CN103483317A - 1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合。抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的方法。治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。

Description

1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
本申请是国际申请号为PCT／US2007／066125、国际申请日为2007年4月6日、发明名称为“1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780012336.8。
本申请要求以2006年4月7日提交的美国临时专利申请No.60／790,141为优先权，该申请作为本文的参考。
技术领域
本发明涉及酶抑制剂化合物，更具体地说，是1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。
背景技术
胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖摄取、氧化和储存降低、胰岛素依赖性抑制的脂肪酸从脂肪组织中释放(即，脂解)减少以及胰岛素介导的肝脏葡萄糖产生和分泌的抑制减少。胰岛素抗性常发生于导致增加的和过早的发作率和死亡率的疾病中。
糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(“IDDM”)，由胰岛素的产生和分泌减少引起。II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(“NIDDM”)，胰岛素抗性是一种在高血糖症的发展过程中的重要致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和／或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发作率增加有关。
胰岛素抗性，即使在没有重度高血糖症的情况下，也是代谢综合症的一个组成部分。最近，已经确定了代谢综合症的诊断标准。为了确诊患者是否具有代谢综合症，必须满足下列五个标准中的三个：血压高于130／85mmHg，空腹血糖高于110mg／dl，腹部肥胖症高于40″(男性)或35″(女性)腰围以及血脂改变如甘油三酯增至高于150mg／dl或HDL胆固醇减至低于40mg／dl(男性)或50mg／dl(女性)。目前，仅在美国，估计约有5千万成人符合这些标准。这些人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，但发展为上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。
已经认识到II型糖尿病的现有治疗具有局限性。饮食和体育锻炼对II型糖尿病患者中具有深远的益处，但是顺应性差。即使在顺应性良好的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。
一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激内源性胰腺β细胞的胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氨茴苯酸是刺激胰岛素分泌，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抗性组织的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险地低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。
两种双胍药物，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种药物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。
α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物经肠的吸收，这反过来可降低血糖水平，特别是在餐后时间。与双胍类一样，这些化合物也会引起胃肠道副作用。
格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2,4-二酮)是一类较新的II型糖尿病治疗用化合物。这些药物可以降低多个组织中的胰岛素抗性，由此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶增殖剂活化受体(“PPAR”)γ亚型的活性。目前认为，PPAR是这些化合物的有益效果的主要机理的主要治疗靶。目前，用于治疗II型糖尿病和／或血脂异常的PPAR蛋白家族的其它调节剂正处于开发阶段。市售的格列酮类具有副作用，包括体重增加和外周性水肿。
仍需要使糖尿病患者的血糖水平正常化的其他治疗手段。其它治疗策略正在探索中。例如，涉及增加胰岛素分泌的胰高血糖素样肽1(“GLP-1”)类似物和二肽基肽酶IV(“DPP-IV”)的抑制剂的研究正在进行。其它实例包括：参与肝脏葡萄糖的产生和分泌的关键酶的抑制剂(如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和参与胰岛素信号的直接调节的酶(如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B，或“PTP-1B”)。
另一种治疗或预防性治疗糖尿病的方法包括使用1型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)的抑制剂。该类方法论述于J.R.Seckl et a1，Endocrinology，142：1371-1376，2001和其中引述的各种参考文献。11β-HSDl，是一种在肝脏和脂肪组织高度表达的酶，其使可的松转化为氢化可的松，这导致氢化可的松较高的局部浓度。氢化可的松(人类中)是糖皮质激素的活性形式，而可的松(人类中)是糖皮质激素的非活性形式。糖皮质激素是甾类激素，它们是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过度的糖皮质激素作用可导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、腹部肥胖增加和高血压。因此，抑制11β-HSDl将阻止或减轻糖皮质激素作用的组织特异性放大，并且传递对血压以及葡萄糖和脂类代谢的有益影响。
因而，需要抑制11β-HSDl的化合物，从而有益于非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的患者。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或者它们的组合：
其中：
n是1或2；
R1是环烷基或者杂环，它们各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORb、-SRb、-S(O)Rz、-S(O)2Rz、-NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-C(=NOH)NH2、-C(=NH)NH2、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-ORb、-(CRdRe)m-SRb、-(CRdRe)m-S(O)2Rz、-(CRdRe)m-NRaRb、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)ORb、-(CRdRe)m-S(O)2NRaRb、-(CRdRe)m-Rc、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)ORb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)NRaRb、-O-(CRdRe)m-C(O)Rb、-O-(CRdRe)m-C(O)ORb和-O-(CRdRe)m-C(O)NRaRb；
R2和R3彼此独立地是氢、烷基、Rc或-(CRdRe)m-Rc，或者R2和R3与它们所连的原子一起形成环烷基，
R4是-E-G或者-(CRdRe)m-E-G，其中E各自独立地是O、S、S(O)、S(O)2、N(Re)或者一个键；G各自独立地是烷基、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-RA或者-(CRdRe)m-RA，其中RA各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，并且各个RA独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe、-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe和-(CRdRe)m-Rc；
Ra各自独立地是氢或者烷基；
Rb各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、Rc或者-(CRdRe)m-Rc；
Rz各自独立地是烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m-Rc；
Rc各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环，其中每个Rc独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe和-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe；
Rd和Re各自独立地是氢、烷基或者卤代烷基；且
m是0、1、2、3、4、5或6。
此外，本发明涉及抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的方法。本发明还涉及通过施用治疗有效量的式(I)化合物治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。最后，本发明涉及包括治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
发明详述
总的来说，本发明涉及1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物。本发明还涉及抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。
如前所述，本发明化合物或本文的任何其他的分子式中的任何取代基变项存在一个以上时，其每次出现与其他次出现时的定义彼此是独立的。
本文采用的术语“链烯基”是指，但不限于包括2-10个碳原子的并且包括至少一个通过去除两个氢原子形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基的代表性实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文采用的术语“烷基”是指，但不限于包括1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文采用的术语“C1-6烷基”是指，但不限于包括1-6个碳原子的直链或支链烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文采用的术语“芳基”是指，但不限于苯基或者包含杂原子的并且一个或多个稠合环是苯基的双环稠合烃环。双环稠合烃环的实例可例举，与如本文定义的单环环烷基稠合的苯基；与如本文定义的单环环链烯基稠合的苯基，或者与另一个苯基稠合的苯基。本发明的芳基通过基团中任意可取代的原子附属于母核结构。本发明的芳基可以是未取代的或者取代的。芳基的代表性实例包括，但不限于2，3-二氢-1H-茚-1-基、茚满-4-基、茚满-5-基、茚-1-基、萘基、苯基、1，2，3，4-四氢萘-2-基和四氢萘基。
本文采用的术语“环烷基”或者“环烷烃”是指，但不限于包含3-8个碳原子且不含杂原子的饱和单环烃。单环基团的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的术语“环烷基”还指双环的稠合环系，其中单环的环烷基与另一个本文定义的单环的环烷基稠合。双环的环烷基的实例包括，但不限于双环[5.1.0]辛基和双环[6.2.0]癸基。本发明的环烷基可以是未取代的或者取代的，并且通过基团上任何可以取代的原子与母核分子相连。如本文定义的单环的和双环的环烷基可以具有一个或者两个包括一至三个碳原子的亚烷基桥，其中各个亚烷基桥连接该环烷基的两个不邻接的碳原子。在两个不邻接的碳原子之间包含这类连接的单环或者双环环系的代表性实例包括，但不限于金刚烷基、双环[3.3.1]壬基和双环[2.2.2]辛基。
本文采用的术语“环链烯基”或者“环烯烃”是指，但不限于非芳族的、部分不饱和的、单环烃环，其具有4、5、6、7或者8个碳原子且不含杂原子。4元环系具有一个双键。5或6元环系具有一个或者两个双键，而7或8元环具有一、二或三个双键。环链烯基的代表性实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环环辛烯基。本发明的环链烯基可以是未取代的或者取代的，并且通过基团上任何可以取代的原子与母核分子相连。
本文采用的术语“卤代”或者“卤素”是指-Cl、-Br、-I或者-F。
本文采用的术语“卤代烷基”是指，但不限于如本文定义的烷基，其中的一、二、三、四、五或六个氢原子可以被卤素置换。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文采用的术语“杂环”或者“杂环的”是指，但不限于单环或者双环的、非芳族的、饱和或者部分不饱和的环系。单环可例举包含一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的4元环；或者包含包含一、二或者三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-、7-或8-元环。5-元环具有0或者1个双键。6元环具有0、1或者2个双键。7或8元环具有0、1、2或者3个双键。单环环系的代表性实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、二氧杂环戊烷基、二烷基、二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0000372877660000072
唑啉基、异
Figure BDA0000372877660000073
唑烷基、吗啉基、3-氧代-吗啉基、
Figure BDA0000372877660000074
二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、2-氧代-
Figure BDA0000372877660000077
唑啉基、
Figure BDA0000372877660000078
唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)、噻喃基、1，4-二氮杂环庚烷基和三噻烷基(trithianyl)。双环环系可例举，与苯环、如本文定义的单环环链烯基、如本文定义的单环环烷基或者如本文定义的另外的单环杂环基稠合的单环环系。双环环系的代表性实例包括，但不限于苯并dioxinyl、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢吲哚-3-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-3-基、2,3-二氢异吲哚-3-基、1，3-二氢-异苯并呋喃-3-基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩-3-基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。如本文定义的单环或者双环环系可以具有两个通过选自氮、氧或硫的杂原子连接的两个不相邻的碳原子，或者具有一至三个另外的碳原子的亚烷基桥。包含这类两个不相邻的碳原子之间的桥连接的单环或者双环环系的代表性实例包括，但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、1，4-二氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳烷基、3，10-二氮杂双环[4.3.1]癸基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚基和八氢-1H-4,7-桥氧异吲哚基。本发明的杂环可以是未取代的或者取代的，并且通过基团中任意可取代的碳或者氮原子与母核分子连接。氮杂原子可以是或不是季铵化的，并且氮或者硫杂原子可以是未氧化的或者氧化的。此外，含氮的杂环可以是或不是N-被保护的。
本文采用的术语“杂芳基”是指，但不限于其中至少一个原子选自N、O和S且其余原子是碳原子的芳族的五或六元环。五元环具有两个双键，六元环具有三个双键。术语“杂芳基”还包括双环的环系，其中的单环杂芳基与苯基、如本文定义的单环环烷基、如本文定义的单环环链烯基、如本文定义的单环杂环或者另外的单环杂芳基稠合。杂芳基的代表性实例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000372877660000082
唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000372877660000083
二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、二唑基、唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的杂芳基可以是未取代的或者取代的，并且通过基团中任意可取代的碳或者氮原子与母核分子相连。此外，氮杂原子可以是或不是季铵化的。氮或者硫杂原子也可以是未氧化的或者氧化的。再者，含氮的杂环可以是或不是N-被保护的。
本文采用的术语“杂原子”是指氮、氧或者硫原子。
如本文所述，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或者它们的组合：
Figure BDA0000372877660000081
其中：
n是1或2；
R1是环烷基或者杂环，它们各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORb、-SRb、-S(O)Rz、-S(O)2Rz、-NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-C(＝NOH)NH2、-C(=NH)NH2、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-ORb、-(CRdRe)m-SRb、-(CRdRe)m-S(O)2Rz、-(CRdRe)m-NRaRb、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)ORb、-(CRdRe)m-S(O)2NRaRb、-(CRdRe)m-Rc、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)ORb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)NRaRb、-O-(CRdRe)m-C(O)Rb、-O-(CRdRe)m-C(O)ORb和-O-(CRdRe)m-C(O)NRaRb；
R2和R3彼此独立地是氢、烷基、Rc或-(CRdRe)m-Rc，或者R2和R3与它们所连的原子一起形成环烷基，
R4是-E-G或者-(CRdRe)m-E-G，其中E各自独立地是O、S、S(O)、S(O)2、N(Re)或者一个键；G各自独立地是烷基、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-RA或者-(CRdRe)m-RA，其中RA各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，并且各个RA独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe、-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe和-(CRdRe)m-Rc；
Ra各自独立地是氢或者烷基；
Rb各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m-Rc；
Rz各自独立地是烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m-Rc；
Rc各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环，其中每个Rc独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe和-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe；
Rd和Re各自独立地是氢、烷基或者卤代烷基；且
m是0、1、2、3、4、5或6。
式(I)化合物还包括那些化合物，其中R1是环烷基或者杂环，其独立地是未取代的或者如本文所述被取代。更具体地说，R1可以是
其中所述基团各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代。此外，n是1或2(优选n是1)。再者，R2和R3各自彼此独立地是氢、烷基、Rc或者-(CRdRe)m-Rc，其中Rc、Rd、Re和m如本文所述(优选地，R2和R3彼此独立地是C1-6烷基，更优选R2和R3是甲基)。R4是-E-G或-(CRdRe)m-E-G，其中E、G、Rd、Re和m如本文所述(优选地，R4是-(CRdRe)m-O-G或者-(CRdRe)m-N(Re)-G，其中G、Rd、Re和m如本文所述，更优选地，R4是-(CH2)-O-G或者-(CH2)-N(Re)-G，其中G和Re如本文所述)。优选地，R4是-(CH2)-O-G或者-(CH2)-N(Re)-G，其中G各自独立地是芳基或者杂芳基，它们各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代，且Re是氢、烷基或者卤代烷基。更优选地，R4是-(CH2)-O-G或者-(CH2)-N(Re)-G，其中G各自独立地是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基彼此独立地是未取代的或者如本文所述被取代且Re是氢或者C1-6烷基。
应该清楚，本发明包括所有上述实施方案，包括优选的、更优选的和最优选的实施方案中的式(I)化合物。因此，本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R4是-(CRdRe)m-E-G，且Rd、Re、m、E、G、R1、R2、R3和n如本文所述。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R4是-(CRdRe)m-E-G且E是O或者-N(Re)，Rd和Re彼此独立地是氢或者C1-6烷基且m、G、R1、R2、R3和n如本文所述。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R4是-(CRdRe)m-E-G，E是O或者-N(Re)，Rd和Re彼此独立地是氢或者C1-6烷基，m是1，n是1，G是芳基或者杂芳基，且R1、R2和R3如本文所述。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R4是-(CRdRe)m-E-G且E是O或者-N(Re)，Rd和Re彼此独立地是氢或者C1-6烷基，m是1，n是1，G是芳基或者杂芳基，R2和R3彼此独立地是C1-6烷基且R1如本文所述。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是环烷基，其是未取代的或者如本文所述被取代，R4是-CH2-O-G或者CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基、G是芳基或者杂芳基，它们各自是未取代的或者如本文所述被取代，n是1，且R2和R3彼此独立地是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是环烷基，其是未取代的或者被一个下列的取代基取代：C1-6烷基、-CN、-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NH)NH2或杂芳基，其中Ra和Rb彼此独立地是氢或者C1-6烷基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基，G是芳基或者杂芳基，它们各自独立地是未取代的或者被一个例如卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN或杂芳基的取代基取代，n是1，且R2和R3彼此独立地是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是
它们各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代的且R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基且G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代。最后，R2和R3各自是甲基且n是1。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是
Figure BDA0000372877660000121
它们各自独立地是未取代的或者被一个选自下列的取代基取代：甲基、-CN、-OH或者-C(O)ORb，其中Rb是甲基或者乙基-C(O)NH2、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NH)NH2和四唑基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基，G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者被一个例如下列的取代基取代：三氟甲基、Cl、Br、F、I、-CN、咪唑基、三唑基或四唑基，R2和R3各自是甲基，且n是1。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是杂环，其是未取代的或者如本文所述被取代，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基，G是芳基或者杂芳基，它们各自是未取代的或者如本文所述被取代，n是1，且R2和R3是C1-6烷基。
另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是杂环，其是未取代的或者被一个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、-CN、-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NH)NH2和杂芳基，其中Ra和Rb彼此独立地是氢或者C1-6烷基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基，G是芳基或者杂芳基，它们各自独立地是未取代的或者被一个例如下列的基团取代：卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN或杂芳基，n是1，且R2和R3各自是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是
Figure BDA0000372877660000122
它们各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基，G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者如本文所述被取代，R2和R3各自是甲基，且n是1。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合，其中R1是
Figure BDA0000372877660000131
它们各自独立地是未取代的或者被一个例如下列的取代基取代：甲基、-CN、-OH、-C(O)ORb(其中Rb是甲基或者乙基)、-C(O)NH2、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NH)NH2、或者四唑基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基，G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者被一个例如下列的取代基取代：三氟甲基、Cl、Br、F、I、-CN、咪唑基、三唑基和四唑基，R2和R3各自是甲基，且n是1。
本发明化合物的实例包括，但不限于
6-[(1-环庚基-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]烟碱甲腈(nicotinonitrile)；
4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
1-环庚基-3，3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-环庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮；
6-{[1-(5-羟基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
反式(1R，7S)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯；
6-{[4，4-二甲基-1-(4-甲基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
6-{[1-(5-氰基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲腈；
E-4-(3，3-二甲基-2-氧代-4-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
E-4-(4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]-N′-羟基金刚烷-1-甲亚胺酰胺(carboximidamide)；
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲酰胺；和
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲亚胺酰胺；
或者其可药用盐、前药、前药的盐或它们的组合。
本发明的化合物可以以治疗上可接受的盐的形式存在。术语“治疗上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，其是水溶性或油溶性的或可分散的、适合于治疗疾病而没有过分毒性、刺激性和变态反应，具有合理的益处/风险比并且对于其预期用途是有效的。所述的盐可以在化合物最终分离和提纯期间制备或通过化合物的氨基与合适的酸反应单独制备。例如，化合物可以溶于合适的溶剂，例如，但不限于甲醇和水，然后用至少一当量的酸如盐酸处理。所得盐可以沉淀析出，经过滤分离并在减压下干燥。或者，所述的溶剂和过量酸可以在减压下除去，得到所述的盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、茶磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。该化合物的氨基还可以用烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等的氯化物、溴化物和碘化物季铵化。
碱式加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间通过用合适的碱与羧基反应制备，所述合适的碱是例如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机伯、仲或叔胺。本发明范围内还包括衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等的季胺盐。
本发明的化合物还可以以治疗上可接受的前药的形式存在。术语“治疗上可接受的前药”是指前药或两性离子，其适于与患者的组织接触使用，没有过度毒性、刺激性和变态反应，具有合理的益处/风险比并且对于其预期用途是有效的。术语”前药”是指例如通过在血液中水解而在体内迅速转化为式(I)母体化合物的化合物。术语”前药”是指化合物，其包含，但不限于已知为“治疗上可接受的酯”的取代基。术语“治疗上可接受的酯”是指在可利用的碳原子上与母核分子连接的烷氧羰基。更具体地说，“治疗上可接受的酯”是指在如本文定义的一个或多个可利用的芳基、环烷基和/或杂环基团上与母核分子连接的烷氧羰基。前药酯基的实例包括新戊酞氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它这类基团。前药酯基的其它例子出现于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，the A.C.S.Symposium Series and Edward B.Roche.，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中，这篇文献在此全文引入以供参考。
本发明包括含碳-碳双键和碳-氮双键的几何异构体的化合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型，围绕环烷基或杂环烷基的取代基被指定为顺式或者反式构型。再者，围绕金刚烷环的取代基被指定为Z或E相对构型。例如，参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W. J.Ie Noble J.Org.Chem.63：2758-2760，1998。本发明范围内包括本文所述的化合物的所有几何异构形式及其混合物。
本发明的化合物中存在不对称中心。所述的化合物的各个立体异构体可从手性原料通过合成制备，或通过外消旋混合物制备，或通过转化为非对映异构体的混合物，然后通过分离或重结晶、色谱技术制备，或者在手性色谱柱上直接分离对映异构体。具有特定立体化学的原料或者是市售的或者可以通过下文描述的方法制备并通过本领域公知的方法进行拆分。
本发明化合物包括至少一个手性中心，因此可以以几何异构体单体(如对映体单体)、立体异构体的混合物(如对映体或者非对映体的任何混合物)或者外效旋混合物的形式存在。因此，本发明包括本发明化合物的所有立体异构体，包括外效旋混合物、非对映体的混合物、对映体的混合物以及光学异构体单体，包括基本上不含其对映体或者其他非对映体的本发明化合物的对映体和非对映体的单体。“基本上不含”是指约80％以上不含化合物的其他对映体或者非对映体，更优选约90％以上不含化合物的其他对映体或者非对映体，更优选约95％以上不含化合物的其他对映体或者非对映体，更优选约98％以上不含化合物的其他对映体或者非对映体，最优选约99％以上不含化合物的其他对映体或者非对映体。虽然本文没有具体说明所示化学结构式中存在的手性中心的立体化学，但该化学结构应包括包含存在于化合物中的每个手性中心的两种立体异构体的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物；和可药用载体。
本发明化合物的治疗组合物包含有效量的所示化合物与一种或多种可药用赋形剂。本文采用的术语“可药用赋形剂”是指无毒的、固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊料、或者任何类别的制剂助剂。可药用赋形剂的例子包括，但不限于糖、纤维素及其衍生物、油类、二醇类、溶液、缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和本领域专业技术人员已知的其他可药用载体。这些治疗组合物可以通过胃肠外、脑池内、口服、经直肠或腹膜内给药。
本发明化合物的口服给药的液体剂型包括，但不限于乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除化合物外，液体剂型可包括稀释剂和/或增溶剂或者乳化剂。除惰性稀释剂外，口服组合物可包括润湿剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等。
本发明化合物的注射制剂包括无菌的、可注射的、水性、油性溶液、悬浮液或乳液等，这些制剂可任选地用胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂或悬浮剂配制。此类注射剂可通过滤过截留细菌的过滤器来灭菌或者使用溶解或分散在注射介质中的灭菌剂配制灭菌。
本发明化合物对1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制可以使用具有不良水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来延迟。化合物吸收的速率取决于其溶解速度，其溶解速度反过来取决于它们的结晶度。胃肠外给药的化合物的延迟吸收可通过将该化合物溶解或悬浮在油中实现。化合物的可注射的长效(depot)剂型还可通过用可生物降解的聚合物使其微囊化来制备。药物释放的速率可依据化合物与聚合物的比例和所使用的聚合物的性质来控制。储库式注射剂还可以通过将化合物包封在与机体组织相容的脂质体或者微乳中来制备。
本发明化合物的用于口服给药的固体剂型包括，但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂等。在这些剂型中，化合物与至少一种惰性的、治疗上适用的赋形剂例如载体、填充剂、膨胀剂、崩解剂、溶解阻滞剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂混合。胶囊、片剂和丸剂还可以包含缓冲剂。用于直肠给药的栓剂可通过将化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合制备，所述的赋形剂在常温下是固体但是在直肠中为液体。
本发明的化合物还可以用一种或多种前述的赋形剂或载体微囊化。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳来制备，例如肠溶衣和控释薄膜。对这些剂型而言，可将本发明化合物与至少一种惰性稀释剂混合，并且可任选地包括制片润滑剂和助剂。胶囊还可含有延迟化合物在肠道的希望部位释放的遮光剂。
经皮贴片具有使本发明的化合物受控释放与机体的额外优点。该类剂型可通过将本发明的化合物溶解或分散在合适的介质中制备。吸收促进剂可用以促进化合物穿透皮肤的流通量，所述的吸收速率可通过使用速率控制膜或者将化合物分散到聚合物基质或凝胶中来控制。
为获得预期效果，需要以一定剂量对具有可治疗或预防的疾病的患者施用治疗有效量的本发明化合物一段时间。术语“治疗有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率有效通过抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶缓解疾病的式(I)化合物的量。对于任何特定患者，特定的治疗有效剂量水平可以取决于多种因素，包括，但不限于所治疗的疾病、该疾病的严重程度；使用的化合物的活性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的次数、给药途径、排泄速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或同时进行的治疗。
抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的作用所需的本发明化合物的每日总剂量(给药一次或多次)可以在例如约0.01-50mg/kg体重。在更优选的范围内，本发明化合物以约0.05-25mg/kg体重的剂量给药一次或多次抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的作用。单次给药的组合物可包含该剂量，多次给药本发明化合物的组合物应摄入该日剂量。通常，对需此治疗的患者每日一次或多次给药服用约1mg-约1000mg的化合物。
除了上述涉及各类化合物的本发明实施方案外，本发明的其他实施方案还涉及各种方法。本发明的另一个实施方案，提供了一种通过给哺乳动物使用治疗有效量的式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合物来抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的方法。
本发明的另一个实施方案涉及一种通过抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶来治疗哺乳动物疾病的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物。具体而言，所述疾病可以是，但不限于非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症。本发明的另一个实施方案涉及一种通过抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶来治疗哺乳动物的由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。
与施用式(I)化合物有关的任何各种方法基于下述原理。糖皮质激素是甾体激素，其在调节许多组织和器官的多种生理学过程中起重要作用。例如，糖皮质激素是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过量糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。在人类中，氢化可的松是糖皮质激素的主要活性形式，可的松是糖皮质激素的主要非活性形式，而在啮齿类动物中，皮质甾酮和脱氢皮质甾酮则是主要活性形式和非活性形式。
之前，糖皮质激素作用的主要决定因素被认为是靶组织中的循环糖皮质激素受体的激素浓度和密度。最近十年，人们发现，组织糖皮质激素水平还可以通过11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSDs)进行控制。存在两种11β-HSD同功酶，它们具有不同的底物亲和力和辅助因子。该1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1)是一种低亲和力酶，对于可的松的Km在微摩尔范围内，并优选NADPH/NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为辅助因子。11β-HSD-1广泛表达并在肝脏、脑、肺、脂肪组织和血管平滑肌细胞中具有特别高的表达水平。体外试验表明，11β-HSD-1能够作为还原酶和脱氢酶。然而，许多研究现已表明，它在体内和完整细胞中主要作为还原酶。它将非活性的11-酮基糖皮质激素(即，可的松或脱氢皮质甾酮)转化为活性的11-羟基糖皮质激素(即，氢化可的松或皮质甾酮)，并因此以组织特异性方式放大糖皮质激素作用。
与11β-HSD-1仅20％同源，2型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-2)是一种NAD+依赖性、高亲和力脱氢酶，其中对于氢化可的松的Km在纳摩尔的范围内。11β-HSD-2主要在盐皮质激素靶组织，例如肾、结肠和胎盘中找到。糖皮质激素作用通过糖皮质激素与受体，例如盐皮质激素受体和糖皮质激素受体的结合介导。通过与其受体的结合，主要的盐皮质激素醛固酮控制体内的水盐平衡。然而，盐皮质激素受体对于氢化可的松和醛固酮都具有高的亲和力。11β-HSD-2将氢化可的松转化为非活性的可的松，因此防止了非选择性盐皮质激素受体暴露于高水平的氢化可的松。编码11β-HSD-2的基因突变引起表观盐皮质激素过多综合症(AME)，其是一种由低血钾和严重高血压产生的先天性综合症。由于11β-HSD-2活性降低，AME患者在盐皮质激素靶组织中具有升高的氢化可的松水平。AME症状还可以通过施用11β-HSD-2抑制剂甘草次酸来诱导。胎盘中11β-HSD-2的活性可能对使胎儿避免过度暴露于母亲糖皮质激素来说是重要的，这种过度暴露可能导致高血压、葡萄糖耐受不良和生长阻滞。由于11β-HSD-2抑制作用产生的潜在副作用，本发明描述了选择性11β-HSD-1抑制剂。
糖皮质激素水平和/或活性对许多疾病有效，包括II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。施用本发明化合物降低了靶组织中氢化可的松以及其它11β-羟基类固醇的水平，由此降低在关键靶组织中糖皮质激素活性的影响。本发明可用于治疗、控制、改善、预防、延迟本文所述的疾病和适应症的发作或降低其发展的风险。
因为糖皮质激素是有效的葡萄糖和脂类代谢的调节剂，糖皮质激素作用可有助于或导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。例如，氢化可的松在肝脏中拮抗胰岛素作用，导致胰岛素敏感性降低和葡糖异生增加。因此，已经患有葡萄糖耐量降低的患者在异常高水平的氢化可的松存在下发展成II型糖尿病的可能性更大。以前的研究(B.R.Walker等，J.of Clin.Endocrinology and Met.，80：3155-3159，1995)表明，给予非选择性的11β-HSD-1抑制剂，生胃酮，在人类中改善了胰岛素敏感性。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发作。
在大鼠体内给予糖皮质激素已经表明降低了胰岛素分泌(B.Billaudel等人，Horm.Metab.Res.11：555-560，1979)。还有报道，通过11β-HSD-1使脱氢皮质甾酮转化为皮质甾酮能抑制分离的鼠胰腺β细胞的胰岛素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，275：34841-34844,2000)，分离的胰岛与11β-HSD-1抑制剂一起培养改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(H Orstater等，Diabetes Metab.Res.Rev..21：359-366，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂，通过改善胰脏中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发作。
腹部肥胖症与葡萄糖耐受不良(C.T.Montaque等，Diabetes，49：883-888，2000)、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及代谢综合症(亦称综合症X)的其它因素，例如高血压、VLDL升高和HDL降低密切相关。有大量动物数据支持紧密地在代谢综合症发病机理中起作用(Masuzaki，等.Science.294：2166-2170，2001；Paterson，J.M.，等：Proc Natl.Acad.Sci.USA.101：7088-93，2004：Montague and O′Rahilly.Diabetes.49：883-888，2000)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肥胖症的发作。用11β-HSD-1抑制剂长期治疗还可用于延迟肥胖症的发作，或者可能完全预防它，如果该患者使用11β-HSD-1抑制剂与节制饮食、运动一起进行的话，或与其它药理学方法联合或依次进行。
通过降低胰岛素抗性和/或保持血清葡萄糖在正常浓度和/或降低肥胖症，本发明的化合物还可用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的适应症，包括代谢综合症或综合症X，肥胖症、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常以及本领域技术人员已知的伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的其他适应症。
11β-HSD-1存在于多个组织中，包括血管平滑肌，其中局部糖皮质激素水平被认为增加胰岛素抗性，导致氧化一氮产生减少，以及儿茶酚胺和血管紧张素II的血管收缩作用增强(M.Pirpiris等，Hypertension，19：567-574，1992，C.Kornel等，Steroids，58：580-587，1993，B.R.Walker和B.C.Williams，Clin.Sci.82：597-605，1992；Hodge，G.等，Exp.Physiol.，87：1-8，2002)。存在盐皮质激素受体的组织中高水平的氢化可的松可以导致高血压，其已在柯兴氏(Cushing′s)病患者中观察到(参见，D.N.Orth，N.Engl.J.Med.332：791-803，1995，M.Boscaro，等，Lancet，357：783-791，2001，X.Bertagna，等，Cushing′s Disease.In：Melmed S.，Ed.ThePituitary.2nd ed.Malden，MA：Blackwell；592-612，2002)。在肝脏和脂肪中过度表达11β-HSD-1的转基因小鼠也是高血压的，被认为是源于肾素血管紧张素体系的糖皮质激素激活的表型(Paterson，J.M.等人，PNAS.101：7088-93，2004：Masuzaki，H.等，J.Clin.Invest.112：83-90，2003)。因此，给予治疗有效剂量的给予治疗抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防高血压的发作。
另一种综合症，柯兴氏综合症，是一种危及生命的代谢紊乱，其特征在于肾上腺的内源性和过度产生的氢化可的松所引起的持续和升高的糖皮质激素水平。典型的类柯兴氏综合症的特征包括中心性肥胖症、糖尿病和/或胰岛素抗性、满月脸、水牛背、皮肤变薄、血脂异常、骨质疏松、认知能力降低、痴呆、高血压、剥夺睡眠和动脉粥样硬化等(Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism.Edited byKenneth Becker，Lippincott Williams and Wilkins Pulishers，Philadelphia，2001：p723-8)。相同特征还可以由外源性给予高剂量的外源性糖皮质激素，例如泼尼松或地塞米松，作为抗炎治疗给药方案的一部分而产生。内源性柯兴氏症典型地由脑垂体增生、ACTH的某些其它异位源或肾上腺癌或结节性增生演化而来。给予治疗有效剂量的11β-HSD-1抑制剂可以减少局部糖皮质激素浓度，并由此治疗、控制、改善、延迟或预防柯兴氏疾病和/或由糖皮质激素治疗引起的类似症状的发作。
在柯兴氏病患者中，过高的氢化可的松水平将会促进以代谢综合症为特征的疾病如高血压、血脂异常、胰岛素抗性、肥胖症的发展(Orth，D.N.等N.Engl.J.Med.332：791-803，1995：Boscaro，M.等，Lancet，357：783-791，2001，Bertagna，X.等，Cushing’s Disease.In：Melmed S.，Ed.ThePituitary.2nd ed.Malden，MA：Blackwell：592-612，2002)。高血压和血脂异常也与动脉粥样硬化的发展有关。11β-HSD-1基因敲除小鼠具有抗高脂饮食的血脂异常(dyslipidemic)作用，相对于野生型对照组具有改善的脂质状况(Morton N.M.等，JBC，276：41293-41300，2001)，在脂肪中过度表达11β-HSD-1的小鼠表现出特征为代谢综合症的血脂异常的表型，包括循环游离脂肪酸和甘油三酯的升高(Masuzaki，H.，等Science.294：2166-2170，2001)。给予选择性11β-HSD-1抑制剂还表明可以减少高脂饮食小鼠的血浆甘油三酯和游离脂肪酸的升高，并显著地降低主动脉的胆固醇醋类含量，以及降低小鼠动脉粥样硬化斑块的进展(Hermanowski-Vosatka，A.等J.Exp.Med.202：517-27，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂预期可用于治疗、控制、改善、延迟或预防血脂异常和/或动脉粥样硬化的发作。
11β-HSD-1在哺乳动物的大脑中表达，公开的数据表明，糖皮质激素可以引起神经元变性和功能障碍，特别是在老年人当中(de Quervain等；Hum Mol Genet.13：47-52，2004：Belanoff等J.Psychiatr Res.35：127-35，2001)。啮齿类和人类的证据表明，血浆糖皮质激素水平的长期升高损害了认知功能，其随着年龄变得更加严重(Issa，A.M.等J.Neurosci.10：3247-54，1990；Lupien，S.J等Nat.Neurosci.1：69-73，1998：Yau，J.L.W.等Proc Natl Acad Sci USA.98：4716-4712，2001)。Thekkapat等人的最新研究表明，11β-HSD-1rnRNA在人海马、前方皮质和小脑中表达，老年糖尿病个体用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗改善了言语的流畅和记忆(Proc Natl Acad Sci USA.101：6743-9，2004)。糖皮质激素的其它CNS作用包括糖皮质激素诱导的急性精神病，这是当使用这些载体药物对患者进行治疗时医生主要关心的问题(Wolkowitz等；Ann NY Acad Sci.1032：191-4，2004)。糖皮质激素受体在小鼠中的有条件致突变研究也提供了遗传证据，即脑中糖皮质激素信号减少将导致焦虑降低(Tronche，F.等(1999)Nature Genetics23：99-103)。因此，可以预见，有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂能够治疗、控制、改善、延迟或预防认知下降、痴呆、甾类诱导的急性精神病、抑郁症和/或焦虑的发作。
糖皮质激素已知引起各种与皮肤有关的副作用，包括皮肤变薄和伤口愈合的损伤(Anstead，G.Adv Wound Care.11：277-85，1998；Beer，等；Vitam Horm.59：217-39，2000)。在皮肤血管收缩试验中，11β-HSD-1在人皮肤成纤维细胞中表达，并已表明，用非选择性HSD1/2抑制剂甘草次酸进行局部治疗增加了局部使用的氢化可的松的效力(Hammami，MM，and Siiteri，PK.J.Clin.Endocrinol.Metab.73：326-34，1991)。选择性11β-HSD-1抑制剂例如BVT.2733对伤口愈合的有益作用也已报道(WO2004/11310)。高水平的糖皮质激素抑制血流和形成新血管以愈合组织。血管生成的体外和体内模型已经表明，糖皮质激素受体RU-486的全身性拮杭作用增强了皮下海绵和冠状动脉结扎后小鼠心肌的血管生成(Walker，等，PNAS，102：12165-70，2005)。11β-HSD-1基因敲除小鼠也表明，在海绵、伤口和梗塞心肌内促进了体外和体内的血管生成。因此，有效的选择性11β-HSD-1抑制剂将有望被用于治疗、控制、改善、延迟或预防皮肤变薄的发作和/或促进伤口愈合和/或血管生成。
虽然氢化可的松是一种重要的和公认的抗炎药(J.Baxer，Pharmac.Ther.，2：605-659，1976)，如果大量存在的话，它也同时具有有害作用。在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣和应激反应，通常，高糖皮质激素活性改变了对体液反应的免疫应答，当事实上基于应答的细胞可能更有益于患者时。11β-HSD-1活性的抑制可以降低糖皮质激素水平，由此改变对基于应答细胞的免疫应答(D.Mason，ImmunologyToday，12：57-60，1991，G.A.W.Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581，1999)。因此，给予11β-HSD-1特异性抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肺结核、牛皮癣、应激反应和其中高糖皮质激素活性改变了对激素应答的免疫应答的疾病或适应症的发作。
与局部和全身性糖皮质激素治疗有关的更重要的副作用之一是青光眼，其导致眼内压严重增加，并具有潜在导致失明的危险(Armaly等：Arch Ophthalmol.78：193-7，1967；Stokes等：Invest Ophthalmol VisSci.44：5163-7，2003)。产生眼睛中大部分房水的细胞是无色素的上皮细胞(NPE)。已经证明这些细胞表达11β-HSD-1。此外，与11β-HSD-1的表达一致的是，在房水中存在的氢化可的松：可的松的比例升高(Rauz等.Invest Ophthalmol Vis Sci.42：2037-2042，2001)。此外，业已表明，青光眼患者(但是他们不服用外源性甾体)的房水中具有升高的氢化可的松-可的松水平(Rauz等QJM.96：481-490，2003)。患者用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗4或7天显著地降低了眼内压和眼睛内局部氢化可的松产生(Rauz等；QJM.96：481-490，2003)。因此，预期有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂可用于治疗、控制、改善、延迟或预防青光眼的发作。
还已知糖皮质激素在哺乳动物中能增加骨吸收和减少骨生成(Turner等Calcif Tissue Int.54：311-5，1995；Lane，NE等Med PediatrOncol.41：212-6，2003)。已经证明了人骨均浆中人类成骨细胞的原代培养物中11β-HSD-1mRNA的表达和还原酶活性(Bland等；J.Endocrinol.161：455-464，1999：Cooper等：Bone，23：119-125，2000)。在从整形手术中获得的外科外植体中，发现成骨细胞的原代培养中的11β-HSD-1表达在年轻和年老的供体之间增加约3倍(Cooper等；J.Bone Miner Res.17：979-986，2002)。糖皮质激素，例如泼尼松和地塞米松，通常也用于治疗各种炎症，包括关节炎、炎性肠疾病和哮喘。已经表明这些甾体药物增加人类成骨细胞中11β-HSD-1mRNA的表达和活性(Cooper等；J.Bone Miner Res.17：979-986，2002)。这些研究表明，11β-HSD-1在由于过度的糖皮质激素水平或活性导致的与骨有关的不利事件的发展中起着潜在的重要作用。从口服非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮的健康人类志愿者中采集的骨样品表明骨吸收标记显著减少(Cooper等：Bone.27：375-81，2000)。因此，选择性11β-HSD-1抑制剂预期可用于治疗、控制、改善、延迟或预防由糖皮质激素诱导的适应症或者与年龄相关的骨质疏松症的发作。
除了上述疾病外，本发明的化合物还可用于治疗、控制、预防或延迟下列疾病、病症或适应症：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)脂质紊乱，(5)高脂血症，(6)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)高血压以及其中胰岛素抗性是组成部分的其它疾病，和(21)可得益于降低的局部糖皮质激素水平的其它疾病、病症和适应症。
生物学数据
抑制常数的测定
以闪烁迫近分析法(SPA)评价试验化合物对人11β-HSD-1酶的的体外抑制活性。将氚化的可的松底物、NADPH辅助因子和浓度渐增的化合物与截短的人11β-HSD-1酶(24-287AA)一起在室温下培养，以使转化为氢化可的松的反应发生。通过加入非特异性11β-HSD抑制剂、18β-甘草次酸停止反应。使用抗可的松单克隆抗体和包被有抗小鼠抗体的SPA珠的混合物俘获氚化的氢化可的松。将反应板在室温下摇动，然后，在β-闪烁计数器上测定与SPA珠结合的放射活性。11β-HSD-1试验在96孔微量滴定板中以220μl的总体积进行。为了开始分析，将含有17.5nM3H-可的松、157.5nM可的松和181mM NADPH的188μl的原始混合物(master mix)加入到各孔中。为了驱动正向反应，还加入1mMG-6-P。将固体化合物溶于DMSO中以制备10mm储备液，随后用3％DMSO的Tris／EDTA缓冲液(pH7.4)进行10倍稀释。然后，将22μl浓度渐增的化合物一式三份加入到底物中。通过加入10μl0.1mg／mL过度表达11β-HSD-1酶的大肠杆菌(E.coli)溶胞产物，引发反应。将培养板在室温下摇动并培养30分钟后，通过加入10μl1mM甘草次酸停止反应。通过加入10μl1μM的单克隆抗氢化可的松抗体和100μl包被抗小鼠抗体的SPA珠俘获产物氚化的氢化可的松。摇动30分钟后，培养板在液体闪烁计数器Topcount上读数。基于背景值和最大信号计算百分抑制率。加有不含化合物或酶的底物的孔被用作背景，而加有包含底物和酶但不含任何化合物的孔被认为是最大信号。相对于最大信号计算每种化合物的百分抑制率并由此生成IC50曲线。将该分析同样应用于11β-HSD-2，其中分别使用氚化的氢化可的松和NAD+作为底物和辅助因子。
本发明的化合物在上述11β-HSD-1分析中具有活性，并且对人11β-HSD-1的选择性高于人11β-HSD-2，如表1所示。
表1.11β-HSD-1和11β-HSD-2活性
化合物 11-β-HSD-1IC50(nM) 11-β-HSD-2IC50(nM)
A 51 8,280
B 29 5,270
C 73 ＞10,000
D 203 ＞30,000
G 95 ＞8,750
H 778
I 1030
J 29 5,170
K 2000
L 62 ＞10,000
M 77 8,470
N 76 1,850
O 51 90,000
P 99 13,900
R 41 1,600
S 39 1,360
表1中的数据表明，化合物A，B，C和D在如上所述的人11β-HSD-1酶SPA分析中具有活性，所述试验化合物对11β-HSD-1的选择性超过11β-HSD-2。本发明的11β-HSD-1抑制剂通常具有小于5μM，优选具有小于500nM的抑制常数IC50。所述化合物优选是选择性的，其对11β-HSD-2的抑制常数IC50大于1000nM，优选大于10,000nM。通常，化合物对11β-HSD-2和11β-HSD-1的IC50比至少为10或更大，优选为100或更大。
合成方法
本发明的化合物和方法联系下列合成方案可以得到更好的理解，这些方案举例说明了本发明化合物的制备。除非另有说明，所有取代基如本文所定义。原料可以得自市售原料或者通过本领域技术人员公知的文献方法制备。
当通过合成方法或者代谢方法制备时，本发明旨在包括本文所述的式(I)化合物。本发明化合物通过代谢过程的制备方法包括人体或者动物体(体内)存在的或者体外发生的那些方法。
应该理解，本文描述的方案仅是举例说明目的的，本发明范围包括常规实验，包括合成途径顺序的适当处理，与反应条件不相容的任何化学功能团的保护，方法的反应顺序中适宜时机的脱保护。适宜的保护基以及使用适宜的保护基对不同的保护基进行保护和脱保护的方法是本领域技术人员熟悉的。示例可参见T.Greene and P.Wuts，ProtectingGroups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)，该书全文引入本文以供参考。
方案1
式(2)化合物通常可通过式(1)的醇与式G-W的化合物反应来制备，其中W是适合的反应性离去基团，例如磺酰氧基(如4-甲基benzes磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)或者卤代基团(如Cl、Br、F或I)，其中卤代基团是优选的。O-烷基化反应可通过将反应物在反应惰性的溶剂中混合按照常规进行，其中惰性溶剂是例如醚类(例如，四氢呋喃、1,4-二烷等)，芳香溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)，极性非质子溶剂(例如，C1-6羧酸的N,N二甲基酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等)或者它们的混合物。可通过加入适宜的碱，如碱金属的氢化物或者氢氧化物，使羟基去质子化，从而加速反应速率。在某些情况下，有益的是在共溶剂的存在下进行反应，所述共溶剂是例如六甲基磷酰胺或者1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，可通过加入共溶剂加速反应速率。或者，可任选地使用有机碱来中和反应期间形成的酸，所述有机碱是例如叔胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、吡啶、碱金属或者碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、羧酸酯、氢氧化物或者氧化物例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠等。反应通常在大约室温至升高的温度(例如，80-100℃)下进行，取决于选择的离去基团、是否存在碱以及是否存在共溶剂。
或者，式(2)化合物可在通过在下列条件下用式G-OH的醇处理式(1)的醇来获得：在三苯基膦、偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二叔丁基酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等的混合物存在下，在无水的反应惰性溶剂中，在室温或者低于室温的温度下。适宜的反应惰性溶剂的非限制性实例是脂族烃(例如，己烷等)、芳香溶剂(例如，甲苯、二甲苯、苯等)、醚类(例如，四氢呋喃、1，4-二烷等)和极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)。
方案2
Figure BDA0000372877660000281
如方案2所示，式(4)化合物可由式(1)化合物制备。用氧化剂例如Dess-Martin periodinane在溶剂(例如，二氯甲烷)中在约室温下处理式(1)化合物，可将其氧化为式(3)的醛。
其中Re是氢或甲基的式(4)化合物可由式(3)的醛还原胺化来制备。该还原胺化可如下进行：在适宜的反应惰性的溶剂中，在还原剂和式HNRe-G的胺的存在下，还原反应物的混合物，其中Re是氢或甲基。具体而言，可将反应混合物搅拌和／或加热以促进反应。适宜的溶剂，例如包括酯类(例如，乙酸乙酯、二异丙基乙酸酯等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、1，4-二
Figure BDA0000372877660000283
烷等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、三氯甲烷等)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)或者它们的混合物。还原剂的非限制性实例包括氰基硼氢化物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者氢(可任选在加压条件下进行)，在适宜的催化剂如披钯木炭、披铂木炭等。氢源包括氢气、甲酸、环二烯如环己二烯、或者甲酸的盐如甲酸铵。虽然硼氢化物被用作还原剂，但有益的是在酸，例如，但不限于乙酸、盐酸或者4A分子筛的存在下进行反应。
其中Re是氢的式(4)化合物可被转化为其中Re是烷基或者卤代烷基的式(4)化合物，该转化可通过式Re-W的化合物的N-烷基化来进行，其中W如本文所定义。该烷基化通过混合反应物，并任选在反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂是例如芳香溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、C1-6羧酸的酯类(例如，乙酸乙酯、二异丙基乙酸酯等)、酮类(例如，2-丙酮、丙酮等)、醚类(例如，四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000372877660000292
烷、二甲醚、叔丁基甲基醚等)，极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等)或者它们的混合物。可任选地使用适宜的碱来中和反应期间形成的酸，所述碱是碱金属或者碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸酯(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氧化钙、乙酸钠等)，或者有机胺例如吡啶或叔胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)。反应通常在大约室温至升高的温度下进行。
方案3
Figure BDA0000372877660000291
如方案3所示，式(I)化合物可由式(5)化合物制备，其中R101是C1-6烷基。当使用式R1NH2的胺在溶剂如C1-6醇(例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等)中，在升高的温度(例如，50-100℃，优选60-90℃)下处理时，式(5)化合物环合得到式(6)的内酰胺。
还原式(6)化合物得到式(7)的醇。该还原反应通过将式(6)化合物与适宜的还原剂，在溶剂例如甲醇或者芳香溶剂如甲苯中，在室温下搅拌进行，并且如果需要，将反应物在适宜的溶剂中加热。适宜的还原剂的非限制性实例包括，但不限于硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化铝锂等。
式(7)化合物通过用式(R102)3SiX的三烷基硅烷卤化物(其中X是Cl、Br或者I并且R102各自独立地是C1-6烷基(优选氯化叔丁基二甲基硅烷))，在咪唑的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中处理进行保护。结果，得到式(8)化合物，其中P1是Si(R102)3。
式(8)化合物可被单烷基化，得到式(9)化合物，其中R2和R3中的一个是氢；或者被双烷基化，得到式(9)化合物，其中R2和R3两个都不是氢。双烷基化可以顺序进行或者在同一步中操作。
通式(11)的单烷基化或者双烷基化的酯可在碱，例如，但不限于金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾等)或者金属醇氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠等)和烷基化试剂，例如，但不限于烷基卤化物(例如，碘甲烷、烯丙基溴化物等)的存在下实现。该反应通常在溶剂，例如，但不限于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在约0℃～约23℃的温度下进行。
通过脱去保护基P1可得到式(1)化合物。该脱保护可通过将酸(例如，盐酸等)或者四丁基氟化铵，在溶剂例如C1-6的醇(例如，甲醇、乙醇等)、醚类(例如，四氢呋喃等)或者卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)中在室温下搅拌进行。
方案4
如方案4所示，式(17)化合物也可以由丁-2-烯-1，4-二醇制备。单保护的丁-2-烯-1，4-二醇得到式(11)化合物，其中P1是三烷基硅烷基，特别地P1是叔丁基二甲基硅烷基，该反应可采用方案3中化合物(7)转化为化合物(8)的反应条件进行。
式(11)化合物与式(10)的酰氯(购得或者通过下面的反应就地制备：将相应的酸与氯化试剂如酰氯或者草酰氯，任选在少量N，N-二甲基甲酰胺的存在下，在溶剂中，在大约室温至约60℃下反应)可在如下条件下进行：在溶剂例如卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚等)或者酯类(例如，乙酸乙酯、二异丙基乙酯等)中，在4-二甲基氨基吡啶和有机碱(例如，叔胺(二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等))的存在下，在大约室温和低于室温的温度下。
式(12)的化合物在碱例如二(三甲基硅烷基)氨基钾的存在下，在溶剂例如芳香烃(如，甲苯、二甲苯等)中重排，然后用氯化三甲基硅烷处理，得到式(13)的化合物。
将式(13)化合物酯化得到式(14)的酯。该转化为甲酯的反应可如下进行：将三甲基硅烷基重氮甲烷在溶剂(例如，但不限于芳香溶剂的混合物(如甲苯、二甲苯、苯等))和甲醇中在大约室温下搅拌。转化为其中R101是C1-6烷基的式(4)的酯的反应可如下进行：将式(13)的酸与亚硫酰氯，并任选在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在大约室温至约70℃下，在C1-6醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)中搅拌。
式(15)化合物可通过将式(14)化合物与臭氧反应，随后发生本领域已知的臭氧分解过程来制备。式(15)化合物的环合如下进行：在式R1NH2的胺的存在下，在溶剂例如醚类(例如，四氢呋喃等)，在约室温下，并在还原剂例如，但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下，任选在脱水试剂例如，但不限于4A分子筛等的存在下，或者酸例如乙酸的存在下反应，得到式(16)的吡咯烷酮。
采用如方案3中所述的将化合物(9)转化为(1)的反应条件，除去式(16)化合物的P1，得到式(17)化合物。
上述讨论提供了使用本文描述的本发明的实践基础。本发明通过下列非限制性实施例进一步说明。
实施例1
6-[(1-环庚基-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]烟碱甲腈
实施例1A
1-环庚基-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯
将依康酸二甲酯(0.5g，3.16mmol)、环庚胺(0.357g，3.16mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在85℃加热18小时。真空蒸发溶剂，所得粗产物经快速色谱纯化(己烷／乙酸乙酯80：20～20：80)，得到无色油状的标题化合物。
实施例1B
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-环庚基-吡咯烷-2-酮
将硼氢化钠(0.213g，5.77mmol)加到实施例1A(0.7g，2.92mmol)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)的溶液中并于60℃搅拌2小时。使反应物冷却到0℃，加入O-磷酸(1.6g，17.4mmol)并搅拌。将反应物滤过硅藻土滤垫，用甲醇冲洗，真空浓缩。将该粗品油加到乙酸乙酯(25mL)中并用水洗涤(25mL)。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将所得油加到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中并加入咪唑(391g，5.76mmol)和叔丁基-氯-二甲基硅烷(583g，3.88mmol)，然后搅拌3小时。该反应物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(己烷：乙酸乙酯95：5～75：25)，得到无色油状的标题化合物。
实施例1C
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-环庚基-3-甲基-吡咯烷-2-酮
室温下，将实施例1B(1.09g，3.07mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液滴加到二(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃(3.7mL，3.7mmol)溶液中并在该温度下搅拌2小时。在室温下，将碘甲烷(0.54g，3.83mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加到该反应混合物中并再搅拌2小时。用10％NH4Cl(25mL)使反应终止并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤(25mL)用干燥MgSO4，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯95：5～60：40)，得到标题化合物。
实施例1D
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-环庚基-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮
于-78℃下，丁基锂(1.28mL，0.88mmol)的己烷分散体加到二甲胺(64mg，0.88mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中。将反应物在该温度下搅拌20分钟后，加入实施例1D(0.25g，0.737mmol)的四氢呋喃溶液。使反应物缓慢温热到室温并搅拌1小时。将碘甲烷(0.209g，1.47mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加到反应物中并再搅拌8小时。用10％NH4Cl使反应终止并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤(25mL)用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。粗产物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯95∶5～70∶30)，得到无色油状的标题化合物。
实施例1E
6-[(1-环庚基-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]烟碱甲腈
将2滴12M HCl加到实施例1D(75mg，0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液中并在室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将说得油状物加到N，N-二甲基甲酰胺(1mL)并加入60％NaH(15mg，0.27mmol)，随后加入6-氯烟碱甲腈(35mg，0.25mmol)。将反应物在室温搅拌2小时后，用10％NH4Cl终止反应。产物用乙酸乙酯萃取并用水(4mL)洗涤。将有机层真空蒸发，反应混合物粗品经制备性反相HPLC纯化，在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7μm粒径)上以40mL／分的速率使用20％～100％乙腈：水(0.1％三氟乙酸)梯度洗脱18分钟，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm8.48(dd，J=2.33，0.64Hz，1H)，7.80(dd，J=8.66，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J=8.66，0.78Hz，1H)，4.50(dd，J=10.87，6.04Hz，1H)，4.36(dd，J=10.86，8.24Hz，1H)，4.03-4.19(m，1H)，3.46(dd，J＝9.85，7.64Hz，1H)，3.08(dd，J=9.87，7.94Hz，1H)，2.45(qd，J=7.94，6.01Hz，1H)，1.43-1.82(m，12H)，1.24(s，3H)，1.06(s，3H).MS(APCI+)m／z342.2(M+H)+.
实施例2
4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂 环庚烷-1-甲酰胺
实施例2A
4-氨基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将N-(叔丁氧羰基)-六氢-1H-氮杂环庚三烯-4-酮(0.5g，2.34mmol)，O-苄基羟胺盐酸盐(0.41g，2.57mmol)和乙酸铵(0.45g，5.86mmol)的甲醇(10mL)溶液回流1.2小时。真空蒸发溶剂，将粗品肟经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100∶0～50∶50)。将产物加到4N NH3的甲醇(10mL)中并加入10％重量Pd／C(100mg)，在气球压力的H2下搅拌12小时。使反应物滤过硅藻土滤垫并真空蒸发滤液，得到标题化合物。
实施例2B
异丁酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)丁-2-烯基酯
将60％NaH(2.27g，56.75mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却到0℃并往该溶液中加入顺式-2-丁烯-1，4-二醇(5.0g，56.75mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应物在室温搅拌30分钟，然后加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(8.56g，56.75mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液并再搅拌2小时。用10％NH4Cl使反应终止并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤(30mL)用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。将粗的油状物经快速柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯100：0～50：50)。将所得产物溶于二氯甲烷(25mL)并加入吡啶(3.95g，50.6mmol)和异丁酰氯(2.68g，25.3mmol)。然后，将该溶液在室温搅拌12小时。用水使反应终止并用二氯甲烷萃取。有机层用水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。真空蒸发溶剂，产物经快速柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯100：0～70：30)，得到无色油状的标题化合物。
实施例2C
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-戊-4-烯酸甲酯
使二(三甲基硅烷基)氨基钾(44mL，22mmol)的甲苯溶液冷却到-78℃。往该溶液中滴加实施例2B(4.0g，14.7mmol)的甲苯(15mL)溶液。将反应物搅拌45分钟，加入氯化三甲基硅烷(3.19g，29.4mmol)，使反应物经1.5小时温热到80℃。用10％NH4Cl(50mL)使反应终止并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤(30mL)，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。将所得油状物溶于乙酸乙酯(25mL)和甲醇(5mL)并加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(35mL，70mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，粗产物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100：0～60：40)，得到无色油状的标题化合物。
实施例2D
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸甲酯
实施例2C(3.5g，12.2mmol)在二氯甲烷(25mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液冷却到-78℃并往其中吹入25分钟O3。将反应物用氮气吹扫，加入DMS(5.29g，85.4mmol)。将反应物在室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂，产物经快速柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯)100：0～50∶50)，得到油状的标题化合物。
实施例2E
4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-氮 杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将实施例2A(0.2g，0.95mmol)，实施例2D(0.25g，0.86mmol)，和MP-三乙酰氧硼氢化物(MP-TABH)(700mg，1.6mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液搅拌12小时。将反应物过滤并真空蒸发。将残余物加到甲苯中并于90℃加热3小时。真空蒸发溶剂，产物经快速柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇95：5)，得到标题化合物。
实施例2F
4-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-氮杂环 庚烷-1-羧酸叔丁基酯
将四丁基氟化铵(0.127g，0.48mmol)加到实施例2E(0.177g，0.4mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合液中并在室温下搅拌2小时。将反应物分配到乙酸乙酯(5mL)和水(3mL)中。有机相用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物加到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中并加入60％NaH(24mg，0.6mmol)和6-氯烟碱甲腈(69mg，0.5mmol)，然后搅拌3小时。用10％NH4Cl使反应终止并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。所得粗产物经快速柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯75：25to25∶75)，得到标题化合物。
实施例2G
4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环 庚烷-1-甲酰胺
将三氟乙酸(0.75mL)加到实施例2F(0.108g，0.24mmol)的二氯甲烷(0.75mL)溶液中并搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将残余物加到二氯甲烷(1.5mL)并冷却到-78℃。加入三光气(24mg，0.08mmol)并搅拌1小时。往反应物中加入NH4OH(1mL)并在室温搅拌1小时。产物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。将反应混合物粗品经制备性反相HPLC纯化，在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)使用20％～100％乙腈：水(0.1％三氟乙酸)以40mL／分的速率梯度洗脱18分钟，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm8.48(dd，J＝2.33，0.64Hz，1H)，7.80(dd，J=8.66，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J=8.66，0.78Hz，1H)，5.81(b，r，2H)，4.50(dd，J=10.87，6.04Hz，1H)，4.36(dd，J=10.86，8.24Hz，1H)，4.03-4.19(m，1H)，3.16(m，4H)，3.46(dd，J＝9.85，7.64Hz，1H)，3.08(dd，J=9.87，7.94Hz，1H)，2.45(qd，J=7.94，6.01Hz，1H)，1.43-1.82(m，6H)，1.24(s，3H)，1.06(s，3H).MS(APCI+)m／z386.2(M+H)+.
实施例3
1-环庚基-3，3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮
实施例3A
1-环庚基-4-羟基甲基-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮
将2滴12M HCl加到实施例1D(75mg，0.21mmol)的甲醇(1.25mL)溶液中并在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，得到无色油状的标题化合物。
实施例3B
1-环庚基-3，3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮
将实施例3A(50mg，0.2mmol)、苯酚(23.5mg，0.25mmol)和三苯基膦(85.8mg，0.33mmol)的溶液在无水甲苯(1.25mL)中搅拌。往该反应物中，加入偶氮二甲酸二叔丁基酯(76.9mg，0.33mmol)并于80℃加热1小时。将反应混合物分配到甲苯和水中。分离有机相并真空蒸发溶剂。反应混合物粗品经制备性反相HPLC，在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)使用20％～100％乙腈：水(0.1％三氟乙酸)以40mL／分的速率梯度洗脱18分钟，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)[δ]ppm7.27-7.32(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，6.88-6.91(m，2H)，4.06-4.19(m，1H)，4.07(dd，J=9.15，5.65Hz，1H)，3.92(t，J=8.77Hz，1H)，3.51(dd，J=9.92，7.63Hz，1H)，3.13(dd，J=9.76，7.78Hz，1H)，2.45(qd，J=7.86，5.72Hz，1H)，1.43-1.82(m，12H)，1.25(s，3H)，1.05(s，3H).MS(APCI+)m／z316.2(M+H)+.
实施例4
1-环庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮
实施例4A
1-环庚基-4，4-二甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲醛
往实施例1D(0.168mg，0.475mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中滴加2滴12M HCl并搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将残余物加到二氯甲烷(2.5mL)并加入Dess-Martin periodinane(0.25gm，0.593mmol)，然后在室温搅拌2小时。用10％亚硫酸氢钠使反应终止并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。得到标题化合物。
实施例4B
1-环庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮
将实施例4A(30mg，0.12mmol)，2-氟-N-甲基苯胺(19mg，0.15mmol)、MP-三乙酰氧基硼氢化物(137mg，0.3mmol)的四氢呋喃(1.25mL)溶液搅拌12小时。将反应物过滤并真空蒸发溶剂。反应混合物粗品经制备性反相HPLC，在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)上，使用20％～100％乙腈∶水(0.1％三氟乙酸)以40mL／分的速率梯度洗脱18分钟，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)[δ]ppm6.90-7.10(m，4H)，4.01-4.13(m，1H)，3.32(dd，J＝9.88，7.50Hz，1H)，3.11-3.21(m，2H)，3.09(t，J=9.36Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.17-2.27(m，1H)，1.59-1.70(m，6H)，1.45-1.57(m，6H)，1.16(s，3H)，0.95(s，3H).MS(APCI+)m／z347.2(M+H)+.
实施例5
6-{[1-(5-羟基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈
实施例5A
5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛醇
将二(三甲基硅烷基)氨基钠(76.27mL，1M四氢呋喃溶液，76.27mmol)滴加到搅拌的和冷却的(0℃)环辛烷-1，5-二醇(10g，69.34mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液中。添加完毕后，使所得溶液温热到室温并再搅拌30分钟。使该溶液再度冷却(0℃)并滴加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(10.45g，69.34mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。然后，使该溶液温热到室温并搅拌过夜，然后加入NH4Cl溶液。将该化合物分配到乙醚中，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用2～40％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例5B
5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛烷酮
将四丙基过钌酸铵(0.82g，2.43mmol)加到搅拌的和冷却的(0℃)实施例5
Figure BDA0000372877660000381
(12.11g，46.90mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(8.24g，70.35mmol)和4
Figure BDA0000372877660000382
分子筛(23g)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液中。添加完毕后，使该混合物温热到室温并再搅拌3小时。将该黑色混合物滤过硅藻土滤垫并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱使用5～50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到油状标题化合物。
实施例5C
5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛胺
将实施例5B(3.59g，14.01mmol)，乙酸铵(10.80g，140.13mmol)，和氰基硼氢化钠(3.52g，56.04mmol)在甲醇(50mL)中搅拌12小时。蒸发溶剂并将残余物分配到二氯甲烷和水中。有机相用NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4))，过滤，并蒸发。该粗品胺可直接用于下步反应，无需进一步纯化。
实施例5D
5-氨基-环辛醇
将氯代甲酸苄基酯(4mL，28.02mmol)加到搅拌下的冷却的(0℃)实施例5C的产物(14.01mmol)和二异丙基乙胺(7.5mL，42.03mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并再搅拌3小时。使用碳酸氢钠溶液终止反应。分离两相，有机相用NaHSO4溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。分离[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛基]-氨基甲酸苄基酯油状粗品，其无需进一步纯化即可使用。四丁基氟化铵(42mL，1M四氢呋喃溶液，42.03mmol)加到粗品[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛基]-氨基甲酸苄基酯(约14.01mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中。将所得溶液在23℃搅拌2小时，然后分配到乙醚和水中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5～50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到油状的(5-羟基-环辛基)-氨基甲酸苄基酯。将(5-羟基-环辛基)-氨基甲酸苄基酯(2.68g，9.66mmol)在Pd(OH)2／C(0.5g)的存在下，在甲醇中和H2(气球)下，于23℃搅拌2小时，然后滤过硅藻土滤垫，蒸发溶剂。分离出油状的标题化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
实施例5E
4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁-2-烯-1-醇
将NaH(3g，75mmol，60％油分散体)滴加到搅拌下的冷却的(0℃)丁-2-烯-1，4-二醇(6g，68.09mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液中。添加完毕后，使该混合物温热到室温并再搅拌2小时。然后冷却所得白色混合物(0℃)并滴加叔丁基-氯二苯基硅烷(15.7mL，61.28mmol)。20分钟后，移走冷却浴，并使该混合物在室温下搅拌过夜。将饱和NH4Cl倾入反应混合物中，使反应物分配到乙醚(200mL)中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。所得油状物可直接用于下步反应，无需进一步纯化。
实施例5F
异丁酸4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁-2-烯酯
将异丁酰氯(10.4mL，98.04mmol)滴加到搅拌和冷却的(0℃)实施例5E的产物(61.28mmol)、二异丙基乙胺(21.3mL，122.56mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.30g，3.0mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中。使所得溶液在0℃搅拌5小时。反应完毕后(通过TLC监测)，加入甲醇(5mL)除去过量酰氯。减压除去溶剂并将所得奖状物分配到乙醚(200mL)和饱和NH4Cl(100mL)中。有机层顺序用20％NaHSO4，NaHCO3，盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，油状物粗品经硅胶柱用10％乙醚的己烷溶液纯化，得到无色油状的标题化合物(20.5g，2步产率84％)。
实施例5G
3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-戊-4-烯酸
将实施例5F的产物(15.26g，38.52mmol)的无水甲苯(30mL)溶液滴加到搅拌下的冷却的(-78℃)二(三甲基硅烷基)氨基钾(115mL，0.5M甲苯分散体，57.79mmol)在无水甲苯(100mL)中的混悬液中。使所得浅黄色混悬液在-78℃搅拌1小时。然后将三甲基硅烷基氯(9.74mL，77.04mmol)滴加到该混合物中，10分钟后，使所得混合物温热到室温。之后，将该混合物在80℃加热3小时。冷却到室温后，加入20％NaHSO4并将反应物分配到乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，该酸粗品经硅胶柱用20％乙醚的己烷溶液纯化，室温放置后，得到白色固体的标题化合物(14.4g，95％)。
实施例5H
3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，2-二甲基-戊-4-烯酸甲酯
三甲基硅烷基重氮甲烷(29mL，2Min己烷，57.78mmol)加到搅拌下的实施例5G(15.58g，39.3mmol)在甲苯(100mL)和甲醇(20mL)的溶液中。室温经过1小时后，加入乙酸(1.5mL)以中和过量试剂。蒸发溶剂，粗产物溶于乙醚并用NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。分离油状的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
实施例5I
4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-甲酰基-2，2-二甲基-丁酸甲酯
将臭氧吹入搅拌下的冷却的(-78℃)实施例5H(11.5g，28.03mmol)在加有NaHCO3(4g)和Sundan III(1mg)二氯甲烷(120mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。当颜料的红色转变为透明后关闭臭氧，并将该溶液用氧气吹扫30分钟。将Me2S(12.4mL，168mmol)加到该溶液中，移走冰浴，使溶液温热到室温并搅拌12小时。过滤反应溶液并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱使用10％乙醚的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例5J
4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-1-(5-羟基-环辛基)-3，3-二甲基-吡咯烷 -2-酮
将实施例5D的产物(0.32g，2.22mmol)，实施例5I的产物(0.76g，1.85mmol)和磨碎的4
Figure BDA0000372877660000401
分子筛(1g)在无水四氢呋喃(15mL)在室温搅拌5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.66mmol)加到该混合物中，使反应物在室温搅拌过夜。将所得粘稠的白色混悬液滤过硅藻土滤垫并蒸发溶剂。残余物再溶解于甲苯(10mL)，加热至100℃保持2小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶柱使用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到粘稠油状的标题化合物。
实施例5K
1-(5-羟基-环辛基)-4-羟基甲基-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮
在室温下，将四丁基氟化铵(0.76mL，1M四氢呋喃液，0.76mmol)加到搅拌的实施例5J的产物(0.30g，0.60mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌2小时后分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到白色固体的标题化合物。
实施例5L
6-{[1-(5-羟基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈
室温下，将NaH(25mg，0.594mmol)分次加到搅拌下的冷却的实施例5K的产物(35mg，0.130mmol)和6-氯-烟碱甲腈(60mg，0.435mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。室温搅拌5小时后，用乙酸(0.1mL)使反应终止，该混合物在HPLC上，使用CH3CN/水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到油状的标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm8.48(dd，J=2.33，0.64Hz，1H)，7.80(dd，J=8.66，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J=8.66，0.78Hz，1H)，4.50(dd，J=10.87，6.04Hz，1H)，4.36(dd，J=10.86，8.24Hz，1H)，4.03-4.19(m，1H)，3.46(dd，J=9.85，7.64Hz，1H)，3.08(dd，J=9.87，7.94Hz，1H)，2.45(qd，J=7.94，6.01Hz，1H)，1.43-1.82(m，12H)，1.24(s，3H)，1.06(s，3H)MS(ESI+)m/z354.0(M-H2O)+.
实施例6
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚 烷-1-甲酰胺
实施例6A
E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸
往1.0g(10wt％)5％Pd/C中加入4-氧代-金刚烷-1-羧酸(10.0g，51.5mmol)，然后加入7M NH3的甲醇溶液(200mL)。将反应混合物在H2下于23℃搅拌16-24小时；加入水(200mL)，过滤除去催化剂。催化剂用甲醇洗涤，滤液在35℃浴温下减压浓缩，直至溶剂不在馏出。残留大约150mL浆状物。浆乙腈(300mL)加到浆状物中，然后在23℃下搅拌3小时。滤出该浆状物并用乙腈(100mL)洗涤。将湿的滤饼在50℃和20mmHg下，于N2下干燥，得到标题化合物。
实施例6B
E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯
将甲醇(85mL)冷却到0℃；滴加乙酰氯(15.5mL)；然后使该溶液温热到23℃保持15-20分钟。加入实施例
Figure BDA0000372877660000421
产物(8.53g，43.7mmol)饼将该溶液于45℃加热16小时。使反应溶液冷却到23℃，加入乙腈(85mL)。将反应溶液减压浓缩至～1/4体积。该反应溶液进一步用乙腈蒸馏(chase distilled)(2x85mL)。所得混悬液冷却到23℃饼过滤。用滤液循环洗涤滤饼两次。产物于50℃，20mmHg下干燥16小时，得到白色结晶固体的标题化合物。
实施例6C
E-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]- 金刚烷-1-羧酸甲酯
将实施例6B的产物(4.9g，23.42mmol)，实施例5I的产物(8.88g，21.54mmol)，和粉碎的
Figure BDA0000372877660000422
分子筛(10g)在无水四氢呋喃(150mL)中于室温下搅拌5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(11.41g，53.85mmol)加到该混合物中，使反应物在室温搅拌过夜。将所得粘稠的白色混悬液滤过硅藻土滤垫并蒸发溶剂。残余物再溶解于甲苯(80mL)，加热至100℃保持2小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶柱使用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到粘稠油状的标题化合物。
实施例6D
E-4-(4-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
室温下，将四丁基氟化铵(29mL，1M四氢呋喃液，29mmol)加到搅拌的实施例6C的产物(10.59g，19.00mmol)的四氢呋喃溶液中。将所得溶液搅拌2小时后分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到白色固体的标题化合物。
实施例6E
E-4-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-金刚 烷-1-羧酸甲酯
将NaH(0.32g，60％油分散体，8.05mmol)分次加到搅拌下的冷却的(0℃)实施例6D的产物(1.50g，4.47mmol)和6-氯-烟碱甲腈(1.11g，8.05mmol)在四氢呋喃(10ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)的溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并再搅拌5小时。使暗棕色反应混合物冷却(0℃)，用乙酸(0.5mL)终止反应并分配到乙醚和水中。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到固体的标题化合物。
实施例6F
E-4-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-金刚 烷-1-羧酸
三甲基硅烷醇酸钾(silanolate)(0.63g，4.93mmol)分次加到搅拌下的实施例6E的产物(1.8g，4.11mmol)在无水四氢呋喃(35mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜后，分配到乙醚和水中。有机相用水萃取并将合并的水相用NaHSO4酸化至pH1。水相用乙酸乙酯萃取数次。然后将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。分离得到白色固体的酸的粗品，其无需进一步纯化即可用于下步反应。
实施例6G
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚 烷-1-甲酰胺
将1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(1.18g，6.16mmol)分次加到搅拌下的实施例6F的产物(1.74g，4.11mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.89g，6.57mmol)，和二异丙基乙胺(2.15mL，12.33mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。所得溶液在室温搅拌24时后，加入氨溶液(16.4mL，2M异丙醇溶液，32.8mmol)。所得白色混悬液搅拌1小时后，用二氯甲烷(100mL)稀释，用20％NaHSO4溶液，1M NaOH，水和盐水洗涤。然后干燥(Na2SO4)该溶液，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用1-10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3)[δ]ppm1.09(s，3H)1.25(s，3H)1.51-1.74(m，2H)1.80-2.18(m，9H)2.34-2.66(m，3H)3.37(dd，J=9.49，8.14Hz，1H)3.76(dd，J=9.66，7.63Hz，1H)3.87-3.96(m，1H)4.39(dd，J=10.85，8.14Hz，1H)4.48-4.61(m，1H)5.23(s，1H)5.56(s，1H)6.83(d，J=8.48Hz，1H)7.81(dd，J=8.48，2.37Hz，1H)8.48(d，J=2.37Hz，1H).MS(ESI+)m/z423.2(M+H)+.
实施例7
9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
实施例7A
9-氧代-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸甲酯
将3-溴-2-溴甲基-丙酸甲酯(30g，115mmol)加到搅拌下的新鲜蒸馏的1-环己-1-烯基-吡咯烷(20.4mL，126mmol)和三乙胺(35mL，252mmol)在无水CH3CN(400mL)中的溶液中。添加完毕后，将该混合物加热(100℃)并搅拌12小时，然后加入乙酸(20mL)和水(100mL)。之后，再继续加热3小时。蒸发溶剂，将残余物分配到乙醚和水中。有机相用NaHCO3溶液洗涤，直至洗涤液呈碱性。然后，干燥，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用2-30％乙醚的己烷溶液纯化，得到澄明油状的标题化合物。
实施例7B
9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸甲酯
将实施例7A的产物(2.03g，10.38mmol)在乙酸铵(8g，103.8mmol)和NaBH3CN(3.3g，51.9mmol)的存在下，在甲醇(30mL)中，于23℃搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物溶于二氯甲烷；用水、NaHCO3溶液和盐水洗涤，并干燥干燥(Na2SO4)。过滤后蒸发溶剂，该胺无需进一步纯化即可直接使用。
实施例7C
9-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-双 环[3.3.1]壬烷-3-羧酸甲酯
将实施例7B的产物(0.5g，2.34mmol)和实施例5I的产物(0.8g，1.95mmol)在粉碎的
Figure BDA0000372877660000451
分子筛(1g)的存在下，在无水四氢呋喃(20mL)中于23℃搅拌5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.8mmol)加到该混合物中，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物滤过硅藻土滤垫并浓缩。残余物溶于甲苯并加热(100℃)3小时，然后蒸发溶剂。残余物经硅胶柱使用5-70％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物。
实施例7D
9-(4-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸 甲酯
室温下，将四丁基氟化铵(3.2mL，1M四氢呋喃液，3.2mmol)加到搅拌的实施例7C(0.9g，1.56mmol)的四氢呋喃溶液中。所得溶液搅拌2小时后，分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到白色固体的标题化合物。
实施例7E
9-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-双环 [3.3.1]壬烷-3-羧酸甲酯
将NaH(0.1g，60％油分散体，2.56mmol)分次加到搅拌下的冷却的(0℃)实施例7D的产物(0.48g，1.42mmol)和6-氯-烟碱甲腈(0.35g，2.56mmol)在四氢呋喃(7ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并再搅拌5小时。使暗棕色反应混合物冷却(0℃)，用乙酸(0.1mL)终止反应，并分配到乙醚和水中。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到固体的标题产物。
实施例7F
9-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-双环
[3.3.1]壬烷-3-羧酸
将LiOH(0.2g，4.84mmol)分次加到搅拌的实施例7E的产物(0.532g，1.21mmol)在混合的四氢呋喃(6mL)，甲醇(3mL)，和水(3mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜，然后分配到乙醚和水中。有机层用水洗涤，合并的水层用NaHSO4溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯相干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。该酸的产物无需进一步纯化即可使用。
实施例7G
9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氨]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基]双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酰胺
将1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.35g，1.81mmol)分次加到搅拌的实施例7F的产物(0.50g，1.21mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.32g，2.42mmol)，和二异丙基乙胺(0.63mL，3.63mmol)在无水二氯甲烷(7mL)中的溶液中。所得溶液在室温搅拌2小时后，加入氨溶液(2.5mL，2M异丙醇溶液，4.8mmol)。所得白色混悬液搅拌1小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释并用20％NaHSO4溶液、1M NaOH、水和盐水洗涤。然后将溶液干燥(Na2SO4))，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用1-10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到白色固体的标题产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm1.08(s，3H)1.24(s，3H)1.32-1.51(m，2H)1.50-2.14(m，8H)2.17-2.59(m，3H)2.57-2.75(m，1H)3.27-3.45(m，1H)3.64-3.83(m，J=9.66，7.63Hz，1H)3.92(s，1H)4.31-4.45(m，1H)4.46-4.61(m，1H)5.38(s，1H)5.54(s，1H)6.83(dd，J=8.82，0.68Hz，1H)7.81(dd，J=8.82，2.37Hz，1H)8.48(dd，J=2.37，0.68Hz，1H).).MS(ESI+)m/z411.2(M+H)+.
实施例8
反式(1R，7S)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷 -1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-(4-{[(5-氰基吡啶 -2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[5.1.0]壬烷-8-甲酸乙 酯
实施例8A
壬-1，8-二烯-5-醇
将3-丁烯基-溴化镁(125mL，0.5M四氢呋喃溶液，62.5mmol)滴加到搅拌下的、冷却的(-78℃)戊-4-烯醛(4g，48.07mmol)的无水四氢呋喃(160mL)溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温，然后用NH4Cl溶液终止反应。将混合物分配到乙醚和水中，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5-15％乙醚的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例8B
环庚-4-烯醇
将RuCl2(Pcy3)2=CHPh(Grubb’s I催化剂)(0.93g，1.13mmol)分次加到脱气的实施例8A的产物(3.97g，28.33mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中。所得溶液回流3小时后，冷却并浓缩。残余物经硅胶柱使用2-20％乙醚的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例8C
叔丁基-(环庚-4-烯基氢)-二苯基-硅烷
将实施例8B的产物(1.57g，14.05mmol)，咪唑(1.43g，21.08mmol)，和叔丁基-氯二苯基硅烷(4.76gm，17.4mmol)的N，N-二-甲基甲酰胺(10mL)溶液在23℃搅拌5小时。将反应物分配到乙酸乙酯和水中。有机层用盐水洗涤(25mL)，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100∶0～90∶10)，得到油状的标题化合物。
实施例8D
4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氢)-双环[5.1.0]辛烷-8-羧酸乙酯
往实施例8C(2.2g，6.28mmol)和Rh2(OAc)4(2mg，4.3μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，通过注射泵经过2小时加入重氮乙酸乙酯(0.717g，6.28mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。真空蒸发溶剂，产物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100∶0～80∶20)，得到标题化合物。
实施例8E
4-羟基-双环[5.1.0]辛烷-8-羧酸乙酯
将实施例8D(2.2g，5.0mmol)的溶液加到乙醇(8mL)中并加入12MHCl(1mL)。将反应物在室温搅拌12小时。真空蒸发溶剂，残余物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100∶0～50∶50)，获得非对映体混合物形式的标题化合物。
实施例8F
反式(1R，7S)-4-氧代双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-氧代 双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
实施例8E(0.16g，0.81mmol)的溶液加到二氯甲烷(2.5mL)中并加入Dess-Martin periodinane(0.37g，0.88mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。用亚硫酸氢钠使反应终止并用二氯甲烷萃取。有机相用10％NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发。产物经快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯100∶0～60∶40)，得到油状的标题化合物。
实施例8G
反式(1R，7S)-4-氨基双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-氨基双 环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
将实施例8F(0.135g，0.72mmol)，O-苄基羟胺盐酸盐(0.12g，0.79mmol)，乙酸铵(0.138g，1.79mmol)在EtOH(1.25mL)中的溶液回流1.5小时。真空蒸发溶剂，并经快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯50∶50)，得到肟。将肟溶于含7M氨的乙醇(5mL)中加入10％加载于活性炭上的钯(50mg)并在气球压力的氢气氛下搅拌。将反应物滤过硅藻土并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例8H
反式(1R，7S)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}甲基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲 酸乙酯和反式(1S，7R)-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}甲基)双环 [5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
将实施例8G(94mg，0.3mmol)，实施例2D(75mg，0.26mmol)，和MP-TABH(0.34g，0.65mmol)在四氢呋喃(1.75mL)中的溶液中在室温搅拌12小时。将反应物过滤并真空蒸发溶剂。将残余物加到甲苯(1.5mL)中并于80℃加热3小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例8I
反式(1R，7S)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷 -1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-(4-{[(5-氰基吡啶 -2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基}双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙 酯
将实施例8H(55mg，0.12mmol)的溶液溶于乙醇(1.25mL)并加入2滴12M HCl。将反应物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂。将残余物加到N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL)并加入NaH(10mg，0.25mmol)和6-氯烟碱甲腈(24mg，0.18mmol)，搅拌1小时。使用10NH4Cl使反应终止，产物用乙酸乙酯萃取。有机相真空蒸发。将反应混合物粗品经制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)，使用20％～100％乙腈∶水(0.1％三氟乙酸)，以40mL/分的速率梯度洗脱18分钟，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm8.48(dd，J＝2.33，0.64Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.66，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.66，0.78Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.87，6.04Hz，1H)，4.11(m，2H)，4.03-4.19(m，1H)，3.96(dd，J＝10.86，8.24Hz，1H)，3.46(dd，J＝9.85，7.64Hz，1H)，3.08(dd，J＝9.87，7.94Hz，1H)，2.45(qd，J＝7.94，6.01Hz，1H)，2.21(m，1H)，1.43-1.82(m，10H)，1.24(m，6H)，1.06(m，3H).MS(APCI+)m/z426.48(M+H)+.
实施例9
6-{[4，4-二甲基-1-(4-甲基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基} 烟碱甲腈
实施例9A
4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，3-二甲基-1-(4-甲基-双环[2.2.2]辛-1- 基)-吡咯烷-2-酮
将4-甲基-双环[2.2.2]辛-1-基胺(43mg，0.32mmol)，实施例2D(75mg，0.26mmol)，和MP-三乙酰氧基硼氢化物(0.22g，0.52mmol)的四氢呋喃(1.75mL)溶液在23℃搅拌12小时。将反应物过滤并真空蒸发溶剂。将残余物加到甲苯(1.5mL)中并加热至80℃保持18小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例9B
6-{[4，4-二甲基-1-(4-甲基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基} 烟碱甲腈
将实施例9A(60mg，0.16mmol)的溶液溶于甲醇并加入2滴浓HCl。所得溶液在室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中并加入60％NaH(10mg，0.24mmol)和6-氯烟碱甲腈(27mg，0.2mmol)并搅拌1小时。用10％NH4Cl使反应终止并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并真空蒸发。将反应混合物粗品经制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)，使用20％～100％乙腈∶水(0.1％三氟乙酸)，以40mL/分的速率梯度洗脱18分钟，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)[δ]ppm8.47(dd，J＝2.36，0.69Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.70，2.29Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.70，0.76Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.83，5.95Hz，1H)，4.32(dd，J＝10.83，8.24Hz，1H)，3.53(dd，J＝9.99，7.55Hz，1H)，3.11(dd，J＝9.84，8.16Hz，1H)，2.38(qd，J＝7.97，6.25Hz，1H)，1.92-2.05(m，6H)，1.47(t，J＝8.01Hz，6H)，1.18(s，3H)，1.01(s，3H)，0.78(s，3H).MS(APCI+)m/z368.2.(M+H)+.
实施例10
6-{[1-(5-氰基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈
实施例10A
5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环辛烷甲腈
将叔丁醇钾(30.4mL，1M四氢呋喃液，30.4mmol)滴加到搅拌下的、冷却的(0℃)甲苯磺酰基甲基异氰化物(4.74g，24.27mmol)在无水DME(40mL)中的溶液中。10分钟后，加入无水甲醇(0.98mL，24.28mmol)，然后加入实施例5B的产物(3.11g，12.14mmol)的DME(10mL)溶液。使所得溶液温热到室温，然后加热(45℃)30分钟。冷却后，将反应混合物分配到乙醚和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用2-10％乙醚的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例10B
5-氧代-环辛烷甲腈
室温下，将四丁基氟化铵(3.9mL，1M四氢呋喃液，3.89mmol)加到搅拌的实施例10A(0.52g，1.95mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。所得溶液搅拌2小时后分配到乙醚和水中。有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用2-30％乙醚的己烷溶液纯化，得到相应的油状的产物醇。将四丙基过钌酸铵(33mg，0.096mmol)加到搅拌下的、冷却的(0℃)上述残余物(0.294g，1.920mmol)，N-甲基吗啉N-氧化物(0.33g，2.85mmol)，和4A分子筛(1g)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。添加完毕后，使该混合物温热到室温并再搅拌1小时。将黑色混合物滤过硅藻土滤垫，蒸发溶剂。残余物经硅胶柱使用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到油状的标题化合物。
实施例10C
5-氨基-环辛烷甲腈
将实施例10B的产物(0.259g，1.7l mmol)，乙酸铵(1.32g，17.14mmol)，和氰基硼氢化钠(0.43g，6.84mmol)在甲醇(8mL)中搅拌12小时。蒸发溶剂，残余物分配到二氯甲烷和水中。有机相用NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4))，过滤，并蒸发。将该标题化合物粗品直接用于下步，无需进一步纯化。
实施例10D
5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3，3，-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-环 辛烷甲腈
将实施例10C(47mg，0.31mmol)，实施例2D(75mg，0.26mmol)，和MP-三乙酰氧基硼氢化物(0.22g，0.52mmol)在四氢呋喃(1.75mL)中在室温下搅拌12小时。将反应物过滤并真空蒸发溶剂。残余物加到甲苯(1.5mL)中并在80℃加热3小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例10E
6-{[1-(5-氰基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈
往实施例10D(65mg，0.16mmol)的甲醇溶液中，加入1滴6M HCl。所得溶液在室温下搅拌2小时后，真空蒸发溶剂。将残余物加到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中并加入60％NaH(10mg，0.24mmol)和6-氯烟碱甲腈(26mg，0.19mmol)，在室温下搅拌1小时。用10％NH4Cl使反应终止并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并真空蒸发。将反应混合物粗品经制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱上(25mm X100mm，7μm粒径)，使用20％～100％乙腈∶水(0.1％三氟乙酸)以40mL/分的速率梯度洗脱18分钟，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm8.48(dd，J＝2.33，0.64Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.66，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.66，0.78Hz，1H)，4.50(dd，J＝10.87，6.04Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.86，8.24Hz，1H)，4.03-4.19(m，1H)，3.46(dd，J＝9.85，7.64Hz，1H)，3.08(dd，J＝9.87，7.94Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.45(qd，J＝7.94，6.01Hz，1H)，1.43-1.82(m，12H)，1.24(s，3H)，1.06(s，3H).MS(APCI+)m/z381.3(M+H)+.
实施例11
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚 烷-1-甲腈
实施例11A
E-4-(氨基甲酸苄基酯)-金刚烷-1-甲酰胺
步骤A
将氯甲酸苄基酯(3.48mL，24.72mmol)滴加到搅拌下的冷却的(0℃)实施例6B(5.05g，20.60mmol)和二异丙基乙胺(7.9mL，45.32mm0l)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中。添加完毕后，使溶液温热到室温，并再搅拌2小时。将饱和NaHCO3溶液加到反应物中使反应终止，分离两相。有机相用NaHSO4溶液和NaHCO3溶液洗涤；干燥(Na2SO4)；并浓缩。残余物经硅胶柱使用20％乙酸乙酯的己烷溶液纯化并浓缩。
步骤B
将步骤A的产物(6.49g，18.91mmol)溶于无水四氢呋喃(90mL)并在室温下加入三甲基硅烷醇酸钾(4.85g，37.82mmol)。所得溶液搅拌过夜后，加入水(100mL)和乙醚(100mL)并分离两相。水相用固体NaHSO4酸化至pH达到1。然后水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。
步骤C
将步骤C的产物(18.91mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)和二异丙基乙胺(10mL，56.7mmol)。将1-羟基苯并三唑水合物(5.1g，37.82mmol)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(5.4g，28.36mmol)加到该溶液中。所得混合物在室温搅拌1小时后，加入NH3(30mL，2M异丙醇溶液，56.7mmol)。1小时后，该溶液用二氯甲烷(200mL)稀释并用NaHSO4溶液，1M NaOH和水洗涤。然后将该溶液干燥(Na2SO4)。残余物经硅胶柱使用5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到固体的标题化合物。
实施例11B
E-4-氨基-金刚烷-1-甲腈
将实施例11A的产物(18.91mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)和三乙胺(10.5mL，75.64mmol)中。在0℃下，将三氟乙酸酐(7.9mL，56.73mmol)滴加到该溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并搅拌3小时，然后将甲醇加到反应物中终止反应。该溶液用NaHSO4溶液、NaHCO3溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。残余物经硅胶柱使用30％乙酸乙酯纯化，并浓缩。将Pd(OH)2/C(0.9g)加到上述腈(3.22g，10.38mmol)的甲醇(15mL)溶液中。该溶液室温下在H2(气球)搅拌直至原料消耗完。该混合物滤过硅藻土滤垫并真空浓缩，得到固体的标题化合物。
实施例11C
E-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]- 金刚烷-1-甲腈
将实施例11B的产物(0.29g，1.64mmol)，实施例5I的产物(0.72g，1.49mmol)和粉碎的分子筛(1g)在无水四氢呋喃(15mL)中于室温搅拌5小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，3.72mmol)加到该混合物中，使反应物在室温搅拌过夜。将所得粘稠的白色混悬液滤过硅藻土滤垫，蒸发溶剂。残余物再溶于甲苯(10mL)并在100℃加热2小时。然后蒸发溶剂，残余物经硅胶柱使用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到粘稠油状的标题化合物。
实施例11D
E-4-[4-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-金刚烷-1-甲腈
室温下，将四丁基氟化铵(1.64mL，1M四氢呋喃液，1.64mmol)加到搅拌下的实施例11C(0.74g，1.36mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。所得溶液在23℃搅拌2小时后，分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到白色固体的标题化合物。
实施例11E
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚 烷-1-甲腈
将NaH(0.4g，60％油分散体，0.99mmol)分次加到搅拌下的、冷却的(0℃)实施例11D(0.15g，0.496mmol)、6-氯-烟碱甲腈(0.18g，0.992mmol)在四氢呋喃(2ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并再搅拌12小时。将暗棕色反应混合物冷却(0℃)，用乙酸(0.1mL)终止反应并分配到乙醚和水中。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到固体的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)[δ]ppm8.48(dd，J＝2.37，0.76Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.69，2.33Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.73，0.76Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.94，5.93Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.94，8.14Hz，1H)，3.89-3.92(m，1H)，3.71(dd，J＝9.58，7.63Hz，1H)，3.32(dd，J＝9.58，8.05Hz，1H)，2.50(qd，J＝8.00，6.13Hz，1H)，2.44-2.48(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，2.04-2.10(m，3H)，1.90-1.99(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.62-1.71(m，2H)，1.24(s，3H)，1.08(s，3H).MS(ESI+)m/z405.2(M+H)+.
实施例12
E-4-(3，3-二甲基-2-氧代-4-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基1甲基}吡咯烷 -1-基)金刚烷-1-甲酰胺
实施例12A
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]- 金刚烷-1-羧酸甲酯
将实施例6D的产物(50mg，0.149mmol)，4-[1，2，4]三唑-1-基-苯酚(36mg，0.223mmol)，偶氮二甲酸二叔丁基酯(60mg，0.298mmol)，聚合物支持的三苯基膦(0.25g，3mmol/g，0.745mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液密封于试管中并加热(80℃)10小时。冷却并过滤后，蒸发溶剂，残余物用三氟乙酸(2mL)处理30分钟。蒸发三氟乙酸，残余物经HPLC，使用CH3CN/水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到油状的标题化合物。
实施例12B
E-4-(3，3-二甲基-2-氧代-4-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]甲基}吡咯烷 -1-基)金刚烷-1-甲酰胺
将三甲基硅烷醇酸钾(20mg，0.164mmol)加到搅拌的实施例12A的产物(4.1mg，0.008mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。5小时后，加入三氟乙酸(1mL)并蒸发挥发物。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.135mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)加到粗品酸中并搅拌30分钟，然后加入氨溶液(2mL，2M异丙醇溶液)。1小时后，蒸发挥发物，残余物经HPLC使用CH3CN/水1％三氟乙酸作为洗脱剂，得到三氟乙酸盐形式的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm8.98(s，1H)，8.15(s，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，4.22(dd，J＝9.58，6.19Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.54，6.74Hz，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，1.86-2.11(m，8H)，1.62-1.72(m，2H)，1.26(s，3H)，1.10(s，3H).MS(ESI+)m/z464.3(M+H)+.
实施例13
E-4-(4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基) 金刚烷-1-甲酰胺
实施例13A
E-4-[4-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-金刚 烷-1-羧酸甲酯
将实施例6D的产物(50mg，0.149mmol)，4-三唑-1-基-苯酚(36mg，0.223mmol)，偶氮二甲酸二叔丁基酯(60mg，0.298mmol)，聚合物支持的三苯基膦(0.25g，3mmol/g，0.745mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液密封于试管中并加热(80℃)10小时。冷却并过滤后，蒸发溶剂，残余物用三氟乙酸(2mL)处理30分钟。蒸发三氟乙酸，残余物经HPLC，使用CH3CN/水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到油状的标题化合物。
实施例13B
E-4-(4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基) 金刚烷-1-甲酰胺
将三甲基硅烷醇酸钾(20mg，0.164mmol)加到搅拌的实施例13A的产物(13.1mg，0.027mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。5小时后，加入三氟乙酸(1mL)并蒸发挥发物。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.135mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)加到粗品酸中并搅拌30分钟，然后加入氨溶液(2mL，2M异丙醇溶液)。1小时后，蒸发挥发物，残余物经HPLC使用CH3CN/水1％三氟乙酸作为洗脱剂，得到三氟乙酸盐形式的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm9.36(t，J＝1.44Hz，1H)，7.99(t，J＝1.78Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.99，1.48Hz，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)，4.24(dd，J＝9.75，6.27Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.58，6.61Hz，1H)，3.89-3.96(m，2H)，3.55(dd，J＝9.87，7.42Hz，1H)，2.58(qd，J＝7.15，6.61Hz，1H)，2.37-2.44(m，2H)，1.89-2.09(m，9H)，1.62-1.73(m，2H)，1.26(s，3H)，1.10(s，3H).MS(ESI+)m/z463.3(M+H)+
实施例14
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1- 基]-N’-羟基金刚烷-1-甲亚胺酰胺
实施例14A
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]- 金刚烷-1-甲腈
将NaH(0.4g，60％油分散体，0.99mmol)分次加到搅拌下的、冷却的(0℃)实施例11D的产物(0.15g，0.496mmol)，2-氯-5-三氟甲基吡啶(0.18g，0.992mmol)在四氢呋喃(2ml)，和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液中。添加完毕后，使该溶液温热到室温并再搅拌12小时。使暗棕色反应混合物冷却(0℃)，用乙酸终止反应(0.1mL)，分配到乙醚和水中。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。残余物经硅胶柱使用5-80％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到固体的标题化合物。
实施例14B
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1- 基]-N’-羟基金刚烷-1-甲亚胺酰胺
实施例14A的产物(0.209g，0.479mmol)，羟胺盐酸盐(0.13g，1.86mmol)，二异丙基乙胺(0.65mL，3.7mmol)在无水二甲亚砜(4mL)中加热(100℃)12小时，然后用乙酸乙酯稀释并用NH4Cl溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发溶剂后，经HPLC使用CH3CN／水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到三氟乙酸盐形式的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm8.48(dqd，J=2.60，1.12，0.60Hz，1H)，7.95(ddq，J=8.78，2.59，0.55Hz，1H)，6.94(dqd，J=8.77，0.74，0.64Hz，1H)，4.57(dd，J=10.98，6.36Hz，1H)，4.48(dd，J=11.00，7.27Hz，1H)，3.90-3.93(m，1H)，3.88(dd，J=9.83，7.76Hz，1H)，3.52(dd，J=9.83，7.80Hz，1H)，2.59(qd，J=7.53，6.50Hz，1H)，2.43-2.51(m，2H)，1.94-2.17(m，9H)，1.65-1.75(m，2H)，1.24(s，3H)，1.10(s，3H).MS(ESI+)m／z481.2(M+H)+.
实施例15
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1- 基]金刚烷-1-甲酰胺
制备实施例14B的合成期间作为主要副产物的标题化合物的三氟乙酸盐，将其从纯化阶段分离出来。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm8.46-8.49(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，4.57(dd，J=10.96，6.29Hz，1H)，4.47(dd，J=11.00，7.27Hz，1H)，3.89-3.91(m，1H)，3.88(dd，J=9.90，7.65Hz，1H)，3.52(dd，J=9.94，7.69Hz，1H)，2.57(qd，J=7.58，6.39Hz，1H)，2.34-2.41(m，2H)，1.88-2.09(m，9H)，1.61-1.71(m，2H)，1.23(s，3H)，1.09(s，3H).MS(ESI+)m／z466.2(M+H)+.
实施例16
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1- 基]金刚烷-1-甲亚胺酰胺
室温下，将MeAlClNH2(0.73mL，0.67M，0.49mmol)加到实施例11E的产物(44mg，0.098mmol)的无水甲苯(1mL)溶液中。将所得混合物于90℃加热过夜。使该混合物冷却到室温，将NaOH(1mL，1M)加到反应物中终止反应。将该混合物分配到二氯甲烷和水中，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4))，过滤，并蒸发。残余物经HPLC使用CH3CN／水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到三氟乙酸盐形式的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm8.46-8.49(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，4.57(dd，J=10.94，6.36Hz，1H)，4.48(dd，J=11.02，7.29Hz，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.88(dd，J=9.88，7.84Hz，1H)，3.52(dd，J=9.83，7.71Hz，1H)，2.59(qd，J=7.60，6.43Hz，1H)，2.43-2.52(m，2H)，1.95-2.18(m，9H)，1.65-1.76(m，2H)，1.24(s，3H)，1.10(s，3H)MS(ESI+)m／z465.2(M+H)+.
实施例17
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]- 金刚烷-1-1H-四唑-5-基
在压力试管中，将NaN3(14mg，0.214mmol)和ZnBr2(48mg，0.214mmol)加到实施例14A的产物(48mg，0.107mmol)在水(1mL)和异丙醇(0.2mL)的混合液中。将试管密封并加热(150℃)45小时。冷却后，所得混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。蒸发溶剂，残余物经HPLC使用CH3CN／水1％三氟乙酸作为洗脱剂纯化，得到三氟乙酸盐形式的油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)[δ]ppm1.11(s，3H)，1.25(s，3H)，1.68-1.82(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.94-2.30(m，9H)，2.48(s，2H)，2.53-2.70(m，1H)，3.55(dd，J=9.83，7.80Hz，1H)，3.91(dd，J=10.00，7.63Hz，1H)，4.00(s，1H)，4.41-4.53(m，1H)，4.54-4.66(m，1H)，6.95(d，J=9.49Hz，1H)，7.95(dd，J=8.98，2.88Hz，1H)，8.48(d，J=2.71Hz，1H).MS(ESI+)m／z491.3(M+H)+.
应该理解，前述详细的说明和随同的实施例仅仅是举例说明性的，而非旨在限制本发明的范围，本发明的范围由附录的权利要求书及其等同方案限定。在不偏离本发明的实质及其范围的情况下，可进行各类变化和修饰，它们包括、但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成方法、制剂和／或本发明的应用方法有关的那些变化和修饰。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或者它们的组合：
Figure FDA0000372877650000011
其中：
n是1或2；
R1是环烷基或者杂环，它们各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORb、-SRb、-S(O)Rz、-S(O)2Rz、-NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NH)NH2、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-ORb、-(CRdRe)m-SRb、-(CRdRe)m-S(O)2Rz、-(CRdRe)m-NRaRb、-(CRdRe)m-C(O)Rb、-(CRdRe)m-C(O)ORb、-(CRdRe)m-S(O)2NRaRb、-(CRdRe)m-Rc、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)ORb、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)NRaRb、-O-(CRdRe)m-C(O)Rb、-O-(CRdRe)m-C(O)ORb和-O-(CRdRe)m-C(O)NRaRb；
R2和R3彼此独立地是氢、烷基、Rc或-(CRdRe)m-Rc，或者R2和R3与它们所连的原子一起形成环烷基，
R4是-E-G或者-(CRdRe)m-E-G，其中E各自独立地是O、S、S(O)、S(O)2、N(Re)或者一个键；G各自独立地是烷基、卤代烷基、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-RA或者(CRdRe)m-RA，其中RA各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，并且各个RA独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、Rc、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe、-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe和-(CRdRe)m-Rc；
Rs各自独立地是氢或者烷基；
Rb各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m-Rc；
Rz各自独立地是烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m-Rc；
Rc各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环，其中每个Rc独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-ORd、-S(Rd)、-S(O)(烷基)、-S(O)(卤代烷基)、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(卤代烷基)、-NRdRe、-C(O)(Rd)、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-S(O)2NRdRe、-(CRdRe)m-CN、-(CRdRe)m-NO2、-(CRdRe)m-ORd、-(CRdRe)m-S(Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(卤代烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)2(卤代烷基)、-(CRdRe)m-NRdRe、-(CRdRe)m-C(O)(Rd)、-(CRdRe)m-C(O)ORd、-(CRdRe)m-C(O)NRdRe和-(CRdRe)m-S(O)2NRdRe；
Rd和Re各自独立地是氢、烷基或者卤代烷基；且
m是0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中R4是-(CRdRe)m-E-G。
3.权利要求1的化合物，其中R4是-(CRdRe)m-E-G，E是O或者-N(Re)，且Rd和Re彼此独立地是氢或者C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R4是-(CRdRe)m-E-G，E是O或者-N(Re)，Rd和Re彼此独立地是氢或者C1-6烷基，m是1，n是1且G是芳基或者杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是环烷基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基，G是芳基或者杂芳基，n是1且R2和R3是C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是
Figure FDA0000372877650000021
每个R1独立地是未取代的或者如权利要求1所述被取代，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基，G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者取代的，R2和R3是甲基且n是1。
7.权利要求1的化合物，其中R1是杂环，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者C1-6烷基，G是芳基或者杂芳基，n是1，且R2和R3是C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是
Figure FDA0000372877650000031
每个R1独立地是未取代的或者如权利要求1所述被取代，R4是-CH2-O-G或者-CH2-N(Re)-G，其中Re是氢或者甲基，G是苯基或者吡啶基，它们各自独立地是未取代的或者取代的，R2和R3是甲基且n是1。
9.权利要求1的化合物，选自：
6-[(1-环庚基-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]烟碱甲腈；
4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
1-环庚基-3，3-二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-环庚基-4-{[(2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮；
6-{[1-(5-羟基环辛基)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
反式(1R，7S)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(1S，7R)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)双环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯；
6-{[4，4-二甲基-1-(4-甲基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
6-{[1-(5-氰基环辛基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}烟碱甲腈；
E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲腈；
E-4-(3，3-二甲基-2-氧代-4-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
E-4-(4-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金刚烷-1-甲酰胺；
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]-N’-羟基金刚烷-1-甲亚胺酰胺；
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲酰胺；和
E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金刚烷-1-甲亚胺酰胺；
或者它们的可药用盐、前药、前药的盐或它们的组合。
10.一种抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物的步骤。
11.一种通过抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶来治疗哺乳动物疾病或适应症的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中的疾病或者适应症是非胰岛素依赖性II型糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中的疾病或者适应症是胰岛素抗性。
14.权利要求11的方法，其中的疾病或者适应症是肥胖症。
15.权利要求11的方法，其中的疾病或者适应症是脂质紊乱。
16.权利要求11的方法，其中的疾病或者适应症是代谢综合症。
17.一种治疗哺乳动物的由过度糖皮质激素作用介导的疾病和适应症的方法，包括抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的步骤。
18.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物；及其可药用的载体。
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