JP2006500314A - ヒスタミン−3受容体リガンドとしての1,3−ジ置換および1,3,3−トリ置換ピロリジン類ならびにそれらの治療用途 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R2は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノまたはホスホノから選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルまたは複素環チオアルキルカルボニルから選択され;
R5およびR6は独立に、水素またはアルキルから選択され;
R7は、水素またはアルキルから選択され;あるいは
R1およびR7が一体となって、(=O)を形成しており;
R8は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され;
R9は、水素または低級アルキルから選択され;
RA、RB、RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択され;ただし、RA、RB、RCおよびRDのうちの少なくとも一つは水素以外である。
R2は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノおよびホスホノから選択され;R3およびR4は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルまたは複素環チオアルキルカルボニルから選択され;
R5およびR6は独立に、水素またはアルキルから選択され;
R7は、水素またはアルキルから選択され;あるいは
R1およびR7が一体となって、(=O)を形成しており;
R8は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され;
R9は、水素または低級アルキルから選択され;
RA、RB、RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択され;ただし、RA、RB、RCおよびRDのうちの少なくとも一つは水素以外であり;
前記アリール、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルカルボニルアリール、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニルアリール、複素環オキシアリールカルボニルおよび複素環オキシアリールスルホニルの各場合において、前記アリール部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
前記アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール、複素環カルボニル複素環、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルの各場合において、前記複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良い。
R10は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環または複素環オキシアリールから選択され;Z、R3、R8、R9、RA、RB、RCおよびRDは式Iで定義の通りである。
R11は、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環、複素環オキシアルキル、複素環オキシアリールまたは複素環チオアルキルから選択され;Z、R3、R8、R9、RA、RB、RCおよびRDは式Iで定義の通りである。
R3およびR4は独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環または複素環アルキルから選択され;Z、R8、R9、RA、RB、RCおよびRDは式Iで定義の通りである。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}シクロプロパンカルボキサミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−[(4−メチル−2−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}ニコチンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−プロパンスルホンアミド、
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)−1−プロパノン、
(5R)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン、
(5S)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン、
(5R)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−イソプロピル−2,4−イミダゾリジンジオン、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−プロパンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−シアノベンズアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
4−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−チオフェンスルホンアミド、
5−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(5−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド、
4−ブトキシ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−7−イソキノリンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
3,4−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
4−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−イソキノリンスルホンアミド、
N−{4−[({(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}アミノ)スルホニル]−2−クロロフェニル}アセトアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド、
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−チオフェンスルホンアミド、
5−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド、
4−ブトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−イソキノリンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
3,4−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
tert−ブチル 1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}−3−ピロリジニルカーバメート、
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
tert−ブチル (3S)−1−{2−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]エチル}ピロリジニルカーバメート、
4−メトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−イソプロピル−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
1−メチル−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3,4−ジメトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
tert−ブチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート、
4′−{3−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルアセトアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,3,3−トリメチルブタンアミド、
メチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート、
tert−ペンチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N′,N′−トリメチルウレア、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド、
N′−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルウレア、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−4−モルホリンカルボキサミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルベンズアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルニコチンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−2−フラミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(3R)−1−[3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル]ピロリジニル]−N,N′,N′−トリメチル−スルファミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロ−N−(4−フルオロベンゾイル)ベンズアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アセトアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
アリル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート、
メチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート、
tert−ペンチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート、
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N−ジメチルウレア、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−ピロリジンカルボキサミド、
N−(tert−ブチル)−N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ウレア、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−モルホリンカルボキサミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンズアミド、
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンズアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ニコチンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フラミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−プロパンスルホンアミド、
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N−ジメチルスルファミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(3,3−ジメチルブタノイル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N′−(ジメチルアミノカルボニル)−N,N−ジメチルウレア、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピロリジンカルボキサミド、
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(4−モルホリニルカルボニル)−4−モルホリンカルボキサミド、
シクロプロピル{4−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}メタノン、
シクロプロピル(4−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}フェニル)メタノン、
4′−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
4′−[3−(3−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
4′−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
4′−[3−(3−ヒドロキシ−3−イソプロピル−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、
N,N−ジメチル−N−[(3R)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン、
N,N−ジメチル−N−[(3S)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン、
(3R)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)−3−ピロリジノール、
N,N−ジメチル−N−[(3R)−1−(3−{4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル]フェノキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン、
N,N−ジメチル−N−[(3S)−1−(3−{4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル]フェノキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル、
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−5′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下記の図式および実施例の記載に使用した略称は、下記の通りである。AcOH:酢酸、BF3OEt2:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、Boc:tert−ブトキシカルボニル、(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート、n−BuLi:n−ブチルリチウム、CDI:1,1′−カルボニルジイミダゾール、DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、EDCIまたはEDC:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール、HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、IPA:イソプロパノール、LAH:水素化リチウムアルミニウム、LDA:リチウムジイソプロピルアミド、MeOH:メタノール、Ph:フェニル、pyr:ピリジン、TFA:トリフルオロ酢酸およびTHF:テトラヒドロフラン。
本発明の化合物および方法についての理解は、本発明の化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で深まるであろう。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}シクロプロパンカルボキサミド
塩化メチレン(2mL)中の1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノン(0.05g、0.19mmol)を、シクロプロパンジカルボン酸(0.025g、0.29mmol)、続いてN−シクロヘキシルカルボジイミド、N′−メチルポリスチレン樹脂(0.15g、0.29mmol、2mmol/g含有)および触媒N,N−ジメチルアミノピリジンで処理した。環境温度で14時間振盪した後、この混合物をトリス−(2−アミノエチル)−アミン−ポリスチレン(0.063g、0.19mmol、3mmol/g含有)樹脂で処理し、この反応混合物を更に2時間振盪した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、逆相HPLCを使用して精製して、標題化合物0.04g(63%)を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−[(4−メチル−2−ピリミジニル)スルファニル]アセトアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび[(4−メチル−2−ピリミジニル)スルファニル]酢酸を、実施例1に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}ニコチンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよびニコチン酸を、実施例1に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を、実施例1に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−プロパンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび2−プロパンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)−1−プロパノン
1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノンを、実施例9AからCに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
(5R)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸を、実施例9D〜Fに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
(5S)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン
実施例9A
1−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]エタノン
1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン、1−ブロモ−3−クロロプロパンおよび炭酸カリウムを、実施例67Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
tert−ブチル (3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニルカーバメート
アセトン(35mL)中の1−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]エタノン(1.00g、4.7mmol)を、炭酸カリウム(0.97g、7.05mmol)、tert−ブチル (3R)−ピロリジニルカーバメート(0.88g、4.7mmol)およびヨウ化カリウム(0.78g、4.7mmol)で処理した。この反応混合物を24時間加熱還流した後、アセトンを留去し、塩化メチレン50mLを添加した。有機層を水で洗浄し(15mLで3回)、次いで減圧下で濃縮して標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノン
塩化メチレン(25mL)中の実施例9Bからのtert−ブチル (3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニルカーバメートを、トリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を2N NaOHで処理した。有機層を集め、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油状物(1.2g)として得た。
tert−ブチル (1S)−2−({(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチルカーバメート
脱水塩化メチレン(10mL)中の1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノン(0.1g、0.38mmol)を、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸(0.11g、0.40mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.077g、0.40mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g、0.40mmol)で処理した。環境温度で12時間攪拌した後、この混合物を水(20mL)で処理し、2相を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した(15mLで3回)。全ての有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
(2S)−N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−アミノプロパンアミド
実施例9Dからのtert−ブチル (1S)−2−({(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチルカーバメートを、TFAの10%塩化メチレン(30mL)溶液で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を水で処理し、水性部分を、2N NaOHを使用してpH=8に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し(20mLで3回)た。全有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
(5S)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン
アセトニトリル(25mL)中の(2S)−N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2−アミノプロパンアミドを、1,1′−カルボニルジイミダゾール(0.05g、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.07g、0.68mmol)で処理した。40℃で16時間加熱した後、この混合物を環境温度まで冷却し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、C18カラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物0.07g(49%)を得た。
(5R)−3−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−イソプロピル−2,4−イミダゾリジンジオン
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタン酸を、実施例9D〜Fに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−プロパンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−プロパンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を、実施例1に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−シアノベンズアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび4−シアノ安息香酸を、実施例1に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよびベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−ブロモ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−(4−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(2mL)中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(0.05g、0.15mmol)を、ポリマー担持N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10g、0.31mmol、3mmol/g含有)、触媒N,N−ジメチルアミノピリジンおよび4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.034g、0.17mmol)で処理した。環境温度で14時間振盪した後、この混合物を、トリス−(2−アミノエチル)−アミン−ポリスチレン(0.05g、0.15mmol、3mmol/g含有)樹脂で処理し、この混合物をさらに2時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相HPLCを使用して精製して、0.053g(79%)の標題化合物を得た。
4−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−エチルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−エチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(2−プロピル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
2−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3,5−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−チオフェンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−チオフェンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
5−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−(5−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび8−キノリンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−ブトキシ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−ブトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−フェニルエテンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
2−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−7−イソキノリンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび7−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび4−(アセチルアミノ)−3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3,4−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよびベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−ブロモ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−エチルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−エチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例67A
シクロプロピル(4−ヒドロキシフェニル)メタノン
水酸化ナトリウム水溶液(50重量%、40.4mL)を、15分間かけてパラ−ヒドロキシ−4−クロロブチロフェノン(25.0g、137mmol)で処理し、続いて追加の水酸化ナトリウム水溶液(25重量%、177mL)で処理した。追加のパラ−ヒドロキシ−4−クロロブチロフェノン(25.0g、137mmol)を、この反応混合物に少量ずつ加え、続いて固体水酸化ナトリウム(40.4g)を添加すると、黄色沈殿が生成した。60分間還流させた後、水(50mL)を添加し、得られた混合物をさらに60分間還流させ、冷却して環境温度とし、水(100mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、40℃でクロロホルム(1.5L)で磨砕した。このクロロホルム溶液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム/ヘキサンから結晶化させて、26.65g(95%)の標題化合物を得た。
(4−(3−クロロプロポキシ)フェニル)(シクロプロピル)メタノン
2−ブタノン(100mL)中のシクロプロピル(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(10g、61.7mmol)、K2CO3(12.7g、91.9mmol)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(10.74g、68.2mmol)を24時間還流させ、続いて冷却して環境温度とし、濾過し、濃縮した。残留物を40℃で減圧下で3時間加熱して、それ以上精製せずに続いて使用するだけの純度の標題化合物(13.25g、90%)を得た。
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノン
(4−(3−クロロプロポキシ)フェニル)(シクロプロピル)メタノンを、実施例9Bおよび9Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−(2−プロピル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
2−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−5−イソキノリンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび5−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{4−[({(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}アミノ)スルホニル]−2−クロロフェニル}アセトアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび4−(アセチルアミノ)−3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1H−ピロール−2−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−{(3R)−1−[3−(4−アセチルフェノキシ)プロピル]ピロリジニル}−4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド
1−(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)エタノンおよび4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−チオフェンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−チオフェンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
5−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−キノリンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび8−キノリンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−ブトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−ブトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−クロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フェニルエテンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−フェニルエテンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
2−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび2−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−8−イソキノリンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび8−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび4−(アセチルアミノ)−3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3,4−ジクロロ−N−((3R)−1−{3−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(4−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノンおよび3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
tert−ブチル 1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}−3−ピロリジニルカーバメート
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルおよびtert−ブチル ピロリジニルカーバメートを、実施例9Aから9Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
4′−ヒドロキシ[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリルを、実施例9AからCに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
tert−ブチル (3S)−1−{2−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]エチル}ピロリジニルカーバメート
4′−ヒドロキシ[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル、1−ブロモ−2−クロロエタンおよびtert−ブチル (3S)−ピロリジニルカーバメートを、実施例9Aおよび9Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−メトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−イソプロピル−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例102A
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミン
4−(2−ピリジニル)フェノールを、実施例9Aから9Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−イソプロピル−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび4−(2−プロピル)ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3−シアノ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび3−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
1−メチル−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
3,4−ジメトキシ−N−((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N−(2−クロロ−4−{[((3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
(3R)−1−{3−[4−(2−ピリジニル)フェノキシ]プロピル}ピロリジニルアミンおよび4−(アセトアミノ)−3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例20に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
2−ブタノン20mL中の、4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(200mg、0.74mmol)、N,N−ジメチル−N−[(3R)−ピロリジニル]アミン(85mg、0.74mmol)、250mgの炭酸カリウムおよび300mgのヨウ化カリウムを、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート
2−ブタノン75mL中の、4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(2.31g、8.54mmol)、tert−ブチル メチル[(3R)−ピロリジニル]カーバメート(1.71g、8.54mmol)、炭酸カリウム(2.95g、21.34mmol)およびヨウ化カリウム(3.54g、21.34mmol)を、115℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下で溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率89%)を得た。
4′−{3−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
塩化メチレン(100mL)中の実施例109からの生成物(3.3g、7.58mmol)を、0℃でトリフルオロ酢酸(6.0mL)で処理した。環境温度で18時間攪拌した後、この混合物を減圧下に溶媒留去した。残留物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)と塩化メチレン(150mL)との間で分配させた。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率95%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルアセトアミド
塩化メチレン中2mLの実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、無水酢酸(0.021mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率60%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,3,3−トリメチルブタンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.031mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
メチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、二炭酸二メチル(0.024mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.3mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率60%)を得た。
tert−ペンチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル(メチル)カーバメート
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、二炭酸二(tert−ペンチル)(0.055mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.3mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率60%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N′,N′−トリメチルウレア
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(0.021mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、1−ピロリジンカルボニルクロリド(0.030mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N′−tert−ブチル−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルウレア
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、tert−ブチルカルバミルクロリド(0.026mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−4−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−モルホリンカルボニルクロリド(0.026mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.026mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルベンズアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−シアノベンゾイルクロリド(37mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルニコチンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、塩化ニコチノイル(40mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−2−フラミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、塩化2−フロイル(0.022mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボニルクロリド(46mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−[(3R)−1−[3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル]ピロリジニル]−N,N′,N′−トリメチル−スルファミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(0.024mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.039mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(45mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−イソプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−(2−プロピル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.044mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の実施例110からの生成物(50mg、0.15mmol)、4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(57mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率68%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロ−N−(4−フルオロベンゾイル)ベンズアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.028mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率20%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)アセトアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、塩化アセチル(22.0μL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率70%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.033mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率52%)を得た。
アリル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、クロロギ酸アリル(0.039mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率51%)を得た。
メチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、クロロギ酸メチル(0.025mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率51%)を得た。
tert−ブチル (3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、クロロギ酸1,1−ジメチルプロピル(57.1μL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率72%)を得た。
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N−ジメチルウレア
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(0.021mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率65%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、1−ピロリジンカルボニルクロリド(0.031mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率68%)を得た。
N−(tert−ブチル)−N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ウレア
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、tert−ブチルカルバミルクロリド(0.027mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率65%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−モルホリンカルボニルクロリド(0.027mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率52%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−フルオロベンズアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.027mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率58%)を得た。
4−シアノ−N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ベンズアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−シアノベンゾイルクロリド(38.6mg、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)ニコチンアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、塩化ニコチノイル(41.5mg、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率65%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−フラミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、2−フロイルクロリド(0.023mL、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率68%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボニルクロリド(48.1mg、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率72%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−2−プロパンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、2−プロパンスルホニルクロリド(26.2μL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率70%)を得た。
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N,N−ジメチルスルファミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、ジメチルスルファモイルクロリド(0.025mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率65%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(59.4mg、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率75%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(3,3−ジメチルブタノイル)−3,3−ジメチルブタンアミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.032mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率25%)を得た。
N′−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N′−(ジメチルアミノカルボニル)−N,N−ジメチルウレア
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(0.021mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率30%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、1−ピロリジンカルボニルクロリド(0.031mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率25%)を得た。
N−((3R)−1−{3−[(4′−シアノ[1,1′−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}ピロリジニル)−N−(4−モルホリニルカルボニル)−4−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン2mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(50mg、0.15mmol)、4−モルホリンカルボニルクロリド(0.027mL、0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.30mmol)を、20℃で18時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率75%)を得た。
シクロプロピル{4−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}メタノン
実施例151A
シクロプロピル(4−ヒドロキシフェニル)メタノン
水酸化ナトリウム水溶液(50重量%、40.4mL)を、15分間かけてパラ−ヒドロキシ−4−クロロブチロフェノン(25.0g、137mmol)で処理し、続いて追加の水酸化ナトリウム水溶液(25重量%、177mL)で処理した。追加のパラ−ヒドロキシ−4−クロロブチロフェノン(25.0g、137mmol)を、この反応混合物に少量ずつ加え、続いて固体水酸化ナトリウム(40.4g)を添加した。黄色沈殿が生成した。60分間還流させた後、水(50mL)を添加し、得られた混合物をさらに60分間還流させ、冷却して環境温度とし、水(100mL)で希釈し、酢酸で中和した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、40℃でクロロホルム(1.5L)で磨砕した。このクロロホルム溶液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をクロロホルム/ヘキサンから再結晶させて、26.65g(95%)の所望の化合物を得た。
(4−(3−クロロプロポキシ)フェニル)(シクロプロピル)メタノン
2−ブタノン(100mL)中の、実施例151Aからの生成物(10g、61.7mmol)、K2CO3(12.7g、91.9mmol)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(10.74g、68.2mmol)を24時間還流させ、続いて冷却して環境温度とし、濾過し、濃縮した。濾液を、40℃で減圧下で3時間加熱して、それ以上精製せずに続いて使用できるだけの純度の標題化合物(13.256g、収率90%)を得た。
シクロプロピル{4−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}メタノン
2−ブタノン中10mLの実施例151Bからの生成物(200mg、0.83mmol)、3−ヒドロキシピロリジン(72mg、0.83mmol)、炭酸カリウム(121mg)およびヨウ化カリウム(146mg)を、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率68%)を得た。
シクロプロピル(4−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}フェニル)メタノン
2−ブタノン25mL中の(4−(3−クロロプロポキシ)フェニル)(シクロプロピル)メタノン(150mg、0.63mmol)、3−(3R)−ヒドロキシピロリジン(55mg、0.63mmol)、炭酸カリウム(152mg)およびヨウ化カリウム(183mg)を、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率62%)を得た。
4′−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
2−ブタノン中25mLの4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(200mg、0.74mmol)、(3R)−3−ピロリジノール(70mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(152mg)およびヨウ化カリウム(183mg)を、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率69%)を得た。
4′−[3−(3−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
脱水CH2Cl2(5mL)中の塩化オキサリル(0.195mmol)を、窒素雰囲気下で−78℃にて、DMSO(0.39mmol)で処理した。15分間攪拌した後、実施例153からの生成物を添加し、この混合物をさらに15分間攪拌した。トリエチルアミン(0.45mmol)を添加し、この混合物を徐々に昇温させて0℃とした。この溶液を、水(50mL)と塩化メチレン(50mL)との間に分配させた。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率60%)を得た。
4′−{3−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
2−ブタノン中20mLの4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(180mg、0.65mmol)、(3S)−3−ピロリジノール(57mg、0.65mmol)、炭酸カリウム(140mg)およびヨウ化カリウム(180mg)を、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率61%)を得た。
4′−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
脱水THF(6mL)中の実施例154からの生成物(130mg、0.41mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にて、臭化メチルマグネシウム(0.82mmol)の3.0M溶液で処理した。昇温させて環境温度とし、2時間攪拌した後、この混合物を、3mLの塩化アンモニウム冷飽和溶液で反応停止し、次いでこの溶液を、水(50mL)と塩化メチレン(50mL)との間に分配させた。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率55%)を得た。
4′−[3−(3−ヒドロキシ−3−イソプロピル−1−ピロリジニル)プロポキシ][1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
脱水THF(6mL)中の実施例154からの生成物(147mg、0.46mmol)を、窒素雰囲気下で0℃にて、塩化イソプロピルマグネシウム(0.92mmol)の2.0M溶液で処理した。昇温させて環境温度とし、1時間攪拌した後、この混合物を、5mLの塩化アンモニウム冷飽和溶液で反応停止し、次いでこの溶液を、水(50mL)と塩化メチレン(50mL)との間に分配させた。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率75%)を得た。
4′−{3−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル
DMF10mL中の4′−{3−[(3R)−3−アミノピロリジニル]プロポキシ}[1,1′−ビフェニル]−4−カルボニトリル(177mg、0.65mmol)、(3R)−3−メチル−3−ピロリジノール(75mg、0.74mmol)、炭酸カリウム(153mg)およびヨウ化カリウム(184mg)を、110℃で10時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、9:1:0.1)によって精製して、標題化合物(収率40%)を得た。
N,N−ジメチル−N−[(3R)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン
2−ブタノン25mL中の1−{[4′−(3−クロロプロポキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}ピロリジン(200mg、0.74mmol)、N,N−ジメチル−N−[(3R)−ピロリジニル]アミン(70mg、0.81mmol)、炭酸カリウム(152mg)およびヨウ化カリウム(183mg)を、110℃で72時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をHPLCクロマトグラフィー(0.1%TFA含有0%から95%CH3CN/水、10分間の直線勾配)によって精製して、標題化合物を収率79%で得た。
N,N−ジメチル−N−[(3S)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン
1−{[4′−(3−クロロプロポキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}ピロリジンおよびN,N−ジメチル−N−[(3S)−ピロリジニル]アミンを、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
(3R)−1−(3−{[4′−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}プロピル)−3−ピロリジノール
1−{[4′−(3−クロロプロポキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]カルボニル}ピロリジンおよび(3R)−3−ピロリジノールを、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N,N−ジメチル−N−[(3R)−1−(3−{4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル]フェノキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン
1−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(1−ピロリジニルカルボニル)ピペラジンおよびN,N−ジメチル−N−[(3R)−ピロリジニル]アミンを、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
N,N−ジメチル−N−[(3S)−1−(3−{4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル]フェノキシ}プロピル)ピロリジニル]アミン
1−[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]−4−(1−ピロリジニルカルボニル)ピペラジンおよびN,N−ジメチル−N−[(3S)−ピロリジニル]アミンを、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
4′−{3−(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例164A
4′−メトキシ−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(4.9g、25.0mmol)、Pd(PPh3)4(578mg)のベンゼン(50mL)溶液および2.0M Na2CO3水溶液(25mL、50.0mmol)を、4−メトキシフェニルボロン酸(4.56g、30.0mmol)のエタノール(20mL)溶液で処理し、75℃で17時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、相を分液した。水相をジエチルエーテルで抽出した(40mLで3回)。最初のベンゼン層とジエチルエーテル抽出液を混合し、セライト濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン/CH2Cl2(3:1)の混合液を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色粉末として得た(5.73g、収率85%)。
4′−ヒドロキシ−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例164Aからの生成物(5.60g、25.4mmol)のCH2Cl2(120mL)溶液に78℃で、1.0M BBr3(CH2Cl2溶液76mL、76.0mmol)を1時間かけて滴下した。室温で14時間撹拌後、混合物を昇温させて0℃とし(氷浴)、水(0.5mL)で処理した。10分後、追加の水を加え(2.0mL)、氷浴を外し、水5.0mLを加えた。次に、混合物を水20mLで処理し、45分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト粉末として得た(5.04g、収率94%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例164Bからの生成物(0.5g、2.39mmol)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.87mmol、451mg)およびK2CO3(3.6mmol、495mg)を2−ブタノン(25mL)中で混合し、110℃で加熱した。16時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た(収率99%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例164Cからの生成物(0.31g、1.08mmol)、(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン(1.30mmol、149mg)、K2CO3(1.62mmol、224mg)およびKI(1.62mmol、268mg)を2−ブタノン(20mL)中で混合し、110℃で加熱した。4日後、溶液を放冷して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:NH4OH、90:10:1)を用いて精製して、白色固体を得た(収率65%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例165A
4′−メトキシ−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルおよび4−メトキシフェニルボロン酸を、実施例164Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率80%)。
4′−ヒドロキシ−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例165Aからの生成物および1.0M BBr3を、実施例164Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率98%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例165Bからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率97%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例165Cからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率55%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例166A
3−フルオロ−4′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルおよび4−メトキシフェニルボロン酸を、実施例164Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率82%)。
3−フルオロ−4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例166Aからの生成物および1.0M BBr3を、実施例164Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率95%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例166Bからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率98%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例166Cからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率63%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例167A
3′−フルオロ−4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸(0.92g、6.26mmol)、4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.0g、5.2mmol)、リン酸三カリウム・1水和物(3.0g、15.6mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(73.0mg、0.1mmol)をIPA/H2O(40mL、3:1)の混合液中で混合し、70℃で加熱した。2時間後、混合物を放冷して室温とし、セライト濾過した。濾液をCH2Cl2150mLで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色粉末として得た(0.61g、収率55%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例167Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率99%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例167Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率60%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例168A
4′−ヒドロキシ−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−2−メチルフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率50%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例168Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率90%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例168Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率58%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例169A
4′−ヒドロキシ−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
市販の4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル(25.0g、128mmol)、NaI(19.19g、128mmol)および水酸化ナトリウム(5.12g、128mmol)をメタノール(500mL)中で0℃で混合し、さらし粉(5.25%、181.0g)を1時間かけて滴下した。0℃で1時間撹拌後、混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(250mL)で処理した。混合物を10%HCl水溶液でpH6.8に調節し、混合物を濾過した。フィルターケーキを熱CH2Cl2/ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た(収率40%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例169Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率100%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例169Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率65%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例170A
4′−ヒドロキシ−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−3−メチルフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率60%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例170Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率90%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例170Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率90%)。
3′−クロロ−4′−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例171A
3′−クロロ−4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−2−クロロフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率62%)。
3′−クロロ−4′−(3−クロロプロポキシ)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例171Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率92%)。
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例171Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率42%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例172A
3′,5′−ジフルオロ−4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率48%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例172Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率100%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例172Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率66%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例173A
4′−ヒドロキシ−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−2−メトキシフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率63%)。
4′−(3−クロロプロポキシ)−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例173Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率97%)。
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例173Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率60%)。
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−5′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例174A
3′−クロロ−5′−フルオロ−4′−ヒドロキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェノールを、実施例167Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率48%)。
3′−クロロ−4′−(3−クロロプロポキシ)−5′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例174Aからの生成物および1−ブロモ−3−クロロプロパンを、実施例164Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率100%)。
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−5′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例174Bからの生成物および(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを、実施例164Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(収率66%)。
ヒスタミン−3受容体結合
ヒスタミン−3受容体リガンド(H3受容体リガンド)としての本発明の代表的化合物の有効性を決定するために、既報の方法に従って実施した(European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996); and Biochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973))。
Claims (23)
- 下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Zは、共有結合およびCH2からなる群から選択され;
R1は、OR2、NR3R4および
R2は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノおよびホスホノからなる群から選択され;
R3およびR4は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R5およびR6は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;あるいは
R1およびR7が一体となって、(=O)を形成しており;
R8は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールおよび複素環カルボニル複素環からなる群から選択され;
R9は、水素および低級アルキルからなる群から選択され;
RA、RB、RCおよびRDは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択され;ただし、RA、RB、RCおよびRDのうちの少なくとも一つは水素以外であり;
前記アリール、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルカルボニルアリール、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニルアリール、複素環オキシアリールカルボニルおよび複素環オキシアリールスルホニルの各場合において、前記アリール部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良く;
前記アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール、複素環カルボニル複素環、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルの各場合において、前記複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良い。] - ZがCH2であり;
R1がNR3R4であり;
R3およびR4が独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され;
R7が水素であり;
R8が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、4−シアノフェニル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、2−ピリジニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)フェニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニルおよび4−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−ピペラジニルからなる群から選択され;
R9が水素であり;
RA、RB、RCおよびRDが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - Zが共有結合であり;
R1がNR3R4であり;
R3およびR4が独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され;
R7が水素であり;
R8が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、4−シアノフェニル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、2−ピリジニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)フェニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニルおよび4−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−ピペラジニルからなる群から選択され;
R9が水素であり;
RA、RB、RCおよびRDが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R3およびR4が独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R8が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールおよび複素環カルボニル複素環からなる群から選択される請求項6に記載の化合物。 - ZがCH2であり;
R3およびR4が独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R8が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、4−シアノフェニル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、2−ピリジニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)フェニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニルおよび4−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−ピペラジニルからなる群から選択され;
R9が水素であり;
RA、RB、RCおよびRDが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。 - 4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項8に記載の化合物。 - ZがCH2であり;
R3およびR4が独立にアルキルであり;
R8が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、4−シアノフェニル、4−シアノ−3−メチルフェニル、4−シアノ−2−メチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、2−ピリジニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピロリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−(1−ピペリジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、4−(4−モルホリニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)フェニル、4−(1−アゼチジニルカルボニル)−1−ピペラジニル、4−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニルおよび4−(1−ピペラジニルカルボニル)−1−ピペラジニルからなる群から選択され;
R9が水素であり;
RA、RB、RCおよびRDが独立に、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。 - ZがCH2であり;
R3およびR4が独立にアルキルであり;
R8が4−シアノフェニルであり;
R9、RB、RCおよびRDが水素であり;
RAが、アルコキシ、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。 - 4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−ヨード−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項11に記載の化合物。 - ZがCH2であり;
R3およびR4が独立にアルキルであり;
R8が4−シアノフェニルであり;
R9、RA、RCおよびRDが水素であり;
RBがアルキルである請求項6に記載の化合物。 - 4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−2′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリルである請求項13に記載の化合物。
- ZがCH2であり;
R3およびR4が独立にアルキルであり;
R8が4−シアノフェニルであり;
R9、RBおよびRCが水素であり;
RAおよびRDが独立にハロゲンである請求項14に記載の化合物。 - 4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
3′−クロロ−4′−{3−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]プロポキシ}−5′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項15に記載の化合物。 - 製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む、哺乳動物におけるヒスタミン−3受容体の効果を調節する方法。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物におけるヒスタミン−3受容体を調節することで改善される障害の治療方法。
- 前記障害が、急性心筋梗塞、喘息、双極性障害、認識亢進、精神障害での認識欠陥、皮膚癌、薬物乱用、抑鬱、消化管障害、炎症、時差ボケ、髄様甲状腺癌、黒色腫、メニエール病、片頭痛、気分および注意力変容、乗り物酔い、神経変性性炎症、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、発作、敗血性ショック、トゥーレット症状群、眩暈および不眠からなる群から選択される請求項22に記載の方法。
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