JP2009533354A - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤 - Google Patents

１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はそれらの組み合わせ。１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する方法。インスリン非依存性２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム及び過剰な糖質コルチコイド作用が介在するその他の疾病及び状態を治療する方法。

Description

本願は、本明細書中に参照により組み込まれる、米国仮出願第６０／７９０，１４１号（２００６年４月７日出願）からの優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、酵素阻害剤である化合物及びとりわけ１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤に関する。
インスリンは、グルコース及び脂質代謝を調節するホルモンである。インスリンの作用が障害される結果（即ちインスリン抵抗性）、インスリン誘発性のグルコース取り込み、酸化及び貯蔵が低下し、脂肪組織からの脂肪酸放出（即ち脂肪分解）のインスリン依存性抑制が低下し、肝臓でのグルコース産生及び分泌のインスリン介在抑制が低下する。インスリン抵抗性は、罹患率及び死亡率が上昇し罹患及び死亡が早まる疾患で起こることが非常に多い。
糖尿病は、空腹状態又はグルコース負荷試験の際のグルコース投与後に血漿グルコースレベルが上昇すること（高血糖）を特徴とする。この疾患はいくつかの基礎因子によって起こり得るものであるが、それは１型糖尿病及び２型糖尿病という２つのカテゴリーに分類される。インスリン依存性糖尿病（「ＩＤＤＭ」）とも呼ばれる１型糖尿病は、インスリンの産生及び分泌の低下によって起こる。インスリン非依存性糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）とも呼ばれる２型糖尿病において、インスリン抵抗性は、高血糖の進行における重要な病因である。通常、２型糖尿病患者のインスリンレベルは上昇しているが（即ち高インスリン血症）、この補償的上昇は、インスリン抵抗性を克服するには不十分である。１型及び２型糖尿病の両方において高血糖が持続的である又は制御されない場合、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢血管障害、卒中、腎症、神経障害及び網膜症などの大血管及び／又は微小血管合併症の発生率上昇につながる。
インスリン抵抗性は、重度の高血糖がない場合であっても、メタボリックシンドロームの一構成要素である。最近、メタボリックシンドロームの診断基準が確立された。患者がメタボリックシンドロームであるとみなすには、１３０／８５ｍｍＨｇを超える高血圧、１１０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖、ウェスト周囲４０インチ（男性）又は３５インチ（女性）を超える腹部肥満及び１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド上昇又は４０ｍｇ／ｄＬ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄＬ（女性）以下の低ＨＤＬコレステロールによって定義される血中脂質変化という５つの基準のうちの３つを満たさなければならない。現在、米国のみで５０００万人の成人がこれらの基準を満たしていると推定される。明白な糖尿病を発症しているか否かを問わず、その集団では、上記で挙げた２型糖尿病の大血管及び微小血管合併症を発症するリスクが高い。
２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認められている。食事及び運動が２型糖尿病患者において非常に有益な効果を有し得るが、患者遵守は低い。遵守が良好な患者であっても、グルコース及び脂質代謝をさらに改善するには、他の形式の治療が必要であり得る。
ある治療ストラテジーは、インスリン抵抗性を克服するためにインスリンレベルを上げるというものである。これは、インスリンの直接注射又は膵臓β細胞での内因性インスリン分泌の刺激を通じて達成することができる。スルホニルウレア（例えば、トルブタミド及びグリピザイド）又はメグリチニドは、インスリン分泌を刺激することによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いレベルに循環インスリン濃度を上昇させる薬剤の一例である（即ち、インスリン分泌促進薬）。しかし、インスリン及びインスリン分泌促進薬によって、危険なレベルまでグルコース濃度が低下する（即ち低血糖）可能性がある。さらに、インスリン分泌促進薬は、時間経過とともに治療効力を失う場合が非常に多い。
メトホルミン及びフェンホルミンという２種類のビグアニドは、糖尿病患者においてインスリン感受性及びグルコース代謝を改善し得る。しかし、作用機序はよく分かっていない。両化合物とも、乳酸アシドーシス及び消化管の副作用（例：悪心又は下痢）を引き起こし得る。
α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）は、食事後の腸からの炭水化物吸収を遅延させ得、これは、特に食後期間において血糖レベルを低下させ得る。ビグアニド類と同様に、これらの化合物も消化管の副作用を起こし得る。
グリタゾン（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病治療で用いられる比較的新しい種類の化合物である。これらの薬剤は、複数の組織でインスリン抵抗性を低下させ得、従って血糖を低下させる。低血糖のリスクも回避することができる。グリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体（「ＰＰＡＲ」）γサブタイプの活性を変化させる。ＰＰＡＲは現在、これら化合物の有用な効果のための主要な作用機序に対する主要な治療標的であると考えられている。ＰＰＡＲファミリータンパク質のその他の調節剤が現在、２型糖尿病及び／又は脂質異常症の治療に対して開発中である。市販されているグリタゾン類には、体重増加及び末梢浮腫などの副作用がある。
糖尿病患者の血糖レベルを正常化するさらなる治療が必要とされている。他の治療ストラテジーが探索されている。例えば、インスリン分泌を増加させる、グルカゴン様ペプチド１（「ＧＬＰ−１」）類似体及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）の阻害剤に関する研究が行われている。その他の例には、肝臓のグルコース産生及び分泌に関与する主要酵素の阻害剤（例えばフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤）及びインスリンシグナリングに関与する酵素（例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ又は「ＰＴＰ−１Ｂ」）の直接調節が含まれる。
糖尿病の治療又は予防的治療の別の方法には、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤を用いるものが含まれる。このような方法は、Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４２：１３７１−１３７６、２００１及びそこで引用されている様々な参考文献に記載されている。肝臓及び脂肪組織で高発現される１１β−ＨＳＤ１は、コルチゾンをコルチゾールに変換する酵素であり、これによりコルチゾールの局所濃度が高くなる。コルチゾール（ヒトにおいて）は、糖質コルチコイドの活性型であり、一方、コルチゾン（ヒトにおいて）は糖質コルチコイドの不活性型である。糖質コルチコイドは、グルコース及び脂質代謝の強力な調節因子であるステロイドホルモンである。過剰な糖質コルチコイド作用によって、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常症、腹部肥満増加及び高血圧が起こり得る。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、糖質コルチコイド作用の組織特異的増幅が阻害されるか又は低下し、血圧及びグルコース及び脂質代謝に有用な効果が与えられる。
従って、インスリン非依存性２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドロームならびに過剰な糖質コルチコイド作用が介在するその他の疾患及び状態に罹患している患者に対して有効である、１１β−ＨＳＤ１を阻害する化合物が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2009533354
 又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はそれらの組み合わせに関する（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、シクロアルキル又は複素環であり、これらのそれぞれは独立に非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＳＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、Ｒｃもしくは−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり、又は、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−Ｅ−Ｇ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、Ｅは、各出現において、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｅ）又は結合であり、Ｇは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＲＡ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＲＡであり、ＲＡは各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環からなる群から選択され、各ＲＡは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、各出現において、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｂは、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
ＲＺは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
Ｒｃは、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、各Ｒｃは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒｄ及びＲｅは、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり；ｍは、０、１、２、３、４、５又は６である。）。
さらに、本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する方法に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することによって、インスリン非依存性２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム及び過剰な糖質コルチコイド作用が介在する他の疾病及び状態を治療する方法に関する。最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
全般的に、本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害剤である化合物に関する。本発明は、さらに、インスリン非依存性２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム及び過剰な糖質コルチコイド作用が介在するその他の疾病及び状態の治療のために、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する方法に関する。
本明細書中に記載の場合、本発明の化合物中の何れの置換基においても又は本明細書中の何れの他の式においても複数回出現する可変要素に対して、各出現でのその定義は各出現ごとに独立である。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、以下に限定されないが、２から１０個の炭素を含み、２個の水素の脱離によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、以下に限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、以下に限定されないが、１から１０個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、以下に限定されないが、１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、以下に限定されないが、フェニル基又は、０個のヘテロ原子を含み、縮合環の１以上がフェニル基である二環式炭化水素縮合環系を意味する。二環式炭化水素縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルキル基に縮合したフェニル基、本明細書中で定義されるような単環式ヘテロアルケニル基又は別のフェニル基が挙げられる。本発明のアリール基は、その基の何れかの置換可能な原子を介して親分子に懸垂している。本発明のアリール基は、非置換であるか又は置換されている。アリールの代表例には、以下に限定されないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、インダン−４−イル、インダン−５−イル、インデン−１−イル、ナフチル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル及びテトラヒドロナフタレニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」という用語は、以下に限定されないが、３から８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含む飽和単環式炭化水素環系を意味する。単環系の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。本発明の「シクロアルキル」という用語はまた、本明細書中で定義されるように単環式シクロアルキル環が別の単環式シクロアルキル基に縮合している二環式縮合環系も意味する。二環式シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、ビシクロ［５．１．０］オクチル及び二環式［６．２．０］デカニルが含まれる。本発明のシクロアルキル基は、非置換であるか又は置換されていてよく、その基の何れかの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結している。本明細書中で定義されるような単環式及び二環式シクロアルキルは、１又は３個の炭素原子間で１又は２個のアルキレン架橋を有し得、各アルキレン架橋はこのシクロアルキル環系の２個の非隣接炭素原子を連結する。２個の非隣接炭素原子間にこのような連結を含有する単環式又は二環式環系の代表例には、以下に限定されないが、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル及びビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」という用語は、以下に限定されないが、４、５、６、７又は８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族の部分的不飽和単環式炭化水素環系を意味する。４員環系は１個の二重結合を有する。５又は６員環系は１又は２個の二重結合を有し、一方、７又は８員環系は、１、２又は３個の二重結合を有する。シクロアルケニル基の代表例には、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。本発明のシクロアルケニル基は、非置換でもよいし又は置換されていてもよく、その基の何れかの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結される。
本明細書中で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、以下に限定されないが、１、２、３、４、５又は６個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「複素環」又は「複素環式」という用語は、以下に限定されないが、単環式又は二環式の非芳香族の飽和又は部分的不飽和環系を意味する。
単環系は、酸素、窒素又はイオウから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む４員環；又は１、２もしくは３個のヘテロ原子（ヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウから独立に選択される。）を含む、５、６、７もしくは８員環により代表される。５員環は、０又は１個の二重結合を有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合を有する。７又は８員環は、０、１、２又は３個の二重結合を有する。単環系の代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、３−オキソ−モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、２−オキソ−オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリン スルホン）、チオピラニル、１，４−ジアゼパニル及びトリチアニルが含まれる。二環式環系の代表的なものは、フェニル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルキル基又は本明細書中で定義されるようなさらなる単環式複素環基に縮合した上記の単環式環系の何れかである。二環式環系の代表例には、以下に限定されないが、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドール−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−３−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−３−イル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエン−３−イル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが含まれる。本明細書中で定義されるような単環式又は二環式環系は、窒素、酸素又はイオウから選択されるヘテロ原子又は１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋により連結される、非隣接炭素原子２個を有し得る。２個の非隣接炭素原子間にこのような連結を含有する単環式又は二環式環系の代表例には、以下に限定されないが、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル、３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デシル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリル及びオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−エポキシイソインドリルが含まれる。本発明の複素環基は、置換されているか又は非置換であり、その基の何れかの置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子部分に連結する。窒素ヘテロ原子は四級であってもなくてもよく、窒素又はイオウヘテロ原子は酸化されてもよいし又はされなくてもよい。さらに、窒素含有複素環はＮ−保護されてもよいし又はされなくてもよい。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、以下に限定されないが、少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である、芳香族５又は６員環を意味する。５員環は、２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。「ヘテロアリール」という用語はまた、単環式ヘテロアリール環がフェニル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義されるような単環式複素環基又はさらなる単環式ヘテロアリール基に縮合している二環式系も含む。ヘテロアリール基の代表例には、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれる。本発明のヘテロアリール基は、置換されてもよいし又は非置換でもよく、その基の何れかの置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子部分に連結される。さらに、窒素ヘテロ原子は四級であっても又はなくてもよい。さらに、その基の窒素又はイオウヘテロ原子は酸化されてもよいし又はされなくてもよい。また、窒素含有複素環はＮ−保護されてもよいし又はされなくてもよい。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、本明細書中で使用する場合、窒素、酸素又はイオウ原子を指す。
本明細書中に記載のように、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2009533354
 の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はそれらの組み合わせに関する（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、シクロアルキル又は複素環であり、このそれぞれは独立に非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＳＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、各出現において、それぞれ独立に、水素、アルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり、又は、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−Ｅ−Ｇ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、Ｅは、各出現において、独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｅ）又は結合であり、Ｇは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＲＡ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＲＡであり、ＲＡは各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環からなる群から選択され、各ＲＡは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、各出現において、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒｂは、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
ＲＺは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
Ｒｃは、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、各Ｒｃは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
Ｒｄ及びＲｅは、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり；ｍは、０、１、２、３、４、５又は６である。）。
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ１がシクロアルキル又は複素環であり、これらのそれぞれが独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されているものも含む。とりわけ、Ｒ１は、
Figure 2009533354
 （それぞれは独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されている。）であり得る。さらに、ｎは１又は２である（好ましくはｎは１である。）。さらに、Ｒ２及びＲ３は、各出現において、それぞれ独立に、水素、アルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びｍは、本明細書中に記載のとおりである（特に、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルであり、とりわけＲ２及びＲ３はメチルである。）。Ｒ４は−Ｅ−Ｇ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、Ｅ、Ｇ、Ｒｄ、Ｒｅ及びｍは本明細書中に記載のとおりである（特に、Ｒ４は、−（ＣＲｄＲｅ）m−Ｏ−Ｇ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり、Ｇ、Ｒｄ、Ｒｅ及びｍは本明細書中に記載のとおりであり、とりわけ、Ｒ４は−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｇ又は−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり、Ｇ及びＲｅは本明細書中に記載のとおりである。）。好ましくは、Ｒ４は、−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｇ又は−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり、Ｇは、各出現において、独立に、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、Ｒｅは、水素、アルキル又はハロアルキルである。とりわけ、Ｒ４は−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｇ又は−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり、Ｇは、各出現において、独立に、フェニル又はピリジルであり、このフェニル及びピリジルは、それぞれ独立に、非置換であるか又は本明細書中に記載のように置換されており、Ｒｅは、水素又はＣ１−６アルキルである。
当然のことながら、本発明は、好ましい、より好ましい及び最も好ましい実施形態を含む上記の実施形態の組み合わせでの式（Ｉ）の化合物をもくろむ。
従って、本発明のある実施形態は、Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、Ｒｄ、Ｒｅ、ｍ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎが本明細書中に記載のとおりである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、ＥがＯ又は−Ｎ（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｍ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎが本明細書中に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、ＥがＯ又は−Ｎ（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書中に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、ＥがＯ又は−Ｎ（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり、Ｒ１が本明細書中に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、非置換であり又は本明細書に記載のとおり置換されており、シクロアルキルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。）、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がシクロアルキルであり、これは非置換であるか又は次の置換基（Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２又はヘテロアリール（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。））の１つで置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。)、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは独立に、非置換であり又はハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ又はヘテロアリールなどの１個の置換基により置換されており、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、
Figure 2009533354
 であり；これらのそれぞれは独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。)、Ｇがフェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されている式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。最後に、Ｒ２及びＲ３は、各出現において、それぞれメチルであり、ｎは１である。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、
Figure 2009533354
 であり；これらのそれぞれは独立に、非置換であり、又は、メチル、−ＣＮ、−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂから選択される１個の置換基で置換されており（Ｒｂはメチル又はエチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２及びテトラゾリルである。）、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。）、Ｇがフェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは独立に、非置換であり、又は、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、イミダゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリルなどの１個の置換基で置換されており、Ｒ２及びＲ３が、各出現において、メチルであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されている複素環であり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。)、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、ｎが１であり、Ｒ及びＲ３がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１が非置換であり、又は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２及びヘテロアリール（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルである。）からなる群から選択される１個の置換基で置換されている複素環であり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。）、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは独立に、非置換であり、又は、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ又はヘテロアリールなどの１個の置換基で置換されており、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ３が各出現において、それぞれＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、
Figure 2009533354
 であり、これらのそれぞれは、独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。）、Ｇがフェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは独立に、非置換であり又は本明細書中に記載のように置換されており、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、
Figure 2009533354
 であり、これらのそれぞれは、独立に、非置換であり又は、メチル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ（Ｒｂはメチル又はエチルである。）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはテトラゾリルなどの１個の置換基により置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。）、Ｇがフェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは独立に、非置換であり、又は、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの１個の置換基により置換されており、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルであり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関する。
本発明の代表的化合物には、以下に限定されないが、次のものが含まれる：
６−［（１−シクロヘプチル−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ］ニコチノニトリル；
４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
１−シクロヘプチル−３，３−ジメチル−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン；
１−シクロヘプチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
６−｛［１−（５−ヒドロキシシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
９−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド；
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート；
６−｛［４，４−ジメチル−１−（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
６−｛［１−（５−シアノシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボニトリル；
Ｅ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシイミドアミド；
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；及び
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキシイミドアミド；又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
本発明の化合物は、治療的に許容可能な塩として存在し得る。「治療的に許容可能な塩」という用語は、水又は油に溶解性又は分散性であり、不適当な毒性、刺激及びアレルギー反応なく疾患の治療に適切であり、妥当な損益比を有し、意図した使用に対して有効である本化合物の塩又は両性イオンを指す。この塩は、この化合物の最終的単離及び精製中に、又は化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることにより別個に調製することができる。例えば、この化合物を以下に限定されないがメタノール及び水などの適切な溶媒中で溶解させ、塩酸などの酸少なくとも１当量で処理することができる。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒及び過剰の酸を減圧下で除去して、塩を得ることができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが含まれる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩又は有機一級、二級もしくは三級アミンなどの適切な塩基とカルボキシル基の反応によって、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に、塩基性付加塩を調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩は本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の化合物は、医薬的に許容可能なプロドラッグとしても存在し得る。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、不適当な毒性、刺激及びアレルギー反応なく患者の組織と接触する使用に適切であり、妥当な損益比を有し、意図する使用に対して有効であるプロドラッグ又は両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってインビボで急速に式（Ｉ）の親化合物に変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、以下に限定されないが、「治療的に許容可能なエステル」として知られる置換基を含有する化合物を指す。「治療的に許容可能なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子において親分子に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療的に許容可能なエステル」は、１以上の利用可能な本明細書で定義されるような、アリール、シクロアルキル及び／又は複素環基において親分子部分に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、ならびに当技術分野で公知のその他のこのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（この両者ともその全体を参照により本明細書に組み込む。）で見出される。
本発明には、炭素−炭素二重結合及び炭素−窒素二重結合の幾何異性体を含む化合物が含まれる。炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合周囲の置換基は、Ｚ又はＥ配置であるとされ、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル周囲の置換基はシス又はトランス配置であるとされる。さらに、アダマンタン環系周囲の置換基は、Ｚ又はＥの相対配置とされる。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ Ｎｏｖｅｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：２７５８−２７６０、１９９８を参照。本明細書中に記載の本化合物の幾何異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。本化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成によって、又はラセミ混合物の調製及びジアステレオマー混合物への変換とそれに続く分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、又はキラルクロマトグラフィーカラムでの鏡像異性体の直接分離によって調製される。特定の立体化学の原料は、市販されている又は本明細書中に記載の方法によって調製され、当技術分野で公知の技術によって分割される。
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含み、１個の立体異性体として（例えば１個の鏡像異性体）、立体異性体の混合物として（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーの何らかの混合物）又はそのラセミ混合物として存在し得る。その結果、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物ならびに個々の光学異性体を含め、実質的にそれらの鏡像異性体又は他のジアステレオマーを含まない本発明の化合物の鏡像異性体及び１個のジアステレオマーを含め、本発明の化合物の立体異性体は全て、本発明に含まれる。「実質的に含まない」とは、この化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオマー約８０％不含を超える、より好ましくはこの化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオマー約９０％不含を超える、さらにより好ましくはこの化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオマー約９５％不含を超える、さらにより好ましくはこの化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオマー約９８％不含を超える、最も好ましくはこの化合物の他の鏡像異性体又はジアステレオマー約９９％不含を超えることを意味する。本明細書中で説明される化学構造に存在する不斉中心の立体化学が具体的に指定されない場合、その化学構造は、その化合物に存在する各不斉中心の各々の立体異性体を含む化合物を包含するものとする。
本発明のさらなる実施形態は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量と；医薬的に許容可能なその担体と、を含む、医薬組成物に関する。
本発明の治療組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体とともに処方される同化合物の有効量を含む。「医薬的に許容可能な担体」という用語は、本明細書中で使用する場合、無毒性の、固形、半固形又は液体の、充填剤、希釈剤、封入材料又はあらゆるタイプの製剤補助剤を表す。医薬的に許容可能な担体の例には、以下に限定されないが、糖、セルロース及びその誘導体、油、グリコール、溶液、緩衝剤、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味料、香料及び当業者にとって公知のその他の医薬的に許容可能な担体が含まれる。これらの治療組成物を非経口、嚢内、経口、直腸又は腹腔内投与することができる。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルなどの剤形が含まれる。本化合物に加えて、液体剤形には、希釈剤び／又は可溶化又は乳化剤が含まれ得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤、甘味料、香味料及び香料が含まれ得る。
本発明の化合物の注射用製剤は、滅菌された注射用の水性及び油性溶液、懸濁液又は乳液を含み、これらの何れも、場合によっては、非経口投与に適切な、希釈剤、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤とともに処方することができる。細菌捕捉フィルターを介したろ過により、これらの注射用製剤を滅菌することができる又は注射用溶液中で溶解又は分散する滅菌剤とともに処方することができる。
低水溶性の結晶又は非晶質材料の液体懸濁液を用いることによって、本発明の化合物による１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害を遅延させることができる。本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、また、その結晶化度にも依存する。油中で化合物を溶解又は懸濁することによって、非経口投与された化合物の遅延吸収を行うことができる。生体分解性ポリマーで本化合物をマイクロカプセル封入することによって、本化合物の注射用デポー形態を調製することもできる。ポリマーに対する化合物の比及び使用するポリマーの性質に依存して、放出速度を制御することができる。身体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョン中に本化合物を封入することによって、デポー注射用製剤を調製することもできる。
本発明の化合物の経口投与のための固体剤形には、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような形態において、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解−遅延剤、湿潤剤、吸収剤又は潤滑剤などの、少なくとも１つの不活性の治療に適切な賦形剤と本化合物を混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、賦形剤は、緩衝剤も含有し得る。通常温度では固体であるが直腸では液体となる適切な非刺性激賦形剤と本化合物を混合することによって、直腸投与用の座薬を調製することができる。
上記で既に述べた賦形剤又は担体の１以上を用いて本発明の化合物をマイクロカプセル封入することができる。腸溶性及び放出制御などのコーティング及びシェルを用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形を調製することができる。これらの形態において、少なくとも１つの不活性希釈剤と本発明の化合物を混合することができ、場合によっては錠剤化潤滑剤及び補助剤を含めることができる。場合によっては、腸管の所望の部分で本化合物の放出を遅延させる隠蔽剤をカプセルに含めることもできる。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を可能にするというさらなる長所を有する。適切な溶液中で本化合物を溶解又は分散させることによって、剤形を調製する。皮膚を通過する本化合物の流れを向上させるために、吸収促進剤を使用することもでき、吸収速度は、速度調整膜を与えることによって、又はポリマーマトリックスもしくはゲル中で本化合物を分散させることによって、制御することができる。
所望の結果を達成するのに必要とされる量で必要とされる時間、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与することによって、患者において治療又は予防できる疾患。「治療的有効量」という用語は、何らかの治療に適用できる妥当な損益比で１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害することによって疾患を効果的に改善するための式（Ｉ）の化合物の十分な量を指す。何れかの特定の患者に対する具体的な治療的有効量レベルは、治療される疾患及びその疾患の重症度；使用する化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与経路、排出速度；治療の持続期間；及び組み合わせて又は同時に行う治療で使用する薬物を含む様々な因子に依存し得る。
単回投与又は分割投与で１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を阻害するのに必要な本発明の化合物の１日総投与量は、例えば、約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。より好ましい範囲において、本発明の化合物は、約０．０５から２５ｍｇ／ｋｇ体重で、単回投与又は分割投与で、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を阻害する。単回投与組成物は、１日量を構成するために本発明の化合物のこのような量又はその約数用量を含有し得る。一般に、治療計画は、単回又は複数回投与での、１日あたり本化合物の約１ｍｇから約１０００ｍｇの、このような治療を必要とする患者への投与を含む。
様々な化合物に関する本発明の上記の実施形態に加えて、本発明の他の実施形態は、様々な方法に関する。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせの治療的有効量を哺乳動物に投与することによって、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することによって、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害することを介して哺乳動物において疾患を治療する方法に関する。特に、この疾患は、以下に限定されないが、インスリン非依存性２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドローム又は過剰な糖質コルチコイド作用が介在するその他の疾病及び状態であり得る。本発明のさらに別の実施形態は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害することによる、哺乳動物における過剰な糖質コルチコイド作用が介在する疾病及び状態を治療する方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の投与に関連する様々な方法は、次の原理に基づく。糖質コルチコイドは、幅広い組織及び器官での複数の生理的プロセスを制御することにおいて重要な役割を担うステロイドホルモンである。例えば、糖質コルチコイドは、グルコース及び脂質代謝の強力な制御因子である。過剰な糖質コルチコイド作用により、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常症、内臓肥満及び高血圧が起こり得る。ヒトにおいて、コルチゾールは糖質コルチコイドの主要な活性型であり、コルチゾンは糖質コルチコイドの主要な不活性型であり、一方、コルチコステロン及びデヒドロコルチコステロンは、それぞれ、げっ歯類の主要な活性及び不活性型である。
以前、糖質コルチコイド作用の主要な決定因子は、循環ホルモン濃度及び標的組織における糖質コルチコイド受容体の密度であると考えられていた。この十年、組織糖質コルチコイドレベルもまた、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（１１β−ＨＳＤ）により制御され得ることが発見された。異なる基質親和性及び補因子を有する２種類の１１β−ＨＳＤアイソザイムがある。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ−１）は、補因子としてＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）が選択される、マイクロモル範囲のコルチゾンに対するＫｍ値を有する低親和性酵素である。１１β−ＨＳＤ−１は広く発現され、特に肝臓、脳、肺、脂肪組織及び血管平滑筋細胞で高い発現レベルが見られる。インビトロ試験から、１１β−ＨＳＤ−１がレダクターゼ及びデヒドロゲナーゼの両方として作用できることが示される。しかし、多くの研究から、インビボ及び無傷細胞ではこれが主にレダクターゼであることが分かった。これは、不活性１１−ケト糖質コルチコイド（即ちコルチゾン又はデヒドロコルチコステロン）を活性のある１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（即ちコルチゾール又はコルチコステロン）に変換し、従って組織特異的に糖質コルチコイド作用を増幅する。
１１β−ＨＳＤ−１に対するホモロジーがわずか２０％である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素（１１β−ＨＳＤ−２）はＮＡＤ＋依存性であり、ナノモル範囲のコルチゾールに対するＫｍ値を有する高親和性デヒドロゲナーゼである。１１β−ＨＳＤ−２は、主に、腎臓、結腸及び胎盤などの鉱質コルチコイド標的組織で見出される。糖質コルチコイド作用には、鉱質コルチコイド受容体及び糖質コルチコイド受容体などの受容体への糖質コルチコイドの結合が介在する。その受容体への結合を通じて、主要な鉱質コルチコイド、アルドステロンが身体の水及び塩のバランスを制御する。しかし、鉱質コルチコイド受容体は、コルチゾール及びアルドステロンの両方に対して親和性が高い。１１β−ＨＳＤ−２は、コルチゾールを不活性なコルチゾンに変換し、従って、非選択的鉱質コルチコイド受容体が高レベルのコルチゾールに曝露されるのを妨げる。１１β−ＨＳＤ−２をコードする遺伝子で突然変異が起こると、仮性鉱質コルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）が起こるが、これは先天性症候群であり、結果として低カリウム血症及び重度高血圧となる。１１β−ＨＳＤ−２活性低下のために、ＡＭＥ患者のコルチゾールレベルは鉱質コルチコイド標的組織において上昇している。１１β−ＨＳＤ−２阻害剤、グリシルレチン酸の投与によって、ＡＭＥ症状を誘発することもできる。胎盤における１１β−ＨＳＤ−２の活性はおそらく、母親の糖質コルチコイドへの過剰な曝露（この結果として、高血圧、耐糖能異常及び成長遅滞を招き得る。）から胎児を保護するために重要である。１１β−ＨＳＤ-２阻害による潜在的副作用のために、本発明は、選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤を記載する。
糖質コルチコイドレベル及び／又は活性は、２型糖尿病、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性及び高血圧を含む多くの疾患に関与し得る。本発明の化合物の投与によって、標的組織におけるコルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下し、それによってキーとなる標的組織における糖質コルチコイドの影響が減少する。本明細書中に記載の疾患及び状態の、治療、制御、改善、予防、発症遅延又は発現リスク低下のために本発明を使用し得る。
糖質コルチコイドはグルコース及び脂質代謝の強力な制御因子なので、糖質コルチコイド作用は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常症、内臓肥満及び高血圧に関与又はこれらを誘発し得る。例えば、コルチゾールは、肝臓においてインスリンの効果に拮抗し、その結果、インスリン感受性が低下し、糖新生が向上する。耐糖能が既に低下している患者は、異常に高いレベルのコルチゾールの存在下で２型糖尿病を発症する可能性がより高くなる。先行研究（Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒら、Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ及びＭｅｔ．、８０：３１５５−３１５９、１９９５）から、非選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤、カルベノキソロンの投与によってヒトにおいてインスリン感受性が向上することが示されている。従って、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効量の投与によって、２型糖尿病を治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができる。
インビボでの糖質コルチコイドの投与によって、ラットにおいてインスリン分泌が低下することが分かっている（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．１１：５５５−５６０、１９７９）。１１β−ＨＳＤ−１によるデヒドロコルチコステロンのコルチコステロンへの変換によって単離マウス膵臓β細胞からのインスリン分泌が抑制されることが報告されている（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５：３４８４１−３４８４４、２０００）。さらに、単離膵島を１１β−ＨＳＤ−１阻害剤とともに温置するとグルコース刺激性インスリン分泌が向上することが報告されている（Ｈ Ｏｒｓｔａｔｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２１：３５９−３６６、２００５）。従って、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効量の投与を行い、膵臓でのグルコース刺激によるインスリン分泌を向上させることにより、２型糖尿病を治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができる。
腹部肥満は耐糖能異常（Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｑｕｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４９：８８３−８８８、２０００）、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及びメタボリックシンドローム（シンドロームＸとしても知られる。）の他の因子（高血圧、高ＶＬＤＬ及び低ＨＤＬなど）と密接に関連する。メタボリックシンドロームの発症機序における１１β−ＨＳＤ−１の役割を支持する動物データは多岐にわたる（Ｍａｓｕｚａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４：２１６６−２１７０、２００１；Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｍ．ら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０１：７０８８−９３、２００４；Ｍｏｎｔａｇｕｅ及びＯ’Ｒａｈｉｌｌｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．４９：８８３−８８８、２０００）。従って、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効量の投与により、肥満を治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができる。肥満の発症を遅延させることにおいて、又は、調整された食事、運動と組み合わせるか又はその他の医薬的アプローチと組み合わせるか又はこれと連続して１１β−ＨＳＤ−Ｉ阻害剤を患者が使用する場合、おそらくそれを完全に予防することにおいて、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤での長期治療はまた有用であり得る。
インスリン抵抗性を低下させる及び／又は血清グルコースを正常濃度に維持する及び／又は肥満を緩和することによって、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を伴う状態（以下に限定されないが、メタボリックシンドローム又はシンドロームＸ、肥満、反応性低グリセリン血症、糖尿病性脂質異常症及び当業者にとって公知の２型糖尿病及びインスリン抵抗性を伴うその他の状態など）の治療及び予防においても本発明の化合物は有用である。
さらに、１１β−ＨＳＤ−１は血管平滑筋細胞などの複数の組織に存在するが、そこではインスリン抵抗性を向上させると思われる局所的糖質コルチコイドレベルによって酸化窒素産生が低下し、カテコールアミン及びアンジオテンシンＩＩ両方の血管収縮効果が高められる（Ｍ．Ｐｉｒｐｉｒｉｓら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１９：５６７−５７４、１９９２、Ｃ．Ｋｏｒｎｅｌら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、５８：５８０−５８７、１９９３、Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ及びＢ．Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８２：５９７−６０５、１９９２；Ｈｏｄｇｅ、Ｇ．ら、Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ８７：１−８、２００２）。クッシング病患者で観察されるように、鉱質コルチコイド受容体が存在する組織での高レベルのコルチゾールによって高血圧が起こり得る（Ｄ．Ｎ．Ｏｒｔｈ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３２：７９１−８０３、１９９５、Ｍ．Ｂｏｓｃａｒｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３５７：７８３−７９１、２００１、Ｘ．Ｂｅｒｔａｇｎａら、Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎ：Ｍｅｌｍｅｄ Ｓ、編、Ｔｈｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ．第２版、Ｍａｌｄｅｎ、ＭＡ：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；５９２−６１２、２００２を参照。）。肝臓及び脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するトランスジェニックマウスもまた高血圧であり、レニンアンジオテンシン系の糖質コルチコイド活性による結果と思われる表現型を有する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ．１０１：７０８８−９３、２００４；Ｍａｓｕｚａｋｉ、Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：８３−９０、２００３）。従って、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効用量の投与によって、高血圧を治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができる。
別の症候群、クッシング症候群は、副腎からのコルチゾールの内因性の過剰産生により起こる、持続的で高い糖質コルチコイドレベルを特徴とする生命にかかわる代謝性疾患である。典型的なクッシング症候群の特徴には、特に、中央部肥満、糖尿病及び／又はインスリン抵抗性、満月様顔貌、野牛肩、皮膚菲薄化、脂質異常症、骨粗しょう症、認知能力低下、認知症、高血圧、睡眠不足及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂｅｃｋｅｒ編集、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２００１；７２３−８頁）。同じ特徴は、抗炎症治療計画の一部としてのプレドニゾン又はデキサメタゾンなどの外因性糖質コルチコイドの高用量の外側からの投与によっても生じ得る。外因性クッシングは、一般に、下垂体過形成、いくつかのその他のＡＣＴＨの異所性ソースから、又は副腎癌もしくは結節性過形成から発展する。１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効用量の投与によって局所的糖質コルチコイド濃度を低下させることができ、従って、クッシング病及び／又は糖質コルチコイド治療から生じる同様の症候群を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができる。
クッシング病患者において、過剰なコルチゾールレベルは、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性及び肥満、メタボリックシンドロームの特徴である状態の発現に関与する（Ｏｒｔｈ、Ｄ．Ｎ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３２：７９１−８０３、１９９５；Ｂｏｓｃａｒｏ、Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３５７：７８３−７９１、２００１、Ｂｅｒｔａｇｎａ、Ｘ．ら、Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎ：Ｍｅｌｍｅｄ Ｓ、編。Ｔｈｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ．第２版、Ｍａｌｄｅｎ、ＭＡ：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；５９２−６１２、２００２）。高血圧及び脂質異常症はまたアテローム性動脈硬化症の発現にも関与する。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスは、高脂肪食の脂質異常症性の影響に抵抗性があり、野生型対照に対して脂質プロファイルが向上しており（Ｍｏｒｔｏｎ Ｎ．Ｍ．ら、ＪＢＣ、２７６：４１２９３−４１３００、２００１）、脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するマウスは、循環遊離脂肪酸及びトリグリセリドの上昇を含むメタボリックシンドロームの特徴である脂質異常症性表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉ、Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２９４：２１６６−２１７０、２００１）。選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の投与によって、高脂肪食のマウスにおいて上昇した血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸が低下し、コレステロールエステルの大動脈含量が顕著に低下し、マウスのアテローム斑の進行が低下することも示されている（Ｈｅｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａ、Ａ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２：５１７−２７、２００５）。従って、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療的有効量の投与は、脂質異常症及び／又はアテローム性動脈硬化症を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防することができると予想される。
さらに、哺乳動物の脳において１１β−ＨＳＤ−１が発現されることはよく知られており、公開されているデータから、糖質コルチコイドによって神経変性及び機能不全（特に老齢において）が引き起こされ得ることが示される（ｄｅ Ｑｕｅｒｖａｉｎら；Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．１３：４７−５２、２００４；Ｂｅｌａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．３５：１２７−３５、２００１）。げっ歯類及びヒトでの証拠から、血漿糖質コルチコイドレベルの上昇が長引くことで認知機能（加齢とともに顕著となる。）が損なわれることが分かる（Ｉｓｓａ、Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０：３２４７−５４、１９９０；Ｌｕｐｉｅｎ、Ｓ．Ｊら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：６９−７３、１９９８；Ｙａｕ、Ｊ．Ｌ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９８：４７１６−４７１２、２００１）。Ｔｈｅｋｋａｐａｔらは、最近、ヒト海馬、前頭葉及び小脳において１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡが発現されること及び非選択的ＨＳＤ１／２阻害剤カルベノキソロンでの老齢糖尿病患者の治療によって、言語の流暢さ及び記憶が改善することを示した（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０１：６７４３−９、２００４）。糖質コルチコイドのさらなるＣＮＳの影響には、糖質コルチコイド誘発性急性精神病が含まれ、これは、これらのステロイド剤を用いて患者を治療する際、医師にとって重大な懸念である（Ｗｏｌｋｏｗｉｔｚら；Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１０３２：１９１−４、２００４）。マウスにおける糖質コルチコイド受容体の条件付き突然変異誘発試験によってもまた、脳内での糖質コルチコイドシグナリングの低下の結果、不安神経症が低下する遺伝学的証拠が与えられた（Ｔｒａｎｃｈｅ、Ｆ．ら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２３：９９−１０３）。従って、強力な選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は、認知障害、認知症、ステロイド誘発性急性精神病、うつ及び／又は不安神経症を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防すると予想される。
糖質コルチコイドはまた、皮膚菲薄化及び創傷治癒障害を含む様々な皮膚関連の副作用を引き起こすことも知られている（Ａｎｓｔｅａｄ、Ｇ．Ａｄｖ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ．１１：２７７−８５、１９９８；Ｂｅｅｒら；Ｖｉｔａｍ Ｈｏｒｍ．５９：２１７−３９、２０００）。ヒト皮膚繊維芽細胞において１１β−ＨＳＤ−１が発現され、非選択的ＨＳＤ１／２阻害剤グリシルレチン酸での局所処置によって、皮膚血管収縮アッセイにおいて局所的に塗布されたヒドロコルチゾンの効力が増強することが示されている（Ｈａｍｍａｍｉ、ＭＭ及びＳｉｉｔｅｒｉ、ＰＫ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７３：３２６−３４、１９９１）。創傷治癒におけるＢＶＴ．２７３３などの選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の好都合な効果も報告されている（ＷＯ２００４／１１３１０）。高レベルの糖質コルチコイドは治癒組織への血流及び新しい血管の形成を抑制する。血管形成のインビトロ及びインビボモデルから、糖質コルチコイド受容体ＲＵ−４８６との全身的拮抗によって皮下スポンジならびに冠動脈結紮後のマウス心筋での血管形成が促進されることが示された（Ｗａｌｋｅｒら、ＰＮＡＳ、１０２：１２１６５−７０、２００５）。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスによってもまた、スポンジ、創傷及び梗塞を起こした心筋内でのインビトロ及びインビボでの血管形成促進が示された。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤が、皮膚菲薄化を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防し、及び／又は創傷治癒及び／又は血管形成を促進することが予想される。
コルチゾールは重要でありよく認識されている抗炎症剤ではあるが（Ｊ．Ｂａｘｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ、２：６０５−６５９、１９７６）、大量に存在する場合、有害な影響もある。一般に結核、乾癬及びストレスなどのある種の疾患状態において、高糖質コルチコイド活性は、実際には細胞性反応が患者にとってより有益であり得る場合、免疫反応を液性反応へと変化させる。１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害によって糖質コルチコイドレベルが低下し得、それにより、免疫反応が細胞性反応へと変化する。（Ｄ．Ｍａｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１２：５７−６０、１９９１、Ｇ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ、Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１３：５７６−５８１、１９９９）。従って、１１β−ＨＳＤ−１特異的阻害剤の投与は、結核、乾癬、ストレス及び高糖質コルチコイド活性によって免疫反応を液性反応へと変化させる疾患又は状態を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防し得る。
局所及び全身性糖質コルチコイド療法に伴うより顕著な副作用の１つは緑内障であり、その結果、眼内圧が非常に上昇し、結果として失明の可能性がある（Ａｒｍａｌｙら；Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．７８：１９３−７、１９６７；Ｓｔｏｋｅｓら；Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４４：５１６３−７、２００３）。眼において房水の殆どを産生する細胞は、非色素上皮細胞（ＮＰＥ）である。これらの細胞は、１１β−ＨＳＤ−１を発現することが分かっている。さらに、１１β−ＨＳＤ−１の発現と一致して、房水中のコルチゾール：コルチゾンの割合が上昇する（Ｒａｕｚら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４２：２０３７−２０４２、２００１）。さらに、緑内障であるが外因性ステロイドを摂取していない患者の房水中でコルチゾール対コルチゾンのレベルが上昇していることが示されている（Ｒａｕｚら、ＱＪＭ．９６：４８１−４９０、２００３）。４又は７日間の非選択的ＨＳＤ１／２阻害剤カルベノキソロンで患者を治療することによって、眼内圧及び眼内の局所的コルチゾール産生が顕著に低下した（Ｒａｕｚら；ＱＪＭ．９６：４８１−４９０、２００３）。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は、緑内障を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防すると予想される。
糖質コルチコイドはまた、哺乳動物において、骨吸収を増加させ、骨形成を低下させることも知られている（Ｔｕｒｎｅｒら、Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．５４：３１１−５、１９９５；Ｌａｎｅ、ＮＥら、Ｍｅｄ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｏｎｃｏｌ．４１：２１２−６、２００３）。１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡ発現及びレダクターゼ活性がヒト骨のホモジェネート中のヒト骨芽細胞の初代培養において示されている（Ｂｌａｎｄら；Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６１：４５５−４６４、１９９９；Ｃｏｏｐｅｒら；Ｂｏｎｅ、２３：１１９−１２５、２０００）。整形外科手術から得られた手術外植片において、骨芽細胞の初代培養における１１β−ＨＳＤ−１発現が若いドナーと老齢ドナーとの間でおよそ３倍高くなることが分かった（Ｃｏｏｐｅｒら；Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１７：９７９−９８６、２００２）。プレドニゾン及びデキサメタゾンなどの糖質コルチコイドもまた、関節炎、炎症性腸疾患及び喘息を含む様々な炎症状態を治療するために一般に使用される。これらのステロイド剤は、１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡの発現及びヒト骨芽細胞における活性を上昇させることが分かっている（Ｃｏｏｐｅｒら；Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１７：９７９−９８６、２００２）。これらの研究から、過剰な糖質コルチコイドレベル又は活性の結果として、骨関連有害事象の発現において１１β−ＨＳＤ−１が潜在的に重要な役割を果たすことが示唆される。非選択的ＨＳＤ１／２阻害剤カルベノキソロンを経口投与された健康なヒトボランティアから採取した骨試料は、骨吸収のマーカーが顕著に低下していた（Ｃｏｏｐｅｒら；Ｂｏｎｅ．２７：３７５−８１、２０００）。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は、糖質コルチコイド誘発性又は加齢による骨粗しょう症の状態を、治療、制御、改善、その発症を遅延又は予防する。
上記に加えて、次の疾病、疾患及び状態もまた、本発明の化合物によって、治療、制御、改善、予防又はその発症を遅延することができる：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、４）脂質障害、（５）高脂血症、（６）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）ニューロパシー、（２０）高血圧及びインスリン抵抗性が一要素であるその他の疾患及び（２１）局所的糖質コルチコイドレベルの低下が有益であり得るその他の疾病、疾患及び状態。
生物学的データ
阻害定数の測定：
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において、インビトロでヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素活性を阻害する試験化合物の能力を評価した。コルチゾールへの変換を起こすために、トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子及び漸増化合物を短縮型ヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素（２４−２８７ＡＡ）と室温で温置した。非特異的１１β−ＨＳＤ阻害剤、１８β−グリシルレチン酸を添加することによって反応を停止させた。抗コルチゾールモノクローナル抗体及び抗マウス抗体で被覆したＳＰＡビーズの混合物によってトリチウム化コルチゾールを捕捉した。反応プレートを室温で振盪し、次に、ＳＰＡビーズに結合した放射活性をβ−シンチレーションカウンターで測定した。２２０μＬの総体積で、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１１−βＨＳＤ−１アッセイを行った。アッセイを開始するために、１７．５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン、１５７．５ｎＭコルチゾン及び１８１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含有するマスター混合液１８８μＬをウェルに添加した。順方向に反応を進めるために、１ｍＭ Ｇ−６−Ｐも添加した。１０ｍＭ保存液を調製するために固形化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、次に、Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）中３％ ＤＭＳＯで続いて１０倍希釈した。次に、漸増化合物２２μＬをトリプリケートで基質に添加した。１１β−ＨＳＤ−１酵素を過剰発現する０．１ｍｇ／ｍＬ Ｅ．コリ溶解液１０μＬを添加することによって、反応を開始させた。室温で３０分間、プレートを振盪し温置した後、１ｍＭグリシルレチン酸１０μＬを添加することによって反応を停止させた。１μＭモノクローナル抗コルチゾール抗体１０μＬ及び抗マウス抗体で被覆した１００μＬ ＳＰＡビーズを添加することによって、産物、トリチウム化コルチゾールを捕捉した。３０分間振盪した後、液体シンチレーションカウンターＴｏｐｃｏｕｎｔでプレートの読み取りを行った。バックグラウンド及び最大シグナルに基づき、％阻害を計算した。化合物又は酵素なしで基質を含有するウェルをバックグラウンドとして使用し、一方、化合物なしで基質及び酵素を含有するウェルを最大シグナルとみなした。最大シグナルに対して各化合物に対する阻害の％を計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。このアッセイを１１β−ＨＳＤ−２にも適用した（トリチウム化コルチゾール及びＮＡＤ＋をそれぞれ基質及び補因子として使用した。）。
本発明の化合物は上述の１１−βＨＳＤ−１アッセイで活性があり、表１で示されるように、ヒト１１−β−ＨＳＤ−２よりもヒト１１−β−ＨＳＤ−１に対して選択性を示す。
Figure 2009533354
表１のデータは、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが上述のヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素ＳＰＡアッセイで活性があり、試験した化合物が１１−β−ＨＳＤ−２よりも１１−β−ＨＳＤ−１に対して選択性を示すことを示す。本発明の１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は一般に、阻害定数ＩＣ５０が５μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満である。好ましくは、本化合物は選択的であり、１１β−ＨＳＤ−２に対する阻害定数ＩＣ５０が１０００ｎＭより大きく、好ましくは１０，０００ｎＭより大きい。一般に、本化合物の、１１β−ＨＳＤ−１に対する１１β−ＨＳＤ−２のＩＣ５０比は少なくとも１０以上であり、好ましくは１００以上である。
合成方法
次の合成スキームに関連して、本発明の化合物及びプロセスをより詳細に理解できよう（この合成スキームは本発明の化合物を調製することができる方法を示す。）。別段の断りがない限り、置換基は全て本明細書中で定義されるとおりである。市販品として出発材料を得ることができるか又は当業者にとって公知のよく確立された文献に記載の方法によって調製することができる。
本発明は、合成プロセスによって又は代謝プロセスによって調製される場合、本明細書中に記載のような式（Ｉ）を有する化合物を包含するものとする。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒト又は動物の体内（インビボ）で起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
本明細書中に記載のスキームは単に説明を目的とするものであり、一連の合成経路の適切な操作、反応条件に適合しない何らかの化学官能基の保護及びその方法の反応の流れの適切な時点での脱保護を含む通常の実験が本発明の範囲内であることを理解されたい。適切な保護基及びこのような適切な保護基を用いた様々な置換基の保護及び脱保護の方法は当業者にとって周知である。Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）（その全体を参照により本明細書に組み込む。）において例を見出すことができる。
スキーム１
Figure 2009533354
式（２）の化合物は一般に、式Ｇ−Ｗ（Ｗは、例えばスルホニルオキシ基（例えば、４−メチルベンゼスルホニルオキシ（４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）などの適切な反応性脱離基であり又はハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ）であり、ハロ基が好ましい。）の化合物と式（１）のアルコールを反応させることによって調製することができる。エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、両性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの、Ｃ１−６カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）又はこれらの溶媒の何れかの組み合わせなどの反応不活性溶媒中で反応物を混合することにより、Ｏ−アルキル化反応を都合よく行うことができる。ヒドロキシル基を脱プロトン化し、反応速度を促進するために、アルカリ金属水素化物又はアルコキシドなどの適切な塩基の添加を使用することができる。一部の例において、反応速度を向上させるために添加することができるヘキサメチルホスホールアミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなどの共溶媒の存在下で反応を行うことは、有利であり得る。あるいは、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど）、ピリジン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、カルボン酸塩、水酸化物又は酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩基を場合によっては使用し、一連の反応中に形成される酸を捕らえることができる。この反応は通常、脱離基の選択、塩基の有無及び共溶媒の有無に依存して、室温前後から高温（例えば８０−１００℃）で行われる。
あるいは、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレート（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど）及び無水反応−不活性溶媒の混合液の存在下で、室温以下で、式Ｇ−ＯＨのアルコールで式（１）のアルコールを処理することによって、式（２）の化合物を得ることができる。適切な反応不活性溶媒の非限定例は、脂肪族炭化水素（例えばヘキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）及び両性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
Figure 2009533354
スキーム２で示されるように、式（１）の化合物から式（４）の化合物を調製することができる。室温前後で溶媒（例えばジクロロメタン）中でデス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理することによって、式（１）の化合物を式（３）のアルデヒドに酸化することができる。
式（３）のアルデヒドの還元的アミノ化から、Ｒｅが水素又はメチルである式（４）の化合物を調製することができる。適切な反応不活性溶媒中で還元剤及び式ＨＮＲｅ−Ｇ（Ｒｅは水素又はメチルである。）のアミンの存在下で反応物の混合物を還元することによって、還元的アミノ化を行うことができる。特に、反応を促進するために、反応混合物を撹拌及び／又は加熱することができる。例えば、適切な溶媒には、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなど）、両性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）又はこれらの溶媒混合液が含まれる。還元剤の非限定例には、炭素担持パラジウム、炭素担持白金などの適切な触媒存在下での、シアノ水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素（場合によっては高圧で行われる。）が含まれる。水素源には、ガス状水素、ギ酸、シクロヘキシルジエンなどのシクロジエン又はギ酸アンモニウムなどのギ酸の塩が含まれる。ホウ化水素が還元剤として使用される一方、以下に限定されないが、酢酸、塩酸又は４Å分子ふるいなどの酸の存在下で反応を行うことが有利であり得る。
Ｒｅが水素である式（４）の化合物は、式Ｒｅ−Ｗ（Ｗは本明細書中で定義されるとおりである。）を有する化合物でのＮ−アルキル化のプロセスによって、Ｒｅがアルキル又はハロアルキルである式（４）の化合物に変換され得る。場合によっては芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、Ｃ１−６カルボン酸のエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、ケトン（例えば、２−プロパノン、アセトンなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）、両性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）又はこれらの溶媒の混合液などの反応不活性溶媒中で、反応物を混合することによって、アルキル化を行うことができる。反応中に形成される酸を捕らえるために、アルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩（例えば炭酸ナトリウム）、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウムなど）又はピリジンもしくは三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど）などの有機塩基といった適切な塩基の添加を場合によっては使用することができる。室温前後又は高温で反応を行う。
Figure 2009533354
スキーム３で示されるように、Ｒ１０１がＣ１−６アルキルである式（５）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。高温（例えば、５０−１００℃、好ましくは６０−９０℃）でＣ１−６アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど）などの溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミンで処理する場合、式（５）の化合物が環状化され、式（６）のラクタムが得られる。
式（６）の化合物の還元によって、式（７）のアルコールが与えられる。室温にて、メタノールなどの溶媒又はトルエンなどの芳香族溶媒中で、適切な還元剤とともに式（６）の化合物を撹拌し、必要に応じて適切な溶媒中で反応物を加熱することによって、還元反応を行うことができる。適切な還元剤の非限定例には、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどが含まれる。
イミダゾールの存在下で及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式（Ｒ１０２）３ＳｉＸ（ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、各Ｒ１０２は、独立にＣ１−６アルキルである（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・クロリド）。）のハロゲン化トリアルキルシリルで処理することによって、式（７）の化合物を保護する。結果として、Ｐ１が−Ｓｉ（Ｒ１０２）３である式（８）の化合物が与えられる。
式（８）の化合物は、モノアルキル化されて、Ｒ２及びＲ３の一方が水素である式（９）の化合物を与える、又は、ビスアルキル化されて、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素以外である式（９）の化合物を与えることができる。１つの容器中の操作で連続してビス−アルキル化を行うことができる。
以下に限定されないが水素化金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）又は金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）などの塩基及び以下に限定されないがハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化アリルなど）などのアルキル化剤存在下で、一般式（１１）のエステルのモノ又はビス−アルキル化を行うことができる。
この反応は通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド無水物などの溶媒中で、約０℃から約２３℃の室温にて行われる。
式（１）の化合物を与えるために、保護基Ｐ１の除去を行うことができる。周囲温度で、Ｃ１−６アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例えばテトラヒドロフランなど）又はハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）などの溶媒中で、酸（例えば、塩酸など）又はフッ化テトラブチルアンモニウムと共に撹拌することによってこれを行うことができる。
Figure 2009533354
スキーム４で示されるように、ブト−２−エン−１，４−ジオールから式（１７）の化合物を調製することもできる。スキーム３の（７）から（８）への変換において記載のような反応条件を用いて、Ｐ１がトリアルキルシリル、特に、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（１１）の化合物を与えるためのブト−２−エン−１，４−ジオールのモノ保護を行うことができる。
室温前後以下の温度での、４−ジメチルアミノピリジン及び有機塩基（例えば、３級アミン（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなど））存在下での、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）又はエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）などの溶媒中での、式（１０）の酸塩化物（購入する又は室温前後から６０℃で溶媒中で、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの塩化剤で、場合によっては少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、対応する酸を処理することによりインシトゥで調製する。）との式（１１）の化合物の反応。
芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレンなど）などの溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下にて、式（１２）の化合物の転位を行い、続いて塩化トリメチルシリルでの処理を行うことによって、式（１３）の化合物が与えられる。
式（１３）の化合物のエステル化によって、式（１４）のエステルが与えられる。室温前後で、溶媒（以下に限定されないが、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなど）の混合液など）及びメタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンとともに撹拌することによって、メチルエステルへの変換を行うことができる。Ｃ１−６アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど）中で室温前後から約７０℃で、場合によってはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの触媒量の存在下で、塩化チオニルとともに式（１３）の酸を撹拌することによって、Ｒ１０１がＣ１−６アルキルである式（４）のエステルへの変換を行うことができる。
当技術分野で公知のオゾン分解法に従い、オゾンとともに式（１４）の化合物を反応させることによって、式（１５）の化合物を調製することができる。室温前後でエーテル（例えば、テトラヒドロフランなど）などの溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミン及び以下に限定されないがシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下、場合によっては以下に限定されないが４Å分子ふるいなどの脱水剤又は酢酸などの酸存在下で、式（１５）の化合物を環状化することによって、式（１６）のピロリジノンが与えられる。
（９）から（１）への変換のためのスキーム３に記載のような反応条件を用いた式（１６）の化合物のＰ１の除去によって、式（１７）の化合物が得られる。
上記の考察から、本明細書中に記載の本発明の使用に対する実際的な基礎が与えられる。本発明をさらに次の非限定実施例によって説明する。
（実施例１）
６−［（１−シクロヘプチル−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ］ニコチノニトリル
（実施例１Ａ）
１−シクロヘプチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の、イタコン酸ジメチル（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌｅ）、シクロヘプチルアミン（０．３５７ｇ、３．１６ｍｍｏｌｅ）の溶液を８５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル ８０：２０から２０：８０）、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１Ｂ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘプチル−ピロリジン−２−オン
水素化ホウ素ナトリウム（０．２１３ｇ、５．７７ｍｍｏｌｅ）をメタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１Ａ（０．７ｇ、２．９２ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｏ−リン酸（１．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌｅ）を添加し撹拌した。セライトのパッドに通して反応液をろ過し、メタノールですすぎ、真空下で濃縮した。粗製油状物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）中で溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。得られた油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で溶解させ、イミダゾール（３９１ｇ、５．７６ｍｍｏｌｅ）及びＴｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（５８３ｇ、３．８８ｍｍｏｌｅ）を添加し、３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９５：５から７５：２５）により精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１Ｃ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘプチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン
室温にてテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（１．０９ｇ、３．０７ｍｍｏｌｅ）の溶液をテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌｅ）に滴下添加し、その温度で２時間撹拌した。室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．５４ｇ、３．８３ｍｍｏｌｅ）の溶液を反応混合物に滴下添加し、さらに２時間撹拌した。この反応を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９５：５から６０：４０）により精製し、表題化合物を得た。
（実施例１Ｄ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘプチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
−７８℃でヘキサン中のブチルリチウム（１．２８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のジメチルアミン（６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加した。その温度で２０分間反応物を撹拌し、次いでテトラヒドロフラン中の実施例１Ｄ（０．２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物をゆっくりと室温に温め、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．２０９ｇ、１．４７ｍｍｏｌｅ）の溶液を反応物に滴下添加し、さらに８時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９５：５から７０：３０）により精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１Ｅ）
６−［（１−シクロヘプチル−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ］ニコチノニトリル
メタノール（１ｍＬ）中の実施例１Ｄ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）の溶液に１２Ｍ ＨＣｌ ２滴を添加し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。得られた油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に取り、６０％ＮａＨ（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いで６−クロロニコチノニトリル（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌで停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間、４０ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）で粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３３，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９４，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキサミド
（実施例２Ａ）
４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−オン（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、２．５７ｍｍｏｌｅ）及び酢酸アンモニウム（０．４５ｇ、５．８６ｍｍｏｌｅ）の溶液を１．２時間還流させた。溶媒を真空蒸発させ、粗製オキシムをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０から５０：５０）により精製した。メタノール（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＮＨ３中に生成物を取り、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、Ｈ２のバルーン圧下で１２時間撹拌した。セライトのパッドに通して反応物をろ過し、真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例２Ｂ）
イソ酪酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ブト−２−エニルエステル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２．２７ｇ、５６．７５ｍｍｏｌｅ）の溶液を０℃に冷却し、この溶液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール（５．０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（８．５６ｇ、５６．７５ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに２時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。粗製油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：０から５０：５０）により精製した。得られた生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で溶解させ、ピリジン（３．９５ｇ、５０．６ｍｍｏｌｅ）及び塩化イソブチル（２．６８ｇ、２５．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。次に、溶液を室温で１２時間撹拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。溶媒を真空蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：０から７０：３０）により精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例２Ｃ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４ｍＬ、２２ｍｍｏｌｅ）の溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、トルエン（１５ｍＬ）中の実施例２Ｂ（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌｅ）を滴下添加した。反応物を４５分間撹拌し、クロロトリメチルシラン（３．１９ｇ、２９．４ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を１．５時間、８０℃に温めた。１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。得られた油状物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）中で溶解させ、メタノール（５ｍＬ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル１００：０から６０：４０）、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例２Ｄ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランオキシメチル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中の実施例２Ｃ（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、これに２５分間Ｏ３を泡立てて通気した。反応物をＮ２でパージし、ＤＭＳ（５．２９ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し１００：０から５０：５０）、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例２Ｅ）
４−［４−（ｔｅｒｔブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル；エステル
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の、実施例２Ａ（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）、実施例２Ｄ（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌｅ）及びＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（ＭＰ−ＴＡＢＨ）（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）の溶液を１２時間撹拌した。反応物をろ過し、真空蒸発させた。残渣をトルエンに取り、９０℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）、表題化合物を得た。
（実施例２Ｆ）
４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例２Ｅ（０．１７７ｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）に添加し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で反応物を分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に取り、６０％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）及び６−クロロニコチノニトリル（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を添加し、３時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ７５：２５から２５：７５）により精製し、表題化合物を得た。
（実施例２Ｇ）
４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の実施例２Ｆ（０．１０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に取り、−７８℃に冷却した。トリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を添加し、１時間撹拌した。反応物にＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）において、２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて、（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間にわたり、４０ｍＬ／分の流速で、粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３３，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂ，ｒ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９４，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
１−シクロヘプチル−３，３−ジメチル−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン
（実施例３Ａ）
１−シクロヘプチル−４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
メタノール（１．２５ｍＬ）中の実施例１Ｄ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）の溶液に１２Ｍ ＨＣｌ ２滴を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、無色の油状物質として表題化合物を得た。
（実施例３Ｂ）
１−シクロヘプチル−３，３−ジメチル−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン
無水トルエン（１．２５ｍＬ）中の、実施例３Ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、フェノール（２３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）及びトリフェニルホスフィン（８５．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）の溶液を撹拌した。この反応物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。トルエンと水との間で反応混合物を分配した。有機相を分離し、溶媒を真空蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）において、２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配（０．１％トリフルオロ酢酸）を用いて、１８分間にわたり、４０ｍＬ／分の流速で、粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．９２，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．８６，５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
１−シクロヘプチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
（実施例４Ａ）
１−シクロヘプチル−４，４−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボアルデヒド
メタノール（１．５ｍＬ）中の実施例１Ｄ（０．１６８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ ２滴を添加し、１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に取り、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２５グラム、０．５９３ｍｍｏｌｅ）を添加し、室温で２時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例４Ｂ）
１−シクロヘプチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）中の、実施例４Ａ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）ＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（１３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を１２時間撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を真空蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）において、２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて、（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間にわたり、４０ｍＬ／分の流速で、粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
６−｛［１−（５−ヒドロキシシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
（実施例５Ａ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のシクロオクタン−１，５−ジオール（１０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７６．２７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、７６．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、得られた溶液を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。溶液を再冷却（０℃）し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１０．４５ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次に、溶液を室温に温め、一晩撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。ジエチルエーテルで混合物を分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２−４０％酢酸エチルを用いてシリカゲルで残渣を精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例５Ｂ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノン
乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の、実施例５Ａ（１２．１１ｇ、４６．９０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．２４ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）及び４Å分子ふるい（２３ｇ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、過ルテニウムテトラプロピルアンモニウム（０．８２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して黒色の混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の５−５０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例５Ｃ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチルアミン
実施例５Ｂ（３．５９ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０．８０ｇ、１４０．１３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５２ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン及び水で残渣を分配した。有機相をＮａＨＣＯ３溶液塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗製アミンをさらに精製せずに次の段階で使用した。
（実施例５Ｄ）
５−アミノ−シクロオクタノール
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、実施例５Ｃの生成物（１４．０１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液にクロロギ酸ベンジル（４ｍＬ、２８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を室温に温め、さらに３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液でこれを不活性化した。相を分離し、有機相をＮａＨＳＯ４溶液塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗製［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを油状物質として単離し、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の粗製［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（約１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（４２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、４２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２３℃で２時間撹拌し、その後これをジエチルエーテル及び水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中５−５０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として（５−ヒドロキシ−シクロオクチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。２３℃で２時間、Ｈ２（バルーン）下で、メタノール中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）存在下で（５−ヒドロキシ−シクロオクチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を撹拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してこれをろ過し、溶媒を蒸発させた。油状物質として表題化合物を単離し、さらに精製せずに使用した。
（実施例５Ｅ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブト−２−エン−１−オール
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のブト−２−エン−１，４−ジオール（６ｇ、６８．０９ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（３ｇ、７５ｍｍｏｌ、油中６０％）を分割添加した。添加後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次に、得られた白色混合物を冷却し（０℃）、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン（１５．７ｍＬ、６１．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、冷却槽を除去し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを注ぎ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で反応物を分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。さらなる精製を行わずに、得られた油状物質を次の段階で使用した。
（実施例５Ｆ）
イソ酪酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブト−２−エニルエステル
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、実施例５Ｅの生成物（６１．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１２２．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、塩化イソブチル（１０．４ｍＬ、９８．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより監視）、メタノール（５ｍＬ）を添加して過剰な酸塩化物を不活性化した。減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を用いて、得られたスラリーを分配した。有機層を２０％ＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３、塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４でこれを乾燥させた。溶媒の除去後、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルを用いて粗製油状物質をシリカゲルカラムで精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た：（２段階で、２０．５ｇ、８４％）。
（実施例５Ｇ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１５ｍＬ、ｔｏｌ中０．５Ｍ、５７．７９ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８℃）懸濁液に、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の実施例５Ｆの生成物（１５．２６ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた淡黄色懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、塩化トリメチルシリル（９．７４ｍＬ、７７．０４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、１０分後、得られた混合物を室温まで温めた。その後、混合物を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、２０％ＮａＨＳＯ４を添加し、酢酸エチルで反応物を分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルを用いて粗製酸をシリカゲルカラムで精製し、室温で静置した後、白色固体として表題化合物（１４．４ｇ、９５％）を得た。
（実施例５Ｈ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
トルエン（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の実施例５Ｇ（１５．５８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２９ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、５７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、過剰な試薬を不活性化した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル中で粗製生成物を溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。油状物質として表題化合物を単離し、さらに精製せずに使用した。
（実施例５Ｉ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−ホルミル−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
ＮａＨＣＯ３（４ｇ）及びＳｕｎｄａｎ ＩＩＩ（１ｍｇ）入りのジクロロメタン（１２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）溶液中の実施例５Ｈ（１１．５ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８℃）溶液にオゾンを泡立てて通気した。色素の赤色が透明になったらオゾンを止め、溶液に対して３０分間Ｏ２でパージを行った。Ｍｅ２Ｓ（１２．４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、氷浴を除去し、この溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルを用いて、残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例５Ｊ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−１−（５−ヒドロキシ−シクロオクチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、実施例５Ｄの生成物（０．３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、実施例５Ｉの生成物（０．７６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び粉末４Å分子ふるい（１ｇ）を室温で５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。得られた粘性のある白色懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、溶媒を蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）中で残渣を再溶解させ、１００℃で２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルで精製し、粘性のある油状物質として表題生成物を得た。
（実施例５Ｋ）
１−（５−ヒドロキシ−シクロオクチル）−４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例５Ｊの生成物（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．７６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題生成物を得た。
（実施例５Ｌ）
６−｛［１−（５−ヒドロキシシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、実施例５Ｋの生成物（３５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌冷却溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で５時間撹拌した後、酢酸（０．１ｍＬ）で反応を停止させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いてＨＰＬＣで混合物を精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３３，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９４，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
（実施例６）
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例６Ａ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸
５％Ｐｄ／Ｃの１．０ｇ（１０ｗｔ％）に、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタノール（２００ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ３を添加する。２３℃で１６−２４時間Ｈ２雰囲気下で反応混合物を撹拌し；水（２００ｍＬ）を添加し、ろ過によって触媒を除去する。メタノールで触媒を洗浄し、溶媒が出なくなるまで、３５℃の槽温度にてろ過溶液を減圧下で濃縮する。スラリーおよそ１５０ｍＬが残る。アセトニトリル（３００ｍＬ）をスラリーに添加し、次にこれを２３℃で３時間撹拌する。スラリーをろ過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で１回洗浄する。Ｎ２下で５０℃及び２０ｍｍＨｇで湿潤ケーキを乾燥させ、表題化合物を回収する。
（実施例６Ｂ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８５ｍＬ）を０℃に冷却し；塩化アセチル（１５．５ｍＬ）を滴下添加し；次いで１５−２０分間、溶液を２３℃に温めた。実施例６Ａ（８．５３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間、反応溶液を４５℃に加熱した。この反応溶液を２３℃に冷却し、アセトニトリル（８５ｍＬ）を添加した。〜１／４体積まで減圧下で反応溶液を濃縮した。アセトニトリル（２ｘ８５ｍＬ）で反応溶液をさらにチェース蒸留（ｃｈａｓｅ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）した。得られた懸濁液を２３℃に冷却し、ろ過した。ろ過液を２回再循環させ、湿潤ケーキを洗浄した。５０℃、２０ｍｍＨｇで１６時間、生成物を乾燥させ、白色結晶固体として表題化合物を得た。
（実施例６Ｃ）
Ｅ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の、実施例６Ｂからの生成物（４．９ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）、実施例５Ｉからの生成物（８．８８ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）及び粉末４Å分子ふるい（１０ｇ）を室温で５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．４１ｇ、５３．８５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して、得られた粘性のある白色懸濁液をろ過し、溶媒を蒸発させた。トルエン（８０ｍＬ）中で残渣を再溶解させ、２時間１００℃に加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、粘性のある油状物質として表題化合物を得た。
（実施例６Ｄ）
Ｅ−４−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン中の実施例６Ｃの生成物（１０．５９ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題生成物を得た。
（実施例６Ｅ）
Ｅ−４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ｍＬ）中の、実施例６Ｄの生成物（１．５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（１．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．３２ｇ、油中６０％、８．０５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、この溶液を室温に温め、さらに５時間撹拌した。暗褐色の反応混合物を冷却し（０℃）、酢酸（０．５ｍＬ）で反応を停止させ、ジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の５−８０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、固体として表題化合物を得た。
（実施例６Ｆ）
Ｅ−４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の実施例６Ｅの生成物（１．８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（０．６３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、次にジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を水で抽出し、合わせた水相をｐＨ１までＮａＨＳＯ４を用いて酸性化した。酢酸エチルで水相を数回抽出した。次に、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。得られた粗製酸を白色固体として単離し、さらに精製せずに次の段階で使用した。
（実施例６Ｇ）
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１．１８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例６Ｆの生成物（１．７４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、アンモニア溶液（１６．４ｍＬ、イソプロパノール中２Ｍ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を１時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、２０％ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ、水及び塩水で洗浄した。次に、溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の１−１０％メタノールを用いて残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０９（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８０−２．１８（ｍ，９Ｈ）２．３４−２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，８．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．６６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，８．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
９−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド
（実施例７Ａ）
９−オキソ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の、新たに蒸留した１−シクロヘキシ−１−エニル−ピロリジン（２０．４ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ブロモ−２−ブロモメチル−プロピオン酸メチルエステル（３０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を加熱し（１００℃）、１２時間撹拌し、その後、酢酸（２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。次に、さらに３時間加熱を続けた。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル及び水で残渣を分配した。洗浄液が塩基性になるまで有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次に、これを乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２−３０％ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、透明な油状物質として表題化合物を得た。
（実施例７Ｂ）
９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（３０ｍＬ）中の、酢酸アンモニウム（８ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の存在下で実施例７Ａの生成物（２．０３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を１２時間室温で２３℃で撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中で残渣を溶解させ、水、ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し；乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過及び溶媒蒸発後、アミンをさらに精製せずに使用した。
（実施例７Ｃ）
９−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、粉末４Å分子ふるい（１ｇ）の存在下で、実施例７Ｂの生成物（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び実施例５Ｉの生成物（０．８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２３℃で５時間撹拌した。混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して混合物をろ過し、濃縮した。トルエン中で残渣を溶解させ、３時間加熱し（１００℃）、その後、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の５−７０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
（実施例７Ｄ）
９−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
室温にてテトラヒドロフラン中の実施例７Ｃ（０．９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次に酢酸エチル及び水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題生成物を得た。
（実施例７Ｅ）
９−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７ｍＬ）中の、実施例７Ｄの生成物（０．４８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（０．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．１ｇ、油中６０％、２．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、溶液を室温に温め、さらに５時間撹拌した。暗褐色の反応混合物を冷却し（０℃）、酢酸（０．１ｍＬ）で反応停止させ、ジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の５−８０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、固体として表題生成物を得た。
（実施例７Ｆ）
９−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液中の実施例７Ｅの生成物（０．５３２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、次いでジエチルエーテル及び水で分配した。有機層を水で洗浄し、合わせた水層をＮａＨＳＯ４溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。さらに精製せずに酸生成物を使用した。
（実施例７Ｇ）
９−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド
乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中の、実施例７Ｆの生成物（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．３５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、アンモニア溶液（２．５ｍＬ、イソプロパノール中２Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色の懸濁液を１時間撹拌し、その後、それをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、２０％ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ、水及び塩水で洗浄した。次に、溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の１−１０％メタノールを用いて残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．０８（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３２−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５０−２．１４（ｍ，８Ｈ）２．１７−２．５９（ｍ，３Ｈ）２．５７−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．８３（ｍ，Ｊ＝９．６６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，１Ｈ）４．３１−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．３８（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３７，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）。）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート
（実施例８Ａ）
ノナ−１，８−ジエン−５−オール
乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のペント−４−エナール（４ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８℃）溶液に、３−ブテニル−臭化マグネシウム（１２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、溶液を室温に温め、次に、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。ジエチルエーテルで混合物を分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の５−１５％ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例８Ｂ）
シクロへプト−４−エノール
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の実施例８Ａの生成物（３．９７ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＲｕＣｌ２（Ｐｃｙ３）２＝ＣＨＰｈ（Ｇｒｕｂｂ’ｓＩ触媒）（０．９３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を３時間還流させ、その後、冷却し、濃縮した。ヘキサン中の２−２０％ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例８Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル−（シクロへプト−４−エニルオキシ）−ジフェニル−シラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、実施例８Ｂの生成物（１．５７ｇ、１４．０５ｍｍｏｌｅ）、イミダゾール（１．４３ｇ、２１．０８ｍｍｏｌｅ）及びＴｅｒｔ−ブチル−クロロジフェニルシラン（４．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を２３℃で５時間撹拌した。酢酸エチルと水との間で反応物を分配した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０から９０：１０）により精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例８Ｄ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、実施例８Ｃ（２．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌｅ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（２ｍｇ、４．３μｍｏｌ）の溶液に、シリンジポンプを介して２時間にわたりジクロロメタン（４ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（０．７１７ｇ、６．２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶媒を真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０から８０：２０）により生成物を精製し、表題化合物を得た。
（実施例８Ｅ）
４−ヒドロキシ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
実施例８Ｄ（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）の溶液をエタノール（８ｍＬ）に取り、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。室温で１２時間、反応物を撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル １００：０から５０：５０）により残渣を精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。
（実施例８Ｆ）
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−オキソビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−オキソビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート
実施例８Ｅ（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌｅ）の溶液をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に取り、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０から６０：４０）により精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例８Ｇ）
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−アミノビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−アミノビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）中の、実施例８Ｆ（０．１３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）、酢酸アンモニウム（０．１３８ｇ、１．７９ｍｍｏｌｅ）の溶液を１．５時間還流させた。溶媒を真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５０：５０）により精製し、オキシムを得た。７Ｍアンモニアを加えたエタノール（５ｍＬ）中でオキシムを溶解させ、活性炭（５０ｍｇ）に１０％Ｐｄを添加し、水素のバルーン圧下で１２時間撹拌した。セライトに通して反応物をろ過し、真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例８Ｈ）
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．７５ｍＬ）中の、実施例８Ｇ（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）、実施例２Ｄ（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）及びＭＰ−ＴＡＢＨ（０．３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例８Ｉ）
トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート
実施例８Ｈ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）の溶液をエタノール（１．２５ｍＬ）中で溶解させ、１２Ｍ ＨＣｌ ２滴を添加した。室温で２時間、反応物を撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）中に残渣を取り、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）及び６−クロロニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）を添加し、１時間撹拌した。１０ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空蒸発させ、２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間、４０ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）で粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３３，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９４，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，１０Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２６．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
６−｛［４，４−ジメチル−１−（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
（実施例９Ａ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１．７５ｍＬ）中の、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルアミン（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）、実施例２Ｄ（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）及びＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）の溶液を２３℃にて１２時間撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、８０℃に３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例９Ｂ）
６−｛［４，４−ジメチル−１−（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
実施例９Ａ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の溶液をメタノール中で溶解させ、濃ＨＣｌ ２滴を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に取り、６０％ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）及び６クロロニコチノニトリル（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、１時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空蒸発させた。２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間、４０ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）で粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８３，５．９５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８３，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９９，７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．８４，８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．９７，６．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６８．２。（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
６−｛［１−（５−シアノシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
（実施例１０Ａ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタンカルボニトリル
乾燥ＤＭＥ（４０ｍＬ）中のトシルメチルイソシアニド（４．７４ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、乾燥メタノール（０．９８ｍＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＤＭＥ（１０ｍＬ）中の実施例５Ｂの生成物（３．１１ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温に温め、次いで３０分間加熱し（４５℃）た。冷却後、ジエチルエーテル及び水で反応混合物を分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２−１０％ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１０Ｂ）
５−オキソ−シクロオクタンカルボニトリル
室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１０Ａ（０．５２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２−３０％ジエチルエーテルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として対応するアルコール生成物を得た。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、残渣（０．２９４ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び４Å分子ふるい（１ｇ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、過ルテニウムテトラプロピルアンモニウム（３３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して黒色の混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の５−１５％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１０Ｃ）
５−アミノ-シクロオクタンカルボニトリル
実施例１０Ｂの生成物（０．２５９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．３２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン及び水で残渣を分配した。有機相をＮａＨＣＯ３溶液及び塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。さらなる精製を行わずに粗製表題化合物を次の段階で使用した。
（実施例１０Ｄ）
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−シクロオクタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（１．７５ｍＬ）中の、実施例１０Ｃの生成物（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）、実施例２Ｄの生成物（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）及びＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、表題化合物を得た。
（実施例１０Ｅ）
６−｛［１−（５−シアノシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル
メタノール中の実施例１０Ｄ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の溶液に、６Ｍ ＨＣｌ １滴を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に取り、６０％ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）及び６−クロロニコチノニトリル（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）を添加し、室温で１時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空蒸発させた。２０％から１００％アセトニトリル：水の勾配を用いて（０．１％トリフルオロ酢酸）、１８分間、４０ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８カラム（２５ｍｍＸ１００ｍｍ、７μｍ粒子サイズ）で粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３３，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８７，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９４，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボニトリル
（実施例１１Ａ）
Ｅ−４−（カルバミン酸ベンジルエステル）−アダマンタン−１−カルボキサミド
段階Ａ
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、実施例６Ｂ（５．０５ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ、４５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、クロロギ酸ベンジル（３．４８ｍＬ、２４．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、溶液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応を停止させ、相を分離した。有機相をＮａＨＳＯ４溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し；乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）；濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、濃縮した。
段階Ｂ
乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中で段階Ａからの生成物（６．４９ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を溶解させ、カリウムトリメチルシラノレート（４．８５ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。ｐＨ１に到達するまで固形ＮａＨＳＯ４を用いて水相を酸性化した。次に、酢酸エチルを用いて水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
段階Ｃ
乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）中で段階Ｃからの生成物（１８．９１ｍｍｏｌ）を溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（５．４ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＮＨ３（３０ｍＬ、イソプロパノール中２Ｍ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液、１Ｍ ＮａＯＨ及び水で洗浄した。次に、溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いて残渣をシリカゲルで精製し、固体として表題化合物を得た。
（実施例１１Ｂ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボニトリル
乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．６４ｍｍｏｌ）中で実施例１１Ａの生成物（１８．９１ｍｍｏｌ）を溶解させた。無水トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ、５６．７３ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に滴下添加した。添加後、溶液を室温に温め、３時間撹拌し、その後、メタノールを添加して反応を停止させた。この溶液をＮａＨＳＯ４溶液、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。３０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）中の上述のニトリル（３．２２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．９ｇ）を添加した。Ｈ２（バルーン）下で、出発物質が消費されるまで、溶液を室温で撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して混合物をろ過し、真空濃縮し、固体として表題化合物を得た。
（実施例１１Ｃ）
Ｅ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボニトリル
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、実施例１１Ｂの生成物（０．２９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、実施例５Ｉの生成物（０．７２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び粉末４Å分子ふるい（１ｇ）を室温で５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた粘性のある白色懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で再溶解させ、１００℃に２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、粘性のある油状物質として表題生成物を得た。
（実施例１１Ｄ）
Ｅ−４−（４−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボニトリル
室温にて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１１Ｃの生成物（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．６４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間２３℃で撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、白色固体として表題生成物を得た。
（実施例１１Ｅ）
Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、実施例１１Ｄの生成物（０．１５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル（０．１８ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２ｍＬ）に、ＮａＨ（０．４ｇ、油中６０％、０．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、この溶液を室温に温め、さらに１２時間撹拌した。暗褐色の反応混合物を冷却（０℃）し、酢酸（０．１ｍＬ）で反応停止させ、ジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の５−８０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３７，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，５．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．５８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５８，８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｑｄ，Ｊ＝８．００，６．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
Ｅ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１２Ａ）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、実施例６Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノール（３６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホシン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｅ）ポリマー支持（０．２５ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を試験管に密封し、１０時間加熱（８０℃）した。冷却及びろ過後、溶媒を蒸発させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で残渣を３０分間処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１２Ｂ）
Ｅ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１２Ａの生成物（４．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を粗製酸に添加し、３０分間撹拌し、その後、アンモニア溶液（２ｍＬ、イソプロピルアルコール中２Ｍ）を添加した。１時間後、揮発性物質を蒸発させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５８，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．１１（ｍ，８Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
Ｅ−４−（'４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１３Ａ）
Ｅ−４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、実施例６Ｄの生成物（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−イミダゾール−１−イル−フェノール（３６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン、ポリマー支持（０．２５ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を試験管中に密封し、１０時間加熱（８０℃）した。冷却及びろ過後、溶媒を蒸発させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で３０分間、残渣を処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物を得た。
（実施例１３Ｂ）
Ｅ−４−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のの実施例１３Ａの生成物（１３．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を粗製酸に添加し、３０分間撹拌し、その後、アンモニア溶液（２ｍＬ、イソプロピルアルコール中２Ｍ）を添加した。１時間後、揮発性物質を蒸発させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ９．３６（ｔ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．９９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．７５，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５８，６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．１５，６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ，９Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシイミドアミド
（実施例１４Ａ）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２ｍＬ）中の、実施例１１Ｄの生成物（０．１５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．１８ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．４ｇ、油中６０％、０．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、溶液を室温に温め、さらに１２時間撹拌した。暗褐色の反応混合物を冷却（０℃）し、酢酸（０．１ｍＬ）で反応停止させ、ジエチルエーテル及び水で分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中の５−８０％酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルで精製し、固体として表題化合物を得た。
（実施例１４Ｂ）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシイミドアミド
乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の、実施例１４Ａの生成物（０．２０９ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を１２時間加熱（１００℃）し、その後酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒蒸発後、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．４８（ｄｑｄ，Ｊ＝２．６０，１．１２，０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｑ，Ｊ＝８．７８，２．５９，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｑｄ，Ｊ＝８．７７，０．７４，０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９８，６．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．８３，７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．８３，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｑｄ，Ｊ＝７．５３，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．１７（ｍ，９Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１４Ｂの合成中に少量の副生成物として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩が生成し、これを精製手順から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．４６−８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，６．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９０，７．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．９４，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｑｄ，Ｊ＝７．５８，６．３９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．０９（ｍ，９Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキシイミドアミド
室温で乾燥トルエン（１ｍＬ）中の実施例１１Ｅの生成物（４４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＡｌＣｌＮＨ２（０．７３ｍＬ、０．６７Ｍ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、反応を停止させた。ジクロロメタン及び水でこの混合物を分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．４６−８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，６．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０２，７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．８３，７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｑｄ，Ｊ＝７．６０，６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．１８（ｍ，９Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−アダマンタン−１−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
圧力チューブに入った水（１ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の実施例１４Ａの生成物（４８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ３（１４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（４８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。この試験管を密封し、４８時間加熱（１５０℃）した。冷却後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／水 １％トリフルオロ酢酸を用いて、残渣をＨＰＬＣで精製し、油状物質として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ１．１１（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．３０（ｍ，９Ｈ）２．４８（ｓ，２Ｈ）２．５３−２．７０（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８３，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，１Ｈ）４．４１−４．５３（ｍ，１Ｈ）４．５４−４．６６（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９８，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、単なる実例であり、本発明の範囲に対する制限として解釈されるものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義されることを理解されたい。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方及び／又は本発明の使用の方法に関連するものを含む（がこれに限定されない）様々な変更及び変形がなされ得る。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ
    Figure 2009533354
     （式中、
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ１は、シクロアルキル又は複素環であり、これらのそれぞれは独立に非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＳＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び−Ｏ−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、各出現で、それぞれ独立に、水素、アルキル、Ｒｃもしくは−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり、又はＲ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
    Ｒ４は、−Ｅ−Ｇ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、Ｅは、各出現において、独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｅ）又は結合であり、Ｇは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＲＡ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＲＡであり、ＲＡは、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環からなる群から選択され、各ＲＡは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
    Ｒａは、各出現において、独立に、水素又はアルキルであり；
    Ｒｂは、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
    ＲＺは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃ又は−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｒｃであり；
    Ｒｃは、各出現において、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、各Ｒｃは、独立に、非置換であり、又は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２（ハロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されており；
    Ｒｄ及びＲｅは、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり；ｍは、０、１、２、３、４、５又は６である。）。
  2. Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、ＥがＯ又は−Ｎ（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅが、それぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｅ−Ｇであり、ＥがＯ又は−Ｎ（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｇがアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。）、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が
    Figure 2009533354
     であり、各Ｒ１が独立に、非置換であり又は請求項１に記載のように置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。）、Ｇがフェニル又はピリジルであり、このそれぞれは独立に非置換であり又は置換されており、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が複素環であり、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はＣ１−６アルキルである。)、Ｇがアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、Ｒ２及びＲ３がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が
    Figure 2009533354
     であり、各Ｒ１が独立に非置換であり又は請求項１で定義されるように置換されており、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｇ又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｅ）−Ｇであり（Ｒｅは水素又はメチルである。）、Ｇがフェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは独立して非置換であり又は置換されており、Ｒ２及びＲ３がメチルであり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  9. 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ６−［（１−シクロヘプチル−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ］ニコチノニトリル；
    ４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキサミド；
    １−シクロヘプチル−３，３−ジメチル−４−（フェノキシメチル）ピロリジン−２−オン；
    １−シクロヘプチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン；
    ６−｛［１−（５−ヒドロキシシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
    Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ９−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド；
    トランスエチル（１Ｒ，７Ｓ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート及びトランスエチル（１Ｓ，７Ｒ）−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシレート；
    ６−｛［４，４−ジメチル−１−（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
    ６−｛［１−（５−シアノシクロオクチル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ｝ニコチノニトリル；
    Ｅ−４−（４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボニトリル；
    Ｅ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシイミドアミド；
    Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド；及び
    Ｅ−４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボキシイミドアミド；及び医薬的に許容可能な、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はそれらの組み合わせ。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する方法。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害を通じて哺乳動物において疾病又は疾患を治療する方法。
  12. 疾病又は疾患がインスリン非依存性２型糖尿病である、請求項１１に記載の方法。
  13. 疾病又は疾患がインスリン抵抗性である、請求項１１に記載の方法。
  14. 疾病又は疾患が肥満である、請求項１１に記載の方法。
  15. 疾病又は疾患が脂質障害である、請求項１１に記載の方法。
  16. 疾病又は疾患メタボリックシンドロームである、請求項１１に記載の方法。
  17. １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素を阻害する段階を含む、哺乳動物における過剰な糖質コルチコイド作用が介在する疾病及び状態を治療する方法。
  18. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量と；医薬的に許容可能なその担体と、を含む、医薬組成物。
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