MX2008012970A - Inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. - Google Patents

Inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

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David J Madar
Ravi Kurukulassuriya
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (i) o una sal, profármaco, sal de profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable. También se refiere a métodos para inhibir la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; a métodos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no insulinodependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, síndrome metabólico y otras enfermedades y trastornos que son mediados por la acción excesiva de glucocorticoides.

Description

INHIBIDORES DE LA ENZIMA 11 -BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENAS A TIPO 1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas, y más específicamente a inhibidores de la enzima 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. Antecedentes de la Invención La insulina es una hormona que modula el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La acción alterada de la insulina (es decir, resistencia a la insulina), da como resultado una incorporación reducida de la glucosa inducida por la insulina, oxidación y almacenamiento, supresión reducida dependiente de la insulina de ácidos grasos que se liberan del tejido adiposo (es decir, lipólisis) y supresión reducida mediada por la insulina de la producción y secreción hepática de glucosa. La resistencia a la insulina frecuentemente ocurre en enfermedades que conducen a una morbilidad y mortalidad incrementadas y prematuras. La diabetes mellitus está caracterizada por una elevación de los niveles de glucosa en el plasma (hiperglucemia), en el estado de ayuno o posterior a la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa. Ya que esta enfermedad puede ser causada por varios factores subyacentes, generalmente está agrupada en dos categorías, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. La diabetes tipo 1, también referida como diabetes mellitus insulino- dependiente ("DMID"), es causada por una reducción de la producción y secreción de insulina. En la diabetes tipo 2, también referida como diabetes mellitus no insulino-dependiente ("DMNID"), la resistencia a la insulina es un factor patogénico significativo en el desarrollo de la hiperglucemia. Típicamente, los niveles de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2 son elevados (es decir, hiperinsulinemia), pero este incremento compensatorio no es suficiente para resolver la resistencia a la insulina. La hiperglucemia persistente o no controlada en ambos tipos de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, está asociada con la incidencia incrementada de complicaciones macrovasculares y/o microvasculares, que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaría, enfermedad vascular periférica, ataque cardiaco fulminante, nefropatía, neuropatía y retinopatía. La resistencia a la insulina, aun en ausencia de hiperglucemia profunda, es un componente del síndrome metabólico. Recientemente, se han establecido criterios de diagnóstico para el síndrome metabólico. Para calificar a un paciente que tiene síndrome metabólico, deben cumplirse tres de los cinco criterios siguientes: presión arterial elevada por arriba de 130/85 mmHg, glucosa sanguínea en ayuno por arriba de 110 mg/dL, obesidad abdominal por arriba de 40" (hombres) o 35" pulgadas (mujeres) de circunferencia de la cintura, y cambios lipidíeos en la sangre definidos por un incremento de los triglicéridos por arriba de 150 mg/dL o disminución de colesterol HDL por debajo de 40 mg/dL (hombres) ó 50 mg/dL (mujeres). Actualmente se estima que 50 millones de adultos en los Estados Unidos solamente, cumplirán estos criterios. Aquella población, si desarrolla o no diabetes mellitus aparente, está en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2, listadas anteriormente. Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones reconocidas. La dieta y el ejercicio físico pueden tener efectos benéficos profundos en los pacientes con diabetes tipo 2, pero el cumplimiento es deficiente. Aun cuando los pacientes tengan un buen cumplimiento, otras formas de terapia pueden ser requeridas para mejorar adicionalmente el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Una estrategia terapéutica es incrementar los niveles de insulina para resolver la resistencia a la misma. Esto se puede lograr a través de inyección directa de insulina o estimulación de la secreción endógena de insulina en las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipicida) o meglitinida, son ejemplos de fármacos que estimulan la secreción de insulina (es decir, secretagogos de insulina), aumentando de esta manera la concentración de insulina circulante lo suficiente para estimular el tejido insulino-resistente. Sin embargo, la insulina y secretagogos de insulina pueden causar concentraciones de glucosa peligrosamente bajas (es decir, hipoglucemia). Además, los secretagogos de insulina frecuentemente pierden potencia terapéutica después de un tiempo. Dos biguanidas, metformina y fenformina, pueden mejorar la sensibilidad de la insulina y el metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos. Sin embargo, el mecanismo de acción no es bien entendido. Ambos compuestos pueden conducir a una acidosis láctica y efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, náusea o diarrea). Los inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa), pueden retardar la absorción de carbohidratos en el intestino después de las comidas, lo cual a su vez reduce más los niveles de glucosa en la sangre, particularmente en el periodo posterior a las comidas. Al igual que las biguanidas, estos compuestos también pueden causar efectos secundarios gastrointestinales. Las glitazonas (es decir 5-benciltiazolidin-2,4-dionas), son una clase más nueva de compuestos utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos agentes pueden reducir la resistencia a la insulina en tejidos múltiples, disminuyendo de este modo la glucosa en la sangre. El riesgo de hipoglucemia también se puede evitar. Las glitazonas modifican la actividad del Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma ("RAPP") subtipo gamma. El RAPP actualmente se piensa que es el objetivo terapéutico primario para el mecanismo principal de acción en los efectos benéficos de estos compuestos. Otros moduladores de la familia RAPP de proteínas, actualmente están en desarrollo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y/o la dislipidemia. Las glitazonas comercializadas producen efectos secundarios, que incluyen aumento de peso corporal y edema periférico.
Se necesitan tratamientos adicionales para normalizar los niveles de glucosa en la sangre, en pacientes con diabetes mellitus. Otras estrategias terapéuticas están siendo exploradas. Por ejemplo, se están llevando a cabo investigaciones referentes a análogos del Péptido 1 similar a Glucagon ("GLP-1) e inhibidores de Dipeptidil Peptidasa IV ("DPP-IV"), que incrementan la secreción de insulina. Otros ejemplos incluyen inhibidores de enzimas clave involucradas en la producción y secreción de la glucosa hepática (por ejemplo inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa) y la modulación directa de enzimas involucradas en la señalización de la insulina (por ejemplo Proteína Tirosina Fosfatasa-1 B, o "PTP-1B"). Otro método de tratamiento o tratamiento profiláctico de la diabetes mellitus, incluye el uso de inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1 (??ß-HSD ). Tales métodos se discuten el J.R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001 y varias referencias citadas en la misma. La ??ß-HSDI, la cual es altamente expresada en el hígado y el tejido adiposo, es una enzima que transforma la cortisona en cortisol, lo cual conduce a una concentración local más alta de cortisol. El cortisol (en seres humanos) es una forma activa de un glucocorticoide, mientras que la cortisona (en seres humanos) es una forma inactiva de glucocorticoide. Los glucocorticoides son hormonas esteroides que son potentes reguladores del metabolismo de la glucosa y lípidos. La acción excesiva de glucocorticoides puede conducir a una resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad abdominal incrementada e hipertensión. Por lo tanto, la inhibición de ??ß-HSDI previene o disminuye la amplificación específica tisular de la acción de glucocorticoides, e imparte efectos benéficos sobre la presión sanguínea y el metabolismo de la glucosa y los lípidos. De conformidad con esto, existe la necesidad de compuestos que inhiban la ??ß-HSDI, para beneficiar a pacientes que sufren de diabetes tipo 2 no insulino-dependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, síndrome metabólico y otras enfermedades y trastornos mediados por la acción excesiva de glucocorticoides. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): (i) o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: n tiene un valor de 1 ó 2; R1 es un grupo cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales independientemente está sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORb, -SRb, -S(0)Rz, -S(0)2Rz, -NRaRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, - C(0)NRaRb, -S(0)2NRaRb, -C( = NOH)NH2, -C( = NH)NH2, RCl -(CdRe)m-CN, -(CRdRe)m-ORb, -(CRdRe)m-SRb, -(CRdRe)m-S(0)2Rz, -(CRdRe)m-NRaRb, -(CRdRe)m-C(0)Rb, -(CRdRe)m-C(0)ORb, -(CRdRe)m-S(0)2NRaRb, -(CRdRe)m-Rc, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)Rb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)ORb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)NRaRb, -0-(CRdRe)m-C(0)Rb, -O-(CRdRe)m-C(0)ORb y -0-(CRdRe)m-C(0)NRaRb; R2 y R3, cada una independientemente, es hidrógeno, alquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc o R2 y R3 junto con el átomo al cual están enlazados forman un radical cicloalquilo, R4 es -E-G o -(CRdRc)m-E-G, en donde E, en cada caso es independientemente O, S, S(O), S(0)2, N(Re) o un enlace; G, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-C(0)ORd, -RA O -(CRdRe)m-RA, en donde RA en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, y cada RA está independientemente sustituida o no sustituida con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORd, -S(Rd), -S(0)(alquilo), -S(0)(haloalquilo), -S(0)2(alquilo), -S(0)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(0)(Rd), -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -S(0)2NRdRe, Rc, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(0)(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe, -(CRdRe)m-S(0)2NRdRe y (CRdRe)m-Rc; Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rz, en cada caso es, independientemente, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rc, en cada caso, es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, en donde cada Rc está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORd, -S(Rd), -S(0)(alquilo), -S(0)(haloalquilo), -S(0)2(alquilo), -S(0)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(0)(Rd), -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -S(0)2NRdRe, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(0)(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe y -(CRdRe)m-S(0)2NRdRe; Rd y Re, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y m tiene un valor de 0, 1,2, 3, 4, 5 ó 6. Además, la presente invención se refiere a métodos para la inhibición de la enzima 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1. Además, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no insulino-dependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, síndrome metabólico y otras enfermedades y trastornos que son mediadas por la acción excesiva de glucocorticoides, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I). Finalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Descripción Detallada de la Invención Generalmente, la presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. La presente invención además se refiere a métodos de inhibición de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no insulino-dependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, síndrome metabólico, y otras enfermedades y trastornos que son mediados por la acción excesiva de glucocorticoides. Tal como se establece en la presente, para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente, en el compuesto de la invención, o cualesquiera otras fórmulas en la presente, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa, pero no se limita a, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que incluye de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye cuando menos un enlace doble carbono-carbono, formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de un radical alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa, pero no se limita a, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que incluye de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un radical alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa, pero no se limita a, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que incluye de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "arilo" significa, pero no se limita a, un grupo fenilo o un sistema bicíclico de anillos fusionados de hidrocarburo, que incluye cero heteroátomos y que uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillos fusionados de hidrocarburo son ejemplificados por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo de la presente invención están unidos a la porción original a través de cualquier átomo sustituible del grupo. Los grupos arilo de la presente invención pueden o no estar sustituidos. Ejemplos representativos de cualquier arilo incluyen, pero no se limitan a 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -6-ilo, indan-4-ilo, indan-5-ilo, ¡nden-1-ilo, naftilo, fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y tetrahidronaftalenilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" o "cicloalcano" significa, pero no se limita a, un sistema monocíclico de anillo de hidrocarburo saturado, que incluye tres a ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, cíclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y cíclooctilo. El término "cicloalquilo" de la presente invención también significa un sistema bicíclico de anillos fusionados, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico está fusionado a otro grupo cicloalquilo monocíclico tal como se define en la presente. Ejemplos de cicloalquilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a biciclo[5.1.Ojoctilo y biciclo[6.2.0]decanilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar o no sustituidos y están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo sustituible del grupo. Los cicloalquilos monocíclicos y bicíclicos, tal como se define en la presente, pueden tener uno o dos puentes alquileno de entre uno y tres átomos de carbono, en donde cada puente alquiieno se conecta a dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillos de cicloalquilo. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que contienen tales enlaces entre dos átomos de carbono no adyacentes incluyen, pero no se limitan a adamantilo, biciclo[3.3.1 jnonilo y biciclo[2.2.2]octilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" significa, pero no se limita a, un sistema de anillo monocíclico de hidrocarburo, no aromático, parcialmente insaturado, que tiene 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillos de 4 miembros tienen un doble enlace. Los sistemas de anillos de 5 ó 6 miembros tienen uno o dos dobles enlaces, en tanto que los sistemas de anillos de 7 u 8 miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden o no estar sustituidos y están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo. Tal como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" significa -Cl, -Br, -I, ó -F. Tal como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" significa, pero no se limita a, un grupo alquilo, como el definido en la presente, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de un radical haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o "heterocíclico" significa, pero no se limita a, un sistema de anillos monocíclico o bicíclico, no aromático, saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos monocíclicos son ejemplificados por un anillo de 4 miembros que incluye un heteroátomo que se selecciona independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros que incluye uno, dos o tres heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los anillos de 5 miembros tienen 0 ó 1 doble enlace. El anillo de 6 miembros tiene 0, 1, ó 2 dobles enlaces. El anillo de 7 u 8 miembros 0, 1, 2, o 3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, azepinilo, diazepinilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 3-oxo-morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, 2-oxo-oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinílo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo, 1 ,4-diazepanilo y tritianilo. Los sistemas de anillos bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclicos anteriores fusionados a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico tal como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente, o un grupo heterociclo monocíclico adicional tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzodioxinilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidroindol-3-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotien-3-ilo, 2,3-dihidroisoindol-3-ilo, 1 ,3-dihidro-isobenzofuran-3-ilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]tien-3-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrolilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. Los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos tal como se define en la presente, pueden tener dos de los átomos de carbono no adyacentes enlazados por un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que contienen tal enlace entre dos átomos de carbono no adyacentes incluyen, pero no se limitan a 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 2,5-díazabicíclo[2.2.1]hept¡lo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexilo, 5-azabiciclo[2. .1]hexilo, 3-azabiciclo[3.1.1 jheptilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1 Jheptilo, 8-azabíciclo[3.2. Joctilo, 8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 3-oxa-8-azab¡ciclo[3.2.1]octilo, 1 ,4-d¡azabiciclo[3.2.2]non¡lo, 1 ,4-diazatriciclo[4.3.1.138]undecilo, 3-10-diazabiciclo[4.3.1]decilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, octahidro-1 H-4,7-metanoisoindolilo y octahidro-1 H-4,7-epoxiisoindolilo. Los grupos heterociclo de la invención están o no sustituidos, y están enlazados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno sustituible de los grupos. El heteroátomo de nitrógeno puede o no estar cuaternizado, y el heteroátomo de nitrógeno o azufre puede o no estar oxidado. Además, el átomo de nitrógeno que incluye anillos heterocíclicos puede o no estar N-protegido. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" significa, pero no se limita a, un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, en donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O y S, y los átomos restantes son átomos de carbono. Los anillos de 5 miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de 6 miembros tienen tres dobles enlaces. El término "heteroarilo", también incluye sistemas bicíclicos en donde un anillo heteroarilo monocíclico está fusionado a un grupo fenilo, a un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente, a un grupo cicloalquenilo monocíclico tal como se define en la presente, a un grupo heterociclo monocíclico tal como se define en la presente, o a un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar o no sustituidos y están enlazados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno sustituible de los grupos. Además, el heteroátomo de nitrógeno puede o no estar cuaternizado. Además, los átomos de nitrógeno y de azufre en el grupo pueden o no estar oxidados. También, el átomo de nitrógeno incluyendo los anillos, pueden o no estar N-protegidos. Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" tal como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tal como se describe en la presente, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): 0) o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: n tiene un valor de 1 ó 2; R es un grupo cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales independientemente está sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORb, -SRb, -S(0)Rz, -S(0)2Rz, -NRaRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -C(0)NRaRb, -S(0)2NRaRb, -C( = NOH)NH2, -C( = NH)NH2, Rc, -(CdRe)m-CN, -(CRdRe)m-ORb, -(CRdRe)m-SRb, -(CRdRe)m-S(0)2Rz, -(CRdRe)m-NRaRb, -(CRdRe)m-C(0)Rb, -(CRdRe)m-C(0)ORb, -(CRdRe)m-S(0)2NRaRb, -(CRdRe)m-Rc, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)Rb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)ORb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)NRaRb, -0-(CRdRe)m-C(0)Rb, -O-(CRdRe)m-C(0)ORb y -0-(CRdRe)m-C(0)NRaRb; R2 y R3, en cada caso, cada una independientemente, son hidrógeno, alquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc o R2 y R3 junto con el átomo al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo, R4 es -E-G o -(CRdRe)m-E-G, en donde E, en cada caso es, independientemente 0, S, S(O), S(0)2, N(Re) o un enlace; G, en cada caso, es independientemente, alquilo, haloalquilo, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-C(0)ORd, -RA O -(CRdRe)m-RA, en donde RA en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, y cada RA está independientemente sustituida o no sustituida con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORd, -S(Rd), -S(0)(alquilo), -S(0)(haloalquilo), -S(Q)2 (alquilo), - S(0)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(0)(Rd), -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -S(0)2NRdRe, Rc, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(0)(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalqu¡lo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe, -(CRdRe)m-S(0)2NRdRe y -(CRdRe)m-Rc; Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rz, en cada caso es, independientemente, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rz, en cada caso es, independientemente, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rc, en cada caso, es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, en donde cada Rc está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -ORd, -S(Rd), -S(0)(alquilo), -S(0)(haloalqu¡lo), -S(0)2(alquilo), -S(0)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(0)(Rd), -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -S(0)2NRdRe, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(0)(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalquMo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe y -(CRdRe)m-S(0)2NRdRe; Rd y Re, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y m tiene un valor de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Los compuestos de la Fórmula (I) también incluyen a aquéllos en donde R1 es un radical cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido, como se describe en la presente. Más particularmente, R1 puede ser (vi) {vit} (viii) Ó (ix) en donde cada uno está independientemente sustituido o no sustituido tal como se describe en la presente. Además, n tiene un valor de 1 ó 2 (de preferencia n tiene un valor de 1). Adicionalmente, R2 y R3, en cada caso, cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, Rc, ó -(CRdRe)m-Rc, en donde Rc, Rd, Re y rn son como se describe en la presente (particularmente, R2 y R3 cada uno independientemente, son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más particularmente, R2 y R3 son metilo). R4 es -E-G ó -(CRdRe)m-E-G, en donde E, G, Rd, Re y m son como se describe en la presente (particularmente, R4 es -(CRdRe)m-0-G ó -(CRdRe)m-N(Re)-G, en donde G, Rd, Re y m son como se describe en la presente, y más particularmente, R4 es -(CH2)-0-G ó -(CH2)-N(Re)-G, en donde G y Re son como se describe en la presente). De preferencia, R4 es -(CH2)-O-G ó -(CH2)-N(Re)-G, en donde G, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido como se describe en la presente, y Re es hidrógeno, alquilo o haloalquilo. Más preferiblemente, R4 es -(CH2)-0-G ó -(CH2)-N(Re)-G, en donde G, en cada caso es independientemente fenilo o piridilo, en donde los radicales fenilo y piridilo cada uno independientemente está o no sustituido tal como se describe en la presente y Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Se apreciará que la presente invención contempla compuestos de la Fórmula (I) con combinaciones de las modalidades anteriores, modalidades preferidas y las más preferidas. De conformidad con esto, una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G y Rd, Re, m, E, G, R\ R2, R3 y n son como se describen en la presente. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G y E es O ó -N(Re), Rd y Re cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y m, G, R1, R2, R3, y n son como se describe en la presente. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G, E es O ó -N(Re), Rd y Re cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m tiene un valor de 1, n tiene un valor de 1, G es un radical arilo o heteroarilo, y R1, R2 y R3 son como se describe en la presente. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G y E es O ó -N(Re), Rd y Re cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m tiene un valor de 1, n tiene un valor de 1, G es un radical arilo o heteroarilo, R2 y R3 cada uno independientemente es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R1 es como se describe en la presente. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cicloalquilo, sustituido o no sustituido y como se describe en la presente, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está o no sustituido tal como se describe en la presente, n tiene un valor de 1 , y R2 y R3 cada uno independientemente es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R es cicloalquilo, el cual está o no sustituido con uno de los siguientes sustituyentes. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -ORb, -C(0)ORb, -C(0)NRaRb, -C( = NOH)NH2, -C( = NH)NH2, o heteroarilo, en donde Ra y Rb cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales independientemente está o no sustituido con un sustituyente tal como haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN o heteroarilo, n tiene un valor de 1 , y R2 y R3 cada uno independientemente es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) o a una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es ? (") (t,,) (ivj {V) ó (vi) ; cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido como se describe en la presente, y R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo y G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales independientemente está sustituido o no sustituido como se describe en la presente. Finalmente, R2 y R3, en cada caso, cada uno es metilo, y n tiene un valor de 1. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con un sustituyente que se selecciona de metilo, -CN, -OH ó -C(0)ORb, en donde Rb es metilo o etilo, -C(0)NH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 y tetrazolilo, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo, G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con un sustituyente tal como trifluorometilo, Cl, Br, F, I, -CN, imidazolilo, triazolilo, o tetrazolilo, R2 y R3, en cada caso, son metilo, y n tiene un valor de 1. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es un heterociclo, sustituido o no sustituido como se describe en la presente, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está o no sustituido como se describe en la presente, n tiene un valor de 1, y R2 y R3 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Una modalidad adicional se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es heterociclo, sustituido o no sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -ORb, -C(0)ORb, -C(0)NRaRb, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, y heteroarilo, en donde Ra y Rb cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con un sustituyente tal como a haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, o heteroarilo, n tiene un valor de 1 y R2 y R3, en cada caso, son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R es (víi) (viiJ) ó (ix) cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido como se describe en la presente, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo, G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido, como se describe en la presente, R2 y R3 son cada uno metilo, y n tiene un valor de 1. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es (Vil) (VÍÜ) Ó (jX) cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con un sustituyente tal como metilo, -CN, -OH, -C(0)ORb (en donde Rb es metilo o etilo), -C(0)NH2, -C( = NOH)NH2, -C(=NH)NH2 o tetrazolilo, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo, G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con un sustituyente tal como trifluorometilo, Cl, Br, F, I, -CN, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, R2 y R3 cada uno es metilo, y n tiene un valor de 1. Compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 6-[(1 -cicloheptil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il)metoxi]nicotinonitrilo; 4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 - il)azepano-1 -carboxamida; 1 -cicloheptil-3,3-dimetil-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona; 1-cicloheptil-4-{[(2-fluorofenil)(metil)amino]metil}-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona; 6-{[1 -(5-hidroxiciclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il-metoxi}nicotinonitrilo; £-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)ox¡]metil}-3,3-dimet¡l-2-oxopirrolidin-1 - il)ada man tan o-1 -carboxamida; 9-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 - il)biciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxamida; Trans (1 R,7S)-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)biciclo[5.1.0]octano-8-carboxilato de etilo y Trans (1 S,7R)-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)biciclo[5. .0]octano-8-carboxilato de etilo; 6-{[4,4-dimetil-1-(4-metilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; 6-{[1-(5-cianociclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; E-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopi rrol id in- 1 -il)adaman tan o-1 -carbón ¡tri lo; E-4-(3,3-dimetil-2-oxo-4-{[4-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)fenoxi]metil}pirrolidin-1-il)adamantano-1 -carboxamida; E-4-(4-{[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]metil}-3,3-dimet¡l-2-oxopirrolidin-1 - il)adamantano-1 -carboxamida; E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]-N'-hidroxiadamantano-1 -carboxi mida mida; £-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]adamantano-1 -carboxamida; y E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]adamantano-1 -carboxi mi da mida; o una sal, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable" se refiere a sales o zwiteriones de los compuestos que son dispersables en agua o solubles en aceite, adecuados para el tratamiento de trastornos sin causar demasiada toxicidad, irritación y respuesta alérgica, en una relación de beneficio/riesgo razonable y efectivos para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede ser disuelto en un disolvente adecuado, tal como, pero no limitándose a, metanol y agua, y tratado con al menos un equivalente de un ácido tal como ácido clorhídrico. La sal resultante se puede precipitar y ser aislada por filtración y secar a presión reducida. Alternativamente, el disolvente y el exceso de ácido se pueden remover a presión reducida para obtener la sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metansulfonato, naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. Los grupos amino de los compuestos, también pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo, y similares. Las sales de adición básica pueden ser preparadas durante el aislamiento final y purificación de los compuestos presentes, mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de catión un metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina cuaternaria derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares, se contempla que estén dentro del alcance de la presente invención. Los presentes compuestos también pueden existir como profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellos profármacos o zwiteriones, que son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin causar excesiva toxicidad, irritación, y respuesta alérgica, y que estén en una relación beneficio/riesgo razonables, y que sean efectivos para su uso pretendido. El término "profármaco", se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo en los compuestos originales de la Fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El término "profármaco", se refiere a compuestos que contienen, pero no se limitan a, sustituyentes conocidos como "ésteres terapéuticamente aceptables". El término "éster terapéuticamente aceptable", se refiere a grupos alcoxicarbonilo enlazados a la molécula original en un átomo de carbono disponible. Más específicamente un "éster terapéuticamente aceptable", se refiere a grupos alcoxicarbonilo enlazados a la molécula original en uno o más grupos arito, cicloalquilo, y/o heterociclo disponibles, tal como se define en la presente. Ejemplos de grupos éster de profármacos incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos conocidos en la técnica. Otros ejemplos de profármacos de grupos éster se encuentran en T. Higuchi and V. Stella, Pro- drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C. S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia, en su totalidad. Los compuestos que incluyen isómeros completos de enlaces dobles carbono-carbono y enlaces dobles carbono-nitrógeno, se incluyen en la presente invención. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno se designan como configuración Z o configuración E, y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterocicloalquilo son designados como configuración c/'s o trans. Además, los sustituyentes alrededor del sistema de anillos de adamantano son designados como configuración relativa Z ó E. Por ejemplo, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998. Todas las formas geométricas isoméricas y mezclas de los mismos de los compuestos descritos en la presente, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los centros asimétricos existen en los compuestos presentes. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis de materias primas quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas y la separación mediante transformación de una mezcla de diastereoisómeros seguida por sepa ración o recristalización , técnicas cromatog ráficas o separación directa de los enantiómeros en columnas qui rales cromatográficas. Las materias primas de estereoq u ímica particular están ya sea disponibles en el comercio o se pueden prepa rar mediante los métodos descritos en la presente, y resolverse por métodos bien conocidos en la técn ica . Los compuestos de la presente invención incluyen al menos u n centro quiral , y pueden existir como estereoisómeros simples (por ejemplo , enantiómeros simples) , mezclas de estereoisómeros (por ejemplo cualquier mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros) , o mezclas racémicas de los mismos. Como resultado, todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se incluyen en la misma , i ncluyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros , así como isómeros ópticos individuales, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros aislados de los compuestos de la invención sustancialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereoisómeros. El término "sustancialmente libre" , significa mayor de aproximadamente 80% libre de otros ena ntiómeros o diastereoisómeros del compuesto, más preferiblemente mayor de aproximadamente 90% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto, aun más preferiblemente mayor de aproximadamente 95% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto, au n lo más altamente preferible mayor de aproximadamente 98% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto y lo más preferible mayor de aproximadamente 99% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto. C uando la estereoq u ímica de los centros q uirales presentes en las estructuras qu ímicas ilustradas en la presente no se especifique, la estructura qu ímica se pretende que abarque los compuestos, incluyendo cualquier estereoisómero de cada centro q uiral presente en el compuesto. U na modalidad adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1 ; y un veh ículo farmacéuticamente aceptable . Las composiciones terapéuticas de los presentes compuestos incluyen una cantidad efectiva de los mismos, formulados con uno o más veh ícu los farmacéuticamente aceptables. El término "veh ículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, representa un sólido, semisólido o relleno l íq u ido, diluyente, material encapsulante, o formulación auxiliar no tóxicos de cualq uier tipo. Ejemplos de veh ícu los farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a azúca res, celulosa y derivados de los mismos , aceites, glicoles, soluciones, soluciones amortiguadoras, colorantes, liberadores, recubridores, edulcorantes, saborizantes, agentes perfumantes y otros veh ículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los técnicos en la materia . Estas composiciones terapéuticas se pueden administrar por vía parenteral, intracisternal, oral , rectal o intraperitoneal .
Las formas farmacéuticas liq uidas para la admin istración oral de los presentes compuestos incluyen formulaciones de los mismos, como emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires. Además de los compuestos, las formas farmacéuticas l íq uidas pueden incluir d iluyentes y/o agentes solubilizantes o emulsificantes . Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir agentes humectantes, emulsifica ntes, edulcorantes , saborizantes y perfumantes . Las preparaciones inyectables de los presentes compuestos incl uyen soluciones estériles, inyectables , acuosas y oleaginosas, suspensiones o em ulsiones, cualqu iera de los cuales puede ser opcionalmente formulado con diluyentes parenterales adecuados, dispersantes, h umectantes o agentes suspensores . Estas preparaciones inyectables pueden ser esterilizadas por filtración a través de u n filtro retenedor de bacterias o formuladas con agentes esterilizantes que se disuelvan o dispersen en los medios inyectables. La inhibición de la enzima 1 1 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1 por los compuestos de la presente invención, puede ser retardada utilizando una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo, con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción de los compuestos depende de su velocidad de disolución , que a su vez, depende de su cristalinidad. La absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral puede estar acompañada por la disolución o suspensión del compuesto en aceite. Las formas farmacéuticas para inyección de los compuestos, también se pueden preparar por microencapsulación en polímeros biodegradables. Dependiendo de la relación del compuesto con respecto al polímero y la naturaleza del polímero empleado, la velocidad de liberación puede ser controlada. Las formulaciones inyectables para depósito también se pueden preparar atrapando los compuestos en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral de los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas, el compuesto es mezclado con al menos un excipiente inerte, terapéuticamente adecuado, tal como un vehículo, relleno, extendedor, agente desintegrante, agente retardador de solución, agente humectante, absorbente o lubricante. Con las cápsulas, tabletas y pildoras, el excipiente también puede contener agentes amortiguadores. Los supositorios para administración rectal, se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente adecuado no irritante, que sea sólido a temperatura normal, pero líquido dentro del recto. Los compuestos de la presente invención pueden ser microencapsulados con uno o más de los excipientes o vehículos previamente establecidos. Las formas farmacéuticas sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones , tales como una capa entérica y liberación controlada. En estas formas, los compuestos de la presente invención, pueden ser mezclados con al menos un diluyente inerte y pueden opcionalmente incluir lubricantes y auxiliares para tabletas. Las cápsulas también pueden opcionalmente incluir agentes opacificantes que retardan la liberación de los compuestos en una parte deseada del tracto intestinal. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar liberación controlada de los compuestos de la presente invención en el cuerpo. Las formas farmacéuticas se preparan disolviendo o dispersando los compuestos en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción también pueden ser utilizados para incrementar el flujo de los compuestos a través de la piel, y la velocidad de absorción puede ser controlada proporcionando una membrana controladora de la velocidad, o dispersando los compuestos en una matriz polimérica o gel. Los trastornos pueden ser tratados o prevenidos en un paciente administrándole al mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención, en una cantidad y durante el tiempo que sean necesarios para lograr el resultado deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula (I), para aliviar efectivamente trastornos, inhibiendo la enzima 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosis específica terapéuticamente efectiva para cualquier paciente en particular, puede depender de una variedad de factores que incluyen el trastorno por ser tratado y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción; la duración del tratamiento; y los fármacos utilizados en combinación o una terapia concomitante. La dosis total diaria de los compuestos de la presenta invención necesaria para inhibir la acción de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en dosis únicas o divididas, puede ser de cantidades por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal. En un rango más preferido, los compuestos de la presente invención inhiben la acción de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en una dosis única o dividida de aproximadamente 0.05 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de dosis de las mismas de los compuestos de la presente invención, para conformar la dosis diaria. En general los regímenes de tratamiento incluyen administración al paciente que necesite de tal tratamiento de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de los compuestos por día, en dosis únicas o múltiples. Además de las modalidades anteriores de la presente invención que se relacionan con varios compuestos, otras modalidades de la presente invención se refieren a varios métodos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la enzima 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 mediante la administración a un mamífero, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), o sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad adicional de la presente invención, se refiere a un método de tratamiento de trastornos en un mamífero a través de la inhibición de la enzima 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 mediante la administración a un mamífero, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I). Particularmente, los trastornos pueden ser, pero no se limitan a diabetes tipo 2 no insulino-dependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, síndrome metabólico, u otras enfermedades y trastornos que son mediados por la acción excesiva de glucocorticoides. Todavía otra modalidad de la presente invención, se refiere a un método de tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por la acción excesiva de glucocorticoides en un mamífero, inhibiendo la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. Los varios métodos asociados con la administración del compuesto de la Fórmula (I), se basan en los siguientes principios. Los glucocorticoides son hormonas esteroides que desempeñan un papel importante en la regulación de múltiples procesos fisiológicos en una amplia gama de tejidos y órganos. Por ejemplo, los glucocorticoides son potentes reguladores del metabolismo de la glucosa y los lípidos. La acción excesiva de glucocorticoides puede conducir a una resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. El cortisol es la forma activa principal y la cortisona es la forma inactiva principal de glucocorticoides en seres humanos, mientras que la corticosterona y la deshidrocorticosterona son las formas activa e inactiva principales, respectivamente, en roedores.
Previamente, los determinantes principales de la acción de glucocorticoides se pensó que eran la concentración de hormonas circulantes y la densidad de los receptores glucocorticoides en los tejidos objetivo. En la última década, se descubrió que los niveles de glucocorticoides en los tejidos también puede ser controlada por la enzimas 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas (??ß-HSDs). Existen dos isoenzimas ?? -HSD que tienen diferentes afinidades de sustrato y cofactores. La enzima 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11IS-HSD-1) es una enzima de baja afinidad con Km para la cortisona en el rango micromolar que prefiere NADPH/NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido) como cofactores. La 11B-HSD-1 es ampliamente expresada y particularmente se encuentran altos niveles de expresión en el hígado, cerebro, pulmones, tejido adiposo y células de músculo liso vascular. Estudios ¡n vitro indican que la 11B-HSD-1 es capaz de actuar como reductasa y como deshidrogenasa. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que es predominantemente una reductasa in vivo y en células intactas. Transforma 11-ceto glucocorticoides inactivos (es decir, cortisona o deshidrocorticosterona) en 11 -hidroxiglucocorticoides activos (es decir cortisol o corticosterona) y por lo tanto amplifica la acción glucocorticoide de una manera específica de tejidos. Con una homología de sólo 20% con la 11p-HSD-1, la enzima 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (1ip-HSD-2), es una deshidrogenasa de alta afinidad dependiente de NAD+, con una Km para el cortisol en el rango nanomolar. La 11 -HSD-2 se encuentra principalmente en tejidos objetivo de mineralocorticoides, tales como los ríñones, el colon y la placenta. La acción glucocorticoide es mediada por la unión de los glucocorticoides a receptores, tales como receptores de mineralocorticoides y receptores de glucocorticoides. Mediante la unión a su receptor, la aldosterona mineralocorticoide principal controla el balance de agua y sales del cuerpo. Sin embargo, los receptores de mineralocorticoides tienen una alta afinidad tanto por el cortisol como por la aldosterona. La 11 -HSD-2 transforma el cortisol en cortisona inactiva, por lo tanto, previene que los receptores de mineralocorticoides no selectivos queden expuestos a altos niveles de cortisol. Mutaciones en el gen que codifica para la 11P-HSD-2 causan el síndrome de Exceso de Mineralocorticoides Aparente (AME), el cual es un síndrome congénito que da como resultado hipopotasemia e hipertensión grave. Los pacientes con AME presentan niveles elevados de cortisol en los tejidos objetivo de mineralocorticoides, debido a la reducida actividad de la 11 -HSD-2. Los síntomas del AME también pueden ser inducidos por la administración del inhibidor de La 1i -HSD-2 ácido glicirretínico. La actividad de la 11ß-?5?-2 en la placenta, probablemente es importante para proteger al feto de una exposición excesiva a glucocorticoides maternos, los cuales pueden causar hipertensión, intolerancia a la glucosa y retraso en el crecimiento. Debido a los potenciales efectos secundarios que resultan por la inhibición de la 11 -HSD-2, la presente invención describe inhibidores selectivos de 11P-HSD-1. Los niveles y/o actividad de glucocorticoides pueden contribuir a numerosos trastornos, incluyendo diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La administración de los compuestos de la presente invención, disminuye el nivel de cortisol y otros 11 ß-hidroxiesteroides en los tejidos objetivo, reduciendo de esta manera los efectos de la actividad glucocorticoide en tejidos objetivo clave. La presente invención se puede aplicar en el tratamiento, control, alivio, prevención, retraso del surgimiento o reducción del riesgo de desarrollar las enfermedades y trastornos que se describen en la presente. Como los glucocorticoides son potentes reguladores del metabolismo de la glucosa y lípidos, la acción glucocorticoide puede contribuir a causar resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. Por ejemplo, el cortisol antagoniza el efecto de la insulina en el hígado, dando como resultado una reducción de sensibilidad a la insulina y un incremento de la gluconeogénesis. Los pacientes que ya tienen alteraciones en la tolerancia a la glucosa, presentan una mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en presencia de niveles anormalmente elevados de cortisol. Estudios previos (B.R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80: 3155-3159, 1995), han demostrado que la administración del inhibidor no selectivo de la ??ß-HSD- , la carbenoxolona, mejora la sensibilidad a la insulina en seres humanos. Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSD-I, puede tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de la diabetes tipo 2. La administración de glucocorticoides in vivo se ha demostrado que reduce la secreción de insulina en ratas (B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11: 555-560, 1979). También se ha reportado que la transformación de deshidrocorticosterona en corticosterona, por la ?ß-HSD-I, inhibe la secreción de insulina en células beta pancreáticas murinas aisladas (B. Davani et al., J. Biol. Chem. 275: 34841-34844, 2000). Además, la incubación de islotes aislados con un inhibidor de 11p-HSD-1, mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (H. Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21: 359-366, 2005). Por lo tanto, la administración de un cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSD-I, puede tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de diabetes tipo 2, mediante la mejoría en la secreción de insulina estimulada por glucosa, en el páncreas. La obesidad abdominal está estrechamente relacionada con la intolerancia a la glucosa (C.T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000), hiperinsulínemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico (conocido también como síndrome X), tales como presión arterial alta, VLDL elevados y HDL reducidos. Los datos en animales que respaldan la función de la 11 -HSD-1 en la patogénesis del síndrome metabólico son extensos (Masuzaki et al., Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson, J.M., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101: 7088-93, 2004; Montague y O'Rahilly. Diabetes. 49: 883-888, 2000). Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSD-I, puede tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de la obesidad. El tratamiento de largo plazo con un inhibidor de 11 ß-HSD-1, también puede ser útil para retrasar el surgimiento de obesidad, o posiblemente prevenirlo por completo si los pacientes usan un inhibidor de 11p-HSD-1 en combinación con una dieta controlada, ejercicio en combinación o en secuencia con otros enfoques farmacológicos. Al reducir la resistencia a la insulina y/o el mantenimiento de la glucosa sérica a concentraciones normales y/o al reducir la obesidad, los compuestos de la presente invención también tienen utilidad en el tratamiento y prevención de trastornos que acompañan a la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, tales como, pero no limitándose al síndrome metabólico o síndrome X, obesidad, hipoglucemia reactiva, dislipidemia diabética, y otros trastornos que acompañan a la diabetes tipo 2 y a la resistencia a la insulina, conocidos por los técnicos en la materia. Además, la 11p-HSD-1 está presente en múltiples tejidos, tales como músculo liso vascular, en donde los niveles de glucocorticoides locales que se piensa que incrementan la resistencia a la insulina, causan reducciones en la producción de óxido nítrico, y potencian los efectos vasoconstrictores de las catecolaminas y de la angiotensina II (M. Pirpiris et al., Hypertension, 19:567-574, 1992; C. Kornel et al., Steroids, 58:580-587, 1993; B.R. Walker y B.C. Williams, Clin Sci. 82:597-605, 1992; Hodge, G. et al., Exp. Physiol. 87: 1-8, 2002). Concentraciones altas de cortisol en tejidos en los que el receptor de mineralocorticoides está presente, pueden causar hipertensión, tal como se observó en pacientes con enfermedad de Cushing (Véase, D.N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995; M. Boscaro, et al., Lancet, 357:783-791, 2001; X. Bertagna, et al., Cushing's Disease. En: Malmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Malden, MA: Blackwell, 592-612, 2002). Ratones transgénicos que sobreexpresaban 11ß-HSD- en el hígado y la grasa, también fueron hipersensibles, fenotipo que se piensa que es el resultado de la activación de glucocorticoides del sistema renina-angiotensina (Paterson, J.M., et al., PNAS 101: 7088-93, 2004; Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003). Por lo tanto, la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSD-I, puede tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de hipertensión. Otro síndrome, el síndrome de Cushing, es un trastorno metabólico que pone en peligro la vida, caracterizado por niveles sostenidos y elevados de glucocorticoides causados por la producción endógena y excesiva de cortisol en las glándulas suprarrenales. Las características Cushinoides típicas incluyen obesidad central, diabetes y/o resistencia a la insulina, redondeamiento facial, jorobamiento, adelgazamiento de la piel, dislipidemia, osteoporosis, capacidad cognitiva reducida, demencia, hipertensión, privación del sueño y aterosclerosis, entre otros (Principies and Prcatice of Endocrinology and Metabolism. Editado por Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Publishers, Filadelfia, 2001; pp 723-8). Estas mismas características también pueden surgir por la administración exógena de dosis altas de glucocorticoides exógenos, tales como prednisona o dexametasona, como parte de un régimen de tratamiento antiinflamatorio. El síndrome de Cushing endógeno típicamente evoluciona por una hiperplasia pituitaria, alguna otra fuente ectópica de ACTH, o por un carcinoma suprarrenal o hiperplasia nodular. La administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11p-HSD-1, puede reducir la concentración local de glucocorticoides y, por lo tanto, tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de la enfermedad de Cushing y/o de síntomas similares que surgen por el tratamiento con glucocorticoides. En pacientes con enfermedad de Cushing, un nivel excesivo de cortisol contribuye al desarrollo de hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina y obesidad, condiciones características del síndrome metabólico (D.N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995; M. Boscaro, et al., Lancet, 357:783-791, 2001; X. Bertagna, et al., Cushing's Disease. En: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Malden, MA: Blackwell, 592-612, 2002). La hipertensión y la dislipidemia también están relacionadas con el desarrollo de aterosclerosis. Los ratones "knockout" para ??ß-HSD-I son resistentes a los efectos dislipidémicos de una dieta con alto contenido de grasas y presentan un mejor perfil lipídico en comparación con los controles de tipo silvestre (Morton N.M. et al., JBC, 276. 41293-41300, 2001) y ratones que sobreexpresan 11ß-HSD- en la grasa, exhiben el característico fenotipo dislipidémico del síndrome metabólico, incluyendo elevación de los ácidos grasos libres circulantes y de los triglicéridos (Masuzaki H. et al., Science. 294: 2166-2170, 2001). La administración de un inhibidor selectivo de 11p-HSD-1, también se ha demostrado que reduce la elevación plasmática de los triglicéridos y de los ácidos grasos libres, en ratones con una dieta con alto contenido de grasas, y reducen significativamente el contenido aórtico de ésteres de colesterol, y reduce el progreso de las placas ateroscleróticas en ratones (Hermanowski-Vosatka, A. et al., J. Exp. Med. 202: 517-27, 2005). La administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSD-I, por lo tanto, se esperaría que pudiera tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de dislipidemia y/o aterosclerosis. Además, es bien sabido que la ??ß-HSD-I es expresada en el cerebro de mamíferos, y datos publicados indican que los glucocorticoides pueden causar degeneración neuronal y disfunción, particularmente en ancianos (de Quervaín et al., Hum. Mol. Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al., J. Psychiatr. Res. 35: 127-35, 2001). Evidencias en roedores y seres humanos, comprueban que la elevación prolongada de la concentración plasmática de glucocorticoides, altera la función cognitiva, lo cual se torna más profundo con la edad (Issa, A.M. et al., Neurosci. 10: 3247-54, 1990; Lupien, S.J. et al., Nat. Neurosci. 1: 69-73, 1998; Yau, J.L.W. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98: 4716-4712, 2001). Thckkapat et al. recientemente demostraron que se expresa ARNm de ??ß-HSD-I en el hipocampo humano, en la corteza frontal y en el cerebelo, y que el tratamiento de individuos diabéticos ancianos con el inhibidor de 11 ß-HSD1/2 no selectivo carbenoxolona, mejora la elocuencia verbal y la memoria (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101: 6743-9, 2004). Efectos adicionales en el SNC de los glucocorticoides, incluyen psicosis aguda inducida por glucocorticoides, la cual es de mayor preocupación para los médicos cunado están tratando pacientes con estos agentes esteroides (Wolkowitz et al., Ann. NY Acad. Sci. 1032: 191-4, 2004). Estudios de mutagénesis condicional del receptor de glucocorticoides en ratones, también han proporcionado evidencia genética de que la reducida señalización de glucocorticoides en el cerebro, da como resultado una disminución de la ansiedad (Tronche F. et al., (1999) Nature Genetics 23: 99-103). Por lo tanto, se espera que los inhibidores potentes y selectivos de 11p-HSD-1, podrían tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de alteraciones cognitivas, demencia, psicosis aguda inducida por esteroides, depresión y/o ansiedad. También se sabe que los glucocorticoides causan una variedad de efectos secundarios relacionados con la piel, incluyendo adelgazamiento de la piel, alteraciones en el sanamiento de heridas (Anstead, G. Adv. Wound. Care 11: 277-85, 1998; Beer et al., Vitam. Horm.59: 217-39, 2000). La 11 ß-HSD-l es expresada en fibroblastos de la piel humana, y se ha demostrado que el tratamiento tópico con el inhibidor de 1ip-HSD1/2 no selectivo, ácido glicirretínico, incrementa la potencia de la hidrocortizona aplicada por vía tópica en un ensayo de vasoconstricción en la piel (Mammami, M.M. y Siiteri, P.K. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991). Los efectos ventajosos de los inhibidores selectivos de ??ß-HSD-I, tales como BVT.2733, en el sanamiento de heridas, también se ha reportado (WO 2004/11310). Los niveles altos de glucocorticoides inhiben el flujo sanguíneo y la formación de nuevos vasos sanguíneos en tejidos que están sanando. Modelos in vitro e in vivo de angiogénesis, han demostrado que el antagonismo sistémico con el receptor de glucocorticoides RU-486, mejora la angiogénesis en esponjas subcutáneas, así como en miocardio murino, después del ligamiento de las arterias coronarias (Walker et al., PNAS 102: 12165-70, 2005). Ratones knockout en ??ß-HSD-I, también demostraron mejorías en la angiogénesis in vitro e in vivo en esponjas, heridas y miocardio infartado. Por lo tanto, se espera que los inhibidores potentes y selectivos de ??ß-HSD-I, podrían tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de adelgazamiento de la piel y/o promover el sanamiento de heridas y/o la angiogénesis. Aunque el cortisol es un importante y bien reconocido agente antiinflamatorio (J. Baxer, Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976), si se utiliza en grandes cantidades, también tiene efectos dañinos. En ciertos estados de enfermedad, tales como tuberculosis, psoriasis y estrés en general, una alta actividad de glucocorticoides cambia la respuesta inmunitaria a una respuesta humoral, en donde, de hecho, una respuesta celular puede ser más benéfica para los pacientes. La inhibición de la actividad de la ??ß-HSD-I, puede reducir los niveles de glucocorticoides, cambiando de esta manera la respuesta inmunitaria a una respuesta celular (D. Masón, Immunology Today, 12:57-60, 1991; G.A.W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13:576-581, 1999). Por lo tanto, la administración de inhibidores específicos de la 11p-HSD-1, pueden tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de tuberculosis, psoriasis, estrés y enfermedades o trastornos en los que la lata actividad de los glucocorticoides cambia la respuesta inmunitaria a una respuesta humoral. Uno de los efectos secundarios más significativos asociados con la terapia tópica y sistémica con glucocorticoides, es el glaucoma, el cual da como resultado fuertes incrementos en la presión intraocular, con el potencial de provocar ceguera (Armaly et al., Arch. Ophthalmol. 78: 193-7, 1967; Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.44: 5163-7, 2003). Las células que producen la mayoría del humor acuoso en el ojo, son células epiteliales no pigmentadas (ENP). Se ha demostrado que estas células expresan 11p-HSD-1. Adicionalmente, de manera consistente con la expresión de 11 -HSD-1, existe una elevada relación de cortisol/cortisona en el humor acuoso (Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042, 2001). Además, se ha demostrado que pacientes que padecen glaucoma, pero que no están tomando esferoides exógenos, presentan niveles elevados de cortisol vs cortisona en el humor acuoso (Rauz et al., QJM. 96: 481-490, 2003). El tratamiento de los pacientes con el inhibidor no selectivo de HSD1/2 carbenoxolona, durante 4 o 7 días, disminuyó significativamente la presión intraocular y la generación de cortisol local en el ojo (Rauz et al., QJM. 96: 481-490, 2003). Por lo tanto, se espera que los inhibidores potentes y selectivos de 11p-HSD-1, podrían tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de glaucoma. También se sabe que los glucocorticoides incrementan la reabsorción ósea y reducen la formación de hueso en mamíferos (Turner et al., Calicif. Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lañe N.E. et al., Med. Pediatr. Oncol. 41: 212-6, 3002). La expresión de ARNm de ??ß-HSD-I y la actividad reductasa, se han demostrado en cultivos primarios de osteoblastos humanos, en homogeneizaciones de hueso humano (Bland et al., J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper et al., Bone 23: 119-125, 2000). En explantes quirúrgicos obtenidos de operaciones ortopédicas, la expresión de ??ß-HSD-I en cultivos primarios de osteoblastos, se encontró que estaba incrementada en un factor de aproximadamente 3, en donadores jóvenes en comparación con donadores mayores (Cooper et al., Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Los glucocorticoides, tales como la prednisona y la dexametasona, también se utilizan comúnmente para el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios, incluyendo la artritis, enfermedad intestinal inflamatoria y asma. Se ha demostrado que estos agentes esteroides incrementan la expresión de ARNm de 11 ß- HSD-1 y la actividad en osteoblastos humanos (Cooper et al., Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Estos estudios sugieren que la 11ß-HSD-1 desempeña una función potencialmente importante en el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con los huesos, como resultado de los niveles excesivos de glucocorticoides o la actividad excesiva de los mismos. Muestras de hueso tomadas de voluntarios humanos sanos, a quienes se les administraron dosis orales del inhibidor no selectivo de 11p-HSD-1 carbenoxolona, demostraron una disminución significativa de los marcadores de reabsorción ósea (Cooper et al., Bone 27: 375-381 , 2000). Por lo tanto, los inhibidores potentes y selectivos de la ??ß-HSD-I, podrían tratar, controlar, aliviar, retrasar o prevenir el surgimiento de trastornos de osteoporosis inducidos por glucocorticoides o dependientes de la edad. Además de lo anterior, las siguientes enfermedades, trastornos y condiciones también se pueden tratar, controlar, prevenir o retrasar mediante el tratamiento con los compuestos de la presente invención: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) trastornos lipidíeos, (5) hiperlipidemia, (6) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles bajos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) hipertensión y otros trastornos en los cuales la resistencia a la insulina es un componente, y (21) otras enfermedades, trastornos y condiciones que se pueden beneficiar por la reducción de la concentración local de glucocorticoides. Datos biológicos Medición de constantes de inhibición La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad enzimática de la ??ß-HSD-I humana in vitro, se evaluó mediante un Ensayo de Proximidad de Centelleo (EPC). El sustrato cortisona tritiada, el cofactor NADPH, y un compuesto tritiado se incubaron con la enzima ??ß-HSD-I humana truncada (24-287AA), a temperatura ambiente, para permitir que ocurriera la transformación del cortisol. La reacción fue detenida agregando el inhibidor no específico de ??ß-HSD, ácido 1 dß-glucirretínico. El cortisol tritiado se capturó mediante una mezcla de un anticuerpo monoclonal anticortisol y cuentas de EPC revestidas con anticuerpos antimurinos. La placa de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se midió la radioactividad unida a las cuentas de EPC, en un contador de beta-centelleo. El ensayo de la ??ß-HSD-I se llevó a cabo en microplacas de 96 pozos, en un volumen total de 220 µ?. Para iniciar el ensayo, se agregaron a los pozos 188 ? de la mezcla maestra, la cual contenía 3H-cortisona 17.5 nM, cortisona 157.5 nM y NADPH 181 mM. Con el fin de dirigir la reacción en el sentido de avance, también se agregó G-6-P 1 mM. El compuesto sólido se disolvió en DMSO para preparar una solución concentrada 10 mM, seguido por diluciones de 10 con DMSO al 30% en solución reguladora Tris/AEDT (pH 7.4). Después se agregaron 22 µ? de compuestos titulados, por triplicado, al sustrato. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 µ?_ de lisado de E. coli 0.1 mg/mL que sobreexpresaba la enzima 11p-HSD-1. Después de agitar e incubar las polacas durante 30 min a temperatura ambiente, las reacciones fueron detenidas agregando 10 µL· de ácido glicirretínico 1 mM. El producto, cortisol tritiado, fue capturado añadiendo 10 µL· de anticuerpo monoclonal anticortisol 1 µ? y 100 µ\- de cuentas de EPC revestidas con anticuerpos antimurinos. Después de agitar durante 30 min, las placas le leyeron en un contador de centelleo líquido, Topcount. Se calculó el porcentaje de inhibición, basándose en la señal de fondo y la señal máxima. Los pozos que contenían el sustrato sin compuesto o enzima, se utilizaron como fondo; mientras los pozos que contenían el sustrato y la enzima sin ningún compuesto, se consideraron como la señal máxima. El porcentaje de inhibición de cada compuesto, se calculó en relación con la señal máxima y se generaron curvas de Cl50. Este ensayo se aplicó también a la 1ip-HSD-2, para lo cual se utilizaron cortisol tritiado y NAD+ como sustrato y cofactor, respectivamente. Los compuestos de la presente invención son activos en el ensayo de ??ß-HSD-I anteriormente descrito y muestran selectividad por la 1i -HSD-1 humana sobre la 11p-HSD-2, tal como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad de la ??ß-HSD-I y 11p-HSD-2 Los datos de la Tabla 1 demuestran que los compuestos A, B, C y D son activos en el ensayo enzimático de ??ß-HSD-I en EPC anteriormente descrito y los compuestos probados muestran selectividad por la ??ß-HSD-I sobre la 11ß-?ß?-2. Los inhibidores de 11p-HSD-1 de la presente invención, generalmente tienen una constante de inhibición CI50 menor de 5 µ?, y de preferencia menor de 500 nM. Preferiblemente, los compuestos son selectivos, teniendo una constante de inhibición CI50 contra 11p-HSD-2 mayor de 1000 nM, y de preferencia mayor de 10,000 nM. En general, la relación de CI50 para la 1ip-HSD-2 con respecto a la ??ß-HSD-I de un compuesto, es de cuando menos 10 o mayor, y de preferencia es de 100 o mayor. Métodos de síntesis Los compuestos y procesos de la presente invención pueden ser mejor entendidos en relación con los siguientes esquemas de síntesis, los cuales ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención pueden ser preparados. Todos los sustituyentes son como se define en la presente, a menos que se indique de otra manera. Las materias primas pueden ser obtenidas de fuentes comerciales o preparadas por métodos bien establecidos en la literatura, conocidos por los técnicos en la materia. La presente invención pretende abarcar compuestos que tienen la Fórmula (I) tal como se describe en la presente, cuando se preparan por procesos sintéticos o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos, incluye aquéllos que ocurren en el cuerpo de un ser humano o un animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. Debe entenderse que los esquemas de reacción descritos en la presente, son para propósitos ilustrativos solamente, y que la experimentación de rutina, incluyendo manipulación apropiada de la secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que no sea compatible con las condiciones de reacción y desprotección de puntos adecuados en la secuencia de reacción del método, caen dentro del alcance de la presente invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes, utilizando tales grupos protectores adecuados, son bien conocidos para los técnicos en la materia. Se pueden encontrar ejemplos en T. Green y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual se incorpora en la presente como referencia, en su totalidad. Esquema de reacción 1 (1) <2> Los compuestos de la Fórmula (2) generalmente pueden ser preparados haciendo reaccionar un alcohol de la Fórmula (1) con un compuesto de la Fórmula G-W, en donde W es un grupo saliente reactivo apropiado tal como, por ejemplo, un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, 4-metilbencelsulfoniloxi, bencensulfoniloxi, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, y similares), o un grupo halo (por ejemplo, Cl, Br, F, ó I), en donde se prefiere un grupo halo. La reacción de O-alquilación, puede ser convenientemente llevada a cabo mezclando los reactivos, en un disolvente de reacción inerte tal como un éter, (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, y similares), un disolvente aromático (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y similares), un disolvente aprótico bipolar (por ejemplo N,N-dimetilamidas de ácidos carboxílicos de uno a seis átomos de carbono, tal como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, y similares), o cualquier combinación de disolventes de los mismos. La adición de una base apropiad a tal como un hidruro de un metal alcalino o alcóxido, puede ser utilizado para desprotonar el grupo hidroxilo, y permitir la velocidad de la reacción. En algunos casos, puede ser ventajoso conducir la reacción en presencia de un cosolvente, tal como hexametilfosforamida ó 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 -H)-pirimidinona, el cual puede ser agregado para acelerar la velocidad de la reacción. Alternativamente se puede utilizar opcionalmente una base orgánica, tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, 1 ,4-diazabiciclo [2.2.2]octano, 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, y similares) piridina, un metal alcalino, o un carbonato de metal alcalinotérreo, carbonato ácido, carboxilato, hidróxido u óxido, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, óxido de calcio, acetato de sodio, y similares, para recoger el ácido que se forme durante el curso de la reacción. La reacción generalmente es llevada a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente a una temperatura elevada (por ejemplo, 80-100°C), dependiendo de la elección de grupo saliente, la presencia o ausencia de la base, y la presencia o ausencia del cosolvente. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (2) se pueden obtener tratando los alcoholes de la Fórmula ( 1 ) , con un alcohol de la Fórmula G-OH, en presencia de una mezcla de trifenilfosfina y de un azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de di-tert-butilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y similares, y un disolvente inerte de reacción anhidro a temperatura ambiente o menor. Ejemplo no limitantes de disolventes inertes de reacción adecuada son un hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano y similares) , un disolvente aromático, (por ejemplo, tolueno, xileno, benceno, y similares) , un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y similares), y un disolvente bipolar (por ejemplo, N , N-dimetilformamida). Esq uema de reacción 2 (1) (3) (4) Los compuestos de la Fórmula (4) , se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (1 ), tal como se muestra en el esquema de reacción 2. Los compuestos de la Fórmula (1 ) , pueden ser oxidados en los aldeh idos de la Fórmula (3) , mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como peryodinano de Dess-Martin en un disolvente (por ejemplo, diclorometano), a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula (4) , en donde Re es hidrogeno o metilo, pueden ser preparados a partir de aminación reductiva de los aldehidos de la Fórmula (3). La aminación reductiva se puede llevar a cabo mediante la reducción de una mezcla de los reactivos en presencia de un agente reductor y una amina de la Fórmula HNRe-G, en donde Re es hidrógeno o metilo en un disolvente inerte de reacción adecuado. En particular, la mezcla de reacción se puede agitar y/o calentar, con el fin de facilitar la reacción. Los disolventes adecuados, por ejemplo, incluyen esteres (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, y similares), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, triclorometano, y similares), disolventes apróticos bipolares (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y similares), o una mezcla de disolventes de los mismos. Ejemplos no limitantes de agentes reductores incluyen cianoborohidruro, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o hidrógeno (opcionalmente se llevan a cabo con un aumento de presión), en presencia de una catalizador apropiado, tal como paladio en carbón, platino en carbón, y similares. Las fuentes de hidrógeno incluyen hidrógeno gaseoso, ácido fórmico, ciclodienos tal como ciclohexildieno, o una sal de ácido fórmico, tal como formiato de amonio. Mientras que se utiliza borohidruro como un agente reductor, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido tal como pero no limitándose a, ácido acético, ácido clorhídrico, o tamiz molecular de 4Á. Los compuestos de la Fórmula (4) en donde Re es hidrógeno, pueden ser transformados en los compuestos de la Fórmula (4), en donde Re es alquilo o haloalquilo, mediante el proceso de N-alquilación con compuestos que tienen a Fórmula RC-W, en donde W es tal como se define en la presente. La alquilación se puede llevar a cabo mezclando los reactivos, opcionalmente en un disolvente de reacción inerte, tal como un disolvente aromático (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares) un éster de ácidos carboxílicos de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares), una cetona (por ejemplo, 2-propanona, acetona y similares), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetiléter, tert-butilmetiléter, y similares), un disolvente aprótico bipolar (por ejemplo N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares), o una mezcla de disolventes de los mismos. La adición de una base apropiada tal como un metal alcalino, un carbonato de metal alcalinotérreo, carbonato ácido, hidróxido, óxido, carboxilato (por ejemplo carbonato de sodio), carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, óxido de calcio, acetato de sodio y similares), o una base orgánica tal como piridina o una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, ,8-diazabicico[5.4.0]undec-7-eno, y similares), puede opcionalmente ser utilizada para recoger el ácido formado durante la reacción. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la Fórmula (I), se pueden preparara a partir de compuestos de la Fórmula (5) en donde R101, es alquilo de uno a seis átomos de carbono tal como se muestra en el esquema de reacción 3. Cuando se trata con una amina de la Fórmula R NH2 en un disolvente tal como alcohol de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, metanol, etanol, 1-butanol y similares), a una temperatura elevada, (por ejemplo 50-100°C, de preferencia 60-90°C), los compuestos de la Fórmula (5) son ciclizados para obtener las lactamas de la Fórmula (6). La reducción de los compuestos de la Fórmula (6), produce los alcoholes de la Fórmula (7). La reacción de reducción se puede ver acompañada mediante la agitación de los compuestos de la Fórmula (6), con un agente reductor apropiado en un disolvente tal como metanol o un disolvente aromático tal como tolueno, a temperatura ambiente y, si se desea, calentando los reactivos en un disolvente apropiado. Ejemplos no limitantes de agentes reductores adecuados, incluyen pero no se limitan a borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio y similares. Los compuestos de la Fórmula (7), son protegidos mediante tratamiento con haluros de trialquilsililo de la formula (R 02)3 SiX (en donde x es Cl, Br, o I, y cada R 02 es independientemente alquilo de uno a seis átomos de carbono, (de preferencia cloruro de tert-butildimetilsililo)), en presencia de imidazol, y en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida. Como resultado, se obtienen los compuestos de la Fórmula (8), en donde P1 es-Si (R102)3. Los compuestos de la Fórmula (8), pueden ser monoalquilados. para obtener los compuestos de la Fórmula (9), en donde 1 de entre R2 y R3 es hidrógeno, o bis-alquilados para obtener los compuestos de la Fórmula (9), en donde tanto R2 como R3 son diferentes de hidrógeno. La bis-alquilación se puede lograr de manera secuencial o en una operación de un solo paso. La mono- o bis-alquilación de los ésteres de la Fórmula general (11) se puede lograr en presencia de una base tal como, pero no limitándose, a un hidruro de metal (hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares), o un alcóxido de metal (por ejemplo, metóxido de sodio, étoxido de sodio, y similares), y un agente alquilante tal como, pero no limitándose a, haluros de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de alilo y similares). La reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente tal como, pero no limitándose a, N,N-dimetilformamida anhidra, y a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 23°C. La remoción del grupo protector P1, se puede lograr para obtener los compuestos de la Fórmula (1). Esto puede estar acompañado mediante agitación con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico y similares), o fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente tal como alcohol, de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, metanol, etanol y similares), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano y similares), o un haloalcano (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares) a temperatura ambiente. Esquema de reacción 4 Los compuestos de la Fórmula (17), también se pueden preparar a partir de but-2-eno-1 ,4-diol, tal como se muestra en el esquema de reacción 4. La monoprotección del but-2-eno-1 ,4-diol, para obtener los compuestos de la Fórmula (11), en donde P1 es trialquilsililo, en particular P1 es íerf-butildimetilsililo, se puede llevar a cabo utilizando las condiciones de reacción como las descritas en la trasformación de la Fórmula (7) a Fórmula (8) del esquema de reacción 3. La reacción de los compuestos de la Fórmula (11) con cloruros de ácido de la Fórmula (10), (comprados o preparados in situ mediante tratamiento de los ácidos correspondientes con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de una cantidad pequeña de ?,?-dimetilformamida, en un disolvente, a aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°)en un disolvente tal como haloaicano (por ejemplo diclorometano, cloroformo, y similares), éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dietiléter, y similares) o ásteres (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares), en presencia de 4-dimetilaminopiridina y una base orgánica (por ejemplo, una amina terciaria (diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y similares)), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente y más baja. El rearreglo de los compuestos de la Fórmula (12), en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio, en un disolvente tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno, xileno y similares), seguido por tratamiento con cloruro de trimetilsililo, produce los compuestos de la Fórmula (13). La esterificación de los compuestos de la Fórmula (13), produce los ésteres de la Fórmula (14). La transformación a un éster de metilo, se puede lograr mediante agitación con diazometano de trimetilsililo, en un disolvente (tal como, pero no limitándose a, una mezcla de un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno, xileno, benceno y similares)), y metanol, a aproximadamente la temperatura ambiente. La transformación a los esteres de la Fórmula (4), en donde R101 es alquilo de uno a seis átomos de carbono, puede verse acompañado por agitación del ácido de la Fórmula (13), con cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida, a aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C, en un alcohol de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, n-butanol y similares). Los compuestos de la Fórmula (15), se puede preparar mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula (14), con ozono, siguiendo los procedimientos de ozonolisis conocidos en la técnica. La ciclización de los compuestos de la Fórmula (15) en presencia de una mina de la Fórmula R1NH2 en un disolvente tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y similares), a aproximadamente la temperatura ambiente, y un agente reductor tal como pero no limitándose a, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante tal como, pero no limitándose a, un tamiz molecular de 4 A y similares, o un ácido tal como ácido acético, produce las pirrolidinonas de la Fórmula (16). La remoción de P1 de los compuestos de la Fórmula (16), utilizando las condiciones de reacción como se describen en el esquema de reacción 3 para la trasformación de las Fórmulas (9) a (1), produce los compuestos de la Fórmula (17). La discusión anterior proporciona una base objetiva para el uso de la presente invención descrita en la presente. La presente invención además es ilustrada mediante los siguientes Ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 6-[(1 -cicloheptil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-in-metoxinicotinonitrilo Ejemplo 1A Metiléster del ácido 1 -cicloheptil-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de itaconato de dimetilo (0.5 g, 3.16 mmoles), cicloheptilamina (0.357 g, 3.16 mmoles) en metanol (5 mL), se calentó a 85°C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo resultante, se purificó por cromatografía rápida (hexanos/acetato de etilo 80:20 a 20:80), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 1 B 4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-cicloheptil-pirrolidin-2-ona Se agregó borohidruro de sodio (0.213 g, 5.77 mmoles) a una solución del Ejemplo 1A (0.7 g, 2.92 mmoles) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL), y se agitó a 60°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó ácido O-fosfórico (1.6 g, 17.4 mmoles) y se agitó. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita, se enjuagó con metanol, y se concentró al vacío. El aceite crudo se recogió con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con agua (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó al vacío. El aceite resultante se recogió con ?,?-dimetilformamida (4 mL) e ¡midazol (391 g, 5.76 mmoles) y se agregaron tert-butil-cloro-dimetilsilano (583 g, 3.88 mmoles), y se agitó durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con agua (50 mL) y con salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (hexanos/acetato de etilo, 95:5 a 75:25), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 1C 4-(tert-but¡l-d¡metil-silaniloximetil)-1-cicloheptil-3-metil-pirrolidin-2-ona Una solución del Ejemplo 1B (1.09 g, 3.07 mmoles) en tetrahidrofurano (3.5 mL), se agregó por goteo a una solución bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (3.7 mL, 3.7 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante dos horas a esa temperatura. Una solución de yoduro de metilo (0.54 g, 3.83 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL), se agregó por goteo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otras dos horas. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% (25 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida en columna (hexanos/ acetato de etilo, 95:5 a 60:40), para obtener el compuesto del título. Ejemplo ID 4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-cicloheptil-3,3-dimetil-pirrolidin-2- ona Se agregó butil-litio (1.28 mL, 0.88 mmoles) en hexanos, a una solución de dimetilamina (64 mg, 0.88 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante veinte minutos y posteriormente se agregó el producto del Ejemplo ID (0.25 g, 0.737 mmoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A una solución de yoduro de metilo (0.209 g, 1.47 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml_), se le agregó por goteo a la mezcla de reacción y se agitó durante otras ocho horas. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 95:5 a 70:30), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 1 E 6-r(1-cicloheptil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il)metoxi1nicotinonitrilo Dos gotas de HCI 12M se agregaron a una solución del Ejemplo ID (75 mg, 0.2 mmoles) en metanol (1 mL), y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. El aceite resultante se recogió con N,N-dimet¡lformam¡da (1 mL) y se agregó NaH al 60% (15 mg, 0.27 mmoles), lo cual fue seguido por 6-cloronicotinonitrilo (35 mg, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y la reacción fue detenida con NH4CI al 10%. El producto se sometió a extracción con acetato de etilo y se lavó con agua (4 mL). Las fases orgánicas se evaporaron al vacío, y la mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 7 µ??), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%), en un periodo de 18 minutos a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título, en forma de la sal del ácido trifluoroacético. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (dd, J= 2.33, 0.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.66, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.66, 0.78 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 10.87, 6.04 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.86, 8.24 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.85,7.64 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 9.87, 7.94 Hz, 1H), 2.45 (qd, J= 7.94, 6.01 Hz, 1H), 1.43-1.82 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 342.2 (M + H) + . Ejemplo 2 4-(4-([(5-c¡anopiridin-2-il)oxi]metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 - il)azepano-1 -carboxamida Ejemplo 2A íerf-butiléster del ácido 4-amino-azepano-1 -carboxílico Una solución de N-(tert-butoxicarbonil)-hexahidro-1 H-azepin-4-ona (0.5 g, 2.34 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (0.41 g, 2.57 mmoles) y acetato de amonio (0.45 g, 5.86 mmoles) en metanol (10 mL), se sometió a reflujo durante 1.2 horas. El disolvente se evaporó al vacío y la oxima cruda se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 50:50). El producto se recogió con NH34N en metanol (10 mL) y se agregó 10% en peso de Pd/C (100 mg) y se agitó bajo presión de H2 (balón) durante doce horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se evaporó al vacío, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 2B 4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)but-2-eniléster del ácido isobutírico Una solución de NaH al 60% (2.27 g, 56.75 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL), se enfrió a 0°C y a la solución se le agregó cis-2-buteno-1 ,4-diol (5.0 g, 56.75 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos y se agregó tert-butil-cloro-dimetilsilano (8.56 g, 56.75 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL), y se agitó durante otras dos horas. La reacción fue detenida con NH CI al 10% y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El aceite crudo se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 50:50). El producto resultante se disolvió en diclorometano (25 mL) y se agregaron piridína (3.95 g, 50.6 mmoles) y cloruro de isobutirilo (2.68 g, 25.3 mmoles). Posteriormente, la solución se agitó a temperatura ambiente durante doce horas. La reacción fue detenida con agua y se sometió a extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó al vacío. El disolvente se evaporó al vacío, y el producto se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 2C Metiléster del ácido 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2.2-dimetil-pent-4- enoico Una solución de bis (trimetilsilil)amida de potasio (44 mL, 22 mmoles) en tolueno se enfrió a -78°C. A la solución, se le agregó por goteo el producto del Ejemplo 2B (4.0 g, 14.7 mmoles) en tolueno (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante cuarenta y cinco minutos y se agregó clorotrimetilsilano (3.19 g, 29.4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 horas. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% (50 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (25 mL) y metanol (5 mL) y se agregó (trimetilsilil)diazometano (35 mL, 70 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó al vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 60:40), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 2D Metiléster del ácido 3-(tert-butil-dimetil-silanoximetil)-2,2-dimetil-4-oxo- butírico Una solución del Ejemplo 2C (3.5 g, 12.2 mmol) en diclorometano (25 mL) y metanol (2.5 mL), se enfrió a -78°C y se burbujeó 03 durante veinticinco minutos. La reacción se purgó con N2 y se agregó DMS (5.29 g, 85.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 50:50), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 2E tert butiléster del ácido 4-f4-(ferf-butil-dimetil-silaniloximetil)-3,3-dimetil- 2-oxo-pirrolidin-1-in-azepano-1-carboxilico Una solución del Ejemplo 2A (0.2 g, 0.95 mmoles), el producto del Ejemplo 2D (0.25 g, 0.86 mmoles), y triacetoxiborohidruro-MP (TABH-MP) (700 mg, 1.6 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 mL), se agitó durante doce horas. La mezcla de reacción se filtró y evaporó al vacío. El residuo se recogió con tolueno y se calentó a 90°C durante tres horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto se purificó por cromatografía rápida en columna (diclorometano/metanol, 95:5), para obtener el compuesto del título. Ejemplo 2F tert-butiléster del ácido 4-i4-(5-ciano-piridin-2-il-oximetil)-3,3-dimetil-2- oxo-pirrolidin-1 -ill-azepano-1 carboxílico Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.127 g, 0.48 mmoles) al Ejemplo 2E (0.177 g, 0.4 mmoles) en tetrahidrofurano (1.5 mL), y se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en acetato de etilo (5 mL) y agua (3 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se recogió con N,N-dimetilformamida (2.5 mL) y se agregaron NaH al 60% (24 mg, 0.6 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (69 mg, 0.5 mmoles), y se agitó durante tres horas. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 75:25 a 25:75), para obtener el compuesto del título. Ejemplo 2G 4-(4-([(5-cianopir¡din-2-¡l)oxilmetil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin- 1 -il)azepano-1-carboxamida Se agregó ácido trifluoroacético (0.75 mL) a una solución del Ejemplo 2F (0.108 g, 0.24 mmoles) en diclorometano (0.75 mL) y se agitó durante una hora. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con diclorometano (1.5 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó trifosgeno (24 mg, 0.08 mmoles) y se agitó durante una hora. A la reacción, se le agregó NH4OH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El producto se sometió a extracción con diclorometano, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%) en un período de 18 minutos, a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (dd, J = 2.33, 0.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.66, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.66, 0.78 Hz, 1H), 5.81 (b.r, 2H), 4.50 (dd, J= 10.87, 6.04 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 10.86, 8.24 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 9.85,7.64 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=9.87,7.94 Hz, 1H), 2.45 (qd, J= 7.94, 6.01 Hz, 1H), 1.43-1.82 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 86.2 (M + H) + . Ejemplo 1-cicloheptil-3,3-dimetil-4-(fenoximetil)-pirrolidin-2-ona Ejemplo 3A 1 -cicloheptil-4-hidroximetil-3,3-dimetil-pirrolidin-2-ona Dos gotas de HCI 12M se agregaron a una solución del Ejemplo ID (75 mg, 0.21 mmoles) en metanol (1.25 ml_) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. Ejemplo 3B 1 -cicloheptil-3,3-dimetil-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona Una solución del Ejemplo 3A (50 mg, 0.2 mmoles), fenol (23.5 mg, 0.25 mmoles) y trifenilfosfina (85.8 mg, 0.33 mmoles), se agitó en tolueno anhidro (1.25 ml_). A la mezcla de reacción se le agregó azodicarboxilato de di-tert-butilo (76.9 mg, 0.33 mmoles) y se calentó a 80°C durante una hora. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con tolueno y agua. La fase orgánica se separó, y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%) en un periodo de 18 minutos a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.27-7.32 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), .06-4.19 (m, 1H), 4.07 (dd, J= 9.15, 5.65 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 8.77 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 9.92, 7.63 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 9.76, 7.78 Hz, 1H), 2.45 (qd, J= 7.86, 5.72 Hz, 1H), 1.43-1.82 (m, 12H), 1.25 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 316.2 (M + H) + . Ejemplo 4 1-cicloheptil-4-([(2-fluorofenil)(metil)amino1metil)-3,3-dirrietilpirrolidin-2- ona Ejemplo 4A 1-cicloheptilr4,4-dimetil-5-oxo-pirrolidin-3-carbaldehído A una solución del Ejemplo 1D (0.168 mg, 0.475 mmoles) en metanol (1.5 mL), se le agregaron dos gotas de HCI 12M, y se agitó durante una hora. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con diclorometano (2.5 mL) y se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.25 g, 0.593 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción fue detenida con bisulfito de sodio al 10%, y se sometió a extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó al vacio para obtener el compuesto del título. Ejemplo 4B 1-c¡cloheptil-4-([(2-fluorofenil)(metil)aminolmetill-3.3-dimetilpirrolidin-2- ona Una solución del Ejemplo 4A (30 mg, 0.12 mmoles), 2-fluoro-N-metilanilina (19 mg, 0.15 mmoles) triacetoxiborohidruro-MP (137 mg, 0.3 mmoles) en tetrahidrofurano (1.25 mL), se agitó durante doce horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%) en un periodo de diez y ocho minutos, a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 6.90-7.10 (m, 4H), 4.01-4.13 (m, 1H), 3.32 (dd, J=9.88, 7.50 Hz, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.09 (t, J=9.36 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 6H), 1.45-1.57 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 347.2 (M + H) + . Ejemplo 5 6-(f1 -(5-hidroxiciclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3 -ill-metoxi)nicotinonitrilo Ejemplo 5A 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctanol Bis(trimetilsilil)amida de sodio (76.27 ml_, 1M en tetrahidrofurano, 76.27 mmol), se agregó por goteo a una solución agitada y enfriada (0°C) de ciclooctano-1 ,5-diol (10 g, 69.34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml_). Después de la adición, la solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros treinta minutos. La solución se volvió a enfriar (0°C) y se agregó por goteo una solución de tert-butil-clorodimetil-silano (10.45 g, 69.34 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml_). La solución entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda una noche, antes de agregar una solución de NH CI. La mezcla se sometió a extracción por partición con éter dietílico, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 2-40% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 5B 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-c¡clooctanona Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0.82 g, 2.43 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) del Ejemplo 5A (12.11 g, 46.90 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (8.24 g, 70.35 mmol), y tamices moleculares de 4A (23 g) en diclorometano anhidro (120 mL). Después de la adición, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otras tres horas. La mezcla oscura se filtró a través de una almohadilla de Celita y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 5-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 5C 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctilamina El Ejemplo 5B (3.59 g, 14.01 mmol), acetato de amonio (10.80 g, 140.13 mmol) y cianoborohidruro de sodio (3.52 g, 56.04 mmol), se agitaron en metanol (50 mL) durante doce horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a extracción por partición con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y evaporó. La amina cruda se utilizó en la siguiente etapa, sin mayor purificación.
Ejemplo 5D 5-Amino-ciclooctanol Se agregó cloroformiato de bencilo (4 mL, 28.02 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 5C (14.01 mmol) y diisopropiletilamina (7.5 mL, 42.03 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras tres horas. La reacción fue detenida con una solución de NaHC03. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con una solución de NaHS04, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El benciléster del ácido [5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctil]-carbámico crudo se aisló en forma de un aceite, y se utilizó sin mayor purificación. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (42 mL, 1M en tetrahidrofurano, 42.03 mmol) a una solución de benciléster del ácido [5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctil]-carbámico crudo (aproximadamente 14.01 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL). La solución resultante se agitó durante dos horas a 23°C antes de someterla a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 5-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el benciléster del ácido (5-hidroxi-ciclooctil)-carbámico, en forma de un aceite. El benciléster del ácido (5-hidroxi-ciclooctil)- carbámico (2.68 g, 9.66 mmol), se agitó en presencia de Pd(OH)2/C (0.5 g) en metanol bajo H2 (balón) durante dos horas a 23°C antes de filtrarlo a través de una almohadilla de Celita, y el disolvente se evaporó. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite, y se utilizó sin mayor purificación. Ejemplo 5E 4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-but-2-en-1-ol Se agregó por porciones NaH (3 g, 75 mmol, 60% en aceite) a una solución agitada y enfriada (0°C) de but-2-eno-1 ,4-diol (6 g, 68.09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL). Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras dos horas. La mezcla de color blanco resultante entonces se enfrió (0°C) y se agregó por goteo tert-butil-clorodifenilsilano (15.7 mL, 61.28 mmol). Después de 20 minutos, el baño de enfriamiento se removió, y la mezcla se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. Se vació a la mezcla de reacción una solución saturada de NH CI, y la mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con éter dietílico (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se filtró. El aceite resultante se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 5F 4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-but-2-enil éster del ácido isobutírico Se agregó por goteo cloruro de isobutirilo (10.4 mL, 98.04 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 5E (61.28 mmol), diisopropiletilamina (21.3 mL, 122.56 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0.30 g, 3.0 mmol) en diclorometano anhidro (150 mL). La solución resultante se dejó agitar a 0°C durante cinco horas. Después de concluir la reacción (monitoreada por CCF), se agregó metanol (5 mL) para detener el exceso de cloruro de ácido. El disolvente se removió a presión reducida, y la lechada resultante se sometió a extracción por partición utilizando éter dietílico (200 mL) y una solución saturada de NH CI (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con NaHS04 al 20%, NaHC03, salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la remoción del disolvente, el aceite crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando de 10% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20.5 g, 84% en dos etapas). Ejemplo 5G ácido 3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-pent-4-enoico El producto del Ejemplo 5F (15.26 g, 38.52 mmol) en tolueno anhidro (30 mL), se agregó por goteo a una suspensión agitada y enfriada (-78°C) de bis(trimetilsilil)amida de potasio (115 mL, 0.5M in tol, 57.79 mmol) en tolueno anhidro (100 mL). La suspensión de color amarillo claro resultante se dejó agitar a -78°C durante una hora. Posteriormente se agregó por goteo cloruro de trimetilsililo (9.74 mL, 77.04 mmol), a la mezcla, y después de diez minutos la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 80°C durante tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó NaHS0 al 20% y la mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del disolvente, el ácido crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando 20% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título (14.4 g, 95%), en forma de un sólido de color blanco, después de dejar reposar a temperatura ambiente. Ejemplo 5H Metiléster del ácido 3-(tert-but¡l-difenil-silaniloximetil)-2,2-dimetil-pent-4- enoico Se agregó trimetilsilildiazometano (29 mL, 2M en hexanos, 57.78 mmol), a una solución agitada del Ejemplo 5G (15.58 g, 39.3 mmol) en tolueno (100 mL) y metanol (20 mL). Después de una hora a temperatura ambiente, se agregó ácido acético (1.5 mL), para detener el exceso de reactivo. El disolvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en éter dietílico y se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El compuesto del título se aisló como un aceite, y se utilizó sin mayor purificación. Ejemplo 51 metiléster del ácido 4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-3-formil-2,2-dimetil- butirico Se burbujeó ozono a una solución agitada y enfriada (-78°C) del Ejemplo 5H (11.5 g, 28.03 mmol) en una solución de diclorometano (120 mL) y metanol (20 mL) con NaHC03 (4 g) y Sundan III (1 mg). El ozono se apagó después de que el color rojo del colorante cambió a transparente y la solución se purgó con 02 durante treinta minutos. Se agregó Me2S (12.4 mL, 168 mmol) a la solución, y el baño de hielo se removió para dejar que la solución se calentara a temperatura ambiente, y se agitó durante doce horas. La solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 10% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 5J 4-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-1-(5-hidrox¡-ciclooctil)-3,3-dimetil- pirrolidin-2-ona El producto del Ejemplo 5D (0.32 g, 2.22 mmol), el producto del Ejemplo 51 (0.76 g, 1.85 mmol) y polvo de tamices moleculares de 4Á (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml_), se agitó a' temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.2 g, 5.66 mmol) a la mezcla, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión espesa de color blanco resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita y el disolvente se evaporó. El residuo se volvió a disolver en tolueno (10 mL) y se calentó a 100°C durante dos horas. El disolvente entonces se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 10-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un aceite espeso. Ejemplo 5K 1 -(5-hidroxi-ciclooctil)-4-hidroximetil-3,3-dimetil- irrolidin-2-ona Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.76 mL, 1M en tetrahidrofurano, 0.76 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 5J (0.30 g, 0.60 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante dos horas y posteriormente se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gS0 ), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 20-100% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título, en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 5L 6-{f1 -(5-hidroxiciclooct¡l)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il1-metoxi) nicotinonitrilo Se agregó en una sola porción NaH (25 mg, 0.594 mmol), a una solución agitada y enfriada del producto del Ejemplo 5K (35 mg, 0.130 mmol) y 6-cloro-nicotinonitrilo (60 mg, 0.435 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL). Después de cinco horas de agitar a temperatura ambiente, la reacción fue detenida con ácido acético (0.1 mL) y la mezcla se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título, en forma de un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.48 (dd, J= 2.33, 0.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.66, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.66, 0.78 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 10.87, 6.04 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 10.86, 8.24 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 10 1H), 3.46 (dd, J=9.85, 7.64 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=9.87, 7.94 Hz, 1H), 2.45 (qd, J = 7.94, 6.01 Hz, 1H), 1.43-1.82 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H) EM (IEA+) m/z 354.0 (M -20)'. Ejemplo 6 E-4(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-il)adamantano-1-carboxamida Ejemplo 6A ácido E-4-amino-adamantano-1-carboxílico A 1.0 g (10 % en peso) de Pd/C al 5%, se le agregó ácido 4- oxo-adamantano-1-carboxílico (10.0 g, 51.5 mmol) seguido por NH3 7M en metanol (200 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a 23°C durante 16-24 horas; se agregó agua (200 mL), y el catalizador se removió por filtración. El catalizador se lavó con metanol, y la solución filtrada se concentró a presión reducida en un baño a temperatura de 35°C, hasta que el disolvente dejara de emanar. Quedaron aproximadamente 150 mL de una lechada. Se agregó acetonitrilo (300 mL) a la lechada, la cual posteriormente se agitó durante 3 horas a 23°C. La lechada se filtró y lavó una vez con acetonitrilo (100 mL). La pella húmeda se secó a 50°C y 20 mmHg bajo N2, para obtener el compuesto del título. Ejemplo 6B metiléster del ácido E-4-Amino-adamantano-1 -carboxílico Se enfrió metanol (85 mL) a 0°C; se agregó por goteo cloruro de acetilo (15.5 mL) y posteriormente la solución se calentó a 23°C durante 15-20 minutos. Se agregó el producto del Ejemplo 6A (8.53 g, 43.7 mmol), y la solución de reacción se calentó a 45°C durante diez y seis horas. La solución de reacción se enfrió a 23°C y se agregó acetonitrilo (85 mL). La solución de reacción se concentró a presión reducida a -1/4 de volumen. La solución de reacción adicionalmente se destiló con acetonitrilo (2x85 mL). La suspensión resultante se enfrió a 23°C y se filtró. El filtrado se recirculó dos veces para lavar la pella húmeda. El producto se secó a 50°C, 20 mmHg durante diez y seis horas, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Ejemplo 6C metiléster del ácido E-4-r4-(tert-butil-difenil-s¡laniloximetil)-3,3-dimetil-2- oxo-pirrolidin-1 -ill-adamantano-1 -carboxílico El producto del Ejemplo 6B (4.9 g, 23.42 mmol), el producto del Ejemplo 51 (8.88 g, 21.54 mmol), y polvo de tamices moleculares de 4Á (10 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml_), se agitaron a temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11.41 g, 53.85 mmol) a la mezcla, y ésta se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión espesa de color blanco resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita y el disolvente se evaporó. El residuo se volvió a disolver en tolueno (80 ml_) y se calentó a 100°C durante dos horas. El disolvente entonces se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 10-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite espeso. Ejemplo 6D metiléster del ácido E-4-(4-hidroximetil-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1 -il)- ada manta no- 1 -carboxílico Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (29 ml_, 1 M en tetrahidrofurano, 29 mmol), a una solución agitada del producto del Ejemplo 6C (10.59 g, 19.00 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante dos horas y posteriormente se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 20-100% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 6E metiléster del ácido E-4-f4-(5-ciano-piridin-2-il-oximetil)-3,3-dimetil-2- oxo-pirrolidin-1 -iH-adamantano-1-carboxílico NaH (0.32 g, 60% en aceite, 8.05 mmol) se agregó en una sola porción a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 6D (1.50 g, 4.47 mmol) y 6-cloro-nicotinonitrilo (1.11 g, 8.05 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona (10 mL). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras cinco horas. La mezcla de reacción de color café oscuro se enfrió (0°C) y la reacción fue detenida con ácido acético (0.5 mL) y sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-80% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. Ejemplo 6F ácido E-4-í4-(5-ciano-piridin-2-il-oximet¡l)-3,3-dimetil-2-oxo- pirrolidin-1 -ill-adatnantano-1 -carbo ilico Se agregó en una sola porción trimetilsilanolato de potasio (0.63 g, 4.93 mmol), a una solución agitada del producto del Ejemplo 6E (1.8 g, 4.11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (35 mL). La solución resultante se agitó toda la noche y posteriormente se sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se sometió a extracción con agua y la fase acuosa se combinó y el combinado se acidificó utilizando NaHS04, para obtener un pH de 1. La fase acuosa se sometió a extracción varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado posteriormente se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El ácido crudo resultante se aisló en forma de un sólido de color blanco y se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 6G ácido E-4-(4-(f(5-ciano-piridin-2-il)-ox¡lmetiU-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin- 1-¡l)-adamantano-1 -carboxamida Se agregó en una sola porción clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (1.18 g, 6.16 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 6F (1.74 g, 4.11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.89 g, 6.57 mmol), y diisopropiletilamina (2.15 mL, 12.33 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas antes de agregar una solución de amoniaco (16.4 mL, 2M ¡n isopropanol, 32.8 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó durante una hora antes de diluirla con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución de NaHS04 al 20%, NaOH 1M, agua, y salmuera. La solución posteriormente se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 1-10% de metanol en diclorometano, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (300 MHz CDCI3) d ppm 1.09 (s, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 1.51-1.74 (m, 2 H) 1.80-2.18 (m, 9 H) 2.34-2.66 (m, 3 H) 3.37 (dd, J=9.49, 8.14 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=9.66, 7.63 Hz, 1 H) 3.87-3.96 (m, 1 H) 4.39 (dd, J = 10.85, 8.14 Hz, 1 H) 4.48-4.61 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 6.83 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.48, 2.37 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 2.37 Hz, 1 H). EM (IEA+) m/z 423.2 (M + H) + . Ejemplo 7 9-(4(r(5-cianopiridin-2-il)oxilmetil)-3.3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)biciclo[3.3.nnonano-3-carboxamida Ejemplo 7A metiléster del ácido 9-oxo-biciclof3.3. nnonano-3-carboxílico Se agregó metiléster del ácido 3-bromo-2-bromomet¡l-propiónico (30 g, 115 mmol) a una solución agitada de 1-ciclohex-1-enil-pirrolidina recién destilada (20.4 mL, 126 mmol) y trietilamina (35 ml_, 252 mmol) en CH3CN anhidro (400 mL). Después de la adición, la mezcla se calentó (100°C) y se agitó durante doce horas antes de que se agregaran ácido acético (20 mL) y agua (100 mL). Posteriormente, se continuó el calentamiento durante otras tres horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 hasta que los lavados se volvieran básicos. Posteriormente se secó, se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 2-30% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite transparente. Ejemplo 7B metiléster del ácido 9-amino-biciclof3.3.1lnonano-3- carboxílico El producto del Ejemplo 7A (2.03 g, 10.38 mmol) se agitó a temperatura ambiente en presencia de acetato de amonio (8 g, 103.8 mmol) y NaBH3CN (3.3 g, 51.9 mmol) en metanol (30 mL) durante doce horas a 23°C. El disolvente entonces se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano; se lavó con agua, con una solución de NaHC03 y salmuera; y se secó (Na2S04). Después de filtrar y evaporar el disolvente, la amina se utilizó sin mayor purificación. Ejemplo 7C metiléster del ácido 9-r4-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3,3-dimetil-2- oxo-pirrolidin-1-ill-biciclo[3.3.nnonano-3-carboxilico El producto del Ejemplo 7B (0.5 g, 2.34 mmol) y el producto del Ejemplo 51 (0.8 g, 1.95 mmol) se agitó en presencia de polvo de tamices moleculares de 4A (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) durante cinco horas a 23°C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.0 g, 4.8 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla posteriormente se filtró a través de una almohadilla de Celita y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se calentó (100°C) durante tres horas antes de evaporar el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-70% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título. Ejemplo 7D metiléster del ácido 9-(4-hidroximetil-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1 -il)- biciclo[3.3. nnonano-3-carboxílico Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (3.2 mL, 1 M en tetrahidrofurano, 3.2 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 7C (0.9 g, 1.56 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante dos horas y posteriormente se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 20-100% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 7E metiléster del ácido 9-r4-(5-ciano-pir¡din-2-il-oximetil)-3,3-dimetil-2-oxo- pirrol¡din-1-¡n-biciclo[3.3.nnonano-3-carboxílico Se agregó NaH (0.1 g, 60% en aceite, 2.56 mmol) en una sola porción, a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 7D (0.48 g, 1.42 mmol) y 6-cloro-nicotinonitrilo (0.35 g, 2.56 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) y 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona (7 mL). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras cinco horas. La mezcla de reacción de color café oscuro se enfrió (0°C) y la reacción fue detenida con ácido acético (0.1 mL), y sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-80% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un sólido. Ejemplo 7F ácido 9-r4-(5-ciano-piridin-2-il-oximetil)-3,3-dimetil-2-oxo-Pirrolidin-1-in- 1-iH-bicicloí3.3.11nonano-3-carboxílico Se agregó LiOH (0.2 g, 4.84 mmol) en una sola porción, a una solución agitada del producto del Ejemplo 7E (0.532 g, 1.21 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (6 mL), metanol (3 ml_), y agua (3 ml_). La solución resultante se agitó toda la noche, seguida por extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y las fases acuosas se combinaron y el combinado se acidificó con una solución de NaHS04 y se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron y el combinado se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El producto ácido se utilizó sin mayor purificación. Ejemplo 7G 9-(4-(r(5-cianopiridin-2-il)oxilmetil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin- 1-il)-biciclo[3.3.1 lnonano-3-carboxamida Se agregó en una sola porción clorhidrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]-carbodiimida (0.3 5 g, 1.81 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 7F (0.50 g, 1.21 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.32 g, 2.42 mmol), y diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.63 mmol) en diclorometano anhidro (7 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas antes de agregar una solución de amoniaco (2.5 mL, 2M in isopropanol, 4.8 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó durante una hora antes de diluirla con diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución de NaHS04 al 20%, NaOH 1M, agua, y salmuera. La solución posteriormente se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 1-10% de metanol en diclorometano, para obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.08 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 2 H) 1.50 - 2.14 (m, 8 H) 2.17 - 2.59 (m, 3 H) 2.57 -2.75 (m, 1 H) 3.27 - 3.45 (m, 1 H) 3.64 - 3.83 (m, J = 9.66, 7.63 Hz, 1 H) 3.92 (s, 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 1 H) 4.46 - 4.61 (m, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.82, 0.68 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=2.37, 0.68 Hz, 1 H). EM (IEA+) m/z 4 11.2 (M + H) + . Ejemplo 8 trans (1 R.7S)-4-(4-m5-cianop¡ridin-2-il)oxil-metil)-3.3-dimetil-2- oxopirrolidin-1-il)biciclo-[5.1.01octano-8-carboxilato de v trans (1S.7R)- 4(4-(r(5-cianopiridin-2-il)oxi1metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)bic¡clor5.1.01octano-8-carboxilato de etilo Ejemplo 8A Nona-1 ,8-dien-5-ol Se agregó por goteo bromuro de 3-butenil-magnesio (125 ml_, 0.5M en tetrahidrofurano, 62.5 mmol) a una solución agitada y enfriada (-78°C) de pent-4-enal (4 g, 48.07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (160 ml_). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y posteriormente la reacción fue detenida con una solución de NH4CI. La mezcla se sometió a extracción por partición con éter dietílico y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-15% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite.
Ejemplo 8B Ciclohept-4-enol Se agregó en una sola porción RuCI2(Pcy3)2=CHPh (catalizador I de Grubb) (0.93 g, 1.13 mmol) a una solución desgasificada del producto del Ejemplo 8A (3.97 g, 28.33 mmol) en diclorometano (300 ml_). La solución resultante se sometió a reflujo durante tres horas antes de enfriarla, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 2-20% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 8C tert-butil-(ciclohept-4-enil-oxi)-difenilsilano Una solución del producto del Ejemplo 8B (1.57 g, 14.05 mmoles), imidazol (1.43 g, 21.08 mmoles), y tert-butil-clorodifenilsilano (4.76 g, 17.4 mmoles) en N,N- dimetilformamida (10 ml_), se agitó durante cinco horas a 23°C. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre MgS0 , se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 90:10), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 8D etiléster del ácido 4-(tert-butil-difenil-silaniloxi-bicicloí5.1.QIoctano-8- carboxílico A una solución del Ejemplo 8C (2.2 g, 6.28 mmoles) y Rh2(OAc) (2 mg, 4.3 pmol) en diclorometano (2 mL), se le agregó diazoacetato de etilo (0.717 g, 6.28 mmoles) en diclorometano (4 mL) por un periodo de dos horas a través de una bomba de inyección. El disolvente se evaporó al vacio y el producto se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 80:20), para obtener el compuesto del título. Ejemplo 8E etiléster del ácido 4-hidroxi-biciclof5.1.01octano-8-carboxílico Una solución del Ejemplo 8D (2.2 g, 5.0 mmoles) se recogió con etanol (8 mL) y se agregó HCI 12M (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 50:50), para obtener el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Ejemplo 8F trans (1 R,7S)-4-oxobiciclof5.1.0loctano-8-carboxilato de etilo y trans (1 S,7R)-4-oxobic¡cloí5.1.01octano-8-carboxilato de etilo Una solución del Ejemplo 8E (0.16 g, 0.81 mmoles) se recogió con diclorometano (2.5 mL) y se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.37 g, 0.88 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción fue detenida con bisulfito de sodio y se sometió a extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó con NaHC03 al 10% (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 100:0 a 60:40), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite.
Ejemplo 8G trans (1 R.7S)-4-aminobiciclo[5.1.01octano-8-carboxilato de etilo v trans (1 S,7R)-4-aminobiciclof5.1.01octano-8-carboxilato de etilo Una solución del Ejemplo 8F (0.135 g, 0.72 mmoles), clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina (0.12 g, 0.79 mmoles), acetato de amonio (0.138 g, 1.79 mmoles) en EtOH (1.25 mL), se sometió a reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía rápida en columna (hexanos/acetato de etilo, 50:50), para obtener la oxima. La oxima se disolvió en etanol con amoniaco 7M (5 mL) y se agregó paladio sobre carbón activado al 10% (50 mg) y se agitó a presión de hidrógeno (balón) durante doce horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título. Ejemplo 8H trans (1 R,7S)-4-((ítert-butil(dimetil)sil¡n-ox¡lmetil)biciclor5.1.Oloctano-8- carboxilato de etilo y frans (1S,7R)-4-(([tert- butil(d¡metil)silinoxi)metil)bic¡clo[5.1.01octano-8-carbox¡lato de etilo Una solución del Ejemplo 8G (94 mg, 0.3 mmoles), el producto del Ejemplo 2D (75 mg, 0.26 mmoles), y TABH-MP (0.34 g, 0.65 mmoles) en tetrahidrofurano (1.75 mL), se agitó a temperatura ambiente durante doce horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con tolueno (1.5 mL) y se calentó a 80°C durante tres horas. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 81 trans (1 R,7S)-4-(4(f(5-cianopiridin-2-¡l)oxi^metil)-3,3-d¡metil-2- oxopirrolidin-1 -il)biciclor5.1.01octano-8-carbox¡lato de etilo v trans (1 S,7R)-4-(4-{f(5-cianop¡ridin-2-il)oxilmetil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)bicicloí5.1.01octano-8-carboxilato de etilo Una solución del Ejemplo 8H (55 mg, 0.12 mmoles) se disolvió en etanol (1.25 mL) y se le agregaron dos gotas de HCI 12M. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con N,N-dimetilformamida (1.25 mL) y se agregaron NaH (10 mg, 0.25 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (24 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora. La reacción fue detenida con NH CI al 10%, y el producto se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó al vacio, y la mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?), utilizando un gradiente de 20 a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%), por un periodo de diez y ocho minutos a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título, en forma de sal del ácido trifluoroacético. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (dd, J=2.33, 0.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.66, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.66, 0.78 Hz, 1H), 4.49 (dd, J- 10.87, 6.04 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.03-4.19 (m, 1H), 3.96 (dd, J= 10.86, 8.24 Hz, 1H), 3.46 (dd, J= 9.85, 7.64 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 9.87, 7.94 Hz, 1H), 2.45 (qd, J= 7.94, 6.01 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.43-1.82 (m, 10H), 1.24 (m, 6H), 1.06 (m, 3H). EM (IQPA+) m/z 426.48 (M + H) + .
Ejemplo 9 6-(r4.4-dimetil-1-(4-metilbiciclor2.2.2loct-1-in-5-oxopirrolidin-3-ill-metoxi) nicotinonitrilo Ejemplo 9A 4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3,3-dimetil-1-(4-metil-biciclor2.2.2loct- 1-il)-pirrolidin-2-ona Una solución de 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-1 -il-amina (43 mg, 0.32 mmoles), el producto del Ejemplo 2D (75 mg, 0.26 mmoles) y triacetoxiborohidruro-MP (0.22 g, 0.52 mmoles) en tetrahidrofurano (1.75 ml_), se agitó durante doce horas a 23°C. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con tolueno (1.5 ml_) y se calentó a 80°C durante tres horas. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título. Ejemplo 9B 6-(í4.4-dimetil-1-(4-metilbic¡clor2.2.21oct-1-il)-5-oxopirrolidin-3-in-metoxi> nicotinonitrilo Una solución del Ejemplo 9A (60 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en metanol y se agregaron dos gotas de HCI concentrado. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió con N,N-dimetilformamida (1.5 mL) y se agregaron NaH al 60% (10 mg, 0.24 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (27 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 pm), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%) por un periodo de diez y ocho minutos a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título, en forma de sal del ácido trifluoroacético. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.47 (dd, J=2.36, 0.69 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.70, 2.29 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.70, 0.76 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.83, 5.95 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 10.83, 8.24 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=9.99, 7.55 Hz, 1H), 3.11 (dd, J= 9.84, 8.16 Hz, 1H), 2.38 (qd, J= 7.97, 6.25 Hz, 1H), 1.92-2.05 (m, 6H), 1.47 (t, J= 8.01 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 368.2. (M + H) + . Ejemplo 10 6-(ri-(5-cianociclooctil)-4,4-dimet¡l-5-oxopirrolidin-3-iH-metoxi)- nicotinonitrilo Ejemplo 10A 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctanocarbonitrilo Se agregó por goteo rerf-butóxido de potasio (30.4 ml_, 1 M en tetrahidrofurano, 30.4 mmol), a una solución agitada y enfriada (0°C) de isocianuro de tosilmetilo (4.74 g, 24.27 mmol) en DME anhidro (40 mL). Después de diez minutos, se agregó metanol anhidro (0.98 mL, 24.28 mmol) y después una solución del producto del Ejemplo 5B (3.11 g, 12.14 mmol) en DME (10 mL). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y posteriormente se calentó (45°C) durante treinta minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 2-10% de éter dietílico en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 10B 5-oxo-ciclooctanocarbonitrilo Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (3.9 mL, 1M en tetrahidrofurano, 3.89 mmol), a una solución agitada del Ejemplo 10A (0.52 g, 1.95 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante dos horas y posteriormente se sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 2-30% de éter dietílico en hexanos, para obtener el correspondiente producto de alcohol en forma de un aceite. Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (33 mg, 0.096 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) del residuo (0.294 g, 1.920 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0.33 g, 2.85 mmol), y tamices moleculares de 4Á (1 g) en diclorometano anhidro (10 mL). Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras tres horas. La mezcla oscura se filtró a través de una almohadilla de Celita y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-15% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 10C 5-amino-ciclooctanocarbonitrilo El producto del Ejemplo 10B (0.259 g, 1.71 mmol), acetato de amonio (1.32 g, 17.14 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.43 g, 6.84 mmol), se agitó en metanol (8 mL) durante doce horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a extracción por partición con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El compuesto del título crudo se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 10D 5-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1-ill- ciclooctanocarbonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 10C (47 mg, 0.31 mmoles), el producto del Ejemplo 2D (75 mg, 0.26 mmoles), y triacetoxiborohidruro-MP (0.22 g, 0.52 mmoles) en tetrahidrofurano (1.75 mL), se agitó durante doce horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con tolueno (1.5 mL) y se calentó a 80°C durante tres horas. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título. Ejemplo 10E 6-ff1-(5-cianociclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-iM-metoxi} nicotinonitrilo A una solución del Ejemplo 10D (65 mg, 0.16 mmoles) en metanol, se le agregó una gota de HCI 6M. La solución resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió con N,N-dimetilformamida (1.5 mL) y se agregaron NaH al 60% (10 mg, 0.24 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (26 mg, 0.19 mmoles), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La reacción fue detenida con NH4CI al 10% y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se evaporó 5 al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase reversa en una columna C8 Waters Symmetry (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 m), utilizando un gradiente de 20% a 100% de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0.1%), por un periodo de diez y ocho minutos a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto, para obtener el compuesto del título, en forma de sal del ácido trifluoroacético. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (dd, J= 2.33, 0.64 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.66, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.66, 0.78 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 10.87, 6.04 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 10.86, 8.24 Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 9.85, 7.64 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=9.87, 7.94 Hz, 1H), 2. 80 (m, 1H), 2.45 (qd, J=7.94, 6.01 Hz, 1H), 1.43-1.82 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). EM (IQPA+) m/z 3 8 1.3 (M + H) + . Ejemplo 11 E-4-(f(5-cianopiridin-2-il)oxilmetil>-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)adamantano-1 -carbón itri lo Ejemplo 11A E-4-(benciléster del ácido carbámico)-adamantano-1 -carboxamida Etapa A Se agregó por goteo cloroformiato de bencilo (3.48 mL, 24.72 mmol), a una solución agitada y enfriada (0°C) del Ejemplo 6B (5.05 g, 20.60 mmol) y diisopropiletilamina (7.9 mL, 45.32 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL). Después de la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras dos horas. Se agregó una solución saturada de NaHC03 para detener la reacción, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHS04 y una solución de NaHC03; se secó (Na2S04); y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 20% de acetato de etilo en hexanos, y se concentró. Etapa B El producto de la etapa A (6.49 g, 18.91 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (90 mL) y se agregó trimetilsilanolato de potasio (4.85 g, 37.82 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó toda la noche antes de agregar agua (100 mL) y éter dietílico (100 mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó utilizando NaHS04 sólido hasta alcanzar un pH de 1. La fase acuosa posteriormente se sometió a extracción utilizando acetato de etilo. El extracto orgánico se combinó y el combinado se secó (MgS04), y se concentró. Etapa C El producto de la etapa C (18.91 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (60 mL) y diisopropiletilamina (10 mL, 56.7 mmol). Se agregaron -hidroxibenzotriazol hidratado (5.1 g, 37.82 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (5.4 g, 28.36 mmol) a la solución. La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente, antes de agregar NH3 (30 mi, 2M en isopropanol, 56.7 mmol). Después de una hora, la solución se diluyó con diclorometano (200 mL) y se lavó con una solución de NaHS04, NaOH 1M, y agua. Posteriormente la solución se secó (Na2S04). El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5% de metanol en diclorometano, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. Ejemplo 11B E-4-am¡no-adamantano-1-carbonitrilo El producto del Ejemplo 11A (18.91 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (60 mL) y trietilamina (10.5 mL, 75.64 mmol). Se agregó por goteo anhídrido del ácido trifluoroacético (7.9 mL, 56.73 mmol) a la solución a 0°C. Después de la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante tres horas antes de agregar metanol para detener la reacción. La solución se lavó con una solución de NaHS04, una solución de NaHC03, y se secó (Na2S04). El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 30% de acetato de etilo y se concentró. Se agregó Pd(OH)2/C (0.9 g) a una solución del nitrilo anterior (3.22 g, 10.38 mmol) en metanol (15 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (balón) hasta que la materia prima se consumiera. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. Ejemplo 11C E-4-[4-(tert-butil-difenil-s¡laniloximetil)-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1-ill- adam antaño- 1-carbonitri lo El producto del Ejemplo 11 B (0.29 g, 1.64 mmol), el producto del Ejemplo 5I (0.72 g, 1.49 mmol), y polvos de tamices moleculares de 4Á (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.8 g, 3.72 mmol) a la mezcla, y ésta se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión espesa de color blanco resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita y el disolvente se evaporó. El residuo se volvió a disolver en tolueno (10 mL) y se calentó a 100°C durante dos horas. El disolvente entonces se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando de 10-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un aceite espeso. Ejemplo 11 D E-4-(4-hidroximetil-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolid¡n-1-il)-adamantano-1 - carbonitrilo Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.64 mL, 1M en tetrahidrofurano, 1.64 mmol), a una solución agitada del producto del Ejemplo 11C (0.74 g, 1.36 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante dos horas a 23°C y posteriormente se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 20-100% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco. Ejemplo 11 E E-4-(4(r(5-cianopir¡din-2-il)oxi1metil)-3.3-dimetil-2-oxopirrolidin-1- il)adamantano-1 -carbón itri lo Se agregó en una sola porción NaH (0.4 g, 60% en aceite, 0.99 mmol) a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 11 D (0.15 g, 0.496 mmol), 6-cloro-nicotinonitrilo (0.18 g, 0.992 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), y 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona (2 mL). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras doce horas. La mezcla de reacción de color café oscuro se enfrió (0°C) y la reacción fue detenida con ácido acético (0.1 mL) y sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-80% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (dd, J=2.37, 0.76 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.69, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.73, 0.76 Hz, 1H), 4.52 (dd, J= 10.94, 5.93 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 10.94, 8.14 Hz, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.71 (dd, J= 9.58, 7.63 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.58, 8.05 Hz, 1H), 2.50 (qd, J= 8.00, 6.13 Hz, 1H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). EM (IEA+) m/z 405.2 (M + H) + . Ejemplo 12 E-4-(3,3-dimetil-2-oxo-4-(r4-(1H-1 ,2.4-triazol-1 -il)fenoxi1metil>pirrolidin- 1 -il)-adamantano-1 -carboxamida Ejemplo 12A metiléster del ácido E-4-í3.3-dimetil-2-oxo-4-(4-M ,2.4ltriazol-1 -il- fenoximetiD-pirrolidin-l -ill-adamantano-1 -carboxílico El producto del Ejemplo 6D (50 mg, 0.149 mmol), 4-[1 ,2,4]triazol-1 -il-fenol (36 mg, 0.223 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (60 mg, 0.298 mmol), trifenilfosfina soportada en polímero (0.25 g, 3 mmol/g, 0.745 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) se sellaron en un tubo y se calentó (80°C) durante diez horas. Después de enfriar y filtrar, el disolvente se evaporó, y el residuo se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) durante treinta minutos. El ácido trifluoroacético se evaporó y el residuo se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 12B E-4-(3,3-dimetil-2-oxo-4-(r4-(1H-1 ,2.4-triazol-1 -il)fenoxi1metil)pirrolid¡n-1 - il)adamantano-1 -carboxamida Se agregó trimetilsilanolato de potasio (20 mg, 0.164 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 12A (4.1 mg, 0.008 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). Después de cinco horas, se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) y los compuestos volátiles se evaporaron. Se agregaron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (51 mg, 0.135 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 mL) al ácido crudo y se agitó durante treinta minutos antes de la adición de una solución de amoniaco (2 mL, 2M en alcohol isopropílico). Después de una hora, los compuestos volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del titulo, en forma de un aceite. H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 9.58, 6.19 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 9.54, 6.74 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 1.86-2.11 (m, 8H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). EM (IEA+) m/z 464.3 (M + H) + . Ejemplo 13 E-4-(4{[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi1metil)-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il- ada manta no- 1 -carboxa mida Ejemplo 13A metiléster del ácido E-4-[4-(4-imidazol-1 -il-fenoximetil)-3,3-dimetil-2-oxo- pirrolidin-1-iH-adamantano-1-carboxílico El producto del Ejemplo 6D (50 mg, 0.149 mmol), 4-imidazol-1-il-fenol (36 mg, 0.223 mmol), azodicarboxilato de di-tert-butilo (60 mg, 0.298 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (0.25 g, 3 mmol/g, 0.745 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) se sellaron en un tubo y se calentó (80°C) durante diez horas. Después de enfriar y filtrar, el disolvente se evaporó, y el residuo se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) durante treinta minutos. El ácido trifluoroacético se evaporó y el residuo se purificó por CLAR utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite. Ejemplo 13B E-4-(4-U4-(1 H-imidazol-1 -infenoxi1metil)-3.3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)- adam antaño- 1 -carboxa m ida Se agregó trimetilsilanolato de potasio (20 mg, 0.164 mmol), a una solución agitada del producto del Ejemplo 13A (13.1 mg, 0.027 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). Después de cinco horas, se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) y los compuestos volátiles se evaporaron. Se agregaron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (51 mg, 0.135 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 mL) al ácido crudo y se agitó durante treinta minutos antes de la adición de una solución de amoniaco (2 mL, 2M en isopropanol). Después de una hora, los compuestos volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título, en forma de un aceite. 1 H-RMN (300 MHz, CD3OD) Sppm 9.36 (t, J= 1.44 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.99, 1.48 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 4.24 (dd, J=9.75, 6.27 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=9.58, 6.61 Hz, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.55 (dd, J=9.87, 7.42 Hz, 1H), 2.58 (qd, J=7.15, 6.61 Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 9H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). EM (IEA+) m/z 463.3 (M + H) + . Ejemplo 14 E-4-r3,3-dimetil-2-oxo-4-((f5-(trifluorometil)piridin-2-ill- oxi)metil)pirrolid¡n-1 -ill-N'-hidroxiadamantano-l -carboximidamida Ejemplo 14A E-4-f3,3-d¡metil-2-oxo-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il-oximet¡l)-pirrolidin-1- ¡lladamantano-l -carbón itrilo NaH (0.4 g, 60% en aceite, 0.99 mmol) se agregó en una sola porción, a una solución agitada y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 11D (0.15 g, 0.496 mmol), 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (0.18 g, 0.992 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), y 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (2 mL). Después de la adición, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras doce horas. La mezcla de reacción de color café oscuro se enfrió (0°C) y la reacción fue detenida con ácido acético (0.1 mL) y sometió a extracción por partición con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice, utilizando 5-80% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. Ejemplo 14B E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-((r5-(trifluorometil)piridin-2-il1- oxi)metil)p¡rrolid¡n-1 -ill-N'-hidroxiadamantano-1 -carboxi mida mida El producto del Ejemplo 14A (0.209 g, 0.479 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0.13 g, 1.86 mmol), y diisopropiletilamina (0.65 mL, 3.7 mmol) en dímetilsulfóxido anhidro (4 mL) se calentaron (100°C) durante doce horas antes de ser diluirse con acetato de etilo, y se lavó con una solución de NH4CI y salmuera, se secó (MgS0 ) y se filtró. Después de le evaporación del disolvente, el residuo se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título, en forma de un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.48 (dqd, J = 2.60, 1.12, 0.60 Hz, 1H), 7.95 5 (ddq, J= 8.78, 2.59, 0.55 Hz, 1H), 6.94 (dqd, J= 8.77, 0.74, 0.64 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 10.98, 6.36 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 11.00, 7.27 Hz, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.88 (dd, J=9.83, 7.76 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9.83, 7.80 Hz, 1H), 2.59 (qd, J= 7.53, 6.50 Hz, 1H), 2.43-2.51 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 9H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). EM (IEA+) m/z 481.2 (M + H) + . Ejemplo 15 E-4-[3.3-dimetil-2-oxo-4-((r5-(trifluorometinpiridin-2-ill- oxilmetiQpirrolidin- l-ill-adamantano-l-carboxamida La sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título fue producida como un subproducto menor durante la síntesis del Ejemplo 14B, y se aisló a partir del procedimiento de purificación. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.46-8.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.57 (dd, J= 10.96, 6.29 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 11.00, 7.27 Hz, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 9.90, 7.65 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9.94, 7.69 Hz, 1H), 2.57 (qd, J= 7.58, 6.39 Hz, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 1.88-2.09 (m, 9H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). EM (IEA + ) m/z 466.2 (M + H) + . Ejemplo 16 E-4-r3,3-dimetil-2-oxo-4-(U5-(trifluorometil)piridin-2-il1- oxi)metil)pirrolidin-1 -ill-adamantano-1 -carboximidamida Una solución de MeAICINH2 (0.73 mL, 0.67M, 0.49 mmol) se agregó al producto del Ejemplo 11 E (44 mg, 0.098 mmol) en tolueno anhidro (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó toda la noche a 90°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó NaOH (1 mL, 1M) para detener la reacción. La mezcla se sometió a extracción por partición con diclorometano y agua, y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CLAR, utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título, en forma de un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.46-8.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 4.57 (dd, J= 10.94, 6.36 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 11.02, 7.29 Hz, 1H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 9.88, 7.84 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.83, 7.71 Hz, 1H), 2.59 (qd, J= 7.60, 6.43 Hz, 1H), 2.43-2.52 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 9H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) EM (IEA+) m/z 465.2 (M + H) + . Ejemplo 17 E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il-oximetil)-pirrolidin-1- ill-ad amantan Q-1-1 H-tetrazol-5-ilo Se agregaron NaN3 (14 mg, 0.214 mmol) y ZnBr2 (48 mg, 0.214 mmol) al producto del Ejemplo 14A (48 mg, 0.107 mmol) en agua (1 ml_) y alcohol isopropílico (0.2 mL) en un tubo de presión. El tubo se selló y se calentó (150°C) durante cuarenta y ocho horas. Después de enfriar, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por CLAR utilizando CH3CN/agua (ácido trifluoroacético al 1%) como eluyente, para obtener la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título, en forma de un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.11 (s, 3H) 1.25 (s, 3H) 1.68-1.82 (m, 1 H) 1.82- 1.93 (m, 1 H) 1.94 -2.30 (m, 9 H) 2.48 (s, 2 H) 2.53 -2.70 (m, 1 H) 3.55 (dd, J = 9.83, 7.80 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J = 10.00, 7.63 Hz, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.41 -4.53 (m, 1 H) 4.54 -4.66 (m, 1 H) 6.95 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J = 8.98, 2.88 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 2.71 Hz, 1 H). EM (IEA+) m/z 491.3 (M + H) + . Debe entenderse que la descripción detallada anterior y los Ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones para el alcance de la invención, la cual queda definida únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Se pueden realizar varios cambios y modificaciones incluyendo, pero no limitándose a aquéllos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I)
  2. (I) o una sal, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: n tiene un valor de 1 ó 2; R1 es un grupo cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales independientemente está sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OR , -SRb, -S(0)Rz, -S(0)2Rz, -NRaRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -C(0)NRaRb, -S(0)2NRaRb, -C( = NOH)NH2, -C( = NH)NH2, Rc, -(CdRe)m-CN, -(CRdRe)m-ORb, -(CRdRe)m-SRb, -(CRdRe)m-S(0)2Rz, -(CRdRe)m-NRaR , -(CRdRe)m-C(0)Rb, -(CRdRe)m-C(0)ORb, -(CRdRe)m-S(0)2NRaRb, -(CRdRe)m-Rc, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)Rb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)ORb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(0)NRaRb, -0-(CRdRe)m-C(0)Rb, -0-(CRdRe)m-C(0)ORb y -0-(CRdRe)m-C(0)NRaRb; R2 y R3, cada una independientemente, es hidrógeno, alquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc o R2 y R3 junto con el átomo al cual están enlazados forman un radical cicloalquilo, R4 es -E-G o -(CRdRe)m-E-G, en donde E, en cada caso es ¡ndependientemente O, S , S(O), S(0)2, N(Re) o un enlace; G, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-C(0)ORd, -RA O -(CRdRe)m-RA, en donde RA en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, y cada RA está independientemente sustituida o no sustituida con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl , Br, F, I , -CN , -N02, -ORd, -S(Rd), -S(0)(alquilo) , -S(0)(haloalquilo) , -S(0)2(alquilo) , S(0)2(haloalquilo) , -NRdRe, -C(0)(Rd) , -C(0)ORd, -C(0)N RdRe, -S(0)2NRdRe, Rc, -(CRdRe)m-CN , -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd) , -(CRdRe)m-S(0)(alquilo) , -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo) , -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe, (CRdRe)m-S(0)2NRdRe y (CRdRe)m-Rc; Ra, en cada caso, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc; Rz, en cada caso es, independientemente, alquilo, haloalquilo , Rc o -(CRdRe) m-Rc; Rc, en cada caso, es independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, en donde cada Rc está independientemente sustituido o no sustituido con 1 , 2 , 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I , -CN , -N02, -ORd, -S(Rd), - S(0)(alquilo), -S(0)(haloalquilo), -S(0)2(alquilo), -S(0)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(0)(Rd), -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -S(0)2NRdRe, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-N02, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(0)(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(0)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(0)(Rd), -(CRdRe)m-C(0)ORd, -(CRdRe)m-C(0)NRdRe y -(CRdRe)m-S(0)2NRdRe; Rd y Re, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y m tiene un valor de 0, 1,2, 3, 4, 5 ó 6. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G, E es O ó -N(Re), y Rd y Re cada uno, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -(CRdRe)m-E-G, E es O ó -N(Re), Rd y Re cada uno, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, m tiene un valor de 1, n tiene un valor de 1 y G es arilo o heteroarilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 -CH2-O-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es arilo o heteroarilo, n tiene un valor de 1 , y R2 y R3 cada uno es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es estando cada R1 independientemente sustituido o no sustituido como se describe en la reivindicación 1, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo y G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales independientemente está sustituido o no sustituido, R2 y R3, cada uno, es metilo, y n tiene un valor de 1.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es heterociclo, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, G es arilo o heteroarilo, n tiene un valor de 1 y R2 y R3 cada uno, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es (VÜ) (Viii) Ó (¡x) y cada R1 está independientemente sustituido o no sustituido tal como se define en la reivindicación 1, R4 es -CH2-0-G ó -CH2-N(Re)-G, en donde Re es hidrógeno o metilo, G es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido, R2 y R3 es metilo, y n tiene un valor de 1.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: 6-[(1-cicloheptil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-¡l)metoxi]nicotinon¡tr¡lo; 4- (4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)aze paño- 1 -carboxamida; 1-cicloheptil-3,3-dimetil-4-(fenoximetil)pirrolidin-2-ona; 1-cicloheptil-4-{[(2-fluorofenil)(metil)amino]metil}-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona; 6-{[1-(5-hidroxiciclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il]-metoxi}nicotinonitrilo; E-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)adarmantano-1 -carboxamida; 9-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)biciclo[3.3.1 ] nona ??-3-carboxam ida; trans (1 R,7S)-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin- 1 -il)biciclo[5.1.0]octano-8-carboxilato de etilo y trans (1 S,7R)-4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)biciclo[5.1.0]octano-8-carboxilato de etilo; 6-{[4,4-dimetil-1-(4-metilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; 6-{[1 -(5-cianociclooctil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; 5- 4-(4-{[(5-cianopiridin-2-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)adamantano-1 -carbón itrilo; E-4-(3,3-dimetil-2-oxo-4-{[4-(1H-1,2,4-triazol-1-i l)fenoxi]metil}pirrolidin-1-il)adamantano-1 -carboxamida; E-4-(4-{[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]metil},3,3-dimetil-2-oxopirrolidin-1 -il)adamantano-1 -carboxamida; E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]oxi}metil)p¡rrolidin-1-il]-N'-hidroxiadamantano-1-carboximidam¡da; E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}met¡ I ) pi rrol id ¡n-1 -i l]adamantano-1 -carboxamida; y E-4-[3,3-dimetil-2-oxo-4-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]adamantano-1-carboximidamida; o una sal, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un método de inhibición de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende el paso de administrarle a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1.
  11. 11. Un método de tratamiento de enfermedades o trastornos en un mamífero a través de la inhibición de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende el paso de administrarle a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es diabetes tipo 2 no insulino-dependiente.
  13. 13. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es resistencia a la insulina.
  14. 14. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es obesidad.
  15. 15. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno lipídico.
  16. 16. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es síndrome metabólico.
  17. 17. Un método de tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por la acción excesiva de glucocorticoides en un mamífero, que comprende el paso de inhibir la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1; y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
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