウム炭素7
0mg、及びメタノール17.5 mLの混合物を水素雰囲気下
（１気圧）室温にて２０時間攪拌する。触媒を濾去し、
濾液を濃縮することにより、trans-4-〔5-（3-ピリジ
ル）-1,3-オキサゾール-2-イル〕シクロヘキシルアミン
（表９ 参考例８−４４）211 mgを得る。

【０２７１】参考例８−４５ 〜 ８−５６ ４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシク
ロヘキサノン（参考例６−１の化合物（３））と、対応
原料化合物（アミン化合物）を、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウムの存在下に、室温で１６時間攪拌して
反応させた後、酸処理を行って保護基（ｔ−ブトキシカ
ルボニル基）を除去することにより、表９参考例８−４
５ 〜 ８−５６の化合物を得る。

【０２７２】参考例８−５７ 〜 ８−５９ ｔ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（前記参考例６−
１の（５）項で得られる化合物）300 mgをテトラヒドロ
フラン2 ml、ホルマリン0.5 mlの混合溶媒に溶解したも
のに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム418 mgを
加え、室温で16時間攪拌した後、10%水酸化ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水（50:1:0.1→10:1:0.1）]で精製す
る。この化合物を４N塩酸−ジオキサン2 ml、エタノー
ル2 ml中で8時間攪拌後、反応液を濃縮し、10%水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによ
り、ｔ−４−ジメチルアミノ−１−メチル−ｒ−１−シ
クロヘキシルアミン（表９ 参考例８−５７）55mgを得
る。また、同様にして、表９ 参考例８−５８ 〜 ８−
５９ の化合物を得る。

【０２７３】参考例 ９−１ 〜 ９−３ トリホスゲン 1.04gの塩化メチレン 10ml 溶液に、Ｎ−
エトキシカルボニルピペラジン1.59g およびトリエチル
アミン 1.4ml の塩化メチレン 10ml 溶液を氷冷下加
え、そのまま15分撹拌する。これに、４-tert-ブトキシ
カルボニルアミノピペリジン 1.00g およびトリエチル
アミン 0.77ml の塩化メチレン 10ml 溶液を氷冷下加
え、室温で終夜撹拌する。反応液を氷水にあけ、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン= ４：１］で精製し、4-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-1-（4-エトキシカルボニル-1-
ピペラジニル）カルボニルピペリジン 0.94g を得る。
この化合物 0.60g を塩化メチレン 6 ml に溶かし、ト
リフルオロ酢酸 2 ml を加え室温で 3時間撹拌する。溶
媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー［溶媒；クロロホルム：メタノール
= 100：１］で精製し、4-アミノ-1-（4-エトキシカルボ
ニル-1-ピペラジニル）カルボニルピペリジン（表１０
参考例９−１） 0.42g を得る。また、４-tert-ブト
キシカルボニルアミノピペリジンおよび対応原料化合物
を用い、前記と同様に処理して、表１０ 参考例９−２
〜 ９−３の化合物 を得る。

【０２７４】参考例 ９−４ 〜 ９−５ （１）水酸化カリウム水溶液（4 g KOH / 10 ml 水）と
エーテル27 mLの懸濁液にN-ニトロソメチルウレアを氷
冷下滴下する。滴下終了後、反応液のエーテル層を分取
し、水酸化カリウムを加え、冷蔵庫で３時間放置する。
このジアゾメタンのエーテル溶液に、trans-4-（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
クロリド（参考例８−３５（１）項で得られる化合物）
2.00 gを徐々に加え、室温で２時間攪拌する。析出した
結晶を濾取し、エーテルで洗浄することにより、Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-trans-4-（ジアゾアセチル）
シクロヘキシルアミン1.63 gを得る。

【０２７５】（２）前記（１）で得られる化合物800 mg
のジオキサン8 ml懸濁液に、モルホリンおよび硝酸銀の
水溶液（100 mg / 1 ml）を加え、室温で１時間、つい
で60℃で30分間攪拌する。反応液を室温に戻した後、水
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られた残渣をエーテルに懸濁し、析出した沈殿を
濾取することにより、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-tr
ans-4-（モルホリノカルボニルメチル）シクロヘキシル
アミン 741 mgを得る。この化合物（350 mg）と10%パ
ラジウム炭素70mgのメタノール4 ml懸濁液を水素雰囲気
下、室温常圧にて3時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液
を濃縮することにより、trans-4-（モルホリノカルボニ
ルメチル）シクロヘキシルアミン（表１０参考例９−
４）を得る。

【０２７６】（３）前記（１）で得られる化合物1.00 g
の塩化メチレン10 ml溶液に氷冷下1N塩酸エーテル溶液1
0 mlを加え、室温にて４時間攪拌する。反応液に飽和重
曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
して、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-（クロロ
アセチル）シクロヘキシルアミンを得る。この化合物
（400 mg）、モルホリン1.12 gおよび塩化メチレン6 ml
の混合溶液を室温で終夜攪拌する。反応液に水を加え、
クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られた残渣をエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取す
ることにより、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-
（モルホリノメチルカルボニル）シクロヘキシルアミン
417 mgを得る。この化合物と10%パラジウム炭素72mgの
メタノール4 ml懸濁液を水素雰囲気下、室温常圧にて1
時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮することによ
り、trans-4-（モルホリノメチルカルボニル）シクロヘ
キシルアミン（表１０ 参考例９−５）を得る。

【０２７７】参考例 ９−６ 〜 ９−７ 文献（Johnstonら、J. Med. Chem.、1971年、第 14巻、
第600-614頁）記載の方法に従い、trans−４−アミノシ
クロヘキサンカルボン酸エチル・塩酸塩（参考例９−
６） および cis−４−アミノシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル・塩酸塩（参考例９−７）を合成する。

【０２７８】参考例９−８ 〜 ９−１２ trans−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキサノール 1.0 g とベンジルブロミド 873 mg の
テトラヒドロフラン 6 mL溶液に60％水素化ナトリウム
204 mgを徐々に加え、さらにジメチルスルホキシド 0.5
mLを加えた後、70℃で２時間攪拌する。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（4:1）]に供し、得られた
粉末結晶を酢酸エチル-へキサン混合溶液に懸濁し濾取
することで、trans−１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサンを得る。
この化合物のエタノール懸濁液に2 N 塩酸-ジオキサン
溶液を加え、室温で18時間撹拌して脱保護することによ
り、trans−４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルア
ミン・塩酸塩（参考例９−８）を得る。また、対応原料
化合物を用い、前記と同様にして、表１０ 参考例９−
９ 〜 ９−１２の化合物を得る。

【０２７９】参考例 ９−１３ N−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−
（２−プロペン−１−イルオキシ）シクロヘキシルアミ
ン（参考例９−１１の化合物）204 mgをメタノール10 m
lに溶解する。10%パラジウム炭素 44 mgを加え、常圧の
水素雰囲気下、室温で２日間攪拌する。触媒をろ去後、
溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸2ml中で３時間
攪拌する。溶媒を留去し、残渣に10%水酸化ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、ｔｒａ
ｎｓ−４−（プロポキシ）シクロヘキシルアミン（表１
０参考例９−１３）102 mgを得る。

【０２８０】参考例９−１４ 〜 ９−２９ （１）水素化ホウ素ナトリウム 9.33g をテトラヒドロ
フラン 200 ml に懸濁し、ここに氷冷下、三フッ化ホウ
素ジエチル錯体を加える。氷冷下そのまま 30分撹拌し
た後、trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シク
ロヘキサンカルボン酸 40g のテトラヒドロフラン 150
ml 溶液を氷冷下加える。室温で 4時間撹拌した後、反
応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル-ヘキサン
より再結晶し、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-
(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミン 20g を得
る。 （２）上記（１）で得られる化合物および対応原料化合
物を用い、参考例９−８と同様にして、表１０ 参考例
９−１４ 〜 ９−２９ の化合物を得る。

【０２８１】参考例 ９−３０ 〜 ９−３３ （１）trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シ
クロヘキサノール5.00 gの塩化メチレン懸濁液にトリエ
チルアミン4.86 ml、メタンスルホニルクロリド3.09 g
を0℃で加え10分間撹拌する。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去す
る。残渣を酢酸エチル-イソプロピルエーテル混合溶媒
に懸濁し、濾取することでtrans-4-tert-ブトキシカル
ボニルアミノシクロヘキシル メタンスルホナート6.19
gを得る。

【０２８２】（２） 2-メルカプトピリジン-5-カルボニ
トリルのジメチルホルムアミド10 ml溶液に、60%水素化
ナトリウム0.818 gを氷冷下に加え室温で1時間撹拌す
る。これに前記（1）で得られる化合物2.00 gを加え室
温で終夜、80℃で8時間撹拌し、放冷して室温に戻し
た。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分離し、抽
出液を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー[溶媒：酢酸エチルヘキサン(1:6)]で精製し、cis-
１-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(5-シアノ-2-ピ
リジルチオ)シクロヘキサン0.977 gを得る。この化合物
0.977 gをクロロホルムに溶かし、4N-塩酸ジオキサン溶
液4 mlを加え、室温にて4時間撹拌する。反応液に少量
のメタノールを加え目的物を結晶化させた後、溶媒を濃
縮乾固する。残渣をメタノール：ジイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒に懸濁し、濾取することで、cis-4-(5-シ
アノ-2-ピリジルチオ)シクロヘキシルアミン（表１０
参考例９−３０）0.787 gを得る。また、対応原料化合
物を用い、前記と同様にして、表１０ 参考例９−３１
〜９−３３の化合物を得る。

【０２８３】参考例 １０−１ （１）5-ニトロイソインドリン42.8ｇを炭酸カリウム水
溶液（炭酸カリウム108ｇ、水200ｍｌ）に加えた懸濁液
へ、塩化クロロアセチル31.2ｍｌの酢酸エチル200ｍｌ
溶液を0℃にて1時間かけて滴下する。0℃にてさらに45
分間撹拌後、析出物を濾取する。得た固体を酢酸エチル
中で活性炭処理を行った後、再結晶することにより２−
クロロアセチル−５−ニトロイソインドリンを得る。

【０２８４】（２）前記（１）で得られる化合物1.21
ｇ、N-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキ
サンジアミン1.07ｇおよび炭酸カリウム1.39ｇをN,N-ジ
メチルホルムアミド10ｍｌ中室温で２０時間撹拌する。
反応液を水に注ぎ析出する固体を濾取、水洗、乾燥した
後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロ
ホルム−メタノール＝98：2〜95：5）で精製することに
より、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-〔(5-ニト
ロ-2-イソインドリニル)カルボニルメチルアミノ〕シク
ロヘキシルアミンを得る。この化合物284ｍｇをトリフ
ルオロ酢酸3ｍｌに溶解し室温で２時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣を10％水酸化ナトリウムで塩基性
にした後クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し減圧濃縮することにより、trans-4-〔(5-
ニトロ-2-イソインドリニル)カルボニルメチルアミノ〕
シクロヘキシルアミン （表１１ 参考例１０−１）を
得る。

【０２８５】参考例１０−２ 〜 １０−１３ N-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,4-シクロヘキサン
ジアミン１ｇ、３−ピリジンカルボン酸６３２ｍｇ、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド１．０７ｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール７５７ｍｇ、のN,N-ジメチルホルムアミド１０
ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄す
ることにより、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−trans
−４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）シクロヘキシ
ルアミン を得る。この化合物１．２７ｇと１５％塩酸
-エタノール溶液１３ｍｌの混合物を５０℃で２時間撹
拌撹拌する。冷却後、析出物を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄することにより、trans−４−（３−ピリジル
カルボニルアミノ）シクロヘキシルアミン・２塩酸塩
（表１１ 参考例１０−２）１．１２ｇを得る。また、
対応原料化合物を用い、同様にして、表１１ 参考例１
０−３ 〜 １０−４の化合物を得る。

【０２８６】また、ｔ−又はｃ−４−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシル
アミン（参考例６−１（５）項または（６）項の化合
物）と対応原料化合物を用い、同様にして、表１１ 参
考例１０−５ 〜 １０−１０の化合物を得る。（但、生
成する塩酸塩を炭酸カリウム水溶液で処理してフリー体
とする。） また、ｔ−又はｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ヒドロキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシルア
ミン（参考例６−２）と対応原料化合物を用い、同様に
して、表１１ 参考例１０−１１ 〜 １０−１３の化合
物を得る。

【０２８７】参考例 １０−１４ 〜 １０−１７ （１）４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロ
ヘキサノン16.93 gとN-メチルベンジルアミン10.55 ml
の塩化メチレン160 ml溶液にトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム19.08 gを氷冷化で加え、室温で14時間撹
拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られる残渣をヘキサンに懸濁し、濾取する。この母液
を濃縮し、残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー、
[溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(97:3-83:17)]で精製し、
さらに残渣をヘキサンに懸濁して濾取することで、先に
濾取したものと合わせて、Ｎ’−ベンジル−N−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シク
ロヘキサンジアミン13.55 gを得る。この化合物13.53 g
と水酸化パラジウム-炭素2.00 gのメタノール中の懸濁
液を常圧、室温で5時間かけて接触水素添加する。触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、N−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シク
ロヘキサンジアミン9.93 gを得る。

【０２８８】（２）前記（１）で得られる化合物500 m
g、2-ピラジンカルボン酸326 mg、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール355 mg、Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-
N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート997 mg、N-メチルモルホリン578 μl、および
N,N-ジメチルホルムアミド11 mlの混合物を室温で14時
間撹拌する。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得
られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取す
ることにより、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−Ｎ’−メ
チル−Ｎ’−（２−ピラジニルカルボニル）−trans−
1,4−シクロヘキサンジアミンを得る。ついで、この化
合物420 mgをジオキサン6 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキ
サン5 mlを加えて室温で15時間撹拌する。反応液をエー
テルで希釈し、析出した沈殿を濾取、エーテル洗浄する
ことにより粉末を得る。得られた粉末を水に溶かした水
溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
することにより、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルカ
ルボニル）−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン（表
１１ 参考例１０−１４）を得る。また、（１）で得ら
れる化合物および対応原料化合物（カルボン酸化合物）
を用い前記と同様にして、表１１の参考例１０−１５
〜 １０−１７の化合物を得る。

【０２８９】参考例１０−１８ 〜 １０−２０ N−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−
1,4−シクロヘキサンジアミン（参考例１０−１４の
（１））500 mgとトリエチルアミン763 μlの塩化メチ
レン溶液にメタンスルホニルクロリド254 μlを加え、
室温で14時間撹拌する。反応液に水、次いで飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁
し、濾取することにより、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−メチルスルホニル−trans−
1,4−シクロヘキサンジアミンを得る。ついで、この化
合物を、塩酸で処理して、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスル
ホニル−trans−1,4−シクロヘキサンジアミン（表１１
参考例１０−１８）を得る。また、対応原料化合物
（塩化物）を用い、前記と同様にして、表１１の参考例
１０−１９ 〜１０−２０ の化合物を得る。

【０２９０】以下の表１〜表１１には、上記実施例およ
び参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示
す。（表中、「Ｍｅ」はメチル基を表す。また、表中、
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値（大気圧化学
イオン化マススペクトル）を表す。）

【０２９１】

【表１】

【０２９２】

【表２】

【０２９３】

【表３】

【０２９４】

【表４】

【０２９５】

【表５】

【０２９６】

【表６】

【０２９７】

【表７】

【０２９８】

【表８】

【０２９９】

【表９】

【０３００】

【表１０】

【０３０１】

【表１１】

【０３０２】

【表１２】

【０３０３】

【表１３】

【０３０４】

【表１４】

【０３０５】

【表１５】

【０３０６】

【表１６】

【０３０７】

【表１７】

【０３０８】

【表１８】

【０３０９】

【表１９】

【０３１０】

【表２０】

【０３１１】

【表２１】

【０３１２】

【表２２】

【０３１３】

【表２３】

【０３１４】

【表２４】

【０３１５】

【表２５】

【０３１６】

【表２６】

【０３１７】

【表２７】

【０３１８】

【表２８】

【０３１９】

【表２９】

【０３２０】

【表３０】

【０３２１】

【表３１】

【０３２２】

【表３２】

【０３２３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/437 31/437 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/497 31/497 31/501 31/501 31/506 31/506 31/517 31/517 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 13/12 13/12 25/00 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/40 Ｃ０７Ｄ 207/40 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者 彦田 匡毅 埼玉県志木市柏町２丁目16番19号 (72)発明者 松本 健 埼玉県さいたま市高砂３丁目３番10−1203 号 (72)発明者 荒川 健司 埼玉県さいたま市瀬ヶ崎２丁目３番２− 211号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC07 CC10 CC12 CC14 CC22 CC28 CC31 CC34 CC51 CC52 CC54 CC62 CC73 CC92 DD03 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP02 PP10 QQ04 4C069 AA17 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF06 GG01 HH01 HH07 JJ03 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BC07 BC08 BC10 BC11 BC17 BC21 BC27 BC41 BC42 BC46 BC47 BC50 BC67 BC70 BC73 BC82 CB05 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA70 ZA81 ZC20 ZC35

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 〔式中の記号は、以下の意味を有する。 Ａ：−ＣＨ_２− 又は −Ｓ−、 Ｂ：ＣＨ 又は Ｎ、 Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
   又は低級アルコキシ低級アルキル基、 Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣ
   Ｈ_２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＳＯ
   _２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａ
   ｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、
   −Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｎ
   （Ｒ^３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− 又は −ＮＨＣＨ
   _２−、 （上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢと
   の結合手を表す） Ｒ^３：水素原子 又は 低級アルキル基、 Ａｌｋ：低級アルキレン基、 Ｒ^２：以下の（１）、（２）および（３）から選択され
   る基； （１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部
   分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基 又は（ｉ
   ｉ）単環もしくは二環式複素環基 である基； （２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択され
   る同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ
   基； 及び （３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置
   換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級
   アルキル基 又は フェニル低級アルケニル基。但し、
   Ｘが単結合手のときＲ^２は上記（１）及び（２）から選
   択される基である。また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮ
   である。〕で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はそ
   の薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式［Ｉ−ｅ］ 【化２】 〔式中の記号は、以下の意味を有する。 Ａ：−ＣＨ_２− 又は −Ｓ−、 Ｂ：ＣＨ 又は Ｎ、 Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
   又は低級アルコキシ低級アルキル基、 Ｘ^４：単結合手、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２−、
   −Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−、−Ｓ
   −、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａｌｋ−ＣＯ
   Ｎ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−Ａｌｋ−
   ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｒ^３）−、
   −ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− 又は −ＮＨＣＨ_２−、 （上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢと
   の結合手を表す） Ｒ^３：水素原子 又は 低級アルキル基、 Ａｌｋ：低級アルキレン基、 Ｒ^２３：以下の（１）および（２）から選択される基。 （１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部
   分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基 又は（ｉ
   ｉ）単環もしくは二環式複素環基 である基； 及び （２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択され
   る同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ
   基。〕で示される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬
   理的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^２が、以下の（１）、（２）および
   （３）から選択される基である請求項１記載の化合物。 （１）以下のＡ群置換基から選択される同一又は異なる
   １〜３個の置換基を有していてもよい環式基であって該
   環式基部分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基又は
   （ｉｉ）単環もしくは二環式複素環基である基； （２）「シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基およ
   び含窒素単環式６員芳香族複素環基から選択される基で
   置換されていてもよい低級アルキル基」から選択される
   同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ
   基；及び （３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置
   換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級
   アルキル基 又はフェニル低級アルケニル基。 Ａ群置換基：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミ
   ノ基、オキソ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低
   級アルコキシカルボニルアミノ基、低級シクロアルカノ
   イル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルキルカルボ
   ニル基、含窒素単環式５〜６員脂肪族複素環基置換カル
   ボニル基、含窒素単環式６員芳香族複素環基、単環式ア
   リール基、単環式アリール基置換アリール低級アルキル
   カルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基 および ア
   ミノスルホニル基。
4. 【請求項４】Ｒ^２が、置換されていてもよい環式基であ
   って該環式基部分が以下の（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉ
   ｉ）から選択される基である請求項１又は３項記載の化
   合物。 （ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、（ｉｉ）窒素
   原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異
   項原子を含む単環式複素環基、および（ｉｉｉ）窒素原
   子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項
   原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる二環式複素
   環基。
5. 【請求項５】Ｒ^２が、同一又は異なる１〜３個の置換基
   を有していてもよい環式基であって、該環式基部分が、
   フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル基、シ
   クロブチル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イ
   ミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル
   基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、
   ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾ
   リル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、
   オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリ
   ル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、
   チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モ
   ルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリ
   ミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル
   基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル
   基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル
   基、インドリニル基、イソインドリニル基、インドリル
   基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダ
   ゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、
   ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリ
   ル基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロ
   ピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、
   イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、
   フタラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソ
   クロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部
   又は全部が飽和している環式基から選択される基であ
   る、請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ^２が、置換基を有していてもよい環式基
   であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキシ
   ル基、シクロプロピル基、ピロリジニル基、イミダゾリ
   ジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミダゾリ
   ル基、ピラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソ
   オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチア
   ゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニ
   ル基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル
   基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソインドリニル
   基、インドリニル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリ
   ジル基、ジヒドロピロロピリジル基、ベンゾキサゾリル
   基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イ
   ソインドリル基、インドリル基、およびこれらの一部又
   は全部が飽和している環式基から選択される基である、
   請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ^２が、置換基を有していてもよい環式基
   であって、該環式基部分が、ピペリジル基、ピペラジニ
   ル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリ
   ニル基及びチアゾロピリジル基から選択される基であ
   る、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ^２が下記Ａ’群置換基から選択される同
   一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環式
   基であって該環式基が、ピペリジル基、ピペラジニル
   基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニ
   ル基及びチアゾロピリジル基から選択される基である請
   求項３〜７のいずれか１項記載の化合物。 Ａ’群置換基：オキソ基、低級アルカノイル基、低級シ
   クロアルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基 お
   よび 含窒素脂肪族複素環式基置換カルボニル基。
9. 【請求項９】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、Ｒ
   ^２が式 【化３】 で表される（１）置換されていてもよい単環もしくは二
   環式含窒素複素環基、又は（２）置換もしくは非置換低
   級アルキル基から選択される１〜２個の置換基で置換さ
   れたアミノ基である、請求項１又は請求項３〜８のいず
   れか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項２記載の化合物。
11. 【請求項１１】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項３記載の化合物。
12. 【請求項１２】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項４記載の化合物。
13. 【請求項１３】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項５記載の化合物。
14. 【請求項１４】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項６記載の化合物。
15. 【請求項１５】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項７記載の化合物。
16. 【請求項１６】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項８記載の化合物。
17. 【請求項１７】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子又は低級アルキ
    ル基である、請求項９記載の化合物。
18. 【請求項１８】ＢがＣＨであり、Ｘが単結合手であり、
    Ａが−Ｓ−であり、Ｒ ^１が水素原子又は低級アルキル基
    である、請求項２記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＢがＣＨであり、かつ、下記部分構造 【化４】 を有する請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
20. 【請求項２０】 以下よりなる群から選択される化合物
    又はその薬理的に許容しうる塩：（Ｓ）−２−シアノ−
    １−〔ｔ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
    １−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミノ〕アセチル
    ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
    −（１，３−ジオキソ−２−イソインドリニル）シクロ
    ヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シ
    アノ−１−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル
    アミノ）アセチルピロリジン；および（Ｓ）−２−シア
    ノ−１−〔トランス−４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピ
    リジン−２−イル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピ
    ロリジン。
21. 【請求項２１】 一般式［ＩＩ］ 【化５】 （式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、Ｚ^１は反応
    性残基を表す。）で示される化合物と、一般式［ＩＩ
    Ｉ］ 【化６】 〔式中、式中の記号は、以下の意味を有する。 Ｂ：ＣＨ 又は Ｎ、 Ｒ^１：Ｈ、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
    又は低級アルコキシ低級アルキル基、 Ｘ：単結合手、−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−、−ＣＯＣ
    Ｈ_２−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＳＯ
    _２−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−Ａ
    ｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）−、−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、
    −Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ｒ^３）ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｎ
    （Ｒ^３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）− 又は −ＮＨＣＨ
    _２−、 （上記Ｘの各定義において右端に記載した結合手はＢと
    の結合手を表す） Ｒ^３：水素原子 又は 低級アルキル基、 Ａｌｋ：低級アルキレン基、 Ｒ^２：以下の（１）、（２）および（３）から選択され
    る基； （１）置換されていてもよい環式基であって該環式基部
    分が（ｉ）単環もしくは二環式炭化水素基 又は（ｉ
    ｉ）単環もしくは二環式複素環基 である基； （２）置換もしくは非置換低級アルキル基から選択され
    る同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ
    基； 及び （３）低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ置
    換低級アルキル基、フェノキシ基、フェノキシ置換低級
    アルキル基 又は フェニル低級アルケニル基。但し、
    Ｘが単結合手のときＲ^２は上記（１）及び（２）から選
    択される基である。また、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＢはＮ
    である。〕で示される化合物又はその塩とを反応させ、
    所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを
    特徴とする、一般式［Ｉ］ 【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる
    塩の製法。