CN101001842B - 酰氨基化合物及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1型11-β羟基类固醇脱氢酶调节剂、盐皮质激素受体(MR)拮抗剂及其可药用组合物。本发明化合物可以用于治疗与1型11-β羟基类固醇脱氢酶的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮过多有关的疾病。

Description

酰氨基化合物及其作为药物的应用
发明领域
本发明涉及1型11-β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂、其组合物及其使用方法。
发明背景
糖皮质激素是调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇激素。在脊椎动物中，糖皮质激素还对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和程序性细胞死亡具有意义深远和各种各样的生理学影响。在人类中，主要的内源性产生的糖皮质激素是皮质醇。皮质醇是在称作下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴的短时神经内分泌反馈回路控制下，在肾上腺皮质的束状带中合成的。肾上腺产生皮质醇是在促肾上腺皮质激素(ACTH)-一种由垂体前叶产生和分泌的因子控制下进行的。ACTH在垂体前叶中的产生本身是由促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)高度调节和驱动的，而促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是由下丘脑室旁核产生的。HPA轴在有限的限度内维持循环的皮质醇浓度，在每日最高点或者在应激期间产生正向驱动，并且通过负反馈回路而迅速减弱，负反馈回路是由于皮质醇抑制垂体前叶中的ACTH生成以及下丘脑中的CRH生成的能力而产生的。
醛固酮是由肾上腺皮质产生的另一种激素；醛固酮调节钠和钾的动态平衡。五十年前，在原发性醛固酮症的综合征中，描述了醛固酮过多在人疾病中的作用(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.45：6-17)。现在很明显醛固酮的高水平与对心脏和肾的有害作用是有关的，并且是心力衰竭和高血压的发病率和死亡率的主要因素。
核激素受体超家族中的两个成员，糖皮质素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)，在体内介导皮质醇功能，而醛固酮的主要细胞内受体是MR。这些受体也被称作”配体依赖性转录因子”，因为它们的功能性依赖于与其配体(例如皮质醇)结合的受体；通过配体结合，这些受体经由DNA-结合锌指域和转录活化结构域直接调节转录。
在历史上，将糖皮质素功能的主要决定因素归结为三个主要因 素：1)糖皮质素的循环水平(主要由HPA轴推动)，2)结合循环中的糖皮质素的蛋白质，和3)靶组织内部的细胞内受体密度。最近，确定了糖皮质素功能的第四个决定因素：通过糖皮质素激活和灭活酶的组织特异性前受体代谢。这些11-β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)起通过调节糖皮质素激素而调节GR和MR的激活的前受体控制酶的作用。迄今为止，已经克隆了11-β-HSD的两种不同同工酶并确定了其特性：11βHSD1(也被称作1型11-β-HSD、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1和11βHSD2催化激素活性皮质醇(啮齿动物中的皮质酮)和无活性可的松(啮齿动物中的11-脱氢皮质酮)的相互转化。11βHSD1广泛分布于大鼠和人组织中；在肺、睾丸并且大量在肝和脂肪组织中，已经探测到酶的表达和相应的mRNA。11βHSD1催化11-β-脱氢和相反的11-氧代还原反应，虽然11βHSD1在完整细胞和组织中主要起NADPH依赖性氧代还原酶作用，催化得自惰性可的松的皮质醇活化(Low等人.(1994)J.Mol.Endocrin.13：167-174)，并且据报道调节糖皮质素向GR的接近。相反，发现11βHSD2的表达主要是在盐皮质激素靶向组织例如肾、胎盘、结肠和唾腺中，起催化皮质醇向可的松失活转化的NAD-依赖性脱氢酶的作用(Albiston等人.(1994)Mol.Cell.Endocrin.105：R11-R17)，并且发现保护MR免于糖皮质素过多，例如受体活性皮质醇的高水平(Blum，等人，(2003)Prog.Nucl.AcidRes.Mol.Biol.75：173-216)。
在体外，MR以相等的亲和力与皮质醇和醛固酮结合。然而，醛固酮活性的组织特异性是由于11βHSD2的表达所带来的(Funder等人.(1988)，Science 242：583-585)。在MR的位点上由11βHSD2催化的皮质醇向可的松转化的灭活，使醛固酮能够在体内与该受体结合。醛固酮与MR的结合导致含有侣伴蛋白的配体激活的MR从多蛋白复合体的分离，MR进入核的易位，及其在靶基因启动子的调节区域内与激素响应元件的结合。在肾的远侧肾单位内，诱导血清和糖皮质素可诱导激酶-1(sgk-1)表达，导致通过表皮钠通道吸收Na+离子和水，以及钾的排泄和随后的体积膨胀和高血压(Bhargava等人，(2001)，Endo 142：1587-1594)。
在人中，高醛固酮浓度与内皮功能障碍、心肌梗死、左心室萎缩和死亡有关联。为了调节这些有害作用，已经采用了多种排解策略来 控制醛固酮过度活性，并减弱作为结果而发生的高血压及其相关的心血管后遗症。抑制血管紧张素转换酶(ACE)并阻断1型血管紧张素受体(AT1R)，是直接影响凝乳酶-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的两种策略。然而，虽然ACE抑制和ATIR拮抗作用最初降低醛固酮浓度，但该激素的循环浓度由于长期治疗而返回基础水平(称作”醛固酮脱逸”)。重要地是，MR拮抗剂Spironolactone或Eplerenone的联合给药直接阻断这种脱逸作用机理的有害作用，并显著降低患者的死亡率(Pitt等人，New England J.Med.(1999)，341：709-719；Pitt等人，NewEngland J.Med.(2003)，348：1309-1321)。因此，对于患有高血压和心血管病、特别是具有目标器官损害风险的高血压患者来说，MR拮抗剂是重要的治疗策略。
编码11-β-HSD酶的基因中的任何一个突变都与人病理学有关联。例如，11βHSD2是在醛固酮敏感组织例如远侧肾单位、唾腺和结肠粘膜中表达的，其中其皮质醇脱氢酶活性起保护固有非选择性MR免于皮质醇的不当占有的作用(Edwards等人.(1988)Lancet 2：986-989)。11βHSD2突变的个体缺乏这种皮质醇-灭活活性并且，结果，出现以高血压、低钾血症和钠潴留为特征的明显盐皮质激素过多(也称作”SAME”)(Wilson等人.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：10200-10205)。同样，作为组织特异性糖皮质素生物利用度的主要调节器的11βHSD1突变，以及编码共处NADPH-产生酶、6-磷酸己糖脱氢酶(H6PD)的基因突变，能够导致可的松还原酶缺乏(CRD)，而在可的松还原酶缺乏的情况下不发生可的松向皮质醇转化的活化，从而导致促肾上腺皮质激素介导的雄激素过多。CRD患者实际上分泌具有低或缺少皮质醇代谢物(四氢皮质醇)的作为可的松代谢物(四氢皮质醇)的所有糖皮质素。当用口服可的松激发时，CRD患者显示反常低的血浆皮质醇浓度。这些个体出现ACTH介导的雄激素过多(多毛症、月经不规则、雄激素过多症)、表型类似多囊卵巢综合征(PCOS)(Draper等人.(2003)Nat.Genet.34：434-439)。
HPA轴在控制糖皮质素移动中的重要性从以下事实可以明显看出：由于分泌或作用过量或不足而带来的HPA轴内环境稳定的打破分别导致Cushing’s综合征或Addison’s病(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology and Metabolism，eds.Felig and Frohman(McGraw-Hill， New York)，4th Ed.：387-524)。患有Cushing’s综合征(一种源自肾上腺或垂体瘤的以全身糖皮质素过多为特征的罕见疾病)或接受糖皮质素治疗的患者发展为可逆内脏脂肪肥胖症。有意义地是，Cushing综合征患者的表型与Reaven代谢综合征(也称作SyndromeX或胰岛素抗性综合征)的表型非常类似，所述症状包括内脏肥胖症、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血压、2型糖尿病和高脂血症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。
然而，由于多数代谢综合征患者中的循环糖皮质素浓度并不高，所以，糖皮质素在普遍形态的人肥胖症中的作用仍然模糊。事实上，糖皮质素对靶向组织的作用不但取决于循环水平，而且也取决于细胞内浓度，已经在代谢综合征中证实了糖皮质素在脂肪组织和骨骼肌中局部提高的作用。已经累积了这样的证据，11βHSD1的酶活性通常在肥胖个体的脂肪库中是提高的，而所述11βHSD1的酶活性由灭活形式再生活性糖皮质素，并在调节细胞内糖皮质素浓度中起中枢作用。这表明了局部糖皮质素在肥胖症和代谢综合征中的作用。
鉴于11βHSD1由无活性的循环可的松再生皮质醇的能力，所以将相当大的注意力集中在11βHSD1在糖皮质素功能的扩大中的作用上面。11βHSD1是在很多关键的富含GR的组织中表达的，所述组织包括代谢功能相当重要的组织，例如肝、脂肪和骨骼肌肉，因此，已经假定有助于糖皮质素介导的胰岛素功能拮抗作用的组织特异性增强。鉴于a)糖皮质素过多(Cushing综合征)与正常循环的糖皮质素之间的表型类似性，以及b)11βHSD1以组织特异性方式由灭活的可的松再生活性皮质醇的能力，表明central obesity和相关的综合征X中的代谢并发症起因于脂肪组织内增加的11βHSD1活性，所述脂肪组织内增加的11βHSD1活性导致”网膜的Cushing病”(Bujalska等人.(1997)Lancet349：1210-1213)。的确，已经证明11βHSD1在肥胖的啮齿动物和人中被上调(Livingstone等人.(2000)Endocrinology 131：560-563；Rask等人.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等人.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等人.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3983-3988)。
对于此概念的另外支持来自在小鼠转基因模型中进行的研究。在小鼠中，在aP2启动子控制下，11βHSD1的脂肪特异性过表达产生人 代谢综合征的表型显著痕迹(Masuzaki等人.(2001)Science 294：2166-2170；Masuzaki等人.(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要地，该表型的发生没有增加总的循环皮质酮，而是由脂肪贮库内皮质酮的局部产生来驱动的。在这些小鼠中，11βHSD1的提高活性(2-3倍)非常类似于在人肥胖症观察到的那些(Rask等人.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421)。这意味着局部11βHSD1介导的惰性糖皮质素向活性糖皮质素的转化可对整个身体胰岛素敏感性有显著影响。
基于该数据，可以预测11βHSD1的损失将导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增加，这是因为活性糖皮质素水平的组织特异性缺乏所致。实际上，这是在用通过同源重组产生的11βHSD1缺乏小鼠进行研究的情况(Kotelevstev等人.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人.(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人.(2004)Diabetes 53：931-938)。这些小鼠完全缺乏11-酮基还原酶活性，表明11βHSD1仅编码能够从惰性11-脱氢皮质酮产生活性皮质酮的活性。11βHSD1缺乏小鼠抵抗饮食和紧张诱导的高血糖，表现出减弱的肝糖异生酶(PEPCK，G6P)的诱导，表明脂肪内胰岛素敏感性增加了，并且具有改善的脂质状况(降低的甘油三酯和提高的心脏保护性HDL)。此外，这些动物表现出抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖。总之，这些转基因小鼠研究证实了糖皮质素的局部再活化在控制肝脏和周围胰岛素敏感性中的作用，并且意味着，11βHSD1活性的抑制可显示出在治疗多种糖皮质素相关病症，包括肥胖症、胰岛素抗性、高血糖和高脂血症中的益处。
已经公开了支持该假设的数据。最近，据报道，11βHSD1在人中央肥胖和代谢综合征外观的发病机理中起作用。11βHSD1基因的表达增加与肥胖妇女中的代谢异常有关，并且有人怀疑该基因的表达增加导致肥胖个体脂肪组织中可的松向皮质醇的局部转化的增加(Engeli，等人，(2004)Obes.Res.12：9-17)。
据报道，一类新的11βHSD1抑制剂，芳基磺酰氨基噻唑化合物在高血糖小鼠种系中提高胰岛素敏感性和降低血糖水平(Barf等人.(2002)J.Med.Chem.45：3813-3815；Alberts等人.Endocrinology(2003)144：4755-4762)。此外，据最近报道，11βHSD1的选择性抑制剂可改善遗传性糖尿病肥胖小鼠中的严重高血糖。因此，11βHSD1是治疗代谢综合 征的有希望的药物靶(Masuzaki，等人，(2003)Curr.Drug TargetsImmune Endocr.Metabol.Disord.3：255-62)。
A.肥胖和代谢综合征
如上面所述，多线证据表明，抑制11βHSD1活性能够有效对抗肥胖和/或代谢综合征簇的方面，包括葡萄糖不耐受、高血糖、高血压和/或高脂血症。糖皮质素是已知的胰岛素作用的拮抗剂，并且通过抑制细胞内可的松向皮质醇的转化，降低局部糖皮质素水平，将提高肝和/或外周胰岛素敏感性，并潜在减少内脏肥胖。如上面所述，剔除11βHSD1的小鼠是耐高血糖的，显示出减弱的关键肝脏糖异生酶的诱导，在脂肪中表现显著增加的胰岛素敏感性，并具有改善的脂脂特征。此外，这些动物显示出对高脂肪饮食诱导的肥胖症的抗性(Kotelevstev等人.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人.(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人.(2004)Diabetes 53：931-938)。因此，预料抑制11βHSD1对特别是与缓和代谢综合征和/或肥胖症有关的肝、脂肪和/或骨骼肌具有诸多有益作用。
B.胰腺功能
已知糖皮质素抑制葡萄糖刺激的胰岛素从胰腺β细胞的分泌(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。库欣综合征和糖尿病Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著减少(Ogawa等人.(1992)J.Clin.Invest.90：497-504)。已经报道了ob/ob小鼠的胰岛细胞中的11βHSD1 mRNA和活性，并且用甘珀酸(一种11βHSD1抑制剂)抑制该活性，可以改善葡萄糖刺激的胰岛素释放(Davani等人.(2000)J.Biol.Chem.275：34841-34844)。因此，预料抑制11βHSD1对胰腺包括提高葡萄糖刺激的胰岛素释放具有有利的作用。
C.认知和痴呆 
轻微的认知损伤是老化的普遍特征，其最终与痴呆的发展有关。在老化的动物和人中，一般认知功能的内在个体间差异与长期暴露于糖皮质素中的变异性有关(Lupien等人.(1998)Nat.Neurosci.1：69- 73)，而且，有人提出，某些脑分区中的导致持续长时间暴露于糖皮质素过量之中的HPA轴调节障碍是认知功能衰退的原因(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：205-216)。在脑中11βHSD1有很多，并在诸多分区，包括海马、额皮层和小脑中表达(Sandeep等人.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。用11βHSD1抑制剂甘珀酸处理初始海马细胞可以保护细胞免于糖皮质素介导的兴奋性氨基酸神经毒性的加剧(Rajan等人.(1996)J.Neurosci.16：65-70)。因此，保护11βHSD1不足的小鼠免于糖皮质素相关的海马功能障碍，所述海马功能障碍与老化有关(Yau等人.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.98：4716-4721)。在两个随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，给药甘珀酸可以改善言语流利和言语记忆力(Sandeep等人.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。因此，预料抑制11βHSD1可以减少在脑中暴露于糖皮质素之下，并免于糖皮质素对神经元功能的有害作用，包括认知损伤、痴呆和/或抑郁。
D.眼内压力
糖皮质素可以局部和全身用于各种临床眼科疾病。对于这些治疗方案来说，一种特别并发症是皮质类固醇引起的青光眼。这种疾病的病理学特征在于眼内压力(IOP)的显著增加。以其最先进和未处理形式，IOP能够导致部分视野丧失并最终失明。IOP是由水性体液的产生和排泄之间的关系而产生的。水性体液产生存在于无色素的上皮细胞(NPE)，而其排泄是通过小梁网进行的。已经有报道，11βHSD1存在于NPE细胞(Stokes等人.(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41：1629-1683；Rauz等人.(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)，并且其功能可能与这些细胞内的糖皮质素活性的放大有关。这种见解已经被水性体液中游离皮质醇浓度大大超过可的松浓度(比率14∶1)的观察结果所证实。已经在健康志愿者中用抑制剂甘珀酸评价了11βHSD1在眼睛中的功能重要性(Rauz等人.(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)。用甘珀酸治疗7天后，IOP减少了18％。因此，预料抑制眼中的11βHSD1能够减少局部糖皮质素浓度和IOP，从而对青光眼和其它眼病的控制产生有益的作用。
E.高血压
有人建议，源自脂肪细胞的高血压物质例如莱普亭和血管紧张素原涉及与肥胖相关的高血压的发病机理(Matsuzawa等人.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21：697-738)。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中过度分泌的莱普亭(Masuzaki等人.(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)，能够激活包括调节血压在内的各种交感神经系统通路(Matsuzawa等人.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154)。另外，已经证明肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压的主要决定因素(Walker等人.(1979)Hypertension 1：287-291)。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原，是肾素的关键底物并推动RAS活化。在aP2-11βHSD1转基因小鼠中，象血管紧张素II和醛固酮一样，血浆血管紧张素原水平显著升高(Masuzaki等人.(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这些力可能推动在aP2-11βHSD1转基因小鼠中观察到的血压升高。用低剂量的血管紧张素II受体拮抗剂治疗这些小鼠消除了这种高血压(Masuzaki等人.(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。这种数据证明了脂肪组织和肝中的局部糖皮质素再激活的重要性，并且表明高血压可以由11βHSD1活性引起或加剧。因此，预料抑制11βHSD1并减少脂肪和/或肝中的糖皮质素水平对高血压和与高血压有关的心血管病具有有益的作用。
F.骨疾病
糖皮质素能够对骨骼组织具有不利作用。持续暴露于中度糖皮质素中能够导致骨质疏松(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：3441-3447)，从而增加骨折的风险。体外试验证实了糖皮质素对骨再吸收细胞(也称作破骨细胞)和骨形成细胞(造骨细胞)的有害作用。已经证明，在人初级造骨细胞和成人骨细胞的培养物，可能是破骨细胞和造骨细胞的混合物中，存在11βHSD1(Cooper等人.(2000)Bone27：375-381)，并且证明11βHSD1抑制剂甘珀酸减弱了糖皮质素对骨节形成的消极作用(Bellows等人.(1998)Bone 23：119-125)。因此，预料抑制11βHSD1可以降低破骨细胞和造骨细胞内的局部糖皮质素的浓缩，从而产生对各种形式的骨疾病包括骨质疏松的有益作用。
目前正在研发11βHSD1的小分子抑制剂，来治疗或预防像上面所 述的与11βHSD1有关的疾病的。例如，WO2004/089470、WO2004/089896、WO2004/056745和WO2004/065351中报道了某些以酰胺为基础的抑制剂。
已经在在人临床试验中对11βHSD1拮抗剂进行了评价(Kurukulasuriya，等人，(2003)Curr.Med.Chem.10：123-53)。
鉴于说明11βHSD1在与糖皮质素有关的疾病、代谢综合征、高血压、肥胖症、胰岛素抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过多(多毛症、月经不规律、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)中的作用的试验数据，通过在11βHSD1水平上调节糖皮质素信号传输，目的在于增加或抑制这些代谢通路的治疗药剂，是合乎需要的。
而且，由于MR以相等的亲和力与醛固酮(其自然配体)和皮质醇结合，所以目的是与11βHSD1的活性部位(其与可的松/皮质醇结合)相互作用的化合物，也可以与MR相互作用并作为拮抗剂。因为MR与心力衰竭、高血压和有关的病理学包括动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、血栓病、心绞痛、外周血管病、血管壁损伤和中风有关联，所以MR拮抗剂是合乎需要的并且还可以用于治疗心血管并发症(complexcardiovascular)、肾和炎性病理学包括脂质代谢疾病包括异常脂肪血症或高质蛋白血症、糖尿病性异常脂肪血症、混合异常脂肪血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症，以及与1型糖尿病、2型糖尿病有关的疾病、肥胖症、代谢综合征和胰岛素抗性，和全身醛固酮相关目标器官损伤。
如本文所证明，对新的和以11βHSD1和/或MR为靶子的药物有着持续的需要。本文所描述的化合物、组合物和方法能够满足这种或其它需要。
发明概述
本发明特别提供了式I、II、III、IV、Va、Vb、VI、VII和VIII化合物：
或者其可药用盐或前药，其中构成要素如本文所定义。
本发明还提供包含本发明化合物和可药用载体的组合物。
本发明还提供通过使11βHSD1或MR与本发明化合物接触来调节11βHSD1或MR的方法。
本发明还提供治疗与11βHSD1或MR的活性或表达有关的疾病的方法。
本发明还提供本发明化合物和组合物在治疗中的应用。
本发明还提供本发明化合物和组合物在制备用于治疗的药物中的应用。
发明详述
本发明特别提供式I化合物：
或其可药用盐或前药，其中：
Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述每一基团任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；
R1和R2与其连接的C原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或者3、4、5、6或7元杂环烷基，所述每一基团任选被1、2或3个R5 取代；
R3和R4与其连接的N原子一起形成4-15元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1、2、3或4个-W’-X’-Y’-Z’取代；
R5是卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、
CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，或S(O)2NRcRd；
W、W’和W”各自独立地是不存在的，或者是C1-6亚烷基、C1-6 亚链烯基、C2-6亚炔基、O，S，NRe，CO，CS，COO，CONRe，OCONRe，SO，SO2，SONRe，或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自任选被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4 烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
X、X’和X”各自独立地是不存在的，或者是C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、杂芳基链烯基、杂环烷基链烯基、芳基炔基、环烷基炔基、杂芳基炔基、杂环烷基炔基，所述每一基团任选被1或多个卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Y、Y’和Y”各自独立地是不存在的，或者是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O，S，NRe，CO，CS，COO，CONRe，OCONRe，SO，SO2，SONRe，或NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基各自任选被1、2或3个卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4 烷基氨基或C2-8二烷基氨基取代；
Z、Z’和Z”各自独立地是H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2或3个下列基团取代：卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6 炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、
CN，NO2，ORa，SRa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，或S(O)2NRcRd；
其中连接在同一原子上的两个-W-X-Y-Z任选形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基；
其中连接在同一原子上的两个-W’-X’-Y’-Z’任选形成任选被1、2 或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基；
其中-W-X-Y-Z不是H；
其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；
其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；
Ra是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6 烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
Rb是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
Rc和Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
或Rc和Rd与其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；并且
Re和Rf各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、芳基烷基或环烷基烷基；
或Re和Rf与其连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。
在某些实施方案中，当R3和R4与其连接的N原子一起形成哌啶基时，所述哌啶基是未被取代的或者被除了下式基团以外的基团取代：
其中：
V是CH2CH2、CH＝CH或CH2O；且
R是H、卤素或C1-5烷基。
在某些实施方案中，当R3和R4与其连接的N原子一起形成哌嗪基时，Cy被至少一个-W-X-Y-Z取代。
在某些实施方案中，Cy是芳基或杂芳基，所述所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在某些实施方案中，Cy是任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取 代的芳基。
在某些实施方案中，Cy是任选被1、2、或3个下列基团取代的芳基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，Cy是任选被1、2或3个下列基团取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R1和R2与其连接的C原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基。
在某些实施方案中，R1和R2与其连接的C原子一起形成环丙基。
在某些实施方案中，R3和R4与其连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1、2、3和4个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在某些实施方案中，R3和R4与其连接的N原子一起形成哌啶基或吡咯烷基，所述每一基团任选被1、2、3或4个-W’-X’-Y’-Z’取代。
在某些实施方案中，R3和R4与其连接的N原子一起形成哌啶基或吡咯烷基，所述每一基团被2、3或4个-W’-X’-Y’-Z’取代；其中两个-W’-X’-Y’-Z’连接在同一原子上，并任选形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤素、氰基、C1-4氰基烷基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C1-8卤代烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷硫基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、(C1-4烷氧基)-C1-4 烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、
OC(O)NRcRd，NRcC(O)Rd，NRcC(O)ORa，NRcS(O)2Rd，C(O)ORa，C(O)Ra，C(O)NRaNRcRd，S(O)2Rd，SRd，C(O)NRcRd，C(S)NRcRd，
芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环链烯基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、杂芳基氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基、C1-8卤代烷基、C1-4烷硫基、C1-4 卤代烷硫基、C1-8烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氧基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧 基、环链烯基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基、杂芳基氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基中的每一个基团，任选被1、2或3个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基-(C1-6烷基)、氨基烷基、二烷基氨基烷基、C1-4 烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、ORa、(C1-4烷氧基)-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C(O)NRcRd、C(O)ORa、C(O)Ra、(环烷基烷基)-C(O)-、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rd、C(S)NRCRd、S(O)2Rd、SRd、(C1-4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、任选被卤素取代的芳基、杂芳基、环烷基烷基、环烷基或杂环烷基。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤素、氰基、C1-4氰基烷基、硝基、C1-8烷基、C1-8链烯基、C1-8卤代烷基、C1-10烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、C1-8烷氧基烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、OC(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
其中所述C1-8烷基、C1-8链烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基或杂环烷基烷基中的每一个基团，任选被1、2或3个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基-(C1-6烷基)、氨基烷基、二烷基氨基烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、C1-8烷氧基烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcC(O)Rd、NRcS(O)2Rd、(C1-4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
12.权利要求1的化合物，其中-W-X-Y-Z是卤素、氰基、C1-4氰基烷基、硝基、C1-4硝基烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、 C1-4卤代烷氧基、OH、(C1-4烷氧基)-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在某些实施方案中，-W-X-Y-Z是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，-W’-X’-Y’-Z’是卤素、OH、氰基、CHO、COOH、C(O)O-(C1-4烷基)、C(O)-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-L-R7，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选被一个或多个卤素、OH、COOH或C(O)O-(C1-4烷基)取代；
在某些实施方案中，-W’-X’-Y’-Z’是卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；OH；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；芳基；杂芳基；被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、或芳基氧基取代的芳基；或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基或杂芳基取代的杂芳基。
在某些实施方案中，-W’-X’-Y’-Z’连接在同一原子上，并任选形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基。
在某些实施方案中，-W”-X”-Y”-Z”是卤素、氰基、C1-4氰基烷基、硝基、C1-4硝基烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、(C1-4烷氧基)-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
在某些实施方案中：
-W’-X’-Y’-Z’是卤素、OH、氰基、CHO、COOH、C(O)O-(C1-4 烷基)、C(O)-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-L-R7，其中所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选被一个或多个卤素、OH、COOH或C(O)O-(C1-4烷基)取代；
L是不存在的或者是O、CH2、NHSO2、N[C(O)-(C1-4烷基)]；并且
R7是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2或3个卤素、OH、氰基、CHO、COOH、C(O)O-(C1-4烷基)、C(O)-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂芳基或芳基氧基取代。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式II：
包括其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义，并且q是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，Cy是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代。
在某些实施方案中，q是1、2、3或4。
在某些实施方案中，q是2、3或4。
在某些实施方案中，连接在同一原子上的两个-W’-X’-Y’-Z’形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基。
本发明还提供式III化合物：
或其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义，并且
r是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，当U是CH2时，那么-W’-X’-Y’-Z’形成除了下式以外的基团：
其中：
V是CH2CH2、CH＝CH或CH2O；并且
R是H、卤素或C1-5烷基。
在某些实施方案中，当U是NH时，Cy被至少一个-W-X-Y-Z取代。
在某些实施方案中，r是1、2、3或4。
在某些实施方案中，r是2、3或4。
在某些实施方案中，U是CH2。
在某些实施方案中，连接在同一原子上的两个-W’-X’-Y’-Z’形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基。
本发明还提供IV化合物：
或其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义：
G1和G2与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的3-20元环烷基或杂环烷基；并且
v是0、1或2。
在某些实施方案中，v是0。
在某些实施方案中，v是1。
在某些实施方案中，G1和G2与其连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代的9-14元环烷基和杂环烷基。
在某些实施方案中，-W”-X”-Y”-Z”是卤素、氰基、C1-4氰基烷基、硝基、C1-4硝基烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、OH、(C1-4烷氧基)-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。
本发明还提供式Va或Vb化合物：
或其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义：
环B是稠合的5或6元芳基或杂芳基；
Q1是O，S，NH，CH2，CO，CS，SO，SO2，OCH2，SCH2，NHCH2，CH2CH2，CH＝CH，COCH2，CONH，COO，SOCH2，SONH，SO2CH2，或SO2NH；
Q2是O，S，NH，CH2，CO，CS，SO，SO2，OCH2，SCH2，NHCH2，CH2CH2，CH＝CH，COCH2，CONH，COO，SOCH2，SONH，SO2CH2，或SO2NH；
q是0或1；
v是0、1或2；
r是0、1或2；
s是0、1或2；并且
r与s之和是0、1或2。
在某些实施方案中，选择Q1和Q2以形成具有1、2或3个原子的间隔基团。在另外的实施方案中，当键合在一起时，Q1和Q2形成不具有O-O或O-S成环键的间隔基团。
在某些实施方案中，Q1是O、S、NH、CH2或CO，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1是O、NH、CH2或CO，其中NH和CH2 各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q2是O、S、NH、CH2、CO或SO2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是O，另外一个是CO或CONH，其中所述CONH任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CO，另一个是O、NH或CH2，所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CH2，另一个是O、S、NH或CH2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CO。
在某些实施方案中，化合物具有式Va，其中Q1和Q2中的一个是CO，另一个是O、NH或CH2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，化合物具有式Va，其中Q1和Q2中的一个是CH2而另一个是O、S、NH或CH2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，化合物具有式Vb，其中Q1和Q2中的一个是CO。
在某些实施方案中，化合物具有式Va。
在某些实施方案中，化合物具有式Vb。
在某些实施方案中，环B是苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，环B是苯基。
在某些实施方案中，r是0。
在某些实施方案中，r是0或1。
在某些实施方案中，s是0或1。
本发明还提供式VI化合物：
及其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义，并且Q3和Q4各自独立地是CH或N。
在某些实施方案中，Q3是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。
在某些实施方案中，Q3是N。
在某些实施方案中，Q4是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。
在某些实施方案中，Q4是N。
在某些实施方案中，Q3是CH而Q4是CH，所述基团各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q3是CH而Q4是N，其中所述Q3任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q3是N，而Q4是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。
在某些实施方案中，Q1是O、NH、CH2或CO，其中所述NH和CH2各自独立地被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q2是O、S、NH、CH2、CO或SO2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CO而另一个是O、NH或CH2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，，Q1和Q2中的一个是CH2而另一个是O、S、NH或CH2，其中NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是O而另一个是CO或CONH，其中所述CONH任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，r是0或1。
在某些实施方案中，s是0或1。
本发明还提供式VII化合物：
及其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义。
本发明还提供具有式VIII的化合物： 
及其可药用盐或前药，其中构成变量如上文所定义。
在某些实施方案中，Q1是O、NH、CH2或CO，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q2是O、S、NH、CH2、CO或SO2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CO而另一个是O、NH或CH2，其中NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是CH2而另一个是O、S、NH或CH2，其中所述NH和CH2各自任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q1和Q2中的一个是O而另一个是CO或CONH，其中所述CONH任选被-W”-X”-Y”-Z”取代。
在某些实施方案中，Q3是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。
在某些实施方案中，Q3是N。
在某些实施方案中，Q4是任选被-W”-X”-Y”-Z”取代的CH。
在某些实施方案中，Q4是N。
在某些实施方案中，r是0或1。
在某些实施方案中，s是0或1。
在本发明说明书的不同地方，本发明化合物的取代基是以组或范围方式公开的。明确表示本发明包括这样的组和范围的成员的每一单独亚组合。例如，术语“C1-6烷基”明确意指个别公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现一次以上的本发明化合物来说，每个变量可以是选自定义该变量的Markush基团的不同基团。例如，在描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，所述两个R基团可以代表选自定义R的Markush基团的不同基团。在另外的实例中，当任选的多取代基以下面的形式标明时：
那么应当理解，取代基R可以在环上出现s次，并且每一次出现的R可以是不同基团。而且，在上面的实例中，如果变量Q被定义为包括氢，例如当Q是CH2、NH等时，任何未定位取代基例如上面实例中的R，可以替代Q变量的氢以及环的任何其它非变量部分中的氢。
还表示本发明化合物是稳定的。本文所用“稳定”是指化合物的稳定性足以经得住从反应混合物中分离至有用纯度，并且优选能够配制成有效治疗剂。
还应当理解，为了清楚起见而在分别的实施方案上下文中描述的本发明的某些特征，也可以在单一实施方案中合并提供。反之，为了简洁起见而在单一实施方案中描述的本发明的各种不同特征，也可以分别或以任何适宜组合的方式提供。
如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以含有1-约20、2-约20、1-约10、1-约8、1-约6、1-约4或1-约3个碳原子。
术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。
如本文所用，“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烃基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语”亚链烯基”是指二价连接链烯基。C1亚链烯基的实例是-CH＝。
如本文所用，“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语”亚炔基”是指二价连接炔基。
如本文所用，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)芳香烃例如苯基、萘基、蒽基、菲基、2，3-二氢化茚基、茚基等。在某些实施方案中，芳基含有6-约20个碳原子。
如本文所用，“环烷基”是指非芳族环烃，包括环化的烷基、烯基和炔基。环烷基包括单或多个环(例如具有2、3或4个稠环)的环系以及2环、3环、4环螺环系(例如含有8-20个成环原子)。环烷基的实 例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯系、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烯基、降蒎烯基、norcarnyl、金刚烷基等。环烷基的定义还包括具有与环烷基环稠合(即具有共用键)的一个或多个芳环的基团，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并、吡啶并或噻吩并衍生物。环烷基的碳原子可以任选是氧化的，例如携带氧代基或硫代基以形成CO或CS。
如本文所用，“杂芳基”是指含有至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠环)体系。杂芳基的实例包括而不限于，吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在某些实施方案中，杂芳基含有1-约20个碳原子，而在另外的实施方案中含有约3-约20个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基含有3-约14、3-约7或5-6个成环原子。在某些实施方案中，杂芳基含有1-约4、1-约3或1-2杂原子。
如本文所用，“杂环烷基”是指非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O、N或S原子替代。杂环烷基的定义还包括具有与非芳族杂环稠合(即具有共用键)的一个或多个芳环的基团，例如邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和杂环的苯并衍生物例如吲哚和异吲哚基团。杂环烷基可以是单或多环(例如具有2、3、4或多个稠环或具有2环、3环、4环螺环系(例如含有8-20个成环原子))。杂环烷基的杂原子或碳原子可以任选是氧化的，例如携带一个或两个氧代基或硫代基以形成SO、SO2、CO、NO等。在某些实施方案中，杂环烷基含有1-约20个碳原子，而在另外的实施方案中含有约3-约20碳原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有3-约14、3-约7或5-6个成环原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有1-约4、1-约3或1-2个杂原子。在某些实施方案中，杂环烷基含有0-3个双键。在某些实施方案中，杂环烷基含有0-2个叁键。”杂环烷基”的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、  四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯、 苯并-1，4-二烷、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基，以及基团3H-异苯并呋喃-1-酮、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物等。
如本文所用，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的一个实例是OCF3。
如本文所用，“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，”环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。芳基烷基的一个实例是苄基。
如本文所用，“氨基”是指NH2。
如本文所用，“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
如本文所用，“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。
本文描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立构中心)。所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，除非另外说明，都包括在内。可以分离出旋光性或外消旋形式的含有不对称取代的碳原子的本发明化合物。由旋光性起始原料制备旋光性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体有择合成。烯烃、C＝N双键等的很多几何异构体也可以存在于本文描述的化合物中，而所有这样的稳定异构体都是本发明所包括的。也描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体混合物或单独的异构体形式分离出来。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的任何方法来进行。例示方法包括使用“手性拆分酸”来分级重结晶，所述“手性拆分酸”是旋光性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜的溶剂是，例如，光活性酸，例如D和L构型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光活性樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。适用于分级重结晶方法的其它溶剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如S和R构型，或非对映纯形式)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。
还可以通过在用旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)在装填的柱上洗脱，进行外消旋混合物的拆分。适宜的洗脱溶剂组合 物可以由本领域的技术人员来确定。
本发明化合物还包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明化合物还可以包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文所用短语“可药用”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，所述化合物、原料、组合物和/或剂型在合理医药判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应、或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险相称。
本发明还包括本文所描述的化合物的可药用盐。如本文所用，“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母化合物是通过将存在的酸或碱部分转化为其盐的形式而被修饰的。可药用盐的实例包括，但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明的可药用盐包括，例如由无毒无机或有机酸形成的本发明化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明可药用盐可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母化合物来合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式，与化学计算量的适宜的碱或酸在水或在有机溶剂，或者在水或有机溶剂的混合物中进行反应来制备；通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适宜的盐的目录参见Remington’s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，本文在整体将其引用作为参考。
本发明还包括本文所描述化合物的前药。如本文所用，“前药”是指在给药于哺乳动物个体时释放活性母药的任何共价连接的载体。前药可以通过修饰存在于化合物中的官能团来制备，是以在常规操作中或在体内修饰后的化合物裂解为母化合物的方式进行的。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基是键合到任何基团上的化合物，当在给药于哺乳动物个体时，所述基团裂解分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺功能团的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐和苯甲酸酯或盐衍生物。前药的制备和应用描述于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和BioreversibleCarriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，本文在整体上引用作为参考。
合成
本发明新化合物可以用有机合成领域中的技术人员已知的各种方法来制备。本发明化合物可以用下文描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或者本领域技术人员所知的变化方法来制备。
本发明化合物可以由易于获得的起始原料，用下面的一般方法和步骤来制备。应当理解，虽然给出了典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)；但除非另外说明，其它方法条件也是可以使用的。最适宜的反应条件随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这样的条件可以由本领域的技术人员通过常规的最优化操作来确定。
可以按照本领域已知的任何适宜的方法，对本文所描述的方法进行监测。例如，产品形成可以用分光镜法，例如核磁共振波谱法(例如 1H或13C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如UV-可见光)或质谱法，或者通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法进行监测。
化合物的制备涉及各种化学基团的保护和脱去保护。保护和脱去保护以及适宜的保护基的选择，可以很容易地由本领域的技术人员来确定。保护基化学可以参见例如Greene，等人，Protective Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley&Sons，1991，本文在整体上引用作为参考。
本文所描述方法的反应可以在适宜的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地加以选择。在进行反应的温度，即从溶剂的冰冻温度至溶剂的沸腾温度，适宜的溶剂是实质上不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应的。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上的溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的适宜的溶剂。
本文描述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立构中 心)。所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，除非另外指明，都包括在内。可以分离出旋光性或外消旋形式的含有不对称取代的碳原子的本发明化合物。由旋光性起始原料制备旋光性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体有择合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的任何方法来进行。例示方法包括使用“手性拆分酸”来分级重结晶，所述“手性拆分酸”是旋光性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜的溶剂是，例如，光活性酸，例如D和L构型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸。还可以通过在用旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)装填的柱上洗脱，进行外消旋混合物的拆分。适宜的洗脱溶剂组合物可以由本领域的技术人员来确定。
本发明化合物可以例如用下面所述的反应途径和技术来制备。
可以通过方案1中所概述的方法，制备式2的一系列环烷基羧酰胺。用偶联剂例如BOP将羧酸1与胺偶联，获得所需产物2。
方案1
可以通过方案2中所概述的方法，制备式3的一系列环烷基羧酸。用二卤代烷例如二溴乙烷、1，3-二溴丙烷和1，4-二溴丁烷单烷基化α-取代的甲基4，获得单烷基化产物5，继之用1)在DMSO或DMF中的氢化钠或者2)在THF中的LDA处理，获得环烷基甲酸酯6。水解6，获得相应的酸3。
方案2
或者，如方案3中所例示，可以由相应的腈制备式7的一系列环烷基甲酸。可以用氢氧化钾和二卤代烷例如1，3-二溴丙烷处理α-取代的乙腈8，获得取代的环烷基甲腈10，然后将其水解，获得所需的环烷基甲酸7。
方案3
可以通过方案4中所概述的方法，制备一系列3-取代的吡咯烷10和11(Rx可以是例如烷基或环烷基)。用有机锂或格式试剂处理化合物12，获得醇13。通过用TFA处理，除去13的Boc保护基，获得3-取代的吡咯烷10。或者，用HCI处理13，获得烯14，继之脱氢，获得3-取代的吡咯烷11。
方案4
可以通过方案5中所概述的方法，制备一系列3-取代的吡咯烷11a(Ar可以是例如芳基或杂芳基)。进行钯催化的烯15与芳基溴或杂芳基溴的Heck偶联反应，继之氢化，直接获得所需的3-取代的吡咯烷11a(Ho，C.等人Tetrahedron Lett.2004，45，4113)
方案5
可以通过方案6中所概述的方法，制备一系列3-羟基、4-取代的吡咯烷16(Ar可以是例如芳基或杂芳基；X可以是卤素)。使烯15与MCPBA反应，获得环氧化物17，继之用有机锂和路易斯酸例如AI(Me)3 处理，获得所需的3-羟基、4-取代的吡咯烷16。
方案6
可以通过方案7中所概述的方法，制备一系列二取代的吡咯烷或哌啶18(Ar是例如芳基或杂芳基；n是1或2，且m是1或2)。用Wittig试剂处理酮19，获得乙烯基化合物20，继之与Ar2CuLi反应，获得加成产物21。通过氢化除去21的Cbz保护基，获得所需的二取代的吡咯烷或二取代的哌啶18。
方案7
可以通过方案8中所概述的方法，制备一系列化合物22(Ar是例如芳基或杂芳基；NRiRii是例如胺、烷基胺、二烷基胺及其衍生物)。用BOP或其它酰胺键形成试剂使羧酸1与氨基醇偶联，获得偶联产物23。将偶联产物23的羟基用2-溴乙酸酯烷基化，获得化合物24，通过用TFA处理除去24的叔丁基，继之与各种胺进行标准偶联反应，获得化合物22。
方案8
按照方案9，可以用被保护的2-氨基乙基溴烷基化23的羟基，获得化合物25(Ar是例如芳基或杂芳基)。可以用TFA除去25的保护基。通过本领域技术人员已知的方法，可以将所得化合物26的游离氨基转化为各种类似物27。
方案9
可以通过方案10中所概述的方法，制备一系列化合物28。用二卤代烷例如1，2-二溴乙烷或类似的试剂处理化合物29，获得所需的环烷基产物30。通过氢化除去30的两个苄基(Bn)，获得脱去保护的化合物31。用环胺NHR3R4处理，获得式32酰胺。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过用碱(例如NaH)和亲电子试剂(RX其中R是烷基、环烷基等，并且X是卤素或其它离去基团)进行取代反应，可以把32的游离羟基转化为各种醚类似物28。
方案10
可以通过方案11中所概述的方法，制备一系列化合物33(Ar是例如芳基或杂芳基或其衍生物)。将32的游离羟基保护起来，获得34，然后将其进行Pd催化的偶联，获得化合物33。
方案11
可以通过方案12中所概述的方法，制备一系列化合物35(Ar是例如芳基或杂芳基或其衍生物)。将32的游离酚基与ArB(OH)2直接偶联，获得芳基或杂芳基醚偶联产物35(Bolm，C.等人J.Org.Chem.2005，70，2346)。
方案12
可以通过方案13中所概述的方法，制备一系列4-杂环取代的醚化合物36和37(G是例如O、NBoc、NMe等)。用各种三氟甲磺酸杂环烷基烷基酯或杂环烷基烷基卤处理32的游离酚，分别获得4-杂环烷基取代的醚化合物36和37。
方案13
可以按照方案14制备螺-吡咯烷56。在芳基碘54与溴化异丙基镁之间进行卤素金属互换，继之与N-Boc-3-氧代吡咯烷反应，获得螺-内酯55，在酸性条件下裂解掉Boc基团之后，由其获得所需的吡咯烷56。
方案14
可以按照方案15制备螺-吡咯烷59。将羧酸57进行原位锂化，继之使所得有机锂化合物与N-Boc-3-氧代-吡咯烷反应，获得螺-内酯58，在酸性条件下裂解掉Boc基团之后，获得所需的吡咯烷59。
方案15
可以按照方案16中所概述的方法，制备螺-吡咯烷64。
方案16
可以按照方案17，通过使Boc-哌嗪65与各种硼酸66在乙酸铜(II)催化作用下反应(Combs，A.P.；Tadesse，S.；Rafalski，M.；Haque，T.S.；Lam，P.Y.S.J.Comb.Chem.2002，4，179)或者使用Buchwald/Hartwig条件，与各种芳基或杂芳基卤67反应(Louie，J；Hartwig，J.F.Tetrahedron Lett.1995，36，3609&Bolm，C.等人J.Org.Chem.2005，70，2346.)，制备一系列芳族哌嗪中间体69(X是例如Cl、Br、I、OTf等；R’是例如H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等；R”是例如CO2R、CN、C(O)NR3R4 等；R是例如烷基、环烷基等；并且J是例如CH或N)。也可以通过在碱存在下使适当取代的苯胺与二-(2-氯乙基)胺盐酸盐进行经典闭环反应(E.Mishani，等人Tetrahedron Lett.1996，37，319)，或者通过哌嗪的直接亲核芳族取代反应(S.M.Dankwardt，等人，Tetrahedron Lett.1995，36，4923)，来制备芳族哌嗪中间体69。用TFA除去Boc基团后，将仲胺69与磺酰氯、酰氯、羧酸、烷基卤偶联，或者用本领域技术人员已知的方法进行还原性胺化。
方案17
如方案18所概述，可以在钯催化剂存在下，通过将两种试剂在DMSO中加热，使胺与吡啶基卤67偶联(X是例如Cl、Br等；R’是例如H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等；R”是例如CO2R、CN、C(O)N R3R4 等；R是例如烷基、环烷基等；R*和R**独立地是例如H、烷基、环烷基等；von Geldern，Thomas W.等人Biorg.& Med.Chem.Lett.2005，15，195)。
方案18
按照方案19，通过首先用LDA和N-苯基三氟甲磺酰胺将叔丁氧基羰基-哌啶-4-酮71转化为相应的烯醇三氟甲磺酸酯74，来制备一系列芳基四氢吡啶73(M是Li、Na、MgBr；X是例如Cl、Br、I、OTf等；R’是例如H、F、Cl、Me、CF3，OCF3等；R”是例如CO2R、CN、C(O)N R3R4等；R是例如烷基、环烷基、等；J是CH或N)。然后将烯醇三氟甲磺酸酯直接用于与各种芳族硼酸66的Suzuki型偶联反应，以制备芳基或杂芳基四氢吡啶76(M.G.Bursavich，D.H.Rich，Org.Lett.2001，3，2625)。或者，通过钯催化的偶联，然后通过Suzuki型反应与芳基卤偶联，可以将烯醇三氟甲磺酸酯转化为相应的烯醇硼酸酯75或酸。
用TFA除去化合物76中的Bco基团后，将仲胺73与磺酰氯、酰氯、羧酸、烷基卤偶联，或者通过用本领域技术人员已知的方法进行还原性胺化。
也可以通过有机合成领域技术人员已知的另外的方法，制备芳族四氢吡啶73，所述方法例如芳基或杂芳基阴离子72与哌啶酮71的直接亲核加成，然后将所得醇化合物脱水和脱保护。
方案19
可以按照方案20(X是例如Cl、Br、I、OTf等；R’是例如H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等；R”是例如CO2R、CN、C(O)N R3R4等；R是例如烷基、环烷基、等；J是CH或N)通过催化氢化上面形成的芳基或杂芳基四氢吡啶73，或者通过在钯催化剂存在下将4-溴吡啶与芳族硼酸66偶联继之氢化，制备一系列芳族哌啶衍生物78。然后将所得仲胺78与磺酰氯、酰氯、羧酸、烷基卤偶联，或者通过使用本领域技 术人员已知的方法进行还原性胺化。
方案20
按照方案21，除了用上述的Buckwald/Hartwig条件来形成C-N键以外，当胺位于sp2碳的α位，例如在吡唑、唑烷-2-酮、2-氧代-吡咯烷、咪唑、吲唑、1H-苯并咪唑、吡啶-2-酮、氨基甲酸叔丁酯等的情况下，可以使用铜(I)催化的偶联反应(X是例如Cl、Br、I、OTf等；Q是O、S或CH2；R’是例如H、F、Cl、Me、CF3、OCF3等；R”是例如CO2R、CN、C(O)N R3R4、R是例如烷基、环烷基等；J是CH或N；R*和R**独立地是H、烷基、环烷基等)；Woolven，James M.等人J.Med.Chem.2003，46，4428)。
方案21
如方案22所概述，可以通过仲胺81的磺酰化82、酰化83、烷基化84或还原性胺化85，制备一系列哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基和哌嗪基衍生物82-85(R”是例如CO2R、CN、C(O)N R3R4、R是例如烷基、环烷基等；Q是N或CH；Raa、Rbb、Rcc、Rdd是，例如，烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基及其衍生物)。
方案22
方法
本发明化合物能够调节11βHSD1和/或MR的活性。术语“调节”意指提高或降低酶或受体的活性的能力。因此，通过将酶或受体与本文描述的任何一种或多种化合物或者组合物接触，可以将本发明化合物用于调节11βHSD1和/或MR的方法之中。在某些实施方案中，本发明化合物可以作为11βHSD1和/或MR的抑制剂。在另外的实施方案中，通过给药调节量的本发明化合物，可以在需要调整酶或受体的个体中，将本发明化合物用于调节11βHSD1和/或MR的活性。
本发明还提供抑制细胞中可的松向皮质醇转化的方法，或者抑制细胞中的皮质醇的产生，其中皮质醇的转化或产生是，至少部分，由11βHSD1活性调节的。测定可的松向皮质醇转化速率(反之亦然)的方法，以及测定细胞中可的松和皮质醇的水平的方法，是本领域常规方法。
本发明还提供了通过将细胞与本发明化合物接触，来提高细胞的胰岛素敏感性的方法。测定胰岛素敏感性的方法是本领域常规方法。
本发明还通过向需要这样治疗的个体(例如患者)给药有效量或剂量的本发明化合物或其可药用组合物，进一步提供治疗与11βHSD1和/或MRT的活性或表达包括异常活性和过度表达有关的疾病的方法。疾病的实例包括与酶或受体的表达和活性有关联的任何疾病、病症和状态。11βHSD1相关的疾病还包括能够通过调整酶的活性而预防、改善或治愈的任何疾病、病症和状态。
11βHSD1相关的疾病的实例包括肥胖、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血糖、高血压、高脂血症、认知损伤、痴呆、青光眼、心血管病、骨质疏松和炎症。与11βHSD1相关的疾病的另外实例包括代谢综合征、2型糖尿病、雄激素过剩(多毛症、月经不规则、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)。
本发明还通过将MR与本发明化合物、其可药用盐、其前药、或其组合物接触，提供调节MR活性的方法。在某些实施方案中，调节可以是抑制。在另外的实施方案中，提供抑制醛固酮结合到MR(任选在细胞中)的方法。测定MR活性和抑制醛固酮结合的方法在本领域是常规的。
本发明还提供治疗与MR的活性或表达有关的疾病的方法。与MR的活性或表达有关的疾病的实例包括，但不限于高血压，以及心血管、肾和炎性病理学例如心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、血栓形成、心绞痛、外周血管病、血管壁损伤、中风、异常脂肪血症、高脂蛋白血症、糖尿病性异常脂肪血症、混合异常脂肪血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、以及与1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖性代谢综合征、胰岛素抗性和与全身醛固醇相关的目标器官损伤有关的疾病。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、半体内或体内的细胞。在某些实施方案中，半体内细胞可以是从生物体例如哺乳动物切割的组织样本的部分。在某些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在某些实施方案中体内细胞是生存于生物体例如哺乳动物中的细胞。在某些实施方案中，细胞可以是脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经细胞或构成眼睛的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指将所述部分在体外系统或在体内系统中联系在一起。例如，将11βHSD1酶与本发明化合物接触，包括将本发明化合物给药于具有11βHSD1的个体或患者例如人，以及，例如，把本发明化合物引入含有包含11βHSD1酶的细胞或纯化制备物的样本中。
如本文所用，可交替使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，而最优选是人。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指研究者、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，在组织、系统、动物、个体或人中，引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其包括下列一项或多项：
(1)预防疾病；例如，在个体中预防疾病、状态或病症，所述个体易患疾病、状态或病症，但还没有经历或表现疾病(非限制实例是预防代谢综合征、高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过剩(多毛症、月经不规则、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)的病理学或症状学；
(2)抑制疾病；例如在正在经历或表现疾病、状态或病症的病理学和病状学个体中抑制疾病、状态或病症(即阻止病理学和/或病状学的进一步发展)，例如抑制代谢综合征、高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过剩(多毛症、月经不规则、雄激素过多症)或多囊卵巢综合征(PCOS)的进一步发展，在病毒感染的情况下稳定病毒负荷(viral load)；以及
(3)改善疾病；例如在正在经历或表现疾病、状态或病症的病理学和病状学个体中改善疾病、状态或病症(即逆转病理学和/或病状学)，例如减小代谢综合征、高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、2型糖尿病、雄激素过剩(多毛症、月经不规则、雄激素过多症)和多囊卵巢综合征(PCOS)的严重程度，或者在病毒感染的情况下，降低病毒负荷。
药物制剂和剂型
在用作药物时，可以将式I化合物以药物组合物的形式给药。这些制剂可以用制药领域众所周知的方法制备，并且可以通过各种途径给药，这取决于需要局部治疗还是系统治疗，并且取决于被治疗的区域。给药可以是局部(包括眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼、口或肠胃外给药。眼递送可以包括局部给药(眼滴剂)，通过气囊导管或手术置入结膜囊的眼嵌入的结膜下、眼周或玻璃体内注射输注。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或者头颅内，例如胸内或心室内给药。肠胃外给药可以单一集合药团剂量形式，或者可以，例如，通过连续灌注泵给药。 用于局部给药的药物组合物和制剂可以包括经皮斑贴、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等是必需的或需要的。
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括作为活性组分的上述一种或多种本发明组合物，以及一种或多种可药用载体。在本发明组合物的制备中，一般将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式封装于所述载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体原料，作为活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以是下列形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多至10％重量活性化合物的软膏、软和硬凝胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉末。
在制剂的制备中，可以将活性化合物在与其它组分混合之前碾磨以获得适宜的粒子大小。如果活性化合物是实质上不溶解的，可药用将其碾磨至200目以下的粒子大小。如果活性化合物是实质上水可溶的，可以通过碾磨调整粒子大小以获得在制剂中的基本均匀的分布，例如约40目。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：滑润剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和调味剂。可以使用本领域已知的方法配制本发明组合物，以便在给药于患者后，提供活性组分的快速、持续或延迟释放。
组合物可以配制为单位剂型的形式，每一剂量含有约5-约100mg，更通常约10-约30mg的活性组分。术语”单位剂型”是指适用于人个体和其它哺乳动物的单元剂量的物理分散的单位，每一单位含有预定量的适当产生所需治疗效果的活性原料，以及适宜的药物赋形剂。
活性化合物可以在很大的剂量范围内有效，并且通常以药学有效的量给药。然而，应当理解，实际给药的化合物的量通常是由医生根 据有关的情况确定的，所述情况包括被治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物、年龄、体重、个别患者的反应、患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂来说，将主要活性组分与药物赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当提到这些预制组合物是均匀的时，活性组分通常是均匀遍及组合物，这样可以容易地将组合物再分为平等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后把所述固体预制剂再分为上述类型的含有例如0.1-约500mg本发明活性组分的单位剂型。
本发明片剂或丸剂会可以是包衣的或复合的，以使剂型具有延长作用的优点。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者以包膜的形式覆盖在前者上。所述两种组分可以由肠溶层分开，该肠溶层用来阻止在胃中的崩解并使内部组分完整进入十二指肠或者延迟释放。有多种原料可以用作这样的肠溶涂层或包衣，所述原料包括许多聚合酸和聚合酸与像虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样一类的材料的混合物。
可以把本发明化合物和组合物混合于其中，用于口服或注射给药的液体形式，包括水溶液，适宜风味的糖浆，水或油悬浮液，用食用油例如棉籽油、菜籽油可可油或花生油形成的风味乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。
用于吸入或吹入的组合物，包括可药用水或有机溶剂或其混合物中的溶液或悬浮液，和粉末。液体或固体组合物可以含有适宜的上述可药用赋形剂。在某些实施方案中，通过口或鼻的呼吸途径给药组合物以达到局部或全身效果。可以使用惰性气体将组合物雾化。可以直接从雾化装置中吸出雾化的溶液，或者可以将雾化装置附加在面具塞条或间歇正压呼吸机上。可以适宜的方式由递送制剂的装置口或鼻给药溶液、悬浮液或粉末组合物。
给药于患者的化合物或组合物的量将根据所给药的化合物、给药的目的例如预防还是治疗、给药方式等而变化。在治疗应用中，可以足以治愈或至少部分阻止疾病的症状及其并发症的量，把组合物给药于已经患有疾病的患者。有效剂量将取决于被治疗的疾病状态，以及由主治医生根据患者疾病的严重程度、年龄、体重和综合状况等进行 判断。
给药于患者的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规消毒技术消毒，或者可以过滤消毒。可以将水溶液包装以作为水溶液形式使用，或者可以将水溶液冷冻干燥，在给药之前将冷冻干燥的制剂与无菌含水载体合并。化合物制剂的pH一般为3-11、更优选5-9而最优选7-8。应当理解，前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致形成可药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据治疗的特定应用、化合物的给药方式、患者的健康和状况和处方医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度，可以根据若干因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)、给药途径而变化。例如，可以将本发明化合物提供在含有约0.1-约10％w/v化合物的生理水缓冲溶液中用于肠胃外给药。一些典型的剂量范围为约1μg/kg-约1g/kg体重/天。在有些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/天。剂量大概取决于像疾病或病症进行的类型和程度、特定患者的总体健康状况、选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的组成和给药途径这样一类的变量。有效剂量可以从得自体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推断。
也可以将本发明化合物与一种或多种另外的活性组分共同配制，所述另外的活性组分包括诸如抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、抗炎剂等之类的任何药剂。
标记化合物和试验方法
本发明的另外方面涉及放射性标记的本发明化合物，所述放射性标记的本发明化合物不但用于放射成像，而且用于体外和体内试验，以定位并测定组织样本包括人中的酶的量，并且通过抑制放射性标记化合物的结合来鉴定配体。因此，本发明包括含有这样的放射性标记化合物的酶试验。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物是，其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现(即自然存在)的原子质量或质量数的原子替代或取代的本发明化合物。可以引入本发明化合物的适宜的放射性核素包括但不限于2H(也 记做D表示氘)、3H(也记做T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、 17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。被引入本发明放射性标记化合物的放射性核素取决于所述放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争试验，引入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常是最有用的。对于放射性成像应用来说，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。
可以理解，“放射性标记”或“标记化合物”是引入至少一种放射性核素的化合物。在有些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、 35S和82Br。
将放射性同位素引入有机化合物的合成方法对于本发明化合物是适用的，并且在本领域是众所周知的。
将放射性标记的本发明化合物可以用于进行鉴定/评价化合物的筛选试验。在一般情况下，可以对新合成的或被鉴定的化合物(即试验化合物)在降低放射性标记的本发明化合物与酶结合的能力方面进行评价。因此，试验化合物与放射性标记的化合物竞争与酶结合的能力，直接与其结合亲和力有关。
药盒
本发明还包括用于例如治疗或预防11βHSD1相关的疾病或病症、肥胖、糖尿病和本文所提到的其它疾病的药盒，所述药盒包括含有治疗有效量的本发明化合物的药物组合物的一个或多个容器。这样的药盒可以另外包括，如果需要，一种或多种不同的常规药盒组成部分，例如，含有一种或多种可药用载体的容器，本领域技术人员显而易见的另外的容器等。药盒中还包含作为插页或标签的用法说明，该用法说明指示给药组分的量、给药指南和/或将组分混合的指南。
将用具体的实施例对本发明进行更加详细的描述。提供下面的实施例是出于例示说明的目的，而非意味以任何限制本发明。本领域的技术人员将容易地认识到能够被改变或修改以产生本质上相同结果的各种非关键参数。
实施例
实施例1
(3S)-1-((1-(4-氯苯基)环丙基)羰基)吡咯烷-3-醇
向1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(50mg，0.25mmol)、(3S)-吡咯烷-3-醇(24.4mg，0.28mmol)和BOP(116.0mg，0.26mmol)在0.4mL DMF内的溶液中，加入hunig碱(0.066ml，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过制备HPLC纯化，获得(3S)-1-((1-(4-氯苯基)环丙基)羰基)吡咯烷-3-醇(20mg)。LCMS：m/z266.0(M+H)+553.1(2M+Na)+。
实施例2
(3S)-1-[(1-苯基环丙基)羰基]吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。LCMS：m/z232.1(M+H)+。
实施例3
(3R)-1-[(1-苯基环丙基)羰基]吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。LCMS：m/z232.1(M+H)+。
实施例4
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2-苯基吡咯烷 
向30mg 1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸和81mg BOP试剂在0.5mL二氯甲烷内的溶液中，加入27mg 2-苯基吡咯烷，继之加入53μl Hunig碱。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后直接通过快速柱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行洗脱，获得所需的1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2-苯基吡咯烷。LCMS(ESI)：326.1(M+H+)。
实施例5
1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：336.1(M+H+)。
实施例6
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：340.1(M+H+).MS计算值：339.1 Ms(ESI)：(M+H)+＝340.1。
实施例7
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基哌啶-4-甲腈
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：365.0(M+H+)。
实施例8
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯氧基哌啶 
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：356.0(M+H+)。
实施例9
1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：395.1(M+H+)。
实施例10
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基哌啶-4-醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：356.1(M+H+)。
实施例11
3-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：398.1(M+H+)。
实施例12
4-苄基-1-([1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)哌啶-4-醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：370.1(M+H+)。
实施例13
4-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：403.1(M+H+)。
实施例14
4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：398.1(M+H+)。
实施例15
1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1(2H)-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：467.1(M+H+)。
实施例16
1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。(ESI)：381.1(M+H+)。
实施例17
8-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。(ESI)：395.1(M+H+)。
实施例18
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。(ESI)：408.1(M+H+)。
实施例19
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。(ESI)：423.1(M+W)。
实施例20
7-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。Ms(ESI)：(M+Na)+＝441.2，363.0(M-tBu)。
实施例21
1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1H-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]-2(3H)-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。(ESI)：481.2(M+H+)。
实施例22
7-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。(ESI)：405.1(M+H+)，349.1(M-tBu)。
实施例23
4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：327.1(M+H+)。
实施例24
4-((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是通过手性HPLC纯化实施例23的4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)吡咯烷-3-基)吡啶获得的。LCMS(ESI)：327.0(M+H+)。
实施例25
4-(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是通过手性HPLC纯化4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶获得的。LCMS(ESI)：327.0(M+H+)。
实施例26
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷 
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：326.1(M+H+)。
实施例27
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡嗪
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：328.0(M+H+)。
实施例28
3-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：327.0(M+H+)
实施例29
(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：326.0(M+H+)。
实施例30
3-(3-氯苯基)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：360.0(M+H+)。
实施例31
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：394.0(M+H+)。
实施例32
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：327.1(M+H+)。
实施例33
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：342.1(M+H+)。
实施例34
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-萘基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：376.1(M+H+)。
实施例35
3-苄基-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：340.1(M+H+)。
实施例36
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(苯基磺酰基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：390.1(M+H+)。
实施例37
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-5-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
本化合物是用类似于实施例1所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：371.1(M+H+)。
实施例38
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(4-苯氧基苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：418.0(M+H+)。
实施例39
(3S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS(ESI)：384.1(M+H+)。
实施例40
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z356.1(M+H)+。
实施例41
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(4-三氟苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z394.0(M+H)+。
实施例42
3-(4-氯苯基)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z360.0(M+H)+；382.0(M+Na)+。
实施例43
4-(1-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z361.0(M+)；384.0(M+Na)+。
实施例44
4-(1-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z323.1(M+H)+；345.0(M+Na)+。
实施例45
4-(1-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z307.1(M+H)+；329.1(M+Na)+。
实施例46
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：m/z340.1(M+H)+；362.1(M+Na)+；701.2(2M+Na)+。
实施例47
3-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]异喹啉
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝366.0/368.1。
实施例48
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]异吲哚
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝352.1/354.0。
实施例49
2-([1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝338.0/340.0。
实施例50
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝366.1/368.1。
实施例52
3-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝367.1/369.1。
实施例53
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝353.1/355.1。
实施例54
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[色烯-2，4′-哌啶]
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝380.1/382.1。
实施例55
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝368.1/369.2。
实施例56
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝381.0/383.0。
实施例57
8-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝333.0/335.1。
实施例58
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝328.0/330.0。
实施例59
6-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝318.0/320.0。
实施例60
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}二氢吲哚
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝298.0/300.0。
实施例61
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}异二氢吲哚 
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+IT)+＝298.0/300.0。
实施例62
8-([1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝410.1/412.1。
实施例63
4-亚苄基-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝352.1/354.1。
实施例64
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，4′-联哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝347.2/349.2。
实施例65
4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝341.1/343.1。
实施例66
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(4-氟苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝344.1/346.1。
实施例67
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(3-氟苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝344.1/346.1。
实施例68
N-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝411.2/413.2。
实施例69
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝305.2/307.1。
实施例70
4-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌嗪-1-甲醛
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝293.1/295.1。
实施例71
4-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2-甲基-1-苯基哌嗪
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝355.2/357.2。
实施例72
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝356.1/358.1。
实施例73
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝411.0/412.9。
实施例74
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-2-基)乙醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝308.1/310.0。
实施例75
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)乙醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝308.1/310.0。
实施例76
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(4-氟苯基)哌啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝358.1/360.1。
实施例77
4-(4-氯苯基)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝372.1/374.1。
实施例78
(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}哌啶-2-基)甲醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝294.1/296.1。
实施例79
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-2-基)乙醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝294.1/296.1。
实施例80
((2S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-2-基)甲醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝280.1/282.1。
实施例81
((2R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-2-基)甲醇
本化合物是用类似于实施例4所描述的方法制备的。LCMS：(M+H)+＝280.0/282.0。
实施例82
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[1，2-苯并异噻唑-3，3′-吡咯烷]1，1-二氧化物
步骤1：合成N-(叔丁基)苯磺酰胺
向苯磺酰氯(722μL，0.00566mol)、碳酸钾(0.939g，0.00679mol)在乙腈(15mL，0.29mol)内的溶液中，加入叔丁胺(0.652mL，0.00623mol)。把所得混合物在室温搅拌30分钟，继之过滤并浓缩。把所得残余物用乙酸乙酯稀释，并将所得溶液用水然后用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥继之浓缩。将粗原料通过硅胶快速色谱法进行纯化，用40％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需的化合物(1.21g，85％产率)。MS(ESI)：236.0(M+Na+)。
步骤2：合成2-(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺
在氮气氛下于-78℃向N-(叔丁基)苯磺酰胺(536mg，0.00251mol)在乙醚(10mL，0.1mol)内的溶液中，加入1.7M叔丁基锂在戊烷(4.4mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌1小时，然后再冷却至-78℃。把1-苄基吡咯烷-3-酮(400.0mg，0.002283mol)在乙醚(3mL)中的溶液加入上面的溶液中。将反应溶液在-78℃搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液中止，然后用MgSO4干燥。将残余物通过硅胶柱快速色谱法进行纯化，用30％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需的化合物(350mg，39％产率)。MS(ESI)：389.1(M+H+)。
步骤3：合成1′-苄基螺[1，2-苯并异噻唑-3，3’-吡咯烷]1，1-二氧化物
向2-(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(350mg，0.00090mol)在乙腈(15mL，0.29mol)内的溶液中加入碘化钠(418mg，0.00279mol)和氯三甲基硅烷(0.354mL，0.00279mol)。将反应混合物在氮气氛下回流1小时，冷却至室温，用10％硫代硫酸钠水溶液中止(10mL)，然后用EtOAc萃取。将有机相用水然后用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥继之过滤。将滤液浓缩，获得所需的化合物(170mg，60％产率)。MS(ESI)：315.0(M+H+)。
步骤4：合成螺[1，2-苯并异噻唑-3，3′-吡咯烷]1，1-二氧化物
向1′-苄基螺[1，2-苯并异噻唑-3，3′-吡咯烷]1，1-二氧化物(170mg，0.00054mol)在甲醇内的溶液中，加入Pd黑(150mg)和甲酸(0.2mL，0.005mol)。将所得反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，过滤并浓缩，获得所需化合物(50mg，42％产率)。MS(ESI)：225.1(M+H+)。
步骤5：合成1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺(1，2-苯并异噻唑-3，3′-吡咯烷]1，1-二氧化物
于0℃向1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(40.0mg，0.000203mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)内的溶液中加入螺[1，2-苯并异噻唑-3，3′吡咯烷]1，1-二氧化物(45.6mg，0.000203mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(99.0mg，0.000224mol)。将反应混合物搅拌3分钟，然后加入N，N-二异丙基乙胺(88.6μL，0.000508mol)。将溶液在 室温搅拌过夜。将粗原料通过制备HPLC进行纯化，获得所需的化合物。MS(ESI)：404.0(M+H+)。
实施例83
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1：合成3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
向2-碘苯甲酸甲酯(0.952mL，0.00648mol)在四氢呋喃(10mL，0.1mol)内的溶液中于-40℃加入1.0M异丙基溴化镁在四氢呋喃(7.6mL)中的溶液，并将混合物在-40℃搅拌1小时。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1000mg，0.005mol)在THF(2mL)中的溶液加到上面的混合物中，然后将所得混合物温热至室温，并在室温继续搅拌2小时。将反应用少量盐水中止，然后用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用40％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需的化合物(0.9g，60％产率)。MS(ESI)：312.0(M+Na+)。
步骤2：合成3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮盐酸盐
把3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(900mg，0.003mol)加到4M HCl在1，4-二烷(5mL)内的溶液中。将反应混合物在室温搅拌60分钟，然后浓缩，获得所需产物(660mg，95％产率)。MS(ESI)：190.1(M+H)+。
步骤3：合成1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例82(步骤5)所描述的方法制备的。MS(ESI)：368.1(M+H+)。
实施例84
1′-({1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例83所描述的方法制备的。MS(ESI)：427.1(M+H+)449.1(M+Na+)。
实施例85
1′-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例83所描述的方法制备的。MS(ESI)：382.1(M+H+)。
实施例86
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例83所描述的方法制备的。MS(ESI)：348.1(M+H+)。
实施例87
1′-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例83所描述的方法制备的。MS(ESI)：364.1(M+H+)。
实施例88
1′-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例83所描述的方法制备的。MS(ESI)：402.0(M+H+)。
实施例89
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]
步骤1：合成1-苄基-3-[2-(羟基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇
向(2-碘代苯基)甲醇(5.88g，0.0251mol)在四氢呋喃(40mL，0.5mol)内的溶液中于-78℃加入1.600M正丁基锂在己烷(31.7mL)中的溶液。将化合物在-4℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。把1-苄基吡咯烷-3-酮(3.67mL，0.0228mol)在THF(2mL)中的溶液加到上面的混合物中，并将所得混合物在-78℃搅拌2小时。将反应用少量盐水中止，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物，用70％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需化合物 (3.5g，54％产率)。MS(ESI)：284.1(M+H+)。
步骤2：合成1′-苄基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]
把偶氮二羧酸二乙酯(4.44mL，0.0282mol)在1ml THF中的溶液，于室温加到1-苄基-3-[2-(羟基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(3.50g，0.0124mol)和三苯膦(7.40g，0.0282mol)在四氢呋喃(50mL，0.6mol)中的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。把反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶柱快速色谱法进行纯化，用50％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需化合物(1.5g，46％产率)。MS(ESI)：266.1(M+H+)。
步骤3：合成3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]
向l′-苄基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](200mg，0.0008mol)在甲醇(10mL)内的溶液中加入Pd/C(150mg)，并将悬浮液在H2气氛(50psi)下氢化过夜。把化合物过滤并浓缩，获得所需化合物(110mg，92％产率)。MS(ESI)：176.1(M+H+)。
步骤4：合成1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]
本化合物是用类似于实施例82(步骤5)所描述的方法制备的。MS(ESI)：354.1(M+H+)。
实施例90
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
步骤1：合成7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′吡咯烷]-7-酮
于-75℃把2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.820mL，0.00486mol)在四氢呋喃(5mL，0.06mol)中的溶液加到1.600M正丁基锂在己烷(4.05mL)内的溶液中。将混合物搅拌15分钟后，加入2-吡啶甲酸溶液(199mg，0.00162mmol)。把所得混合物在-75℃搅拌10分钟，然后在-20℃搅拌30分钟。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.0013mol)在THF(2mL)中的溶液加到上面的混合物中。将反应混合物在-20℃继续搅拌20分钟，然后温热至室温并搅拌另外1小时。将反应混合物用水中止，然后浓缩 除去THF，用6M HCl水溶液酸化至pH～1，然后在室温搅拌过夜。把所得混合物用二氯甲烷萃取。将水层浓缩，并将残余物直接通过硅胶柱快速色谱法进行纯化，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得所需化合物。MS(ESI)：190.9(M+H+)。
步骤2：合成1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例82(步骤5)所描述的方法制备的。MS(ESI)：369.0(M+H+)。
实施例91
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例90所描述的方法制备的。MS(ESI)：369.0(M+H+)。
实施例92
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，3′-吡咯烷]-1-酮
本化合物是用类似于实施例90所描述的方法制备的。MS(ESI)：369.0(M+H+)。
实施例93
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮
步骤1：合成1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸叔丁酯
向2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(500mg，0.003mol)在二氯甲烷(10mL，0.2mol)内的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(697mg，0.00319mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.607mL，0.00348mol)。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液用AcOEt稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩，获得所需化合物(780mg，100％产率)。MS(ESI)：273.0(M+H+)。
步骤2：合成2-甲氧基-1′H-螺[吲哚-3，3′吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
向1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-甲酸叔丁酯(780mg，0.0029mol)在二氯甲烷(15mL，0.23mol)内的溶液中，加入三乙胺(0.439mL，0.00315mol)。将溶液在黑暗和氮气氛下于5℃搅拌。向上面搅拌着的溶液中，于5℃滴加次氯酸叔丁酯(0.373mL，0.00329mol)在CCl4(5ml)中的溶液。将混合物在5℃搅拌，直到TLC显示起始原料耗尽为止。
然后在回流下把将上面的混合物加到氢氧化钠(1.146g，0.02864mol)在甲醇(50mL，1mol)内的溶液中。将所得反应混合物回流过夜，然后浓缩。用AcOEt和水稀释残余物。将有机相用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物，用50％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需化合物(660mg，76％产率)。MS(ESI)：303.0(M+H+)。
步骤3：合成螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮
将2-甲氧基-1′H-螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(660mg，0.0022mol)与三氟乙酸(ImL)和水(18mL)混合，并将混合物回流搅拌3小时。把混合物冷却至室温，然后用氢氧化铵调整至碱性状态(pH～10)，并用CH2Cl2萃取。将萃取的有机相用MgSO4干燥，然后浓缩，获得所需化合物(350mg，85％产率)。MS(ESI)：189.0(M+H+)。
步骤4：合成1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[吲哚-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮
本化合物是用类似于实施例82(步骤5)所描述的方法制备的。MS(ESI)：367.0(M+H+)。
实施例94
(1R)-1’-({1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤A：1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酸丁酯
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸丁酯(297.2mg，1.0mmol)、吡唑(102.1mg，1.5mmol)、碘化铜(9.6mg，0.050mmol)、N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(11.0μL，0.103mmol)和磷酸钾(430.0mg，2.026mmol)在甲苯(2.0mL)中 的混合物除去空气并充以氮气。把所得混合物在100℃加热过夜。把乙酸乙酯(10mL)加到混合物中。将所得混合物通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。把滤液浓缩，并将残余物通过快速色谱法进行纯化，获得1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酸丁酯。
步骤B：1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酸
把三氟乙酸(1.0mL)加到1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酸丁酯(60mg)在二氯甲烷(1.0mL)内的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，获得粗产物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C：(1R)-1′-({1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把4-甲基吗啉(55μL，0.50mmol)加到1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酸(0.10mmol)、3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(0.026g，0.10mmol)和BOP(0.057g，0.11mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，然后用TFA调整至酸性状态(PH＝2.0)，并用DMF(0.8mL)稀释。用制备LCMS继之用手性HPLC纯化所得溶液，获得(1R)-1′-({1-[4-(IH-吡唑-1-基)苯基]环丙基)羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30％)。MS(ESI)：(M+H)+＝401.1
实施例95
(1R)-1’-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤A：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酸
于50℃把氢氧化钠[50％水溶液(3.20g)]加到[4-(二氟甲氧基)苯基]乙腈(1.00g，5.4mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.10g，0.4mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(1.58g，11.0mmol)的混合物中并放置过夜。把1，2-乙二醇(10.00mL)加到混合物中，并将所得混合物在100℃加热过夜。然后把混合物倒入冰水(30mL)中，并把所得混合物用有乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将水层用1N HCl水溶液酸化(pH＝2)，并用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。把合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并减 压浓缩。残余物为所需的产物，将其用于下一步反应中而无需进一步纯化。
步骤B：(1R)-1′-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把BOP(0.18g，0.42mmol)加到1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酸(0.10g，0.46mmol)和3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(0.10g，0.38mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中。5分钟后，把4-甲基吗啉(0.2mL，2.0mmol)加到混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用TFA调整至酸性状态(pH＝2.0)，并通过制备LCMS纯化，获得1′-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮TFA盐。通过加入NaHCO3水溶液(7.5％)将纯化的盐中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相浓缩，获得1′-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮。通过手性柱纯化所需立体异构体，获得(1R)-1′-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(49.5mg，31％)。MS(ESI)：(M+H)+＝419.1
实施例96
(1R)-1′-{[1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.3-氧代-1′H，3H-螺(2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′甲酸苄酯
向2-碘代苯甲酸甲酯(8.8mL，0.060mol)在THF(300mL)内的溶液中，于-60℃缓慢加入异丙基溴化镁在THF(1.0M，66.0mL)中的溶液，并将混合物在-50℃以下搅拌1小时。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(11.0g，0.05mol)在THF(20.0mL)中的溶液加到上面的混合物中，并将混合物在-20℃以下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液中止反应，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取几次。把合并的萃取液先用水继之用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。将产物通过CombiFlash纯化进行纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱。
步骤2.(1S)-(+)-10-樟脑磺酸-3H-螺-[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-3-酮
把披钯碳(10％，0.5g)加到3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′甲酸苄酯(5.0g，15.5mmol)在甲醇(100mL)内的溶液中，并将混合物在氢气囊下搅拌4小时(HPLC完成)。真空下除去混合物的溶剂。把残余物溶解于乙腈(200mL)中，然后于50℃缓慢加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(3.6g，15.5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液。过滤形成的固体并干燥，获得所需产物。LC-MS：190.1(M+H)+。
步骤3：1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯
把碳酸钠(42.4mg，0.400mmol)在水(0.20mL)中的溶液加到1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(45.1mg，0.200mmol)、苯基硼酸(24.4mg，0.200mmol)和四(三苯膦)钯(0)(7.15mg)在甲苯(200.0μL)和乙醇(100.0μL)中的混合物中。将所得混合物用微波于120℃照射15分钟。把乙酸乙酯(5mL)加到混合物中。将所得混合物用水继之用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯。
步骤4：1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙烷甲酸
把氢氧化锂一水合物(0.016g，0.37mmol)加到1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(50.0mg，0.19mmol)在甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物中。把混合物在室温搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液调整至酸性状态(pH＝5)，然后浓缩，获得粗产物，将其无需进一步纯化而用于下一步骤反应中。
步骤5：(1R)-1′-{[1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例83的方法，将1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙烷甲酸与(1R)-3H-螺-[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐偶联，获得(1R)-1′-{[1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮。MS(ESI)：(M+H)+＝411.1
实施例97
1′-{[1-(6-苯基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡 咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96的方法制备的。产率：40％.MS(ESI)：(M+H)+＝412.1
实施例98
(1R)-1′-{[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1：1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙烷甲酸叔丁酯
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(297.1mg，1.0mmol)、吡咯烷(100.0μL，1.2mmol)、叔戊醇钠(154.2mg，1.40mmol)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(24.5mg，0.030mmol)和1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(16.6mg，0.030mmol)的混合物在真空下除去空气并充以氮气。向混合物中加入甲苯(2.0mL)。把所得混合物在100℃加热过夜。冷却后，把混合物倒入冰水中，并将所得混合物用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。并合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4 干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙烷甲酸叔丁酯。
步骤2：(1R)-1′-{[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3吡咯烷]-3-酮
将上面的1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙烷甲酸叔丁酯原料用TFA在二氯甲烷中的混合物处理以除去叔丁基，然后用类似于实施例94的方法，将所得酸与3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐偶联，获得(1R)-1′-{[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮。MS(ESI)：(M+H)+＝404.1
实施例99
(1R)-1′-{[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96的方法制备的。产率：7％。MS(ESI)：(M+H)+＝403.1
实施例100
(1R)-1′-{[1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1：1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯
将1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(69.8mg，0.309mmol)和吡咯烷(250.0μL，3.0mmol)的混合物在密封管中于100℃加热4小时。然后减压除去混合物中过量的吡咯烷。通过快速色谱柱纯化残余物，获得1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯。
步骤2：(1R)-1′-{[1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将上面的1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯原料用LiOH在甲醇中的混合物处理，获得相应的酸，然后用类似于实施例96的方法，将其与3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐偶联，获得(1R)-1′-{[1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮。MS(ESI)：(M+H)+＝405.1
实施例101
(1R)-1’-{[1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96的方法制备的。产率：54％。MS(ESI)：(M+H)+＝404.2
实施例102
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1：1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(297.2mg，1.0mmol)、2-氧代-1，3-唑烷(1.2mmol)、碘化铜(I)(20.0mg，0.1mmol)、(反式)-环己烷-1，2-二胺(22.8mg，0.2mmol)和碳酸钾(300.0mg，2.17mmol)的混合物在真空下除去空气并充以氮气。向混合物中加入甲苯(2.0mL)。把所得混合物在100℃加热过夜。然后把乙酸乙酯(10mL)加到混合物中。将所得混 合物通过硅藻土过滤，并将固体用另外的乙酸乙酯洗涤。把滤液浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯。
步骤2：(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例96的方法，将1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯转化为最终化合物。MS(ESI)：(M+H)+＝419.1
实施例103
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤A：1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(297.2mg，1.0mmol)、2-氧代-吡咯烷(1.2mmol)、碘化铜(I)(20.0mg，0.1mmol)、(反式)-环己烷环己烷-1，2-二胺(22.8mg，0.2mmol)和碳酸钾(300.0mg，2.17mmol)的混合物在真空下除去空气并充以氮气。向混合物中加入甲苯(2.0mL)。将所得混合物在100℃加热过夜。然后把乙酸乙酯(10mL)加到混合物中。将所得混合物通过硅藻土过滤，并将固体用另外的乙酸乙酯洗涤。把滤液浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯
步骤B：(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例96的方法，将1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯转化为最终化合物。MS(ESI)：(M+H)+＝425.1
实施例104
1′-({1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮：
步骤1.
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(0.19g，1.0mmol)、苯并三唑-1-基氧 基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.24g，1.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)混合并在室温搅拌10分钟。向混合物中搅拌加入3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(0.47g，1.0mmol)，继之加入N，N-二异丙基乙胺(0.55ml，3.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将萃取液相继用饱和KH2PO4溶液(×2)、水(×l)、饱和NaHCO3溶液(×2)、水(×1)和盐水(×1)洗涤；然后用Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液。将残余物在高真空下进一步干燥，获得所需产物(0.43g)。
步骤2
将l′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，纯度：80％，0.034mmol)、(2-碘代乙基)-苯(12mg，0.051mmol)和碘化四正丁基铵(1mg，0.003mmol)和碳酸铯(28mg，0.086mmol)在二甲亚砜(0.3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(0.24mg)。LCMS：m/z 455.1(M+H)+；477.0(M+Na)+。
实施例105
1′-[(1-{4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基}环丙基)-羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将1′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]-羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(8.2mg，0.023mmol)、三乙胺(3.6μl，0.026mmol)、三苯膦(15mg，0.056mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(11μl，0.056mmol)在四氢呋喃(0.2ml)中于室温混合10分钟。向混合物中搅拌加入(1-甲基环丙基)甲醇(4.8mg，0.056mmol)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(5.8mg，59％)。LCMS：m/z419.1(M+H)+。
实施例106
1′-[(1-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z 459.2(M+H)+；481.3(M+Na)+。
实施例107
1′-({1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z492.3(M+H)+；514.2(M+Na)+。
实施例108
1′-[(1-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z459.2(M+H)+；481.1(M+Na)+。
实施例109
1′-({1-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]环丙基}-羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例105中描述的方法制备的。LCMS：m/z498.2(M+H)+；520.1(M+Na)+。
实施例110
1′-{[1-(4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z577.2(M+H)+；599.2(M+Na)+。
实施例111
1′-[(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}环丙基)-羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z473.2(M+H)+；495.1(M+Na)+。
实施例112
4-[(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯氧基)甲基]苄腈
本化合物是用类似于实施例104中描述的方法制备的。LCMS：m/z466.2(M+H)+；488.2(M+Na)+。
实施例113
1′-{[1-(4-苯氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将1-(4-苯氧基苯基)环丙烷甲酸(15mg，0.059mmol)、3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(16mg，0.059mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(27.4mg，0.062mmol)和N，N-二异丙基乙胺(36μl，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在室温搅拌4小时。通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(6.2mg，25％)。LCMS：m/z 427.1(M+H)+；449.1(M+Na)+。
实施例114
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]环丙基}-羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(0.20g，1.1mmol)、[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮盐(0.47g，1.1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.55g，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.49ml，2.8mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将萃取液相继用1N HCl水溶液(×2)、水和盐水洗涤；然后用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，获得所需产物(0.35g，产率：89％)。
步骤2.
将(1R)-1’-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.043mmol)、4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(13mg，0.052 mmol)、碳酸铯(56mg，0.17mmol)和四正丁基碘化铵(1.6mg，0.004mmol)在二甲基亚砜(0.3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(10.0mg，产率：53％)。LCMS：m/z441.1(M+H)+；463.1(M+Na)+。
实施例115
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]环丙基}-羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例114中描述的方法制备的。LCMS：m/z441.2(M+H)+；463.3(M+Na)+。
实施例116
(1R)-1’-([1-(4-吡啶-4-基苯基)环丙基]羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1.0g，4.1mmol)、[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)盐(1.7g，4.1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.8g，4.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8ml，10mmol)在二氯甲烷(7ml)中的混合物在室温搅拌4小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物。将所得溶液相继用饱和KH2PO4溶液(×2)、水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤；然后用Na2SO4干燥；并过滤。浓缩滤液，获得产物(1.5g)。
步骤2.
将(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(25mg，0.061mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(24mg，0.067mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.003mmol)、三叔丁膦(1.5mg，0.007mmol)和氟化钾(12mg，0.20mmol)在四氢呋喃(0.3ml)中的混合物用微波于90℃照射15分钟。然后通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(3.2mg，产率：13％)。LCMS：m/z411.1(M+H)+；433.0(M+Na)+。
实施例117
(1R)-1’-{[1-(4-环丙基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例116中描述的方法制备的。LCMS：m/z374.1(M+H)+；396.1(M+Na)+。
实施例118
(1R)-1′-{[1-(2-氟-4-吡啶-2-基苯基)环丙基]-羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.
将1-(4-氯-2-氟苯基)环丙烷甲酸(0.15g，0.7mmol)、[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)盐(0.29g，0.7mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.34g，0.77mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.43ml，2.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯萃取混合物。将所得溶液相继用饱和NaHCO3溶液、水、1N HCl溶液、水和盐水洗涤；然后用Na2SO4干燥；并过滤。浓缩滤液，获得所需产物(275mg)。
步骤2.
将(1R)-1’-{[1-(4-氯-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20mg，纯度：80％，0.04mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶(17mg，0.046mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg，0.002mmol)、三叔丁膦(0.8mg，0.004mmol)和碳酸铯(16mg，0.05mmol)在1，4-二烷(0.5ml)中的混合物用微波于100℃照射30分钟。通过制备HPLC，由混合物获得产物。LCMS：m/z429.2(M+H)+；451.1(M+Na)+。
实施例119
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]苯基}-环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1’-([1-(4-溴苯基)环丙基]羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(25mg，0.061mmol)、[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]硼酸(11mg， 0.067mmol)、三叔丁膦(1.5mg，0.007mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.003mmol)、氟化钾(12mg，0.2mmol)在四氢呋喃(0.4ml)中的混合物用微波于90℃照射20分钟。通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(13.7mg，产率：50％).LCMS：m/z450.2(M+H)+；472.2(M+Na)+。
实施例120
(1R)-1’-({1-[4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]环丙基}-羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1′-{[1-(4-羟基苯基)-环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.043mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(20μl，0.10mmol)和三苯膦(24ul，0.10mmol)在四氢呋喃(0.2ml)中于室温混合5分钟。向混合物中搅拌加入2-(2-吡啶基)乙醇(13mg，0.10mmol)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备HPLC，由混合物获得所需产物(6.4mg，产率：33％).LCMS：m/z455.2(M+H)+。
实施例121
1′-({1-[4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例105中描述的方法制备的。LCMS：m/z
实施例122
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯基}环丙基)-羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
POPdl催化剂(CombiPhos Catalysts，Inc)(2mg)、(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]-羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.036mmol)、4-乙烯基吡啶(19mg，0.18mmol)、碳酸钾(5.5mg，0.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)中的混合物用微波于135℃照射30分钟。然后通过制备HPLC，继之通过手性HPLC，由混合物获得所需的产物(13mg，82％)。LCMS：m/z437.2(M+H)+；459.2(M+Na)+。
实施例123
(1R)-1’-({1-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]环丙基)羰基)-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1a：合成1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸 
在剧烈搅拌下，把2-(4-溴苯基)乙腈(10.0g，0.0510mol)、1-溴-2-氯-乙烷(5.5mL，0.066mol)和苄基三乙基氯化铵(200mg，0.001mol)加入瓶中，然后滴加19.4M氢氧化钠在水(18.4mL)中的溶液。将混合物在4℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。相继用1N HCl水溶液和盐水洗涤；然后用MgSO4干燥；并浓缩。
向上面的残余物(6.0g，0.027mol)和19.4M氢氧化钠在水(5.6mL)中的溶液的混合物中加入1，2-乙二醇(60mL，1mol)。将所得混合物在120℃回流20小时。把反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，并将所得混合物用乙醚萃取。将水相用HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩，获得所需化合物。MS(ESI)：241.0.0(M+H+)
步骤1b：合成(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1.0g，0.0041mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)内的溶液中，加入[(1S，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(1.75g，0.00415mol)。把溶液冷却至0℃，并加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(2.02g，0.00456mol)。搅拌约3分钟后，把N，N-二异丙基乙胺(2.17mL，0.0124mol)加到混合物中。将所得溶液在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌过夜。
把溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相相继用饱和NaHCO3水溶液(×3)、水和盐水洗涤；然后用MgSO4干燥；并浓缩。将残余物进行硅胶柱快速色谱法纯化，用50％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需化合物。MS(ESI)：414.0.0(M+H+)，412.00(M-H+)。
步骤1c：(1R)-1′-({1-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯 烷]-3-酮(20mg，0.00005mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)内的溶液中，加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异 唑(11.9mg，0.0000534mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2mg，0.0000002mol)、三叔丁膦(0.12mg，5.8E-7mol)和氟化钾(9.3mg，0.00016mol)，并将所得混合物在微波下于150℃加热50分钟。然后把混合物冷却至室温，并过滤。用甲醇稀释滤液，并通过修订相制备HPLC获得所需化合物。MS(ESI)：429.2(M+H+)。
实施例124
(1R)-1’-({1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例123步骤1c的方法制备的。MS(ESI)：414.1(M+H+)。
实施例125
(1R)-1’-({1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例123步骤1c的方法制备的。MS(ESI)：488.1(M+H+)。
实施例126
1′-({1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol)、3-甲基-1H-吡唑(7.15mg，0.0000871mol)在甲苯(0.5mL，0.005mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)内的溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.1mg，0.000014mol)、碘化铜(I)(1mg，0.000007mol)和碳酸钾(21.1mg，0.000152mol)。将混合物在微波下于150℃加热60分钟。然后把混合物冷却至室温并过滤。用甲醇稀释滤液，并通过反相制备HPLC获得所需化合物。MS(ESI)：41 5.1(M+H+)。
实施例127
1’-[(1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126的方法制备的。MS(ESI)：469.1(M+H+)。
实施例128
1′-({1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126的方法制备的。MS(ESI)：415.1(M+H+)。
实施例129
(1R)-1’-({1-[4-(2H-吲唑-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
在密封的管形瓶中，向1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol)、1H-吲唑(10.3mg，0.0000871mol)在甲苯(1mL，0.01mol)内的溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.1mg，0.000014mol)、碘化铜(I)(1mg，0.000007mol)和磷酸钾(32.4mg，0.000152mol)。将混合物在150℃微波加热60分钟。然后把混合物冷却至室温并过滤。用甲醇稀释滤液，并通过修订相制备HPLC获得所需化合物。MS(ESI)：451.1(M+H+)。通过手性HPLC分离对映体。
实施例130
(1R)-1’-({1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol)、1H-咪唑、2-甲基-(7.15mg，0.0000871mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL，0.01mol)内的溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.1mg，0.000014mol)、碘化铜(I)(1mg，0.000007mol)和碳酸铯(49.7mg，0.000152mol)。将混合物在200℃微波 加热60分钟。然后把混合物冷却至室温并过滤。用TFA将滤液调整至酸性状态并搅拌30分钟，然后用甲醇稀释，并通过修订相制备HPLC继之通过手性HPLC进行纯化，获得所需化合物。MS(ESI)：451.1(M+H+)。
实施例131
(1R)-1’-({1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例130的方法制备的。MS(ESI)：415.1(M+H+)。
实施例132
(1R)-1’-({1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例129的方法制备的。MS(ESI)：401.1(M+H+)。
实施例133
(1R)-1’-({1-[4-(1-羟基环戊基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤la：1-[4-(1-羟基环戊基)苯基]环丙烷甲酸
在氮气氛下把1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(600.0mg，0.002489mol)在四氢呋喃(20mL，0.2mol)中的溶液冷却至-20℃以下，并把1.0M二丁基镁在庚烷(1.3mL)中的溶液缓慢加到该溶液中，同时保持温度低于-20℃。把正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，1.1mL)缓慢加到浆液中，同时保持温度低于-20℃并进行有效的搅拌。把混合物在-20℃搅拌1小时后，将环戊酮(0.264mL，0.00299mol)在THF(20.0mL)中的溶液加到混合物中。于-20℃搅拌1小时后，用氯化铵中止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液。硅胶柱快速色谱法纯化残余物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得所需化合物。MS(ESI)：229.1(M-OH-)，269.1(M+Na+)。
步骤1b：(1R)-1′-({1-[4-(1-羟基环戊基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例123步骤1b的方法制备的。MS(ESI)：400.1(M-OH-)。
实施例134
(1R)-1’-{[1-(4-环戊基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1a：1-(4-环戊基苯基)环丙烷甲酸
将1-[4-(1-羟基环戊基)苯基]环丙烷甲酸(120mg，0.00049mol)、三乙基硅烷(389μL，0.00244mol)和TFA 0.3mL的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，获得所需产物。MS(ESI)：231.1(M+H+)。
步骤1b：(1R)-1’-{[1-(4-环戊基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例123步骤1b的方法制备的。MS(ESI)：403.1(M+H+)。
实施例135
(1R)-1’-({1-[4-(1-羟基环戊基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例133的方法制备的。MS(ESI)：401.1(M-OH-)。
实施例136
(1R)-1’-({1-[4-(1-羟基环丁基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例133的方法制备的。MS(ESI)：404.3(M+H+)。
实施例137
(1R)-1’-({1-[4-(1-羟基环丁基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例133的方法制备的。MS(ESI)：387.2(M-OH-)，405.2(M+H+)。
实施例138
(1R)-1’-({1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例134的方法制备的。MS(ESI)：419.1(M+H+)。
实施例139
(1R)-1’-{[1-(4-环丁基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例134的方法制备的。MS(ESI)：389.0(M+H+)。
实施例140
(1R)-1’-({1-[4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例133的方法制备的。MS(ESI)：434.0(M+H+)。
实施例141
(1R)-1’-({1-[4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例133的方法制备的。MS(ESI)：417(M-OH-)，435.0(M+H+)。
实施例142
(1R)-1’-({1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-苯基环丙烷甲酸甲酯
于室温把甲基碘(2.8mL，45.0mmol)加到1-苯基环丙烷甲酸(4.9g， 30.0mmol)和碳酸钾(8.3g，60.0mmol)在DMF(50mL)混合物中，并将反应混合物搅拌1小时。用乙醚稀释反应混合物。将所得混合物相继用水(×2)和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所需产物。
步骤2.1-[4-(氯乙酰基)苯基]环丙烷甲酸甲酯
于15-25℃把三氯化铝(7.9g，60.0mmol)分批加到1-苯基环丙烷甲酸甲酯(3.5g，20.0mmol)和氯乙酰氯(2.0mL，26.0mmol)在二硫化碳(40.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。把混合物倒入在冰(100g)中的浓HCl(10.0mL)中。用乙醚萃取所得混合物几次。把合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过CombiFlash纯化粗产物，用己烷/乙酸乙酯洗脱。
步骤3.1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯
将1-[4-(氯乙酰基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.30g，1.2mmol)和硫脲(0.18g，2.4mmol)在乙醇(5.0ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并相继用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物用乙醚研制，继之过滤，获得产物。LC-MS：275.1(M+H)+。
步骤4.1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸
把氢氧化锂一水合物(0.24g，5.8mmol)加到1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.2g，0.73mmol)在THF(3.0ml)和水(1.0mL)中的混合物中，并将所得混合物回流30分钟。把反应混合物浓缩，并用1N HCl水溶液将残余物调整至酸性状态(pH＝～3)。将形成的沉淀物过滤并用水洗涤，获得产物LC-MS：261.0(M+H)+。
步骤5.
于室温把N，N-二异丙基乙胺(50μl，0.3mmol)加到-[4-(2-氨基-1，3噻唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸(26.0mg，0.1mmol)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸-3H-螺-[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(42.1mg，0.01mmol)和BOP(57.0mg，0.13mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中，并将反应混合物搅拌约5小时(由HPLC测定反应的完成)。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LC-MS：432.1(M+H)+。
实施例143
(1R)-1′-({1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例142的方法制备的。LC-MS：431.1(M+H)+。
实施例144
(1R)-1’-({1-[4-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例142的方法制备的。LC-MS：445.2(M+H)+。
实施例145
(1R)-1’-({1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例142的方法制备的。LC-MS：433.2(M+H)+。
实施例146
(1R)-1’-({1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例142的方法制备的。LC-MS：432.1(M+H)+。
实施例147
(1R)-1’-({1-[4-(1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把亚硝酸异戊酯(10.0pL)加到(1R)-1’-({1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(25.0mg，0.06mmol)在1，4-二烷(1.0mL)内的溶液中，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。从混合物中除去溶剂，并用制备HPLC纯化粗产物。LC-MS：417.1(M+H)+。
实施例148
4-(1-{[1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
步骤1.1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丙烷甲酸 
将1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁烷甲腈、KOH、和乙二醇的溶液在198℃加热6小时，然后冷却至室温。用乙醚洗涤(2×10mL)反应混合物，然后用4M HCl(～5mL)将水溶液酸化(pH 3-4)。用醚(2×20mL)萃取所得含水混合物，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得0.6158g褐色油状物(通过TLC确定原料的消耗来监测该反应)。通过1H NMR和LCMS来鉴定产物。LC-MS：271.1(M+H+)。
步骤2
向1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁烷甲酸在二氯甲烷内的溶液中加入DIEA，并将混合物搅拌10分钟。加入BOP并将混合物搅拌20分钟。加入4-吡咯啉-3-基吡啶盐酸盐，并将所得混合物搅拌过夜。用LCMS测定反应的完成。把反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并将所得混合物用CH2Cl2(2×)萃取。把合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物，用MeOH/CH2Cl2 (1％，3％，5％，7％)洗脱，获得所需产物(24.1mg)。通过LCMS和1HNMR来鉴定产物。LC/MS：401.2(M+H+)。
实施例149
3-(3-氯苯基)-1-{[1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]羰基}吡咯烷
本化合物是用类似于实施例148的方法制备的。LC-MS：435.1(M+H)+。
实施例150
1′-{[反式-1-(4-氯苯基)-3-羟基环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.反式-1-(4-氯苯基)-3-羟基环丁烷甲酸
把相应的醛溶解于t-BuOH/THF/2-甲基丁-2-烯中，并将混合物在室温进行搅拌。将亚氯酸钠和磷酸二氢钠在水中的溶液搅拌加到混合物中。把所得混合物搅拌2小时，并从混合物中除去挥发物。将残余 物用1N HCl水溶液酸(至pH 2)。然后用EtOAc(3×)萃取所得混合物。把合并的有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩，获得所需的羧酸。
步骤2.
本化合物是用类似于实施例4中描述的方法制备的。LC/MS：398.9(M+H+)。
实施例151
1′-{[顺式-1-(4-氯苯基)-3-氟环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用相应的醛为起始化合物，用类似于实施例150中描述的方法制备的。LC/MS：400.1(M+H+)。
实施例152
1′-{[顺式-1-(4-氯苯基)-3-氟环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]
本化合物是用相应的醛和3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]盐酸盐为起始化合物，用类似于实施例150中描述的方法制备的。LC/MS：386.1(M+H+)。
实施例153
1′-{[顺式-1-(4-氯苯基)-3-氟环丁基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用相应的醛和7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮盐酸盐为起始化合物，用类似于实施例150中描述的方法制备的。LC/MS：401.1(M+H+)。
实施例154
1′-{[顺式-1-(4-氯苯基)-3-氟环丁基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例153中描述的方法制备的。LC/MS：401.1(M+H+)。
实施例155
3-(1-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于实施例1中描述的方法制备的。LC/MS：341.1(M+H+)。
实施例156
(1R)-1’-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
向哌啶、2，2，6，6-四甲基-(1.20mL，0.00713mol)在四氢呋喃(30mL，0.4mol)中的溶液于-75℃加入2.5M正丁基锂在己烷(3.8mL)中的溶液，并将混合物搅拌15分钟。加入2-吡啶甲酸(0.292g，0.00238mol)在THF中的悬浮液，并将所得混合物在-75℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌1小时。把1-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}吡咯烷-3-酮(550mg，0.0020mol)在THF(2mL)内的溶液中加到上面的混合物中，并将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用6M HCl水溶液酸化(至pH～1)，并在室温搅拌过夜。然后把反应混合物中和(至pH～7)，用AcOEt萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过Combiflash进行纯化，用手性柱进行分离。LC/MS：383.1(M+H+)。
实施例157
(1R)-1’-({1-[4-(1H-吲唑-1-基)苯基]环丁基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1’-{[1-(4-溴苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3’-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例90中描述的方法制备的。LC/MS：429.1和427.1(M+H+)。
步骤2.
向1′-{[1-(4-溴苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol)和1H-苯并咪唑(0.010g，0.000087mol)在甲苯(0.5mL，0.005mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)内的 溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.1mg，0.000014mol)、碘化铜(I)(1mg，0.000007mol)和碳酸钾(21.1mg，0.000152mol)，并将混合物在120℃搅拌过夜。过滤反应混合物，并将滤液用甲醇稀释。依次使用制备HPLC和手性HPLC来纯化产物。LC-MS：465.2(M+H)+
实施例158
(1R)-1’-[(1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丁基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例157中描述的方法，只是将反应在微波中于200℃加热1小时，制备得本化合物。LC/MS：483.2(M+H+)。
实施例159
(1R)-1’-({1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例157中描述的方法制备的。LC/MS：465.2(M+H+)。
实施例160
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丁基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例116中描述的方法制备的。LC/MS：426.1和428.1(M+H+)。
步骤2.
向(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20.7mg，0.0000485mol)和唑烷-2-酮(12.7mg，0.000146mol)在新蒸馏的甲苯(0.34mL，0.0032mol)内的溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4mg，0.0000048mol)、三叔丁膦(2.0mg，0.0000097mol)和碳酸铯(15.8mg，0.0000485mol)，并将混合物在50℃加热过夜。把反 应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并减压浓缩。用制备HPLC纯化粗产物。LC/MS(M+H)433.2。
实施例161
(1R)-1’-[(1-吡啶-4-基环丁基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把氢氧化锂一水合物(0.013g，0.00031mol)加到1-吡啶-4-基环丁烷甲酸乙酯(32mg，0.00016mol)在四氢呋喃(1.6mL，0.020mol)和水(0.3mL，0.02mol)内的溶液中。将混合物在室温搅拌直到反应完成为止。将混合物用4M HCl(75μl)酸化(至pH＝5)并浓缩，获得羧酸。把[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(0.033g，0.000078mol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(0.041g，0.000078mol)加到上面的羧酸粗产物中，继之加入4-甲基吗啉(6.0μL，0.00055mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用制备LCMS纯化粗产物。LC/MS：349.1(M+H+)。
实施例162
(1R)-1’-{[1-(4-吡啶-4-基苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是通过实施例122中描述的偶联方法，用4-吡啶将硼酸和相应的芳基溴制备的。LCMS：m/z425.2(M+H)+；447.2(M+Na)+。
实施例163
N，N-二甲基-4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
步骤1.1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯
在氮气氛下于室温把氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.60g，15mmol)加到(6-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(1.0g，0.0050mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)内的溶液中。30分钟后，于0℃把1-溴-2-氯-乙烷(0.84mL，0.010mol)加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。把混合物倒入冰水(50ml)和EtOAc(50ml) 的混合物中，并通过缓慢加入6N HCl将所得混合物酸化(至pH 2)。把层分离，并将有机层相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过combiflash色谱纯化残余物(乙酸乙酯在己烷中的混合物：80％，硅胶)，获得所需的产物。LC/MS：226.0和228.0(M+H+)。
步骤2.4-{5-[1-(乙氧基羰基)环丙基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
把1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(225.7mg，0.001000mol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0eq.)的混合物在130℃加热6小时。冷却之后，通过硅胶柱快速色谱法纯化混合物，获得所需的产物。LC/MS：376.5(M+H+)。
步骤3.4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-{5-[1-(乙氧基羰基)环丙基]吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.000300mol)在THF(1.00mL)和水(1.00mL)和甲醇(1.00mL)内的溶液中，加入氢氧化锂在水(2.00M，0.500mL)中的溶液。将混合物在微波下于100℃照射30分钟，然后用2M HCl(0.50mL)中和。将混合物浓缩，并把残余物溶解于DMF(3.0mL)中。向溶液中加入[(1S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(164mg，0.000390mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(146mg，0.000330mol)和4-甲基吗啉(160μL，0.0014mol)。把所得混合物在室温搅拌3小时。然后用TFA将反应混合物调整至酸性状态(至pH＝2.0)，并用DMF(2.0mL)稀释。将溶液用制备HPLC进行纯化，获得所需产物。LC/MS：519.6(M+H+)。
步骤4.N，N-二甲基-4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
向4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.4mg，0.0000200mol)的溶液中加入氯化氢在1，4-二烷(4.0M，20.0μL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。蒸发去混合物中的溶剂，并向所得残余物中加入乙腈(1.00mL，0.0191mol)、N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，0.000115mol) 和N，N-二甲基氨基甲酰氯(4.8μL，0.000052mol)。把混合物在室温搅拌30分钟，然后用TFA酸化(pH＝2.0)，并用甲醇(0.8mL)稀释。将所得溶液用制备HPLC进行纯化，获得所需产物。LC/MS：490.6(M+H+)。
实施例164
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例163中描述的方法，只是在步骤4中用N，N-二甲基氨基甲酰氯取代甲磺酰氯，制备得本化合物。LC/MS：497.6(M+H+)。
实施例165
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：513.6(M+H+)。
实施例166
(1R)-1’-({1-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：440.5(M+H+)。
实施例167
(1R)-1’-[(1-{6-[(35)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：420.5(M+H+)。
实施例168
N-{(3R)-1-[5-(1-([(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。 LC/MS：461.5(M+H+)。
实施例169
(1R)-1’-({1-[6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：452.5(M+H+)。
实施例170
(1R)-1’-({1-[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：466.5(M+H+)。
实施例171
(1R)-1’-{[1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：420.1(M+H+)。
实施例172
(1R)-1’-({1-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：434.1(M+H+)。
实施例173
N-{4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯基}乙酰胺
步骤1.(1R)-1’-{[1-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把4-甲基吗啉(790μL，0.0072mol)加到1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲 酸(1.8mmol，0.0018mol)、[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(760mg，0.0018mol)(由实施例96、步骤1-2中描述的方法制备)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(984mg，0.00189mol)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(836mg，0.00189mol)在N，N二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗产物用制备LCMS进行纯化。LC/MS：369.1(M+H+)。
步骤2.
把碳酸钠(12.7mg，0.000120mol)在水(0.100mL)中的溶液加到(1R)-1’-{[1-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(22.1mg，0.0000600mol)、[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(10.7mg，0.0000600mol)和四(三苯膦)钯(0)(2.14mg，1.86×10-6mol)在甲苯(200.00μL，0.0018776mol)和乙醇(100.00μL，0.0017127mol)中的混合物中。将所得混合物在120℃用微波照射15分钟。加入乙酸乙酯(5mL)并将所得混合物相继用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。LC/MS：468.5(M+H+)。
实施例174
(1R)-1’-({1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：429.1(M+H)+。
实施例175
(1R)-1’-({1-[6-(1-苯并噻吩-3-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：467.6(M+H+)。
实施例176
(1R)-1’-{[1-(2，3′-联吡啶-5-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：412.5(M+H+)。
实施例177
(1R)-1′-({1-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：464.5(M+H+)。
实施例178
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：495.5(M+H+)。
实施例179
(1R)-1’-({1-[6-(3-噻吩基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：417.5(M+H+)。
实施例180
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：479.5(M+H+)。
实施例181
(1R)-1’-({1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2- 苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：415.5(M+H+)。
实施例182
(1R)-1’-{[1-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96(省略步骤3)中描述的方法制备的。LC/MS：369.5(M+H+)。
实施例183
(1R)-1’-({1-[6-(苄基氧基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
按照所概述的用于合成实施例96的方法，省略步骤3并用下面的方法替代：
步骤3替代方法.1-[6-(苄基氧基)吡啶-3-基]环丙烷甲酸
将1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯(45.1mg，0.000200mol)、苄醇(0.50mL，0.0048mol)和氢化钠(9.50mg，0.000238mol)的混合物用微波于150℃照射15分钟。冷却后，把另外的氢化钠(9.5mg)加到混合物中。将混合物用微波于150℃照射15分钟。加入乙酸乙酯(5mL)，并将所得混合物相继用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需的产物。
BOP偶联所需产物后，将(1R)-1’-({1-[6-(苄基氧基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮通过制备HPLC进行纯化。LC/MS：441.2(M+H+)。
实施例184
(1R)-1’-[(1-喹啉-3-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173(步骤1)中描述的方法制备的。LC/MS：385.2(M+H+)。
实施例185
(1R)-1’-({1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：416.2(M+H+)。
实施例186
(1R)-1′-({1-[6-(苄基氧基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例183中描述的方法制备的。LC/MS：442.2(M+H+)。
实施例187
(1R)-1′-{[1-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例182中描述的方法制备的。LC/MS：370.5(M+H+)。
实施例188
(1R)-1’-({1-[6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例170中描述的方法制备的。LC/MS：467.2(M+H+)。
实施例189
(1R)-1’-({1-[6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163中描述的方法制备的。LC/MS：453.2(M+H+)。
实施例190
(1R)-1’-({1-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋 喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：441.2(M+H+)。
实施例191
(1R)-4-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸异丁酯
本化合物是用类似于实施例163中描述的方法制备的。LC/MS：520.1(M+H+)。
实施例192
(1R)-2-[4-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：521.1(M+H+)。
实施例193
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163(步骤1-3)中描述的方法制备的。LC/MS：514.5(M+H+)。
实施例194
(1R)-1′-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：480.4(M+H+)。
实施例195
(1R)-1’-[(1-{6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS： 496.1(M+H+)。
实施例196
(1R)-4-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)苄腈
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：437.2(M+H+)。
实施例197
(1R)-1’-({1-[6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：464.1(M+H+)。
实施例198
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：456.2(M+H+)。
实施例199
(1R)-N-[3-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)苯基]乙酰胺
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：469.2(M+H+)。
实施例200
(1R)-4-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)苯甲酰胺
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：455.2(M+H+)。
实施例201
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173中描述的方法制备的。LC/MS：490.1(M+H+)。
实施例202
(1R)-1’-({1-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：465.2(M+H+)。
实施例203
(1R)-1’-({1-[6-(1-苯并噻吩-5-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：468.2(M+H+)。
实施例204
(1R)-1’-{[1-(6-喹啉-3-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：463.2(M+H+)。
实施例205
(1R)-1’-({1-[6-(3-噻吩基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96中描述的方法制备的。LC/MS：41 8.2(M+H+)。
实施例206
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H- 螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例129中描述的方法制备的。LC/MS：466.2(M+H+)。
实施例207
(1R)-1′-({1-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1’-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例129中描述的方法制备的。LC/MS：467.2(M+H+)。
步骤2.
向(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(50mg，0.0001mol)在二甲亚砜(1mL，0.01mol)内的溶液中，加入碳酸钾(16.3mg，0.000118mol)和甲基碘(6.67μL，0.000107mol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LC/MS：480.2(M+H+)。
实施例208
(1R)-4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苄腈
步骤1.1-(4-氰基苯基)环丙烷甲酸甲酯
将脱气的1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸甲酯(4.748g，0.02254mol)、氰化锌(2.701g，0.02254mol)、二(三-叔丁膦)钯(705mg，0.00135mol)和锌(265mg，0.00406mol)粉末在无水N-甲基吡咯烷酮(50.0mL，0.518mol)混合物在150℃加热18小时。通过LCMS和TLC测定反应的完成。把反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将滤液相继用2N NH4OH(100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过Combiflash进行纯化，用2-15％EtOAc/己烷洗脱，获得无色油状产物(3.434g，76％产率)。LC/MS：(M+H+)＝202.1。
步骤2.
将上面化合物进行类似于实施例163步骤3中描述的水解和酰胺偶联反应。LC/MS：360.1(M+H+)。
实施例209
(1R)-4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯硫代甲酰胺
向微波管形瓶中加入4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苄腈(0.6085g，0.001693mol)、硫化铵在水(7.34M，0.461mL)中的溶液和甲醇(10.00mL，0.2469mol)。将所得溶液在100℃微波照射30分钟。用40mL水中止反应，并从反应混合物中沉淀出黄色固体。过滤收集沉淀的黄色固体。用乙酸乙酯(×3)萃取滤液。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。有机层和水层中没有产物存在。通过1H NMR鉴定，沉淀的黄色固体为所需产物。无需纯化。LC/MS：394.1(M+H+)。
实施例210
(1R)-1′-[(1-{4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸 
于50℃把氢氧化钠(50％水溶液，60.0g，1.03mol)加到4-溴苯乙腈(19.6g，0.100mol)、苄基三乙基氯化铵(1.8g，0.0079mol)和1-溴-2-氯-乙烷(30.0g，0.209mol)的混合物中，并保持5小时。把1，2-乙二醇(200.0mL，3.588mol)加到混合物中，并将所得混合物在100℃加热过夜。把混合物倒入冰水(30mL)中，并用乙醚(2×10mL)萃取。将水相用1N HCl酸化(至pH＝2)，并用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.1-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基]苯基}环丙烷甲酸
在氮气氛下把1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1000.0mg，0.0041480mol)在四氢呋喃(30mL，0.4mol)中的溶液冷却-20℃以下，并缓慢加入二丁 基镁在庚烷(1.0M，2.2mL)中的溶液，同时把反应温度保持在-20℃以下。在-20℃以下温度有效搅拌下，把2.5M正丁基锂在己烷(1.8mL)中的溶液缓慢加到混合物中。在-20℃以下搅拌1小时后，把4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.909g，0.00456mol)在THF(20.0mL)中的溶液于温度-20℃以下加到混合物中。在温度-20以下搅拌1小时后，用氯化铵中止反应。用EtOAc萃取产物，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥并过滤。将滤液浓缩并用Combiflash进行纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。
步骤3.4-羟基-4-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基]苯基}环丙烷甲酸(230mg，0.00064mol)在二氯甲烷(2mL，0.03mol)内的溶液中加入(1R)-3-H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(184mg，0.000700mol)。把溶液冷却至0℃，然后加入BOP。将溶液搅拌3分钟，然后加入DIEA。于0℃继续搅拌20分钟，然后将反应混合物逐渐温热至室温，同时搅拌过夜。将粗产物用Combiflash进行纯化，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。LC/MS：534.4(M+H+)。
步骤4.1’-({1-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3]-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-4-羟基-4-(4-{1-[(3-氧代-1’H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.00026mol)在甲醇(1mL，0.02mol)内的溶液中，加入氯化氢在1，4-二烷(4M，0.9mL)中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，加入TFA(2mL)，并将溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，获得所需产物。LC/MS：416.2(M+H+)。
步骤5.
向(1R)-1’-({1-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(22mg，0.000053mol)在乙腈(0.5mL，0.01mol)内的溶液中，加入三乙胺(16.8μL，0.000120mol)和甲磺酰 氯。把反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LC/MS：494.2(M+H+)。
实施例211
(1R)-1’-[(1-{4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于制备实施例122的方法制备的。LCMS：m/z43 8.2(M+H)+；460.1(M+Na)+。
实施例212
(1R)-1′-[(1-{4-[环戊基(氟)甲基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}环丙烷甲腈 
向1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈(2.01g，0.00905mol)在四氢呋喃(30mL，0.4mol)内的溶液中，于-78℃加入2.5M正丁基锂在己烷(4.0mL)中的溶液，并将混合物在-30℃搅拌30分钟。把环戊烷甲醛(0.972g，0.00990mol)在THF(2mL)中的溶液加到上面的混合物中，并将所得混合物在-78℃搅拌2小时。用少量饱和NH4Cl水溶液中止反应，继之用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法进行纯化，用30％AcOEt在己烷中的混合物洗脱。
步骤2.1-{4-[环戊基(氟)甲基}苯基)环丙烷甲腈
把1-{4-[环戊基(羟基)甲基]苯基}环丙烷甲腈(600.0mg，0.002486mol)溶解于二氯甲烷(10mL，0.2mol)，冷却至-78℃，并向溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.328mL，0.00249mol)(DAST)。将所得反应混合物温热至室温，并在室温搅拌18小时。把反应混合物倒入含有NaHCO3 的冰水中，并用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。将合并的有机相用Na2SO4 干燥并浓缩，获得产物。
步骤3.1-{4-[环戊基(氟)甲基]苯基}环丙烷甲酸
向1-{4-[环戊基(氟)甲基]苯基}环丙烷甲腈(600.0mg，0.002466mol)和19.4M of氢氧化钠在水(0.51mL)中的混合物中，加入1，2-乙二醇(5 mL，0.09mol)，并将混合物在100℃回流过夜。冷却至室温后，把反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取。将水层用HCl酸化，并用乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得所需产物。
步骤4.
在类似于实施例95步骤B中所概述的条件下，进行BOP偶联。LC/MS：435.2(M+H+)。
实施例213
(1R)-1’-({1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸 
将1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(0.70g，0.0036mol)和1.0ML-Selectride在四氢呋喃(18mL)中的溶液在120℃用微波照射2小时。LCMS指示起始原料耗尽后完成反应。将反应混合物用浓HCl溶液酸化(pH＝2)。把混合物浓缩，将残余物用水稀释，并在室温进行搅拌以沉淀出白色固体产物，将该产物过滤并真空干燥，获得3.73g所需产物。通过1H NMR证实了结构。
步骤2.1′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸(0.250g，0.00140mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.652g，0.00147mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，0.026mol)中的溶液在室温搅拌10分钟。把溶液冷却至0℃，并把(1R)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(0.53g，0.0014mol)加到溶液中，继之加入N，N-二异丙基乙胺(610μL，0.0035mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。后处理后，获得0.95g粗产物，将其进行使用无需进一步纯化。
步骤3.
将(1R)-1′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(10mg，0.00003mol)、四氢-4H-吡喃-4-醇(6.5μL， 0.000068mol)、偶氮二甲酸二异丙酯(13μL，0.000068mol)和三苯膦(18mg，0.000068mol)在四氢呋喃(200μL，0.002mol)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用制备HPLC进行纯化，获得2.3mg产物。LCMS：m/z 435.1(M+H)+。
实施例214
(4-{1-[((1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例213的方法制备的，只是用下面方法替代实施例213中的步骤3：将1′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00004mol)、乙酸溴-1，1-二甲基乙基酯(9.5μL，0.000064mol)和碳酸铯(42mg，0.00013mol)在二甲亚砜(500μL，0.007mol)中的混合物在120℃微波照射10分钟。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z 465.1(M+H)+；487.1(M+Na)+。
实施例215
(4-{1-[((1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯氧基)乙腈
本化合物是用类似于实施例213的方法制备的，只是用下面方法替代步骤3：将1′-{[1-(4-羟基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.000043mol)、溴乙腈(4.3μL，0.000064mol)、碳酸铯(28mg，0.000086mol)和四-正丁基碘化铵(1mg，0.000003mol)在二甲亚砜(300μL，0.004mol)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z390.1(M+H)+；412.1(M+Na)+。
实施例216
(1R)-1’-[(1-{4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例215的方法制备的。LCMS：m/z446.2(M+H)+；468.2(M+Na)+。
实施例217
(1R)-1′-({1-[4-(环戊基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例213中描述的方法制备的。LC/MS：m/z 433.1(M+H)+；455.1(M+Na)+。
实施例218
(1R)-1’-({1-[4-(喹啉-3-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例213的方法制备的。LC/MS：492.2(M+H+)。
实施例219
(1R)-1’-({1-[4-(喹啉-4-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例213的方法制备的。LC/MS：492.2(M+H+)。
实施例220
(1R)-1’-({1-[4-(喹啉-6-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例213的方法制备的。LC/MS：492.2(M+H+)。
实施例221
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例215的方法制备的。LC/MS：442.2(M+H+)和464.1(M+Na+)。
实施例222
6-(三氟甲基)-1’-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.3-氧代-6-(三氟甲基)-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
向哌啶、2，2，6，6-四甲基-(0.608mL，0.00360mol)在四氢呋喃(15.0mL，0.185mol)中的溶液于-75℃加入正丁基锂在己烷(2.5M，2.50mL)中的溶液。15分钟后，把6-(三氟甲基)烟酸(477.8mg，0.002500mol)在THF(3mL)中的悬浮液加到混合物中。将混合物在-55--40℃搅拌2小时。然后把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(370.4mg，0.002000mol)在THF(2.0mL)中的溶液加到上面的混合物中，并将反应温度保持在-40℃。将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至0℃。于0℃向混合物中加入乙酸(2.00mL，0.0352mol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物谨慎地用NaHCO3中和，并用AcOEt(4×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。LC/MS：359.1(M+H+)。
步骤2.6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-3-酮二盐酸盐
将3-氧代-6-(三氟甲基)-1’H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-甲酸叔丁酯(0.49g，0.0014mol)用氯化氢在1，4-二烷(4.0M，2.0mL)于室温处理1小时。蒸发去溶剂，并将残余物用乙醚洗涤并干燥，获得所需产物。LC/MS：332.1(M+H+)。
步骤3.6-(三氟甲基)-1’-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例94步骤C中描述的方法制备的。LC/MS：471.1(M+H+)。
实施例223
1′-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例222中描述的方法制备的。LC/MS： 487.1(M+H+)。
实施例224
1′-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例222中描述的方法制备的。LC/MS：439.1(M+H+)。
实施例225
1′-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例222中描述的方法制备的。LC/MS：460.1(M+H+)。
实施例226
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例222中描述的方法制备的。LC/MS：437.1(M+H)+
实施例227
4-氟-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.4-氟-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
向哌啶、2，2，6，6-四甲基-(0.984mL，0.00583mol)在四氢呋喃(15.0mL，0.185mol)内的溶液中于-75℃加入2.50M正丁基锂在己烷(4.00mL)中的溶液。15分钟后，把2-氟烟酸(0.548g，0.00389mol)在THF(5mL)中的悬浮液加到混合物中。将搅拌在-55℃继续进行1小时。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，0.0032mol)在THF(2.0mL)中的溶液加到上面混合物中，并把反应温度保持在-50--40℃之间。将混合物于-40℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至0℃。于0℃向混合物中加入乙酸 (4.0mL，0.070mol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后谨慎地用NaHCO3 中和。用AcOEt(4×30mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物用Combiflash纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物0.41 g.LC/MS：309.1(M+H+)。
步骤2.1-喹啉-4-基环丙烷甲酸 
把NaOH在水(2ml，50％)中的溶液于50℃加到喹啉-4-基乙腈(0.5g，0.002mol)、1-溴-2-氯-乙烷(1.0mL，0.012mol)和苄基三乙基氯化铵(0.1g，0.0004mol)的混合物中。将混合物在50℃搅拌3小时后，加入1，2-乙二醇(5mL，0.09mol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。把反应混合物冷却至室温，并用醚(3X)洗涤。将水层酸化(pH＝2)，然后用乙酸乙酯(3X)洗涤。把合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得所需产物。LC/MS：214.1(M+H+)。
步骤3.
把HCl在二烷(4.0M，1mL)中的溶液加到4-氟-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(25.8mg，0.0000837mol)中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后除去挥发物，获得游离胺(盐酸盐)，随后用于偶联反应。把4-甲基吗啉(50μL，0.0004mol)加到1-喹啉-4-基环丙烷甲酸(17.8mg，0.0000837mol)、4-氟-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮二盐酸盐(23.5mg，0.0000837mol)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(45.7mg，0.0000879mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗产物用制备LCMS进行纯化。LC/MS：402.1(M+H+)。
实施例228
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-氟-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227中的方法制备的。LC/MS：387.1(M+H+)。
实施例229
7-氟-1’-[(1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙烷甲酸 
将{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}乙腈(1.15g，0.00529mol)、1-溴-2-氯-乙烷(880μL，0.010mol)、苄基三乙基氯化铵(70mg，0.0003mol)和1.5ml50％NaOH-水(w/w)溶液的混合物于搅拌下保持在50℃3小时。LCMS数据证实反应完成。向上面溶液中加入1，2-乙二醇(10mL，0.2mol)。将混合物在100℃加热过夜。后处理后，获得1.2g固体产物。LC/MS：387.1(M+H+)。
步骤2.4-氟-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
向2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.984mL，0.00583mol)在四氢呋喃(15.0mL，0.1 85mol)内的溶液中于-75℃加入正丁基锂在己烷(2.50M，4.00mL)内的溶液中。15分钟后，把2-氟烟酸(0.548g，0.00389mol)在THF(5mL)中的悬浮液加到混合物中。将混合物于搅拌下保持在-55℃1小时。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，0.0032mol)在THF(2.0mL)中的溶液加到上面的混合物中，同时把反应温度保持在-50--40C之间。将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至0℃。于0℃向混合物中加入乙酸(4.0mL，0.070mol)，并将反应在搅拌下逐渐温热至室温过夜。将反应混合物谨慎地用NaHCO3中和，并将所得混合物用AcOEt(4×30mL)萃取。把合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用Combiflash进行过滤，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物(0.41g)。LC/MS：309.1(M+H+)。
步骤3.7-氟-1′-[(1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3’-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤3中描述的方法制备的。LC/MS：453.1 (M+H+)。
实施例230
1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-7-氟-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例229的方法制备的。LC/MS：432.1(M+H+)。
实施例231
(1R)-1’-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤B中的方法制备的。必需的1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酸是用类似于实施例227步骤2中使用的方法制备的。LC/MS：392.1(M+H+)。
实施例232
1′-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.6-氯-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-1’-甲酸叔丁酯
向2，2，6，6-四甲基-哌啶(508mg，0.00360mol)在四氢呋喃(15.0mL，0.185mol)在内的溶液中于-75℃加入2.50M正丁基锂在己烷(2.50mL)中的溶液。15分钟后，加入6-氯烟酸(393.9mg，0.002500mol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-55℃--20℃搅拌2小时，然后再冷却至-20℃。把3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(370.4mg，0.002000mol)在THF(2.0mL)中的溶液加到上面的混合物中，并将反应温度保持在-40℃。搅拌30分钟后，把反应缓慢温热至0℃。于0℃向混合物中加入乙酸(2.00mL，0.0352mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物谨慎地用NaHCO3中和。用AcOEt(4×0mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。
步骤2.1’-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c)吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本标题化合物是用类似于实施例227步骤3的方法制备的。LC/MS：426.6(M+H+)。
实施例233
6-氯-1′-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面描述的合成实施例232的方法制备的。LC/MS：453.6(M+H+)。
实施例234
6-氯-1′-{[1-(2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面描述的合成实施例232的方法制备的。LC/MS：387.6(M+H+)。
实施例235
(1R)-1′-({1-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面描述的合成实施例231的方法制备的。LC/MS：452.8(M+H+)。
实施例236
4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苄腈
将脱气的(1R)-1’-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(36.0mg，0.0000979mol)(实施例83)、氰化锌(23.4mg，0.000196mol)、二(三叔丁膦)钯(31mg，0.000059mol)和锌(11.5mg，0.000176mol)粉末在N-甲基吡咯烷酮(1.00mL，0.0104mol)中的混合物在150℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将滤液相继用2N NH4OH(20mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用10-20％EtOAc/己烷洗脱，获得产物。LC/MS： 359.1(M+H+)。
实施例237
(1R)-1’-{[1-(3-(羟基甲基)苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面描述的合成实施例116的方法制备的。LC/MS：440.3(M+H+)。
实施例238
(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸 
将氢氧化钠50％水溶液(60.4mL，1.58mol)于50℃加到4-溴苯乙腈(30g，0.2mol)、苄基三乙基氯化铵(2.8g，0.012mol)和1-溴-2-氯乙烷(26.5mL，0.320mol)的混合物中并保持5小时。把1，2-乙二醇(306.0mL，5.491mol)加到混合物中，并将所得混合物在100℃加热过夜。把混合物倒入冰水(60mL)中，并用乙醚(2×150mL)萃取。将水相用1N HCl酸化(pH＝2)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物为所需的产物(36.6g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR证实了产物的结构。
步骤2.
向1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1.616g，0.006704mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(12.0mL，0.155mol)内的溶液中，于室温加入(7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸-(1R)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(2.569g，0.006095mol，实施例96，步骤1-2)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(3.057g，0.006704mol)，继之加入N，N-二异丙基乙胺(4.27mL，0.0244mol)。所得清澈溶液在室温搅拌17小时。LCMS显示反应完成。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中止反应，并用EtOAc(2x)萃取所得反应混合物。把合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化， 用30-70％  EtOAc/己烷洗脱，获得产物为无色固体(2.258g，90％产率)。LC/MS(M+H+)＝412.1。
实施例239
(1R)-1’-({1-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将在微波管形瓶中的(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(68.0mg，0.000165mol，实施例238)、吡咯烷(42μL，0.00049mol)、六羰钼(44mg，0.00016mol)、反式-二(μ-乙酸根合)二[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(16mg，0.000016mol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(76μL，0.00049mol)(DBU)在无水四氢呋喃(2.0mL，0.025mol)中的混合物，于150℃用微波照射30分钟。把反应混合物过滤。将滤液用制备HPLC进行纯化，获得产物为固体(55.9mg，79％产率)。LC/MS(M+H+)＝431.1。
实施例240
4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯甲酰肼
将在微波管形瓶中的(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(229mg，0.000555mol，实施例238)、肼(53μL，0.0017mol)、六羰钼(0.150g，0.000555mol)、反式-二(μ-乙酸根合)二[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(54mg，0.000056mol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(254μL，0.00167mol)(DBU)在无水N-甲基吡咯烷酮(2.0mL，0.021mol)和四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的混合物，于170℃用微波照射30分钟。将反应混合物用MeOH稀释并过滤。将滤液用制备HPLC进行纯化，获得固体产物(3.2mg，两步产率2％)。LC/MS(M+H+)＝392.1。
实施例241
N-甲基-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯甲酰胺
本化合物是用类似于上面描述的合成实施例238的方法制备的。 LC/MS(M+H+)＝391.2。
实施例242
4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基)环丙基)苯硫代甲酰胺
将在微波管形瓶中的4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苄腈(126mg，0.000352mol，实施例236)、7.34 M硫化铵在水(145μL)中的溶液(50wt％在水中的溶液)在甲醇(3.5mL，0.087mol)中的混合物，于100℃用微波照射60分钟。用水(15mL)中止反应，并用EtOAc(2x)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用Combiflash进行纯化，用40-90％EtOAc/己烷洗脱，获得黄色固体产物(65.5mg，48％产率)。(M+H+)＝393.1。
实施例243
(1R)-1’-[(1-{4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-苯基环丙烷甲酸甲酯
把甲基碘(2.8mL，0.045mol)于室温加到1-苯基环丙烷甲酸(4.9g，0.030mol)和碳酸钾(8.3g，0.060mol)在N，N二甲基甲酰胺(40mL，0.5mol)中的混合物中，然后搅拌1小时。将混合物用乙醚稀释，相继用水(×2)和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所需产物。
步骤2.1-[4-(氯乙酰基)苯基]环丙烷甲酸甲酯
把三氯化铝(7.9g，0.060mol)于15-25℃分批加到1-苯基环丙烷甲酸甲酯(3.5g，0.020mol)和氯乙酰氯(2.0mL，0.026mol)在二硫化碳(40mL，0.7mol)中的混合物中，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。把混合物倒入在冰(100g)中的浓HCl(10mL)中，然后用乙醚萃取。将醚萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。将产物用CombiFlash进行纯化，用己烷/EtOAc(最大.EA 20％)洗脱。将最终产物用1H NMR进行分析，结果表明产物是对位取代的异构体与间位取代的异构体的比例为3∶2的混合物。
步骤3.1-{4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}环丙烷甲酸
将1-[4-(氯乙酰基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.20g，0.00079mol)和2，2，2-三氟乙亚胺酰胺(0.18g，0.0016mol)在乙醇(5.0mL，0.086mol)中的混合物回流4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和NaHCO3 和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用乙醚研制并过滤，获得甲酯。LC-MS：311.1(M+H)+。将酯用氢氧化锂(6.0当量)在甲醇/水(3∶1)中的溶液在回流下水解30分钟。然后将反应混合物浓缩，并通过加入1N HCl将pH调整至2-3之间。过滤所得沉淀物并干燥，获得所需产物。LC-MS：297.1(M+H)+。
步骤4.(1R)-1’-[(1-{4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例238步骤2中描述的方法制备的。LC/MS：468.2(M+H+)。
实施例244
(1R)-1’-({1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20mg，0.00005mol，实施例238)在四氢呋喃(0.2mL，0.002mol)内的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2mg，0.0000002mol)、三叔丁膦(0.12mg，5.8×10-7mol)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(6.8mg，0.0000534mol)。将混合物在微波下于120℃加热30分钟。过滤反应混合物，并将滤液用甲醇稀释，用制备HPLC进行纯化，获得所需产物。LC/MS：414.2(M+H+)。
实施例245
N-环丙基-4′-(1-([(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)联苯-4-甲酰胺
本化合物是用类似于用于合成实施例244的方法制备的。LC/MS：493.2(M+H+)。
实施例246
(1R)-1’-[(1-{4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将在微波管形瓶中的4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯硫代甲酰胺(39mg，0.000099mol，实施例242)和三氟乙酸酰肼(28mg，0.00020mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，0.013mol)中的混合物，于120℃用微波照射30分钟。LCMS显示没有产物形成，并且一些起始材料转化为腈。加入7.34 M硫化铵在水(27μL)中的溶液和三乙胺(28μL，0.00020mol)。将反应混合物在l00℃用微波照射1.5小时。将粗反应混合物用制备HPLC纯化，获得无色固体产物(6.6mg，14％产率)以及回收的原料(16.7mg，43％的S.M.回收率)。LC/MS(M+H+)＝469.2。
实施例247
(1R)-1’-({1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将在微波管形瓶中的4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苄腈(50.0mg，0.000140mol，实施例236)、叠氮化钠(109mg，0.00167mol)和氯化铵(89.6mg，0.00167mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL，0.018mol)中的混合物，于180℃用微波照射40分钟。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物，并将滤液用制备HPLC进行纯化，获得无色固体产物(44.5mg，80％产率)。LC/MS(M+H+)＝402.1。
实施例248
(1R)-1’-({1-[4-(2-氨基-1，3-唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-[4-(2-氨基-1，3-唑-4-基)苯基]环丙烷甲酸
将1-[4-(氯乙酰基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.20g，0.00079mol，实施例243，步骤1&2)和脲(0.095g，0.0016mol)在乙醇(5.0mL，0.086mol)中的混合物回流过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。将甲酯用CombiFlash纯化，用 CH2Cl2/EtOAc(最大EtOAc 100％)洗脱。将酯用氢氧化锂(6.0eq.)在甲醇/THF中的溶液水解，然后通过加入1N IICl酸化。真空除去溶剂，并将粗产物用于下一步骤。LC-MS：259.2(M+H+)甲酯；245.2(M+H+)酸。
步骤2.
用类似于实施例338步骤2中描述的方法，进行BOP催化的偶联反应。
实施例249
(1R)-1’-{[1-(4-嘧啶-5-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15.0mg，0.0000408mol，用类似于实施例173步骤1的方法制备)、嘧啶-5-基硼酸(5.6mg，0.000045mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg，0.000002mol)和三叔丁膦(0.8mg，0.000004mol)、碳酸铯(16mg，0.000049mol)在1，4-二烷(1.0mL，0.013mol)中的混合物，于90℃微波照射30分钟。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LC/MS：412.2(M+H+)。
实施例250
(1R)-1’-({1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.(1R)-1’-({1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮
在氮气氛下向(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(0.55g，0.0013mol，实施例238)和4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧硼杂环戊烷](0.37g，0.0015mol)在1，4-二烷(8.0mL，0.10mol)内的溶液中，加入乙酸钾(0.39g，0.0040mol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(40mg，0.00007mol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(50mg，0.00007mol)，并将反应在80℃搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。 将产物通过CombiFlash进行纯化，用CH2Cl2/EtOAc(最大EA 60％)洗脱。LC-MS：460.2(M+H+)。
步骤2.
向(1R)-1’-({1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙基)羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3’-吡咯烷]-3-酮(130mg，0.00029mol)在1，4-二烷(1Ml，0.01mol)内的溶液中加入5-溴-2-氟吡啶(0.060mL，0.00058mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1mg，0.000001mol)、三叔丁膦(0.71mg，0.0000035mol)和氟化钾(56mg，0.00096mol)。将混合物在氮气氛下于110℃加热30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将产物通过CombiFlash进行纯化，用CH2Clz/EtOAc(最大EA 30％)洗脱。LC-MS：429.2(M+H+)。
实施例251
(1R)-1’-({1-[4-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1’-({1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20.0mg，0.0000467mol，实施例250)、吡咯烷(7.8μL，0.000093mol)在二甲亚砜(0.5mL，0.007mol)中的混合物在密封管中于100℃加热5小时。将产物通过制备HPLC进行纯化。LC-MS：480.2(M+H+)。
实施例252
N-环丙基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1.5-溴吡啶-2-甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.39g，0.0092mol)加到5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.25g，0.0012mol)在四氢呋喃(4.8mL，0.059mol)和水(2.0mL)中的混合物中，并将反应混合物回流30分钟。将反应混合物浓缩，并通过加入1N HCl调整至酸性状态(pH＝～4)。用乙酸乙酯萃取产物，并将合并的萃取液浓缩，获得所需产物。LC-MS：202.0/204.0(M+H+)。
步骤2.5-溴-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺
把N，N-二异丙基乙胺(0.69mL，0.0040mol)于0℃加到5-溴吡啶-2-甲酸(400mg，0.002mol)、环丙胺(0.16mL，0.0024mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.1g，0.0024mol)在N，N-二甲基甲酰胺(9.4mL，0.12mol)中的混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过CombiFlash进行纯化，用CH2Cl2/EtOAc(最大EtOAc20％)洗脱。LC-MS：241.1/243.1(M+H+)。
步骤3.
本化合物是用类似于实施例250中描述的方法制备的。LC-MS：494.2(M+H+)。
实施例253
N-甲基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于上面实施例250中所述的方法制备的。LC/MS：468.2(M+H+)。
实施例254
(1R)-1’-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.(1R)-1’-({1-[4-(甲基硫代)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例238步骤2中使用的方法制备的。LC/MS：380.1(M+H+)。
步骤2.
向(1R)-1’-({1-[4-(甲基硫代)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(50mg，0.00008mol)和二氯甲烷(300μL，0.005mol)的溶液中，分批加入间氯过苯甲酸(97mg，0.00040mol)。将溶液在室温搅拌过夜。将产物通过制备HPLC进行纯化，获得所需产物(17.8mg)。 LCMS：m/z412.0(M+H+)；434.0(M+Na+)。
实施例255
(1R)-1’-[(1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例238步骤1-2中使用的方法制备的。LCMS：m/z434.0(M+H+).456.0(M+Na+)。
实施例256
(1R)-1’-{[1-(4-氯-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例238步骤1-2中使用的方法制备的。LCMS：m/z386.4(M+H+)。
实施例257
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30.0mg，0.0000728mol，实施例238)、吡啶-2-酮(8.30mg，0.0000873mol)在1，4-二烷(2mL，0.02mol)内的溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.1mg，0.000014mol)、碘化铜(I)(1.4mg，0.0000073mol)和碳酸钾(21.1mg，0.000153mol)。将混合物在160℃加热60分钟。过滤反应混合物，将滤液浓缩，并用制备HPLC进行纯化。LC/MS：427.1(M+H+)。
实施例258
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯
步骤1.1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯
将异丁烯(80.0mL，0.847mol)于-78℃通过1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(10.0g，0.0415mol，实施例238，步骤1)和硫酸(1.0mL，0.019mol)混合物。把混合物密封并在室温搅拌过夜。室温蒸发去异丁烯，把残余物 溶解于乙酸乙酯(100mL)，并相继用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4 干燥，减压浓缩，获得所需产物。
步骤2.4-{4-[1-(叔丁氧基羰基)环丙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(297.2mg，0.001000mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(186.2mg，0.001000mol)、叔戊醇钠(110.1mg，0.001000mol)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(24.5mg，0.0000300mol)和1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(16.6mg，0.0000300mol)的混合物脱气并充以氮气。向混合物中加入甲苯(3.0mL，0.028mol)，并将所得混合物在100℃加热过夜。把混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。将合并的有机层相继用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱。
步骤3.4-{4-[1-(叔丁氧基羰基)环丙基]苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
将4-{4-[1-(叔丁氧基羰基)环丙基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.0mg，0.0000397mol)用氯化氢在1，4-二烷(4.0M，0.20mL)中的溶液处理30分钟。减压蒸发去溶剂，并把残余物溶解于乙腈(1.0mL，0.019mol)，并用N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，0.000115mol)和氯甲酸甲酯(5.0μL，0.000065mol)处理。30分钟后，减压蒸发去溶剂，残余物为所需产物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LC/MS：361.2(M+H+)。
步骤4.
本标题化合物是用类似于实施例238步骤2中使用的方法制备的。LC/MS：476.4(M+H+)。
实施例259
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(甲基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.3-氧代4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于上面所使用的合成实施例257的方法制备 的。LC/MS：532.2(M+H+)。
步骤2.(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-3-酮
向3-氧代-4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.00034mol)在甲醇(2mL，0.05mol)内的溶液中，加入4M氯化氢在1，4-二烷(0.4mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。LC/MS：432.2(M+H+)。
步骤3.
向(1R)-1′-({1-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(36mg，0.000083mol)在乙腈(0.5mL，0.01mol)内的溶液中，加入三乙胺(29μL，0.00021mol)和甲磺酰氯。在室温搅拌3小时后，将粗产物分离，并通过制备HPLC进行纯化。LC/MS：510.2(M+H+)。
实施例260
7-氟-1’-[(1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈 
把氢氧化钠(50％水溶液、29.3g，0.505mol)于50℃加到4-溴-苯乙腈(9.80g，0.0500mol)、苄基三乙基氯化铵(0.90g，0.0040mol)、乙烷和1-溴-2-氯-(14.5g，0.101mol)的混合物中过夜。把混合物倒入冰水(80mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。把合并的有机相相继用HCl水溶液(1N，20mL)和盐水(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物为所需产物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丙烷甲腈
向1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈(600mg，0.003mol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(441mg，0.00324mol)在甲苯(2mL，0.02mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)的溶液中，加入(1S，2S)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(77 mg，0.00054mol)、碘化铜(I)(51mg，0.00027mol)和碳酸钾(784mg，0.00567mol)。将混合物在200℃微波照射60分钟，然后过滤。用甲醇稀释滤液，将得自滤液的产物分离并用制备-HPLC纯化。通过将沉淀物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并纯化，可以由沉淀物获得另外的产物。
步骤3.1-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丙烷甲酸
向氢氧化钠在水(19.4M，0.1mL)内的溶液中加入1，2-乙二醇(2mL，0.03mol)，并将混合物在120℃回流20小时。冷却至室温后，把反应混合物倒入水中，并用乙醚洗涤。将水溶液用HCl酸化，并用乙醚萃取。将萃取物的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得产物。
步骤4.
本标题化合物是用类似于合成实施例94所描述的方法制备的。LC/MS：510.2(M+H+)。
实施例261
N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]环丙烷甲酰胺
步骤1.1-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}环丙烷甲酸叔丁酯
将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸叔丁酯(320.0mg，0.001077mol，实施例258，步骤1)、氨基甲酸叔丁酯(180.0mg，0.001536mol)、苯甲基钠(benzylate，175.01mg，0.0015075mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.5mg，0.0000180mol)和三叔丁膦(18.8mg，0.0000929mol)在甲苯(3.0mL，0.028mol)中的混合物脱气然后充以氮气。将所得混合物在100℃加热过夜。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并将残余物通过Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。
步骤2.1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸 
把4.0M HCl在二烷中的溶液加到1-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基] 苯基}环丙烷甲酸叔丁酯(160mg，0.00048mol)中。室温搅拌2小时后，真空中除去挥发物，并将所得残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3.(1S)-1′-{[1-(4-氨基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把4-甲基吗啉(260μL，0.0024mol)加到1-(4-氨基苯基)环丙烷甲酸(0.48mmol，0.00048mol)、[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸-(1S)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(2.0×10-2mg，0.00048mol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基六氟磷酸盐(261mg，0.000502mol)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(222mg，0.000502mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，0.019mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗产物通过制备LCMS进行纯化。LC/MS：349.0(M+H+)。
步骤4.N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]环丙烷甲酰胺
把苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(17mg，0.000038mol)加到(1R)-1’-{[1-(4-氨基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(12mg，0.000034mol)、环丙烷甲酸(3.0μL，0.000038mol)和4-甲基吗啉(15μL，0.00014mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)内的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将其通过制备LCMS进行纯化。LC/MS：417.2(M+H+)。
实施例262
N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]苯磺酰胺
本化合物是用类似于实施例202步骤1和实施例261步骤2-3中描述的方法制备的。LC/MS：489.2(M+H+)。
实施例263
烯丙基[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰 基}环丙基)苯基]氨基甲酸甲酯
步骤1.1-[4-(烯丙基氨基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯
本化合物是用实施例258、步骤2中描述的偶联方法，由N-2-丙烯基-2丙烯-1-胺制备的。其它主要产物是1-[4-(二烯丙基氨基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯。
步骤2.1-{4-[烯丙基(甲氧基羰基)氨基]苯基}环丙烷甲酸 
把氯甲酸甲酯(34μL，0.00044mol)于室温加到1-[4-(烯丙基氨基)苯基]环丙烷甲酸叔丁酯(6.0×10-1mg，0.00022mol)和三乙胺(92μL，0.00066mol)在乙腈(1.0mL，0.019mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用水洗涤，并用EtOAc(3x)萃取。合并有机层并浓缩。向残余物中加入4.0M HCl在二烷中的溶液，并将反应在室温搅拌2小时。真空中除去溶剂，并用于下一步骤。LC/MS：276.2(M+H+)。
步骤3.
本化合物是用类似于实施例261步骤3中的方法制备的。LC/MS：447.2(M+H+)。
实施例264
(1R)-1’-({1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例257方法制备的。LC/MS：401.1(M+H+)。
实施例265
(1R)-1’-[(1-喹啉-6-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：385.2(M+H+)。
实施例266
(1R)-1’-[(1-吡啶-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是从1-吡啶-4-基环丙烷甲酸乙酯开始，用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：335.1(M+H+)。
实施例267
(1R)-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：385.1(M+H+)。
实施例268
(1R)-1′-[(1-喹啉-2-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：385.2(M+H+)。
实施例269
(1R)-1’-[(1-吡啶-2-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是从1-吡啶-2-基环丙烷甲酸甲酯开始，用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：335.1(M+H+)。
实施例270
(1R)-1’-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：391.1(M+H+)。
实施例271
2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑步骤1.3-羟基-3-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
把1.600M正丁基锂在己烷(1.0×10-1mL)中的溶液于-78℃加到1，3- 噻唑(0.958mL，0.0135mol)在THF(20mL)内的溶液中。30分钟后，加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，0.0135mol)在THF(10mL)中的溶液，并将混合物缓慢温热至室温并保持过夜。用水中止反应，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过flash column进行纯化(50％EtOAc/己烷至纯EtOAc)，获得所需产物(2.57g，70％)。
步骤2.2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑三氟乙酸盐
在氮气氛下于室温把3-羟基-3-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，0.0037mol)溶解于三氟乙酸(10.0mL，0.130mol)。将反应烧瓶用铝箔包裹，并将混合物回流搅拌3小时。冷却至室温后，把反应混合物真空浓缩，并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3.2-吡咯烷-3-基-1，3-噻唑三氟乙酸盐
向2-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑三氟乙酸盐(2.49g，0.00936mol)在甲醇(100.0mL，2.469mol)内的溶液中，加入二氧化铂(320mg，0.0014mol)，并将所得混合物在帕尔摇动器上于56psi氢化3小时。过滤后，将滤液真空浓缩，并在高真空下干燥，获得所需的固体产物。LC-MS(M+H)155.2(碱)。
步骤4.
本标题化合物是用类似于在合成实施例1中概述的BOP偶联反应制备的。LC/MS(M+H)333.2(碱)。
实施例272
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1.3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向具有温度计侧臂的配备以搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.104g，0.005684mol)在75mL THF中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后滴加1.7M叔丁基锂在戊烷(7.4mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2小时，继之加入3- 氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.038g，0.004736mol)在75mL THF中的溶液。将反应温热至室温并搅拌5小时。将反应混合物用饱和氯化铵中止，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。把合并的有机相用盐水处理，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过combiflash进行纯化，用50-80％乙酸乙酯/己烷洗脱以回收原料(0.9g)，然后用100％乙酸乙酯洗脱以获得产物(0.5g)。通过LCMS和NMR数据证实产物。
步骤2.3-(3-氨基吡啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯二(三氟乙酸盐)(盐)
向搅拌着的3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.38g，0.0106mol)在二氯甲烷(12.00mL，0.1872mol)中的溶液于室温加到三氟乙酸(10.00mL，0.1298mol)中，并将反应混合物在室温搅拌4小时。LCMS(m+1，314.2)指示反应完成。除去挥发物，NMR数据证实形成了所需产物。
步骤3.2-氧代-1，2-二氢-1’H-螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-1′-甲酸苄酯
于0℃向3-(3-氨基吡啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯二(三氟乙酸盐)(盐)(0.4239g，0.0007830mol)在4mL THF内的溶液中加入三乙胺(0.4365mL，0.003132mol)。迅速加入三光气(0.2323g，0.0007830mol)在3mL THF中的溶液。将混合物于0℃搅拌并用LCMS监测45分钟。4小时后，用饱和碳酸氢钠中止反应，并用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机相用盐水处理，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物用Combiflash进行纯化。
步骤4.螺[吡啶并[3，4-][1，3]嗪-4，3′吡咯烷]-2(1H)-酮
向2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-1′-甲酸苄酯(461.00mg，0.0013585mol)在二氯甲烷(10.00mL，0.1560mol)和甲醇(10mL，0.2mol)内的溶液中加入钯(92mg，0.00086mol)。用气囊将反应在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，获得产物(定量产率)。
步骤5.
本标题化合物是用类似于合成实施例1中概述的BOP催化的偶联反应制备的。LC/MS(M+H)478.1。
实施例273
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-吡啶-4-基吡咯烷-3-醇步骤1.3-羟基-3吡啶-4-基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
于-78℃把1.600M正丁基锂在己烷(0.810mL)中的溶液加到4-溴吡啶盐酸盐(210mg，1.1mmol)在乙醚(5mL，0.05mol)内的溶液中。将溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.001mol)，并将温度保持在-78℃3小时。将反应混合物用水中止，用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得所需产物。
步骤2.3-吡啶-4-基吡咯烷-3-醇
向上面的化合物中加入氯化氢在1，4-二烷(4M，1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，获得产物。
步骤3.
本标题化合物是用类似于合成实施例1中概述的BOP催化的偶联反应制备的。LC/MS：342.7(M+H+)。
实施例274
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(3-氟吡啶-4-基)吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于上面所述的合成实施例273的方法制备。LC/MS(M+H)361.7。
实施例275
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于上面所述的合成实施例273的方法制备。LC/MS(M+H)360.7。
实施例276
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基1羰基}-3-[2-(羟基甲基)苯基1吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于上面所述的合成实施例273的方法制备。LC/MS(M+H)372.7。
实施例277
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-吡啶-2-基吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于上面所述的合成实施例273的方法制备。LC/MS(M+H)342.7。
实施例278
(1R)-1’-({1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-乙烯基苯基)环丙烷甲腈 
将(4-乙烯基苯基)乙腈(2.1g，0.015mol)、1-溴-2-氯-乙烷(1.4mL，0.016mol)将苄基三乙基氯化铵(0.2g，0.0008mol)在氢氧化钠水溶液(20m，6mL)中的混合物于70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙醚萃取。把合并的乙醚层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得产物。
步骤2.1-(4-甲酰基苯基)环丙烷甲腈 
于-78℃把臭氧通入1-(4-乙烯基苯基)环丙烷甲腈(1.8 g，0.011mol)在二氯甲烷(40mL，0.6mol)中的溶液直到兰色出现为止，然后把氮气通入溶液10分钟。加入二甲硫，并将混合物搅拌过夜。将混合物相继用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所需产物。
步骤3.1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙烷甲腈 
将1-(4-甲酰基苯基)环丙烷甲腈(0.30g，0.0018mol)、吡咯烷(0.18mL，0.0021mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，0.0035mol)在甲醇(5.0mL，0.12mol)中的混合物在室温搅拌1小时。把反应调整至碱性状态(pH＝12)，并用乙酸乙酯萃取。把合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所需产物。LC-MS：227.1(M+H)+。
步骤4.1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙烷甲酸 
将1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙烷甲腈(100mg，0.0004mol)在乙醇(5mL，0.08mol)和50％NaOH(水溶液，4ml)和水(2ml)的溶液在100℃搅拌过夜。然后把混合物谨慎地调整至略微酸性(pH＝6)，将形成的沉淀物过滤并干燥，获得产物。LC-MS：246.1(M+H)+。
步骤5.
本标题化合物是用类似于用来合成实施例173的方法制备的。LC/MS：416.1(M+H+)。
实施例279
[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]环丙基乙酸
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：418.1(M+H+)。
实施例280
6-氯-1′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面所描述的合成实施例232的方法制备的。LC/MS：437.6(M+H+)。
实施例281
6-氯-1′-{11-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面所描述的合成实施例232的方法制备的。LC/MS：383.6(M+H+)。
实施例282
(1R)-1’-({1-[4-(3-噻吩基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于上面所描述的合成实施例116的方法制备 的。LC/MS：416.3(M+H+)。
实施例283
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于上面实施例269步骤1和4中所概述的方法制备的。LC/MS(M+H)349.1醇。
实施例284
(1R)-1′-{[1-(2-萘基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(2-萘基)环丙烷甲酸 
于0℃把氢氧化钠(50％水溶液，3.20g，0.0552mol)加到2-萘基乙腈(0.913g，0.00546mol)、苄基三乙基氯化铵(0.09g，0.0004mol)和1-溴-2-氯-乙烷(1.58g，0.0110mol)的混合物中并放置5小时。然后，加入1，2-乙二醇(10.0mL，0.179mol)并将混合物在100℃加热过夜。把混合物倒入冰水(30mL)中，并用乙醚(2×10mL)萃取。将水相用1N HCl酸化(pH＝2)，并用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。把合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物为所需产物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.
本标题化合物是用类似于实施例95步骤B中所使用的合成方法制备的。LC/MS：385.1(M+H+)。
实施例285
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例215的方法制备的。LC/MS：442.2(M+H+)和464.1(M+Na+)。
实施例286
(3aR，7aS)-2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}八氢-1H-异吲哚
本化合物是用类似于用来合成实施例1的方法制备的。LC/MS(M+H)304.1。
实施例287
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[异色烯-3，3′-吡咯烷]-1(4H)-酮
步骤1.1-氧代-1，4-二氢-1′H-螺[异色烯-3，3′吡咯烷]-1’-甲酸苄酯
向一颈圆底烧瓶中加入N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.001mol)和无水THF(约20mL)，把溶液冷却至-78℃，然后滴加1.8M二异丙基氨基化锂在庚烷(630μL)中的溶液。颜色变为紫色，这是侧位锂化物质的由于邻醌二甲烷结构的特征。让侧位锂化物质形成40分钟，然后经由套管滴加3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(210mg，0.00095mol)在无水THF(2mL)中的溶液。保留的颜色表明由过量锂化物质。搅拌2小时后，通过加入饱和NH4Cl中止反应，并将反应混合物逐渐温热至室温。用H2O(5mL)稀释混合物，并将产物用EtOAc(3×5mL)萃取。把合并的有机相相继用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(用Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。LC/MS数据证实形成了环合和未环合产物的混合物。并粗产物溶解于甲苯，并在催化量的对甲苯磺酸一水合物(159mg，0.000836mol)存在下回流过夜LC/MS：411.1(M+H+)。将产物用Combiflash进行纯化，用30-50％EtOAc/己烷洗脱。LC/MS：360.1(M+Na+)。
步骤2.Cbz脱保护
把1-氧代-1，4-二氢-1′H-螺[异色烯-3，3′-吡咯烷]-1’-甲酸苄酯(10mg，0.00003mol)溶解于MeOH。向该溶液中加入Pd/C钯(10mg，0.000009mol)，将反应器密封，用N2(g)继之用H2(g)吹扫，然后在H2(g)囊下放置1小时。过滤去钯，并从滤液中除去溶剂。将粗原料直接用于下一步骤。LC/MS：204.3(M+H+)。
步骤3.
本标题化合物是用类似于所描述的合成实施例1的方法制备的。LC/MS：382.0(M+H+)。
实施例288
N-(叔丁基)-2-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-羟基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺
步骤1.1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-醇
把3-吡咯烷醇(1.81g，0.0208mol)加到1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(3.93g，0.0200mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(8.84g，0.0200mol)和4-甲基吗啉(9.00mL，0.0819mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL，0.258mol)的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用NaHCO3(7.5％，3×30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。把残余物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-酮
于0℃向1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-醇(2.70g，0.0102mol)在丙酮(50mL，0.7mol)内的溶液中加入Jone′s氧化剂在水(8.00M，1.90mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌1小时，然后过滤，浓缩。把残余物溶解于AcOEt，并将溶液相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用Combiflash进行纯化，用50％AcOEt在己烷中的混合物洗脱。
步骤3.
在氮气氛下于-78℃向N-(叔丁基)苯磺酰胺(569mg，0.00267mol)在乙醚(10mL，0.1mol)内的溶液中，加入1.7M叔丁基锂在戊烷(4.7mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后在0℃搅拌1小时。把反应混合物再冷却至-78℃，并加入1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-酮(640mg，0.0024mol)在乙醚中的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液中止，然后用EtOAc萃取。把合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用Combiflash进行纯化，用30％AcOEt在己烷中的混合物洗脱，获得所需产物。LC/MS(M+H+)478.0。
实施例289
2-[(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]烟酸
于-75℃向2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.123g，0.000872mol)在四氢呋喃(3.00mL，0.0370mol)内的溶液中，加入2.50M正丁基锂己烷(0.500mL)中的溶液。搅拌15分钟后，于-55℃加入2-甲基烟酸(120.5mg，0.0008787mol)在THF(5.0mL)中的悬浮液。将混合物在-55℃搅拌1小时。把1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-酮(100.0mg，0.0003792mol，实施例288步骤1和2中制备)加到上面混合物中，并把反应温度保持在-50--40℃之间。将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后缓慢温热至0℃。于0℃向混合物中加入乙酸(0.50mL，0.0088mol)，并将反应混合物搅拌过夜同时逐渐温热至室温。将反应混合物谨慎地用NaHCO3中和，并用AcOEt(4×30mL)萃取反应混合物。把合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。LC/MS(M+H+)401.7。
实施例290
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3，4-二醇
向1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(80mg，0.0002mol，用类似于实施例1中描述的方法制备)在丙酮(500μL，0.007mol)、水(1250μL，0.0694mol)和叔丁基醇(250μL，0.0026mol)的溶液中，加入四氧化锇(80mg，0.00001mol)，继之加入4-甲基吗啉-4-氧化物(29mg，0.00025mol)。将混合物在70℃加热1小时。冷却后，将混合物过滤，并将滤液用制备HPLC进行纯化，获得产物(36.5mg)。LCMS：m/z 358.0(M+H)+；379.9(M+Na+)。
实施例291
(1R)-1’-{[1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1′-{[1-(4-溴-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol，本化合物是用类似于用来合成实施例238的方法制备的)在四氢呋喃(0.2mL，0.002mol)内的溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.000003mol)、三叔丁膦(1.7mg， 0.0000083mol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.7mg，0.0000835mol)，并将混合物在微波下于120℃加热30分钟。过滤反应混合物，用甲醇稀释滤液，将产物通过制备HPLC分离并纯化。LC/MS(M+H+)429.2 
实施例292
5-甲氧基-1’-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.5-甲氧基-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
在氮气氛下把2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1.85g，0.00801mol)在四氢呋喃(50mL，0.6mol)中的溶液冷却至-20℃以下，并把二丁基镁在庚烷(1.0M，4.2mL)中的溶液物缓慢加到该溶液中。然后把混合物缓慢加到正丁基锂在己烷(2.5M，3.5mL)内的溶液中。在-15℃以下搅拌1小时后，加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，0.00810mol)在THF(20.0mL)中的溶液。在-20℃以下搅拌1小时后，用乙酸(10mL)中止反应。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物中和，并用EtOAc萃取。将有机层相继用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，获得所需产物。LC/MS(M+H+)320.1。
步骤2.
将5-甲氧基-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.000250mol)和4M HCl在二烷中的混合物搅拌2小时并浓缩。把上面的残余物加到1-(4-甲基苯基)环丙烷甲酸(44.1mg，0.000250mol)在二氯甲烷(2mL，0.03mol)内的溶液中。把溶液冷却至0℃并加入BOP。将溶液搅拌3分钟然后加入DIEA。把溶液在0℃搅拌20分钟，然后逐渐温热至室温同时搅拌过夜。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LC/MS(M+H+)378.1。
实施例293
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-5-甲腈
本化合物是用类似于合成实施例292的方法制备的。LC/MS(M+H+) 373.1。
实施例294
(1R)-1’-({1-[3′-(羟基甲基)联苯-4-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例250的方法制备的。LC/MS：440.2(M+H+)。
实施例295
(1R)-1’-({1-[2′-(甲基硫代)联苯-4-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例250的方法制备的。LC/MS：456.2(M+H+)。
实施例296
1′{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
用类似于实施例238步骤1中的方法，制备起始原料1-(1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酸。用类似于实施例90步骤1中所使用的方法，制备起始原料7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮盐酸盐。将胺和羧酸进行类似于实施例82步骤5中描述的BOP催化的偶联条件。LC/MS：392.1(M+H+)。
实施例297
1′-{[1-(2-萘基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
用类似于实施例238步骤1中使用的方法，制备起始原料1-(2-萘基)环丙烷甲酸。用类似于实施例90步骤1中的方法，制备起始原料7H-螺[呋喃并[3，4b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮盐酸盐。将胺和羧酸进行类似于实施例82步骤5中描述的BOP催化的偶联条件。LC/MS：385.1(M+H+)。
实施例298
1′-({1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
用类似于实施例238步骤1中的方法，制备起始原料1-[4-(二氟甲氧基)苯基]环丙烷甲酸。用类似于实施例90步骤1中的方法，制备起始原料7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮盐酸盐。将胺和羧酸进行类似于实施例82步骤5中描述的BOP催化的偶联条件。LC/MS：401.1(M+H+)。
实施例299
(1R)-1′-{[1-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1&2中描述的方法制备的。LC/MS：525.2(M+H+)。
实施例300
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(4-溴苯基)乙氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例105中描述的方法制备的。LC/MS：534.1(M+H+)。
实施例301
(1R)-1’-{[1-(4-吡啶-3-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例205步骤1&2中描述的方法制备的。LC/MS：412.2(M+H+)。
实施例302
(1R)-[4-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙腈
本化合物是用类似于实施例142步骤1-5中的方法(在步骤3中用2-氰基乙硫代酰胺替代硫脲)制备的。LC/MS：457.1(M+H+)。
实施例303
(1R)-1’-({1-[4-(2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例142步骤1-5中描述的方法(在步骤3中用吡啶-3-硫代甲酰胺替代硫脲)制备的。LC/MS：495.2(M+H+)。
实施例304
(1R)-1’-({1-[4-(1-丙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例210步骤1-6中描述的方法制备的。LC/MS：472.2(M+H+)。
实施例305
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[呋喃并[3，4-c)吡啶-1，3′-吡咯烷)-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例210步骤1-6中描述的方法制备的。LC/MS：488.2(M+H+)。
实施例306
(1R)-4-[(E)-2-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯基)乙烯基]苄腈
本化合物是用类似于实施例122中描述的方法制备的。LC/MS：462.2(M+H+)。
实施例307
(1R)-1’-{[1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例291中描述的方法制备的。LC/MS：430.2(M+H+)。
实施例308
(1R)-1’-[(1-{2-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H 螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126中描述的方法制备的。LC/MS：487.2(M+H+)。
实施例309
(1R)-1’-({1-[4-(2H-吲唑-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例129中描述的方法制备的。LC/MS：451.2(M+H+)。
实施例310
(1R)-1’-({1-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例98中描述的方法制备的，只是偶联步骤相反，即，首先进行BOP催化的偶联反应，然后在Pd(dppf)存在下与3，3-二氟吡咯烷盐酸盐偶联，制备得(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮。LC/MS：440.2(M+H+)。
实施例311
(1R)-1′-({1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1’-{[1-(4-溴-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤1-2中描述的方法制备的。LC/MS：430.1&432.1(M+H+)。
步骤2.
本化合物是用类似于实施例102步骤1中描述的方法制备的。LC/MS：436.2(M+H+)。
实施例312
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例98中描述的方法制备的。LC/MS：418.1(M+H+)。
实施例313
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例102中描述的方法制备的。LC/MS：420.1(M+H+)。
实施例314
(1R)-1’-[(1-{4-[(4S)-4-异丙基-2-氧代-1 ，3-唑烷-3-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20.0mg，0.0000485mol，用类似于实施例238中所使用的方法制备)和(4S)-4-异丙基-1，3-唑烷-2-酮(18.8mg，0.000146mol)在新蒸馏的甲苯(0.34mL，0.0032mol)内的溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4mg，0.0000048mol)、三叔丁膦(2.0mg，0.0000097mol)和碳酸铯(15.8mg，0.0000485mol)，并将混合物在50℃加热过夜。把反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并减压浓缩。将粗产物用制备HPLC分离进行纯化。LC/MS：462.2(M+H+)。
实施例315
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]环丙基)羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例314的方法制备的。LC/MS：419.2(M+H+)。
实施例316
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋 喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例314的方法制备的。LC/MS：418.2(M+H+)。
实施例317
(1R)-1′-[(1-{4-[(4S)-4-异丙基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例314的方法制备的。LC/MS：461.2(M+H+)。
实施例318
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1’-{[1-(4-溴-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(10mg，0.00002mol，用类似于用来合成实施例238的方法制备)、2-吡咯烷酮(2.4mg，0.000028mol)、碘化铜(I)(0.2mg，0.000001mol)、顺式-1，2-环己烷二胺(0.28μL，0.0000023mol)和碳酸钾(6.4mg，0.000046mol)在甲苯(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物，在110℃微波照射30分钟。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z435.2(M+H+)；457.1(M+Na+)。
实施例319
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例318的方法制备的。LC/MS：437.1(M+H+)。
实施例320
3-氧代-4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例259的方法制备的。LC/MS：490.2(M+H+)。
实施例321
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把4-甲基吗啉(2.0×10-1μL，0.00018mol)加到(1R)-1′-{[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.000036mol，本化合物是用类似于实施例163中描述的方法制备的)、环丙烷甲酸(3.4μL，0.000043mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(19mg，0.000043mol)在乙腈(0.7mL，0.01mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物通过制备LCMS进行纯化。LC/MS：487.3(M+H+)。
实施例322
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把偶氮二羧酸二乙酯(3.0×10-1μL，0.00019mol)加到(1R)-1′-({1-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮三氟乙酸盐(盐)(42mg，0.000077mol，实施例172)、4-吡啶酚(18mg，0.00019mol)和三苯膦(5.0×10-1mg，0.00019mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物通过制备LCMS纯化。LC/MS：511.2(M+H+)。
实施例323
(1R)-1’-[(1-{6-[(3R)-3-(吡啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基)环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例322中所概述的方法，用(1R)-1’-[(1-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮三氟乙酸盐(盐)作为起始原料制备的。LC/MS：497.2(M+H+)。
实施例324
(1R)-1’-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例123中所概述的方法制备的。LC/MS：441.2(M+H+)。
实施例325
[4′-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)联苯-3-基]乙腈
本化合物是用类似于所概述的合成实施例123的方法制备的。LC/MS：449.2(M+H+)。
实施例326
(1R)-1’-({1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例250的方法制备的。LC/MS：426.1(M+H+)。
实施例327
(1R)-1’-({1-[4-(6-羟基吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1′-({1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20.0mg，0.0000467mol，制备参见实施例250)和乙酸胺(0.0216g，0.000280mol)在二甲亚砜(0.5mL，0.007mol)和水(0.1mL)中的混合物在密封管中于100℃加热过夜。主要产物是苯酚而不是苯胺衍生物。将产物通过制备HPLC进行纯化。LC-MS：427.2(M+H+)。
实施例328
(1R)-1’-({1-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1’-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20mg，0.00005mol，实施例238制备)在1，4-二烷(0.2mL，0.002mol)内的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2mg，0.0000002mol)、三叔丁膦(0.12mg，5.8×10-7mol)、氟化钾(9.3mg，0.00016mol)和 2-溴-5甲基吡啶(0.012g，0.000073mol)，并将混合物在110℃加热30分钟。将反应混合物过滤，并用甲醇稀释滤液。将产物用制备HPLC分离并纯化。LC-MS：425.2(M+H+)。
实施例329
(1R)-1′-[(1-{4-[(吡啶-2-基氧基)甲基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向(1R)-1’-({1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(16.0mg，0.0000440mol，实施例237中制备)、三苯膦(17mg，0.000066mol)和2-羟基吡啶(4.0mg)在四氢呋喃(2mL，0.02mol)中的混合物中，于室温加入偶氮二羧酸二异丙酯(14μL，0.000070mol)，并将混合物搅拌过夜。将产物用制备HPLC分离并纯化。LCMS：441.2(M+H+)。
实施例330
(1R)-1’-[(1-{4-[(吡啶-3-基氧基)甲基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例329的方法制备的。LC/MS：441.2(M+H+)。
实施例331
(1R)-1’-[(1-{4-[(吡啶-4-基氧基)甲基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例329的方法制备的。LC/MS：441.2(M+H+)。
实施例332
3-(1-{[(1 R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苄腈
将(1R)-1’-{[1-(3-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30mg，0.00007mol，用类似于用来合成实施例238的方法制备的)、氰化锌(8.5mg，0.000073mol)和四-N-丁基溴化铵(5.9mg，0.000018 mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物微波照射(于170℃)5分钟。将粗产物用制备HPLC分离并纯化。LCMS：m/z359.1(M+H+)。
实施例333
(1R)-1’-[(1-联苯-3-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例244的方法制备的。LC/MS：410.1(M+H+)&432.1(M+Na+)。
实施例334
(1R)-1’-{[1-(1-萘基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是从1-萘乙酸甲酯开始，用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：384.1(M+H+)。
实施例335
(1R)-1’-[(1-喹啉-6-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LC/MS：385.2(M+H+)。
实施例336
(1R)-1’-[(1-{4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例114的方法制备的。LCMS：m/z445.2(M+H)+；467.2(M+Na)+。
实施例337
(1R)-1’-({1-[4-(2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例142的方法制备的。LCMS：m/z494.2(M+H)+。
实施例338
(1R)-1’-[(1-{4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.(1R)-1’-({1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苄腈(50.0mg，0.000140mol，实施例236)、叠氮化钠(109mg，0.00167mol)和氯化铵(89.6mg，0.00167mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL，0.018mol)中的混合物，在微波管形瓶中于150℃用微波照射30分钟。LCMS显示约60％  转化。然后将反应混合物在180℃用微波照射20分钟。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物。将滤液通过制备HPLC纯化，获得产物为无色固体(44.5mg，80％产率)(M+H+)＝402.1。
步骤2.
将(1R)-1’-({1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30.0mg，0.0000747mol)在三氟乙酸酐(0.50mL，0.0035mol)中的悬浮液，在密封管中于搅拌下在100℃加热1小时。LCMS显示反应完成。用制备HPLC分离并纯化由反应混合物获得的产物，为无色固体(24.0mg，68％产率).(M+H+)＝470.1。
实施例339
(1R)-1′-{[1-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LCMS：m/z397.1(M+H+)。
实施例340
(1R)-1’-({1-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LCMS：m/z451.0(M+H+)。
实施例341
1′，1″-[1，4-亚苯基二(环丙-1，1-二基羰基)]二(3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮)
本化合物是用类似于所概述的合成实施例238的方法制备的。LCMS：m/z451.0(M+H+)。
实施例342
4-羟基-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z402.1(M+H+)。
实施例343
4-甲氧基-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z416.1(M+H+)。
实施例344
(1R)-1’-[(1-吡啶-3-基环丁基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例161的方法制备的。LCMS：m/z349.1(M+H+)。
实施例345
(1R)-1’-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例83的方法制备的。LCMS：m/z382.4(M+H+)。
实施例346
(5R)-1′-{[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯 烷]-7-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例156的方法制备的。LCMS：m/z383.1(M+H+)。
实施例347
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-醇
步骤1.3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯
在氮气氛和搅拌下于-78℃向3-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯(200mg，0.0007mol)在四氢呋喃(2.0mL，0.025mol)内的溶液中加入L-Selectride在四氢呋喃(1M，4.1mL)中的溶液。将混合物在该温度搅拌1.5小时。LCMS指示起始原料耗尽，并用水中止反应。把溶液调整至pH～6-7之间，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用Combiflash进行纯化，用EtOAc/己烷洗脱，获得产物(125mg)。LCMS：m/z298.0(M+H+)；320.0(M+Na+)。
步骤2.4-苯基吡咯烷-3-醇
在氢气氛下将3-羟基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯(125mg，0.000420mol)、钯(25mg，0.000023mol)在甲醇(10mL，0.2mol)中的混合物搅拌2小时。LCMS指示起始原料耗尽。过滤反应混合物，并将滤液浓缩，获得产物(62mg)。LCMS：m/z163.9(M+H+)。
步骤3.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z342.1(M+H+)；364.1(M+Na+)；707.2(2M+Na+)(反式异构体)。
实施例348
6-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z332.6(M+H)+。
实施例349
((2S，3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-2-基)甲醇
步骤1.[(2S，3R)-3-苯基吡咯烷-2-基]甲醇
于室温把硼烷在四氢呋喃(1.0M，1.0mL)中溶液加到(2S，3R)-3-苯基吡咯烷-2-甲酸(30.0mg，0.000157mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)内的溶液中。搅拌1小时后，将溶剂减压减压蒸发，并将残余物与甲醇(3×2mL)共沸，获得所需产物，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤2.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z356.6(M+H)+
实施例350
((2S，4S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-2-基)甲醇
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z356.6(M+H)+。
实施例351
((2S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-2-基)甲醇
步骤1.(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(10.00g，0.05506mol)在二氯甲烷(50mL，0.8mol)中的悬浮液中，于室温加入三乙胺(20mL，0.1mol)。把反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。顺序加入4-二甲基氨基吡啶(0.8g，0.007mol)和二碳酸二叔丁酯(22.00g，0.1008mol)，并将反应在搅拌下缓慢温热至室温)。过滤反应混合物以除去固体，并将滤液真空浓缩。把残余物溶解于EtOAc(50mL)，并将溶液用1N HCl(20mL)然后用NaHCO3(10mL)而最后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。1H NMR证实形成了产物。
步骤2.(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
把(2S，4R)-N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯(2.00g， 0.00815mol)溶解于丙酮(50.0mL，0.681mol)和乙醚(50mL)中。在将反应温度保持在大约室温的冰水浴存在下，在搅拌下，用15分钟把氧化铬(VI)(1.90g，0.0190mol)在水(5.50mL，0.305mol)和硫酸(1.60mL，0.0294mol)的溶液加到上面的溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入异丙醇(10mL)。把混合物搅拌另外5分钟。将该混合物经由硅胶与碳酸钾垫过滤。浓缩滤液，并将残余物通过Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(25％)洗脱，获得所需产物(1.12g)。
步骤3.(2S)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于-40℃把在乙醚(3.00M，0.400mL)中的苯基溴化镁加到(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(243.0mg，0.0009989mol)在四氢呋喃(5.00mL，0.0616mol)内的溶液中。将反应混合物在-40℃至-20℃搅拌2小时，然后用氯化铵溶液(5mL)中止。分离有机相，并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。步骤4.(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.32g，0.0010mol)用三氟乙酸(1.00mL，0.0130mol)和二氯甲烷(1.00mL，0.0156mol)于室温处理4小时。蒸发去溶剂，并把残余物溶解于甲醇(5.0mL，0.12mol)。在氮气氛下加入钯(50.0mg，0.000470mol)，并将所得混合物用充满氢气的气囊氢化3小时。过滤混合物并把滤液浓缩，获得所需的产物，将其直接用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤5.[(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-基]甲醇
于0℃把在四氢呋喃(1.00M，1.00mL)中的四氢铝酸锂加到(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸甲酯(103.0mg，0.0005018mol)在四氢呋喃(3.00mL，0.0370mol)内的溶液中。移走冰水浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时，并用盐水(1mL)中止。用乙酸乙酯(2×2mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得所需产物，将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤6.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z356.6(M+H)+
实施例352
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z250.4(M+H)+。
实施例353
1-{[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氮杂环庚烷 
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z306.5(M+H)+。
实施例354
3-氯-N-((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)-2-甲基苯磺酰胺
步骤1.((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z365.5(M+H)+。
步骤2.
于室温将((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.30mg，0.0000200mol)用氯化氢在1，4-二烷(4.0M，0.50mL)中的溶液处理30分钟。减压除去溶剂，并加入乙腈(1.0mL，0.019mol)。于室温将混合物用N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，0.000115mol)处理，继之加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(4.50mg，0.0000200mol)。把反应混合物在室温搅拌1小时，然后用TFA酸化(pH＝2.0)。用甲醇(0.80mL)稀释溶液，并通过制备HPLC进行纯化，获得所需产物。LCMS：m/z454.1(M+H)+。
实施例355
(3S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲酸
向(3S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(50mg，0.0001mol，顺式39)在四氢呋喃(2mL，0.02mol)内的溶液中加入氢氧化锂(9.4mg，0.00039mol)和水(0.5mL，0.03mol)，并将溶液于室温搅拌1小时。把反应混合物酸化(pH～2)，并用AcOEt萃取。将有机层干燥(用MgSO4)并浓缩，获得产物。CMS：m/z370.4(M+H)+。
实施例356
((3S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-基)甲醇
于-15℃向(3S，4R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-苯基吡咯烷-3-甲酸(80mg，0.0002mol，实施例355)在四氢呋喃(2mL，0.02mol)内的溶液中加入三乙胺(0.0316mL，0.000227mol)和氯甲酸甲酯(20.0μL，0.000260mol)。将混合物在-15℃搅拌20分钟。向上面的混合物中加入硼氢化钠(16.4mg，0.000433mol)在THF中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌1小时。用水中止反应混合物，并用AcOEt萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得产物。将产物用Combiflash进行纯化，用60％AcOEt在己烷中的混合物洗脱。LCMS：m/z356.4(M+H)+。
实施例357
2-[1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]酚
步骤1.N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺
向配备以氮气流、电磁搅拌器和friedrichs冷凝器的圆底3-颈烧瓶中，加入(氯甲基)三甲基硅烷(0.100mol)。向额烧瓶中加入苄胺(0.300mol)，搅拌，并将所得溶液在在200℃加热2.5小时。加入氢氧化钠水溶液(0.1N)以水解形成的白色有机盐。用乙醚萃取该混合物，将乙醚层用硫酸镁干燥，经由Vigreux柱减压浓缩，在b.p.68-72℃/0.7-0.8mm获得了产物。
步骤2.N-苄基-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺
向配备以氮气流和电磁搅拌器的圆底3-颈烧瓶中加入甲醛(74.000mmol，7.4000×10-2mol)(为37％水溶液)。把烧瓶冷却至0℃，并搅拌滴 加N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺(10.000g，5.1716790×10-2mol)。于0℃搅拌10分钟后，一次性加入甲醇(6.000mL，0.14811874mol)。把碳酸钾(4.000g，2.8942408×10-2mol)加到混合物中用吸收水相。将混合物搅拌1小时，然后倾析出非水相，并加入碳酸钾(2.000g，1.4471204×10-2 mol)。将混合物在25℃搅拌12小时。把乙醚加到混合物中，并将溶液用碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩。减压蒸馏残余物，获得产物，为无色液体。
步骤4.2-苄基-2，3，3a，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-4(1H)-酮
于室温把N-苄基-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺(1.54mL，0.00600mol)在二氯甲烷(0.50mL)中的溶液加到香豆素(0.731g，0.00500mol)和三氟乙酸在DCM(1M，10mL)中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后相继用NaHCO3(2mL)和盐水(2mL)洗涤。把有机相干燥(用Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化(乙酸乙酯/己烷20％)，获得所需的产物(0.99g)。
步骤5.2-[1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]酚
于0℃把四氢铝酸锂在四氢呋喃(1.00M，1.50mL)中的溶液加到2-苄基-2，3，3a，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-4(IH)-酮(188.0mg，0.0006730mol)在THF(2.0mL)内的溶液中。把混合物在0℃搅拌1小时，然后用丙酮中止。加入乙酸乙酯(10mL)，并将所得混合物用NaOH(1N，3mL)处理，然后通过硅藻土过滤。把滤液用盐水(2×5mL)洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得所需产物。
步骤6.(顺式)-2-[4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]酚
将2-[1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]酚(101.4mg，0.0003580mol)和钯(10％披钯碳，75mg)在甲醇(5.0mL，0.12mol)中的混合物在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤7.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS： m/z372.5(M+H)+。
实施例358
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
将2-[1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]酚(13.0mg，0.0000350mol)、三苯膦(20.0mg，0.0000762mol)和偶氮二羧酸二异丙酯(15.0μL，0.0000762mol)在四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的混合物于室温搅拌4小时。用甲醇(0.80mL)稀释混合物，将得自混合物的所需产物用制备HPLC进行分离和纯化。LCMS：m/z354.5(M+H)+。
实施例359
2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-8-(甲基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
步骤1.8-(甲基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
把N，N-二异丙基乙胺(30.0μL，0.000172mol)加到2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(18.5mg，0.0000668mol)在乙腈(1.0mL，0.019mol)内的溶液中，继之加入甲磺酰氯(10.0μL，0.000129mol)。搅拌1小时后，蒸发去溶剂，将残余物在高真空下干燥，并将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤2.8-(甲基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
于室温把氯化氢在1，4-二烷(4.0M，0.50mL)中的溶液加到8-(甲基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(21.0mg，0.0000659mol)中。将混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发去溶剂。将残余物在高真空下干燥，获得所需产物。LCMS：m/z255.5(M+H)+。
步骤3.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z397.5(M+H)+。
实施例360
8-乙酰基-2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
本化合物是用类似于所概述的合成实施例359的方法制备的。 LCMS：m/z361.5(M+H)+。
实施例361
3-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z327.5(M+H)+。
实施例362
3-(1-{[1-(4-苯氧基苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶
步骤1.4-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z309.1(M+H)+。
步骤2.
于室温向4-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}酚(40.0mg，0.000130mol)在二氯甲烷(1mL，0.02mol)内的溶液中，加入苯基硼酸(15.8mg，0.000130mol)、二乙酸铜(II)(0.0236g，0.000130mol)和分子筛。加入三乙胺(0.0904mL，0.000648mol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。把反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将得自残余物的所需产物用制备HPLC进行分离和纯化。LCMS：m/z385.1(M+H)+。
实施例363
3-[1-({1-[4-(环戊基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z309.1(M+H)+。
步骤2.
于室温向4-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}酚(40.0mg，0.000130mol)在四氢呋喃内的溶液中，加入环戊醇(29.4μL，0.000324mol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.0511mL，0.000324mol)和三苯膦(85.0mg，0.000324mol)，并将反应混合物搅拌过夜。将粗产物通过制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z377.1(M+H)+。
实施例364
4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z478.1(M+H)+。
实施例365
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-异丙基吡咯烷 
步骤1.3-羟基-3-异丙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
在室温和氮气下，向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，0.011mol)在四氢呋喃(15.4mL，0.190mol)内的溶液中加入0.5 M溴化(异丙烯基)镁(1.80g，0.0124mol)的THF溶液(24.8mL)。加入完成后，将反应回流加热15分钟，然后冷却至室温。把粗混合物倒入饱和NH4Cl中，用乙醚(3×)萃取。把合并的有机相用MgSO4干燥，并真空干燥。将粗产物通过快速色谱法进行纯化，用0-40％EA-己烷洗脱，获得纯产物，为白色固体(1.4g)。产物是由1H NMR&LC/MS(M+H-Boc)128.1(碱)，[(M+Na)250.0]证实的。
步骤2.3-异丙烯基-2，5-二氢-IH-吡咯三氟乙酸盐
在氮气氛下于室温把3-羟基-3-异丙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.51g，0.00664mol)溶解于三氟乙酸(10.0mL，0.130mol)中。将反应烧瓶用铝箔包裹，把将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空中浓缩，并把残余物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
步骤3.3-异丙基吡咯烷三氟乙酸盐
向3-异丙烯基-2，5-二氢-1 H-吡咯三氟乙酸盐(2.09g，0.00936mol)在甲醇(100.0mL，2.469mol)内的溶液中，加入1.3g Pd(10％wt.以活性炭为载体)，然后将该混合物在帕尔摇动器上于43 psi氢化3小时。过滤混合物，并将滤液真空浓缩。将残余物在高真空下干燥，获得白色固体产物。LC-MS(M+H)114.2(碱)[M+H)130.1碱，对于相应的醇]。
步骤4.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z309.1(M+H)+。
实施例366
3-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
步骤1.3-[1-(苯氧基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-3-基]苯甲酸甲酯
将2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(0.626mL，0.00349mol)、3-溴-苯甲酸甲酯(300mg，0.001mol)、二乙酸钯(II)(14mg，0.000063mol)、乙酸钾(356mg，0.00363mol)和四-N-丁基溴化铵(4.50×10-2mg，0.00140mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的溶液，在氮气氛下于40℃搅拌4天。用AcOEt和水稀释反应混合物。分离有机层，并用AcOEt萃取水层。把合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得粗产物。将粗产物通过快速色谱法进行纯化，用30％AcOEt在己烷中的混合物洗脱。
步骤2.3-吡咯烷-3-基苯甲酸甲酯 
向3-[1-(苯氧基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-3-基]苯甲酸甲酯(0.5g，0.0011mol)在甲醇(15mL，0.37mol)内的溶液中加入10％Pd/C(80mg)，并将所得悬浮液在1个大气压H2(气囊)下搅拌5小时。过滤混合物并浓缩滤液，获得所需产物。
步骤3.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z384.4(M+H)+。
实施例367
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-甲基苯基)吡咯烷
步骤1.1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-甲基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z338.4(M+H)+。
步骤2.
向1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-甲基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯(5mg，0.00001mol)在甲醇(1mL，0.02mol)内的溶液中加入Pd/BaSO4 (还原的)，并将混合物在氢气氛下于室温搅拌1小时。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z340.4(M+H)+。
实施例368
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于所概述的合成实施例367的方法制备的。LCMS：m/z356.4(M+H)+。
实施例369
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2，6-二甲基苯基)吡咯烷
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z354.4(M+H)+。
实施例370
1-(4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)吡咯烷-2-酮
用类似于实施例102步骤1中所概述的铜催化方法，通过将实施例23中的标题混合物与2-吡咯烷酮偶联，制备得本化合物。LCMS：m/z376.3(M+H+)；398.3(M+Na+)。
实施例371
3-(4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)-1，3-唑烷-2-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例370的方法制备的。LCMS：m/z378.2(M+H)+。
实施例372
4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯酚
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z309.0(M+H)+。
实施例373
4-[1-({1-[4-(苄基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
将4-(1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基)苯酚(20mg，0.00006mol，实施例372)、苄基溴(7.7μL，0.000065mol)和碳酸钾(18mg，0.00013mol)在N，N-二甲基甲酰胺(200μL，0.002mol)中的混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用制备HPLC进行纯化，获得产物(10.3mg)。LCMS：m/z399.0(M+H+)。
实施例374
4-[1-({1-[4-(烯丙基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例373的方法制备的。LCMS：m/z349.1(M+H)+。
实施例375
4-[1-({1-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例362的方法制备的。LCMS：m/z386.1(M+H)+。
实施例376
4-[1-({1-[4-(3-呋喃基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例363的方法制备的。LCMS：m/z379.1(M+H)+.807.3(2M+ACN)+。
实施例377
4-[1-({1-[4-(环戊基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例373的方法制备的。LCMS：m/z377.1(M+H)+，399.0(M+Na)+。
实施例378
4-[1-({1-[4-(环己-2-烯-1-基氧基)苯基]环丙基}羰基)吡咯烷-3-基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例373的方法制备的。LCMS：m/z398.0(M+H)+，411.0(M+Na)+。
实施例379
3-[(4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯氧基)甲基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例373的方法制备的。LCMS：m/z400.1(M+H)+，422.1(M+Na)+。
实施例380
2-[(4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯氧基)甲基]吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例373的方法制备的。LCMS：m/z400.1(M+H)+，422.1(M+Na)+。
实施例381
4-[2-(4-{1-[(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯氧基)乙基]吗啉
本化合物是用类似于所概述的合成实施例214的方法制备的。LCMS：m/z422.1(M+H)+。
实施例382
4-((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶1-氧化物
把4-((3S)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)吡啶(20mg，0.00006mol，实施例24)溶解于二氯甲烷(1mL，0.02mol)中，并向该溶液中加入间氯过苯甲酸(44mg，0.00015mol)。将反应混合物在25℃搅拌2.5小时。浓缩反应混合物，并用NaHCO3和甲醇稀释残余物。将粗产物通过制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z343.4(M+H)+。
实施例383
4-(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基)-3-氟吡啶
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z345.4(M+H)+。
实施例384
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-异丙基吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于所概述的合成实施例365的方法制备的。LCMS：m/z308.1(M+H)+。
实施例385
3-叔丁基-1-([1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)吡咯烷-3-醇
步骤1.3-叔丁基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
在-78℃氮气氛下向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，0.002699mol)在四氢呋喃(3.85mL，0.0475mol)内的溶液中滴加1.7M叔丁基锂在戊烷中的溶液(198.8mg，0.003104mol)(1.8mL)。加入完成后，把反应混合物温热至室温。搅拌1小时后，把反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙醚(3x)萃取所得混合物。把合并的有机层用MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过Combiflash进行纯化，用0-40％EtAc-己烷洗脱，获得产物，为白色固体(0.451g)。LC MS(M+H-Boc)144.1。
步骤2.3-叔丁基吡咯烷-3-醇盐酸盐
在室温氮气氛下把3-叔丁基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，0.0025mol)溶解于氯化氢在1，4-二烷(4N，0.30mL，0.0099mol)内的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将粗产物无需进一步纯化直接用于下一个步骤。(M+H)144.1。
步骤3.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z322.2(M+H)+。
实施例386
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(2-甲基苯基)吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于所概述的合成实施例273的方法制备的。LCMS：m/z356.4(M+H)+。
实施例387
[(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3-基)氧基]乙酸甲酯
步骤1.3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
在室温N2气氛下向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，0.0054mol)在乙醚(20.000mL，0.19050mol)内的溶液中，滴加苯基溴化镁(1.12g， 0.00621mol)在乙醚(10.3mL)中的溶液。加入完成后，把反应混合物回流加热15分钟，然后冷却至室温。把反应混合物倒入饱和NH4Cl中并用乙醚(3x)萃取。把合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将产物通过Combiflash进行纯化，用0-40％EtOAc-己烷洗脱。产物是由1HNMR和LC/MS证实的：m/z286.0(M+Na)+。
步骤2.3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 
向3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，0.0018mol)在甲苯(20mL，0.2mol)内的溶液中加入氢化钠(80.2mg，0.00200mol)，并将溶液回流1小时。加入溴乙酸甲酯(0.190mL，0.00200mol)，并将混合物在回流下继续搅拌过夜。把反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取产物。把合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。LC/MS：m/z336.1(M+H)+。
步骤3.[(3-苯基吡咯烷-3-基)氧基]乙酸甲酯
向3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.00048mol)中加入4 M氯化氢在1，4-二烷(1mL)中的溶液，并将所得溶液搅拌1小时。把反应混合物真空浓缩，并将粗产物直接用于下一个步骤。
步骤4.[(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3-基)氧基]乙酸甲酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z414.4(M+H)+。
实施例388
[(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3-基)氧基]乙酸
向[(1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷-3-基)氧基]乙酸甲酯(40.0mg，0.0000966mol，实施例387)在四氢呋喃(ImL，0.01mol)内的溶液中，加入氢氧化锂水合物(4.87mg，0.000116mol)在水(0.5mL，0.03mol)中的溶液。将溶液在室温搅拌2小时，然后用1N HCl(盐酸)酸化。将产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z400.4(M+H)+。
实施例389
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(3-氯吡啶-4-基)吡咯烷-3-醇
本化合物是用类似于实施例273中所概述的方法制备的。LCMS：m/z378.1(M+H)+。
实施例390
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z498.6(M+H)+。
实施例391
1′-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z533.0(M+H)+。
实施例392
1′-{[1-(4-溴苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z543.0(M+H)+
实施例393
1′-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z494.1(M+H)+。
实施例394
1′-{[1-(4-苯氧基苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z556.2(M+H)+。
实施例395
1′-[(1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙基)羰基]螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z564.2(M+H)+
实施例396
1′-{[1-(3-溴苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z543.1(M+H)+。
实施例397
l′-{[1-(3-甲氧基苯基)环丙基]羰基}螺[吡啶并[3，4-d][1，3]嗪-4，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮三氟乙酸盐
本化合物是用类似于实施例272中所概述的方法制备的。LCMS：m/z494.1(M+H)+。
实施例398
1′-{[1-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
使用由类似于实施例162步骤1&3中所概述的方法获得的1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲酸，用类似于实施例90中所概述的方法，制备得本化合物。LCMS：m/z370.1(M+H)+。
实施例399
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例90中所概述的方法制备的。LCMS： m/z349.1(M+H)+。
实施例400
1′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z403.1(M+H)+。
实施例401
1′-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z365.1(M+H)+。
实施例402
1′-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z419.0(M+H)+
实施例403
1′-{[1-(4-氟苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z353.1(M+H)+。
实施例404
1′-{[1-(2-氯-4-氟苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z387.0(M+H)+。
实施例405
1′-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z371.0(M+H)+。
实施例406
1′-{[1-(3-氯苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z369.0(M+H)+。
实施例407
1′-{(1-(3，4-二氯苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z403.0&405.0(M+H)+。
实施例408
1′-{[1-(2，3-二氟苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例298中所概述的方法制备的。LCMS：m/z371.0(M+H)+。
实施例409
1′-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，3′-吡咯烷]-7-酮
本化合物是用类似于实施例90中所概述的方法制备的。LCMS：m/z403.0&405.0(M+H)+。
实施例410
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基} 环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.4mg，0.0000200mol，由类似于实施例163步骤1-3中的方法制备)用氯化氢在1，4-二烷(4.0M，20.0μL)于室温处理1小时。蒸发去溶剂，加入乙腈(1.00mL，0.0191mol)，继之加入N，N-二异丙基乙胺(20.0μL，0.000115mol)和氯甲酸乙酯(5.0μL，0.000052mol)。将混合物在室温搅拌30分钟，用TFA调整至酸性(pH＝2.0)，并用甲醇(0.8mL)稀释。将从所得溶液中得到的所需产物通过制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z491.2(M+H)+。
实施例411
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例164中所概述的方法制备的。LCMS：m/z511.2(M+H)+。
实施例412
(1R)-1’-({1-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的，只是在步骤4中，如下面所概述，将游离胺化合物进行下面概述的还原性烷基化，而不是与氨基甲酰氯反应：
把N，N-二异丙基乙胺(8.3μL，0.000048mol)加到(1R)-1’-{[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(10.0mg，0.0000239mol)和甲醛(8.90μL，0.000119mol)在四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)和乙腈(0.5mL，0.01mol)内的溶液中。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.00012mol)，并将反应在室温搅拌过夜。LCMS：m/z433.2(M+H)+。
实施例413
(1R)-1’-({1-[6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z495.1(M+H)+。
实施例414
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的，只是在步骤4中，如下面所概述，酰胺是由BOP催化的偶联反应形成的。
把4-甲基吗啉(2.0×10-1μL，0.00018mol)加到(1R)-1’-{[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(15mg，0.000036mol)、丁酸、3-甲基-(4.4mg，0.000043mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(19mg，0.000043mol)在乙腈(0.7mL，0.01mol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物通过制备LCMS进行纯化。LCMS：m/z503.3(M+H)+。
实施例415
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基)环丙基}羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的，只是在步骤4中，用下面概述的还原烷基化将游离胺进行烷基化。
把N，N-二异丙基乙胺(8.3μL，0.000048mol)加到(1R)-1′-{[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(10.0mg，0.0000239mol)和环丙烷甲醛(8.93μL，0.000119mol)在四氢呋喃(0.5mL，0.006mol)和乙腈(0.5mL，0.01mol)中的混合物中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.00012mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS：m/z473.2(M+H)+。
实施例416
(1R)-1’-({1-[6-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备 的。LCMS：m/z402.2(M+H)+。
实施例417
(1R)-1’-{[1-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z418.1(M+H)+。
实施例418
(1R)-1’-({1-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
用类似于实施例259步骤1-2中所概述的方法，继之用类似于实施例415中所使用的方法，将所得游离胺进行还原性胺化，制备得本化合物。LCMS：m/z446.1(M+H)+。
实施例419
(1R)-1’-({1-[4-(4-乙酰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例259步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z473.5(M+H)+。
实施例420
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(1R)-1’-([1-(4-氯苯基)环丙基]羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(0.50g，0.0014mol，参见实施例96步骤1&2)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.0016mol)、叔丁醇钠(0.31g，0.0033mol)、乙酸钯(9mg，0.00004mol)和2-(二-叔丁膦基)联苯(10mg，0.00004mol)的混合物脱气并充以氮气。向混合物中加入1，4-二烷(10.0mL，0.128mol)并将所得混合物回流1小时。LC-MS：419.2(M+H)++。
实施例421
(1R)-1’-({1-[4-(4-异丁酰哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.(1R)-1′-{[1-(4-哌嗪-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-’-吡咯烷]-3-酮
把4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.65g，0.0012mol，参见实施例420)溶解于二氯甲烷(2.0mL，0.031mol)中，并向该溶液中加入氯化氢在1，4-二烷(4.0M，5.0mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌2小时。用乙醚稀释混合物，过滤形成的沉淀物并干燥，获得所需产物。LC-MS：418.2(M+H)+。
步骤2.
把丙酰氯(5.0μL，0.000057mol)加到(1R)-1′-{[1-(4-哌嗪-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20.0mg，0.0000478mol)和N，N-二异丙基乙胺(27μL，0.00016mol)在二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)的溶液中，并把混合物搅拌1小时。除去溶剂，并将粗产物通过制备HPLC进行纯化。LC-MS：B 474.2(M+H)+；C 488.2(M+H)+；D486.2(M+H)+。
实施例422
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基)环丙基}羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z486.2(M+H)+。
实施例423
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z460.2(M+H)+。
实施例424
(1R)-1’-({1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
把甲醛(10.0mg，0.000333mol)加到(1R)-1′-{[1-(4-哌嗪-1-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(0.13g，0.00032mol，实施例421，步骤1)在甲醇(1.0mL，0.025mol)内的溶液中，继之加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g，0.00095mol)，并把混合物搅拌1小时。将粗产物通过制备HPLC进行纯化。LC-MS：432.3(M+H)+。
实施例425
N-甲基-N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]环丙烷甲酰胺
本化合物是用类似于实施例102步骤1和实施例258步骤3-4的联合方法制备的。LCMS：m/z431.1(M+H)+。
实施例426
N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]乙酰胺
本化合物是用类似于实施例261步骤1-4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z391.2(M+H)+。
实施例427
(1R)-1′-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例257中所概述的方法制备的。LCMS：m/z417.2(M+H)+。
实施例428
(1R)-1′-({1-[4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z419.2(M+H)+。
实施例429
(1R)-1’-({1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例102的方法制备的。LCMS：m/z400.1(M+H)+。
实施例430
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z431.2(M+H)+。
实施例431
1-甲基-3-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z446.2(M+H)+。
实施例432
(1R)-1′-{[1-(4-吗啉-4-基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(30.0mg，0.0000816mol，实施例83)、吗啉(8.5μL，0.000098mol)、叔丁醇钠(19mg，0.00020mol)、乙酸钯(0.5mg，0.000002mol)和2-(二叔丁膦基)联苯(0.7mg，0.000002mol)脱气并充以氮气。向混合物中加入1，4-二烷(1.0mL，0.013mol)。将所得混合物回流过夜。将粗产物通过制备HPLC进行纯化。LC-MS：419.2(M+H)+。
实施例433
1-[4-(1-{[3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮
本化合物是用类似于实施例102步骤1中所概述的方法，从(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷(实施例29)开始制备的。 LCMS：m/z375.2(M+H)+。
实施例434
3-[4-(1-{[3-苯基吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)苯基]-1，3-唑烷-2-酮
本化合物是用类似于实施例102步骤1中所概述的方法，从(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-苯基吡咯烷(实施例29)制备的。LCMS：m/z377.2(M+H)+。
实施例435
4-(4-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例258的方法制备的。LCMS：m/z434.2(M+H)+。
实施例436
4-(4-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例258的方法制备的。LCMS：m/z434.2(M+H)+。
实施例437
1-异丁酰-4-(4-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪
本化合物是用类似于所概述的合成实施例258的方法制备的。LCMS：m/z446.3(M+H)+。
实施例438
1-乙酰基-4-(4-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪
本化合物是用类似于所概述的合成实施例258的方法制备的。LCMS：m/z418.3(M+H)+。
实施例439
1-(环丙基羰基)-4-(4-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪
本化合物是用类似于所概述的合成实施例258的方法制备的。LCMS：m/z444.3(M+H)+。
实施例440
1-异丁酰-4-(5-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于所概述的合成实施例163的方法制备的。LCMS：m/z447.3(M+H)+。
实施例441
1-(环丙基羰基)-4-(5-{1-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于所概述的合成实施例163的方法制备的。LCMS：m/z445.3(M+H)+。
实施例442
(1R)-1’-[(1-吡啶-3-基环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96步骤1-2和4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z335.1(M+H)+。
实施例443
N-甲基-4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
步骤1.4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯甲酸
本化合物是用类似于实施例173步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z455.2(M+H)+。
步骤2.
把4-甲基吗啉(12μL，0.00011mol)加到4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯甲酸(13mg，0.000029mol)、甲基氯化铵(2.9mg，0.000043mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(14mg，0.000031mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物中，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将粗产物通过制备LCMS进行纯化。LCMS：m/z 468.2(M+H)+。
实施例444
N，N-二甲基-4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
本化合物是用类似于实施例443步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z482.2(M+H)+。
实施例445
(1R)-1’-[(1-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z489.1(M+H)+。
实施例446
(1R)-1’-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例96步骤1-2和4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z364.2(M+H)+。
实施例447
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例114步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z427.1(M+H)+449.1(M+Na)+。
实施例448
(1R)-1’-({1-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例114步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z441.1(M+H)+463.1(M+Na)+。
实施例449
(1R)-1’-({1-[4-(异喹啉-1-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例114步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z491.2(M+H)+。
实施例450
1′-{[1-(4-乙烯基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例119中所概述的方法制备的。LCMS：m/z360.1(M+H)+382.0(M+Na)+。
实施例451
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸甲酯
步骤1.1-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}环丙烷甲酸
把1-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基]苯基}环丙烷甲酸(300mg，如实施例210步骤1&2所描述制备)和三氟乙酸2mL的混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物浓缩。把粗产物溶解于四氢呋喃(4mL，0.05mol)，并向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(333mg，0.00152mol)和N，N-二异丙基乙胺(6.0×10-2μL，0.0035mol)。将混合物在室温搅拌5小时，用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3水溶液和1M HCl相继洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，获得所需产物。
步骤2.4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例163步骤3-4的方法制备，但省略LiOH催化的水解。LCMS：m/z473.3(M+H)+。
实施例452
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例451步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z487.3(M+H)+。
实施例453
(1R)-1′-({1-[4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例451步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z457.3(M+H)+。
实施例454
(1R)-1’-[(1-{4-[1-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例451步骤1&2中所概述的方法制备的，只是对于最后步骤，如下面所述，用相应的羧酸代替酰基氯：把3-甲基丁酸(16mg，0.00015mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(38mg，0.000085mol)和N，N-二异丙基乙胺(4.0×10-1μL，0.00023mol)的混合物溶解于N，N二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)，并在室温搅拌2小时。用MeOH稀释反应混合物，并将粗产物通过制备HPLC进行纯化，获得所需产物。LCMS：m/z499.3(M+H)+。
实施例455
5-羟基-1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向5-甲氧基-1’-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮(40mg，0.0001mol)在四氢呋喃(2mL，0.02mol)内的溶液中加入L-Selectride在四氢呋喃(1.0M，0.53mL)中的混合物，并将所得溶液用微波照射于120℃加热50分钟。向反应混合物中加入几滴水以中止反应。把反应混合物浓缩，加入约3mL浓HCl水溶液以溶解残余物。将所得溶液在室温搅拌2小时。将粗产物用制备HPLC进行纯化。LCMS：m/z364.2(M+H)+。
实施例455a
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-5-醇
本化合物是用类似于实施例454中所概述的方法制备的。LCMS：m/z350.2(M+H)+。
实施例456
(1R)-1’-({1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丙烷甲腈 
将1-(4-甲酰基苯基)环丙烷甲腈(0.30g，0.0018mol)、吡咯烷(0.18mL，0.0021mol)和三乙酸基硼氢化钠(0.74g，0.0035mol)在甲醇(5.0mL，0.12mol)中的混合物在室温搅拌1小时。把反应混合物调整至碱性(pH＝12)，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩，获得所需产物。LC-MS：227.1(M+H)+。
步骤2.
本化合物是用类似于实施例96步骤1、2和4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z386.1(M+H)+。
实施例457
(1R)-1’-{[1-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z405.1(M+H)+。
实施例458
(1R)-1’-({1-[6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所概述的方法制备的LCMS：m/z496.2(M+H)+。
实施例459
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z478.2(M+H)+。
实施例460
4-(5-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z491.2(M+H)+。
实施例461
4-(5-{1-[(3-氧代-1’H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的。LCMS：m/z506.2(M+H)+。
实施例462
1′-({1-[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z446.1&448.1(M+H)+。
实施例463
1′-({1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173步骤1-2中所概述的方法制备的LCMS：m/z430.2(M+H)+。
实施例464
1′-({1-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c] 吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例173步骤1-2中所概述的方法制备的LCMS：m/z444.2(M+H)+。
实施例465
1′-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤A&B中所概述的方法制备的。LCMS：m/z386.1(M+H)+。
实施例466
4-氯-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z420.0&422.0(M+H)+。
实施例467
4-羟基-1’-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z402.1(M+H)+。
实施例468
4-甲氧基-1′-[(1-喹啉-4-基环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z416.1(M+H)+。
实施例469
1′-[(1-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1&2中所概述的方法制备 的。LCMS：m/z459.2(M+H)+。
实施例470
1′-{[1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z509.2(M+H)+。
实施例471
1′-[(1-(4-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z577.2(M+H)+599.2(M+Na)+。
实施例472
1′-[(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1&2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z537.1(M+H)+559.1(M+Na)+。
实施例473
3-氟-4-[(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯氧基)甲基]苄腈
将1′-[(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(18mg，0.000033mol，实施例474)、氰化锌(3.9mg，0.000033mol)、四(三苯膦)钯(0)(2mg，0.000002mol)和四-N-丁基溴化铵(2.7mg，0.0000084mol)在NN-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物中，于170℃微波照射5分钟。冷却后，将粗产物通过制备HPLC进行纯化，获得12.4mg纯产物。LCMS：m/z484.2(M+H)+。
实施例474
1′-[(1-{4-[1-(2-氟苯基)乙氧基)苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c] 吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例105的方法制备的。LCMS：m/z473.2(M+H)+。
实施例475
4-[1-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苯氧基)乙基]苄腈
本化合物是用实施例300的标题化合物为苄基溴起始化合物，用类似于实施例473中所概述的方法制备的。LCMS：m/z480.2(M+H)+。
实施例476
1′-({1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例104步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z492.2(M+H)+。
实施例477
1′-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤B中所概述的方法制备的。LCMS：m/z365.1(M+H)+。
实施例478
6-氯-1’-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例232的方法制备的。LCMS：m/z399.4(M+H)+
实施例479
1′-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例222的方法制备的。 LCMS：m/z433.1(M+H)+。
实施例480
1′-({1-[4-(环戊基氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例213步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z419.2(M+H)+441.1(M+Na)+。
实施例481
1′-({1-[4-(烯丙基氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例215的方法制备的。LCMS：m/z391.3(M+H)+413.2(M+Na)+。
实施例482
1′-({1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例213步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z409.2(M+H)+431.2(M+Na)+。
实施例483
1′-({1-[4-(环丙基甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例215的方法制备的。LCMS：m/z405.1(M+H)+427.1(M+Na)+。
实施例484
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例222的方法制备的。LCMS：m/z417.1(M+H)+。
实施例485
1′-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤B中所概述的方法制备的。LCMS：m/z417.1(M+H)+。
实施例486
1′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤A&B中所概述的方法制备的。LCMS：m/z403.1(M+H)+。
实施例487
1′-{[1-(4-乙烯基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例123的方法制备的。LCMS：m/z361.0(M+H)+383.1(M+Na)+。
实施例488
1’-[(1-(4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例122的方法制备的。LCMS：m/z438.2(M+H)+460.1(M+Na)+。
实施例489
1′-({1-[4-(1-异丁酰-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例210步骤1-5中所概述的方法制备的。LCMS：m/z486.2(M+H)+。
实施例490
1′-({1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c] 吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例451步骤1和2中所概述的方法制备的，只是通过在用TFA处理进行脱水的过程中加入20当量的三乙基硅烷，对步骤1进行了修改。LCMS：m/z460.2(M+H)+)。
实施例491
4-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯基)哌啶-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z490.2(M+H)+。
实施例492
1′-({1-[4-(1-异丁酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例454的方法制备的，只是通过在用TFA处理进行脱水的过程中加入20当量的三乙基硅烷，对步骤1进行了修改。LCMS：m/z460.2(M+H)+。
实施例493
1′-({1-[4-(1-丙酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z474.2(M+H)+。
实施例494
1′-[(1-{4-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z502.3(M+H)+。
实施例495
1′-({1-[4-(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例142的方法制备的。LCMS：m/z460.2(M+H)+。
实施例496
1′-[(1-{4-[2-(二甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例142的方法制备的。LCMS：m/z461.2(M+H)+。
实施例497
1′-({1-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例142的方法制备的。LCMS：m/z433.2(M+H)+。
实施例498
3-氟-4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基)羰基]环丙基}苄腈
本化合物是用类似于所概述的合成实施例208的方法制备的。LCMS：m/z378.1(M+H)+。
实施例499
1′-({1-[2-氟-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
向微波管形瓶中加入3-氟-4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯硫代甲酰胺(35mg，0.000085mol，通过使实施例498中的标题化合物进行类似于实施例209中概述的反应条件制备的)在乙醇(0.300mL，0.00514mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL，0.0097mol)中的溶液。向该溶液中加入氯丙酮(0.2mL，0.002mol)，把管密封，并用油浴在80℃加热4小时。大约3小时后该混合物变得均相。LCMS指示反应完成。将粗产物通过制备LCMS进 行纯化。LCMS：m/z450.2(M+H)+。
实施例500
(1R)-1’-[(1-(4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例338中所概述的方法制备的。LCMS：m/z471.1(M+H)+。
实施例501
1′-({1-[4-(3-甲基异唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(4-乙炔基苯基)环丙烷甲腈 
将(4-乙炔基苯基)乙腈(1.0g，0.0071mol)、1-溴-2-氯-乙烷(1200μL，0.014mol)、苄基三乙基氯化铵(0.1g，0.0004mol)和1ml 50％NaOH水溶液(w/v)在50℃加热4小时。用EtOAc萃取纯化产物，并把合并的有机相相继用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得1.1g所需产物，将其用于下面步骤而无需进一步纯化。
步骤2.1-[4-(3-甲基异唑-4-基)苯基]环丙烷甲腈
向1-(4-乙炔基苯基)环丙烷甲腈(200mg，0.001mol)乙醛肟(71mg，0.0012mol)在四氢呋喃(5.0mL，0.062mol)中的混合物中，搅拌分批加入N-氯琥珀酰亚胺(160mg，0.0012mol)。加入完成后，加入三乙胺(170μL，0.0012mol)。将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水相继洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。把滤液浓缩，以定量产率获得所需产物。
步骤3.
本化合物是用类似于所概述的合成实施例212步骤3&4的方法制备的。LCMS：m/z416.1(M+H)+。
实施例502
(1R)-1’-({1-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c] 吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
将(1R)-1’-[(1-(4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(20mg，0.00004mol，实施例488)、10％Pd-C在甲醇(1mL，0.02mol)中的混合物在氢气氛(气囊)搅拌1.5小时。然后将反应混合物过滤并浓缩，获得所需产物。LCMS：m/z440.2(M+H)+；462.2(M+Na)+。
实施例503
1′-({1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126中所概述的方法制备的。LCMS：m/z418.1(M+H)+。
实施例504
1′-({1-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126中所概述的方法制备的。LCMS：m/z432.2(M+H)+。
实施例505
1′-({1-[4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例126中所概述的方法制备的。LCMS：m/z416.1(M+H)+。
实施例506
1’-({1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-氟苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例130中所概述的方法制备的。LCMS：m/z468.2(M+H)+。
实施例507
1’-[(1-(2-氟-4-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例130中所概述的方法制备的。LCMS：m/z468.2(M+H)+。
实施例508
1′-({1-[4-(2-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例207中所概述的方法制备的。LCMS：m/z481.2(M+H)+。
实施例509
4-(4-{1-[(3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所概述的方法制备的，只是用下面方案替代步骤2：将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯(0.53g，0.0021mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.0023mol)、磷酸钾(0.66g，0.0031mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(57.0mg，0.0000622mol)和邻-(二环己基膦基)联苯(21.8mg，0.0000622mol)脱气并充以氮气。向混合物中加入甲苯(8.0mL，0.075mol)，并将所得混合物在100℃加热过夜。将混合物通过短硅胶垫过滤，并减压除去溶剂。将粗产物通过CombiFlash进行纯化，用己烷/EtOAc(最大EtOAc 20％)洗脱。LC-MS：361.2(M+H)+，305.2(M+H-56)+。
实施例510
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基)环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于实施例509中所概述的方法制备的。LCMS：m/z505.2(M+H)+。
实施例511
(1R)-1’-({1-[4-(4-丙酰哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例509中所概述的方法制备的。LCMS：m/z475.2(M+H)+。
实施例512
(1R)-1’-({1-[4-(4-异丁酰哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例509中所概述的方法制备的。LCMS：m/z489.2(M+H)+。
实施例513
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例509的方法制备的。LCMS：m/z487.3(M+H)+。
实施例514
1′-[(1-{4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例509的方法制备的。LCMS：m/z497.2(M+H)+。
实施例515
1′-({1-[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z428.2(M+H)+。
实施例516
[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰 基}环丙基)苯基]氨基甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例261步骤1-3和实施例263步骤2的联合方法制备的。LCMS：m/z408.1(M+H)+。
实施例517
N-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]甲磺酰胺
本化合物是用类似于所概述的合成实施例262的方法制备的。LCMS：m/z428.1(M+H)+。
实施例518
(1R)-1’-{[1-(2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z353.1(M+H)+。
实施例519
1′-{[1-(2-氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z369.5(M+H)+。
实施例520
1′-{[1-(2-溴苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z414.1(M+H)+。
实施例521
1′-({1-[2-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。 LCMS：m/z403.1(M+H)+。
实施例522
1′-{[1-(2-甲氧基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z365.1(M+H)+。
实施例523
1′-{[1-(2-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z349.1(M+H)+。
实施例524
(1R)-1’-{[1-(2，3-二氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z371.1(M+H)+。
实施例525
1′-{[1-(2-氯-6-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z387.4(M+H)+。
实施例526
1′-{[1-(1-萘基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z385.1(M+H)+。
实施例527
1′-{[1-(2-氟苯基)环丙基]羰基}-6-(三氟甲基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例222的方法制备的。LCMS：m/z421.1(M+H)+。
实施例528
6-氯-1’-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例232的方法制备的。LCMS：m/z383.5(M+H)+。
实施例529
6-氯-1′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例232的方法制备的。LCMS：m/z436.3(M+H)+。
实施例530
6-氯-1′-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例232的方法制备的。LCMS：m/z404.3(M+H)+。
实施例531
6-氯-1′-({1-[3-(二氟甲氧基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z435.4(M+H)+。
实施例532
1′-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯 烷]-3-酮
步骤1.1-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-醇
向3-吡咯烷醇(0.861mL，0.0106mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)内的溶液中加入1-(2，4-二氯苯基)环丙烷甲酸和BOP。把混合物搅拌3分钟后，加入DIEA。把反应混合物搅拌3小时后，将溶液用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3水溶液(×3)水和盐水相继洗涤，用MgSO4 干燥，并真空浓缩。
步骤2.1-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-酮
向1-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-醇(3.05g，0.0102mol)在丙酮(50mL，0.7mol)内的溶液中，于0℃加入Jone′s氧化剂在水(8.00M，2.54mL)中的溶液，并将所得溶液在室温搅拌1小时。把混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。将所得残余物溶解于AcOEt，用水和盐水相继洗涤，用MgSO4，并真空浓缩。将粗产物通过Combiflash进行纯化，用40％AcOEt在己烷中的混合物洗脱。
步骤3.
向2，2，6，6-四甲基-哌啶(1.18mL，0.00700mol)在四氢呋喃(30mL，0.4mol)内的溶液中于-78℃加入正丁基锂在己烷(2.5M，3.7mL)中的溶液。搅拌15分钟后，加入烟酸(0.287g，0.00233mol)在THF中的悬浮液，并将混合物在-78℃搅拌10分钟。把反应混合物温热至-55℃并保持60分钟。把1-{[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-酮(580mg，0.0019mol)在THF(2mL)中的溶液加到上面的混合物中，并在-55℃继续搅拌20分钟。将反应混合物温热至室温并保持1小时，然后用6MHCl水溶液酸化(pH～1)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后中和(pH～7)。把得自混合物的产物用AcOEt萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过Combiflash进行纯化，继之用chrial column分离对映体。LCMS：m/z402.0&404.0(M+H)+。
实施例533
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-甲氧基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z399.4(M+H)+。
实施例534
1′-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4-羟基-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例227步骤1-3中所概述的方法制备的。LCMS：m/z385.4(M+H)+。
实施例535
6-氯-1’-{[1-(3，4-二氯苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例232步骤1-2中所概述的方法制备的。LCMS：m/z438.4(M+H)+。
实施例536
1′-{[1-(4-氯-2-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例95步骤1-2中所概述的方法制备的LCMS：m/z387.0(M+H)+409.0(M+Na)+。
实施例537
6-氯-1′-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例232的方法制备的。LCMS：m/z405.0(M+H)+。
实施例538
1′-{[1-(2-氯-4-氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z387.3(M+H)+。
实施例539
1′-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z371.1(M+H)+。
实施例540
1′-({1-[4-(甲基硫代)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z381.2(M+H)+403.2(M+Na)+。
实施例541
1′-[(1-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例95的方法制备的。LCMS：m/z435.0(M+H)+437.0(M+Na)+。
实施例542
(1R)-1’-{[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z396.5(M+H)+。
实施例543
1-{[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氮杂环庚烷 
本化合物是用类似于所概述的合成实施例4的方法制备的。LCMS：m/z320.1(M+H)+
实施例544
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例410的方法制备的。LCMS：m/z477.2(M+H)+。
实施例545
N，N-二甲基-4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z489.3(M+H)+。
实施例546
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z494.3(M+H)+。
实施例547
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(4-丙酰哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z492.3(M+H)+。
实施例548
(1R)-1′-({1-[2-氟-4-(4-异丁酰哌嗪-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z506.2(M+H)+。
实施例549
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z504.2(M+H)+。
实施例550
(1R)-1′-({1-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z478.3(M+H)+。
实施例551
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
本化合物是用类似于所概述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z507.3(M+H)+。
实施例552
(1R)-1’-({1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所概述的合成实施例420的方法制备的。LCMS：m/z433.2(M+H)+。
实施例553
N，N-二甲基-1-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-4-甲酰胺
步骤1.1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸
把碳酸钠(1.59g，0.0150mol)加到哌啶-4-甲酸(0.970g，0.00751mol)在水(15mL)内的溶液中。固体溶解后，滴加氯甲酸苄酯(1.54g，0.00901mol)。把混合物在室温搅拌3小时。将混合物谨慎地用2N HCl酸化(pH＝4)，然后用DCM(4×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，获得所需产物。
步骤2.4-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸苄酯
把苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.442g，0.00100mol)加到1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(0.263g，0.00100mol)在二氯甲烷(3.00mL，0.0468mol)内的溶液中，继之加入4-甲基吗啉 (0.440mL，0.00400mol)和二甲基胺在四氢呋喃中的溶液(2.00M，0.750mL)。将混合物在室温搅拌1小时，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将溶液相继用NaHCO3(7.5％，3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过Combiflash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。
步骤3.N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
在氮气氛下把钯(10.0mg，9.40E-6mol)加到4-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-1-甲酸苄酯(190.0mg，0.0006544mol)在甲醇(5.0mL，0.12mol)内的溶液中。将混合物用充满氢气的气囊氢化3小时。过滤混合物，并浓缩滤液，获得所需产物。
步骤4.N，N-二甲基-1-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-4-甲酰胺
本化合物是用类似于所描述的合成实施例420的方法制备的。LCMS：m/z488.2(M+H)+。
实施例554
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z475.1(M+H)+。
实施例555
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基)环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z489.1(M+H)+。
实施例556
(1R)-1’-({1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z459.2(M+H)+。
实施例557
(1R)-1’-({1-[4-(1-异丁酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z487.2(M+H)+。
实施例558
(1R)-1′-({1-[4-(1-丙酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z472.2(M+H)+。
实施例559
(1R)-1’-[(1-(4-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z500.3(M+H)+。
实施例560
(1R)-1’-({1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z460.2(M+H)+。
实施例561
(1R)-1’-({1-[4-(1-异丁酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z488.2(M+H)+。
实施例562
(1R)-1’-({1-[4-(1-丙酰哌啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z474.2(M+H)+。
实施例563
(1R)-1’-[(1-(4-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯基)环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例492的方法制备的。LCMS：m/z502.2(M+H)+
实施例564
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z476.2(M+H)+。
实施例565
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z489.3(M+H)+。
实施例566
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例490的方法制备的。LCMS：m/z504.3(M+H)+。
实施例567
4-羟基-4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基] 羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例210步骤1-5中所描述的方法制备的，只是省略步骤4中的TFA催化的脱水。LCMS：m/z491.2(M+H)+。
实施例568
4-羟基-4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌啶-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例210步骤1-5中所描述的方法制备的，只是省略步骤4中的TFA催化的脱水。LCMS：m/z505.3(M+H)+。
实施例569
4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z436.2(M+H)+。
实施例570
4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z449.2(M+H)+。
实施例571
1-乙酰基-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z420.2(M+H)+。
实施例572
1-异丁酰-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于所描述的合成实施例321的方法制备的。 LCMS：m/z448.3(M+H)+。
实施例573
1-(环丙基羰基)-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于所描述的合成实施例321的方法制备的。LCMS：m/z446.3(M+H)+。
实施例574
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z504.3(M+H)+。
实施例575
(1R)-1′-[(1-{4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例250的方法制备的。LCMS：m/z508.2(M+H)+。
实施例576
N-乙基-N-甲基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于所描述的合成实施例250的方法制备的。LCMS：m/z496.6(M+H)+。
实施例577
N，N-二乙基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于所描述的合成实施例250的方法制备的。LCMS：m/z510.2(M+H)+。
实施例578
{4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例173的方法制备的。LCMS：m/z526.2(M+H)+。
实施例579
N，N-二甲基-1-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所描述的方法制备的。LCMS：m/z526.2(M+H)+。
实施例580
(1R)-1’-{[1-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例163步骤1-3中所描述的方法制备的。LCMS：m/z419.2(M+H)+。
实施例581
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z435.2(M+H)+；457.1(M+Na)+。
实施例582
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z438.1(M+H)+。
实施例583
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z403.2(M+H)+。
实施例584
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z421.1(M+H)+。
实施例585
1′-({1-[4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z404.2(M+H)+。
实施例586
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z422.2(M+H)+。
实施例587
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸丙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例410的方法制备的。LCMS：m/z505.2(M+H)+。
实施例588
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸异丁酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例410的方法制备的。 LCMS：m/z519.3(M+H)+。
实施例589
4-[5-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例410的方法制备的。LCMS：m/z505.3(M+H)+。
实施例590
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z490.3(M+H)+。
实施例591
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸丙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z504.3(M+H)+。
实施例592
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸异丁酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z518.3(M+H)+。
实施例593
(1R)-1′-[(1-{4-[4-(环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z500.3(M+H)+。
实施例594
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z518.2(M+H)+。
实施例595
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z502.3(M+H)+。
实施例596
(1R)-1’-[(1-{2-氟-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z520.3(M+H)+。
实施例597
(1R)-1′-[(1-{4-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z530.3(M+H)+。
实施例598
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1-2中所描述的方法制备 的。LCMS：m/z508.3(M+H)+。
实施例599
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸丙酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z522.3(M+H)+。
实施例600
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z493.1(M+H)+。
实施例601
(1R)-1’-[(1-{2-氟-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z520.3(M+H)+。
实施例602
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z518.2(M+H)+。
实施例603
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备 的。LCMS：m/z495.2(M+H)+。
实施例604
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z509.2(M+H)+。
实施例605
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸丙酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z522.2(M+H)+。
实施例606
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸异丙酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z522.2(M+H)+。
实施例607
4-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-异丁基酯
本化合物是用类似于实施例421步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z537.1(M+H)+
实施例608
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z504.3(M+H)+。
实施例609
(1R)-1’-[(1-{2-氟-4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基}环丙基)羰基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于实施例421步骤1中所描述的方法，继之以实施例414中所述的BOP催化的偶联反应制备的。LCMS：m/z 52 1.3(M+H)+。
实施例610
N，N-二甲基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z482.2(M+H)+。
实施例611
N-乙基-5-[4-(1-([(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z482.2(M+H)+。
实施例612
N-异丙基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z496.2(M+H)+。
实施例613
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z486.2(M+H)+。
实施例614
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z500.2(M+14)+。
实施例615
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z514.2(M+H)+。
实施例616
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z500.2(M+H)+。
实施例617
5-[3-氟-4-(1-{[(1 R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z487.2(M+H)+。
实施例618
N-乙基-5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z501.2(M+H)+。
实施例619
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[-，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]- 1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z515.2(M+H)+。
实施例620
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z501.2(M+H)+。
实施例621
6-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-甲基烟酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z486.1(M+H)+。
实施例622
6-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N，N-二甲基烟酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z500.2(M+H)+。
实施例623
N-甲基-6-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]烟酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z468.2(M+H)+。
实施例624
N，N-二-甲基-6-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]烟酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备 的。LCMS：m/z482.2(M+H)+。
实施例625
(1R)-1’-({1-[4-(1-异丁酰-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例454的方法制备的。LCMS：m/z485.3(M+H)+。
实施例626
(1R)-1’-({1-[4-(1-丙酰-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例454的方法制备的。LCMS：m/z471.3(M+H)+。
实施例627
(1R)-1’-({1-[3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例94的方法制备的。LCMS：m/z433.1(M+H)+。
实施例628
4-(4-{1-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
步骤1.3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.40g，0.0130mol)、4-溴-2-甲基-2-丁烯(3.00mL，0.0260mol)在15.0mL饱和氯化铵和四氢呋喃(3.00mL，0.0370mol)中的悬浮液中于室温加入锌(1.70g，0.0260mol)。在开始搅拌之后不久，就释放出气体和热量。30-45分钟以后，将所得浅灰色混合物通过硅藻土过滤。用EtOAc萃取滤液。把有机层合并，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用0-40％  EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得所需产物，LCMS(M+Na)278.2。
步骤2.4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向硼烷-二甲硫络合物(0.409mL，0.00460mol)在二氯甲烷(6.00mL，0.0936mol)内的溶液中，于室温搅拌下缓慢加入3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.20g，0.0125mol)在二氯甲烷(6.00mL，0.0936mol)中的溶液。2小时后，于5℃把反应混合物缓慢加到氧化铬(VI)(7.52g，0.0752mol)在乙酸(45.00mL，0.7915mol)和水(5.00mL，0.278mol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时后，加入水(60mL)和二氯甲烷(30mL)。分离有机层，并将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。把有机层合并，用盐水(2×30mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用0-50％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得产物。LCMS(M+Na)292.2。
步骤3.4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-2-酮盐酸盐
将4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.20g，0.00074mol)用氯化氢在1，4-二烷(4.00M，5.00mL)中的溶液于室温处理2小时。真空中除去挥发物，并将所得HCl盐直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(M+H)170.2。
步骤4.1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸
本化合物是用类似于所描述的合成实施例238步骤1的方法制备的。NMR分析证实形成了所需产物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤5.4-(4-{1-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-2-酮盐酸盐(20.3mg，0.0000988mol)和1-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基}环丙烷甲酸(36.0mg，0.0000988mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.30mL，0.0039mol)中的混合物中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(48.1mg，0.000109mol)，继之加入N，N-二异丙基乙胺(0.0206mL，0.000118mol)。室温搅拌1小时后，用水中止反应混合物，并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并干燥。将残余物直接用于下一 个步骤而无需进一步纯化。LCMS(M+H)516.3.(M+Na)538.3。
步骤6.4-(4-{1-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
将4-(4-{1-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25.0mg，0.0000485mol)用TFA处理。室温搅拌30分钟后，真空中去除挥发物，并将残余物在高真空下干燥。把所得TFA盐溶解于二氯甲烷(0.25mL，0.0039mol)，并向其中加入三乙胺(0.0203mL，0.000145mol)，继之加入氯甲酸甲酯(0.00749mL，0.0000970mol)。把反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空中除去溶剂。将残余物用甲醇稀释，并且直接施加在RP-HPLC上，获得了所需产物。LCMS(M+H)474.2。
实施例629
4-(4-{1-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例628步骤1-6中所描述的方法制备的。LCMS：m/z488.3(M+H)+。
实施例630
7-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-2-酮
本化合物是用类似于实施例628步骤1-3和5中所描述的方法制备的。LCMS：m/z348.2(M+H)+。
实施例631
4-(3-氟-4-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。LCMS：m/z453.2(M+H)+。
实施例632
4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 甲酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z436.2(M+H)+。
实施例633
4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z450.3(M+H)+。
实施例634
1-乙酰基-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z420.2(M+H)+；442.3(M+Na)+。
实施例635
1-(3-甲基丁酰基)-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z448.3(M+H)+。
实施例636
1-(环丙基羰基)-4-(5-{1-[(3-吡啶-3-基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}吡啶-2-基)哌嗪
本化合物是用类似于实施例163步骤1-4中所描述的方法制备的。LCMS：m/z446.3(M+H)+；468.2(M+Na)+。
实施例637
4-(3-氟-4-{1-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)羰基]环丙基}苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例421的方法制备的。 LCMS：m/z458.2(M+H)+。
实施例638
(1R)-1’-{[1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
步骤1.1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲腈
于50℃向搅拌着的(6-氯吡啶-3-基)乙腈(8.00g，0.0524mol)、苄基三乙基氯化铵(0.8g，0.004mol)和1-溴-2-氯-乙烷(8.69mL，0.105mol)的混合物中滴加氢氧化钠50％水溶液(16.1mL，0.419mol)。搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，并将所得层分离。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层相继用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过combiflash进行纯化，获得2.5g纯产物，为白色固体。
步骤2.1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲腈
于室温向1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷甲腈(200.0mg，0.001120mol)在1，4-二烷(8.00mL，0.102mol)内的溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(l28.3mg，0.001344mol)、乙酸钯(25.2mg，0.000112mol)和叔丁醇钠(288mg，0.00291mol)。把反应混合物脱气，然后在150℃微波照射40分钟。用水中止反应混合物，并用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将粗产物通过combiflash进行纯化。LCMS：m/z200.2(M+H)+。
步骤3.1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸二盐酸盐
向微波管形瓶中加入1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲腈(42.00mg，0.0002l08mol)和氯化氢(1.00mL，0.0326mol)。将混合物在100℃搅拌2小时。反应完成时，将粗产物与甲苯共沸3次，并将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4.1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷羰基氯二盐酸盐
于0℃向1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷甲酸二盐酸盐(61.00mg，0.0002095mol)中加入亚硫酰氯(1.00mL，0.0137mol)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物与甲苯(3×) 共沸，并用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤5.(1R)-1’-{[1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙基]羰基}-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′吡咯烷]-3-酮
于0℃向1-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-基)环丙烷羰基氯二盐酸盐(64.00mg，0.0002067mol)和(7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸-(1R)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮(1∶1)(87.3mg，0.000207mol)在二氯甲烷(1.00mL，0.0156mol)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.000827mol)。将反应混合物在室温搅拌1-2小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物用制备LCMS纯化两次，获得产物为TFA盐。LCMS：m/z391.2(M+H)+。
实施例639
(1R)-1’-({1-[6-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z404.2(M+H)+。
实施例640
[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]氨基甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z426.2(M+H)+。
实施例641
[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]氨基甲酸甲酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z425.2(M+H)+。
实施例642
(1R)-1’-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例257的方法制备的。LCMS：m/z418.2(M+H)+。
实施例643
(1R)-1’-[(1-{4-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基}环丁基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例163的方法制备的。LCMS：m/z500.2(M+H)+。
实施例644
4-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]哌嗪-1-甲酸乙酯
本化合物是用类似于所描述的合成实施例163的方法制备的。LCMS：m/z491.2(M+H)+。
实施例645
1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-3-醇
步骤1.3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.50g，0.0205mol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(4.75mL，0.0412mol)在25.0mL饱和氯化铵和四氢呋喃(4.75mL，0.0586mol)中的悬浮液中，于室温加入锌(2.70g，0.0412mol)。在开始搅拌之后不久，就逸出放出气体和热。45分钟后，将所得浅灰色混合物通过硅藻土过滤。把滤液的层分离，并将滤液的水层用EtOAc萃取。把有机层合并，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化，用0-40％EtOAc己烷中的混合物洗脱，获得所需产物。LCMS(M+Na)290.2。
步骤2.3-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-3-醇
把3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(56mg， 0.00019mol)溶解于甲醇中，并向该溶液中加入Pd/C(10％无水，10mg)。将该反应容器用氢气吹扫，并且在氢气囊下搅拌3小时。过滤去催化剂，并将滤液真空浓缩，获得所需产物。LCMS(M+H)＝158。
步骤3.1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-3-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-3-醇
把3-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-3-醇(29.5mg，0.000188mol)溶解于DMF中，向该溶液中加入1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(44.3mg，0.000225mol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(99.6mg，0.000225mol)和N，N-二异丙基乙胺(49μL，0.00028mol)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将产物通过制备HPLC进行纯化。LCMS(M+H)＝336。
实施例646
7-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷步骤1.3-碘代-4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，0.00392mol)在无水乙腈(20.00mL，0.3829mol)内的溶液中加入碳酸氢钠(0.658g，0.00783mol)和碘(2.98g，0.0117mol)。将所得混合物避光，并且在室温搅拌24小时。把混合物冷却至0℃，并谨慎地加入硫代硫酸钠直到黑色碘的颜色消失为至。将反应混合物的层分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥并真空浓缩。将醚粗产物通过CombiFlash进行纯化，用0-30％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得碘代醚，为非对映体的混合物。LCMS(M+Na)404.1。
步骤2.4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将3-碘代-4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.47g，0.0012mol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.456mL，0.00148mol)和2，2′-偶氮-二-异丁腈(0.002g，0.00001mol)在甲苯(10.00mL，0.09388mol)中的混合物在90℃加热过夜。真空中除去挥发物，并将残余物通过CombiFlash进行纯化，用0-30％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得THF化合物。LCMS(M+Na)278.2。
步骤3.7-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}-4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4，4]壬烷
将2，3，3-三甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(25.0mg，0.0000979mol)和4，4-二甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(25.0mg，0.0000979mol)混合物在室温用1mL TFA处理30分钟。真空中除去挥发物，并将所得TFA盐直接用于下一步骤。向上面制备的TFA盐在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL，0.0064mol)中的混合物中加入1-(4氯苯基)环丙烷甲酸(38.5mg，0.000196mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(104mg，0.000235mol)，继之加入N，N-二异丙基乙胺(0.0853mL，0.000490mol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后将产物分离并通过RP-HPLC进行纯化。LCMS(M+H)334.2。
实施例647
4-(4-{1-[(3-叔丁基-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]环丙基}-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
本化合物是用类似于实施例628步骤1&3-6中所描述的方法制备的。LCMS：m/z448.1(M+H)+and470.1(M+Na)+。
实施例648
N，N-二乙基-5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z528.2(M+H)+。
实施例649
(1S)-1’-({1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例103的方法制备的。LCMS：m/z425.1(M+H)+。
实施例650
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例118的方法制备的。LCMS：m/z419.1(M+H)+。
实施例651
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例118的方法制备的。LCMS：m/z419.1(M+H)+。
实施例652
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例118的方法制备的。LCMS：m/z419.1(M+H)+。
实施例653
(1R)-1’-({1-[2-氟-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]环丙基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-3-酮
本化合物是用类似于所描述的合成实施例118的方法制备的。LCMS：m/z419.1(M+H)+。
实施例654
N-乙基-5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备的。LCMS：m/z500.2(M+H)+。
实施例655
5-[3-氟-4-(1-{[(1R)-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1’-基]羰基}环丙基)苯基]-N-异丙基吡啶-2-甲酰胺
本化合物是用类似于实施例250步骤1&2中所描述的方法制备 的。LCMS：m/z514.2(M+H)+。
实施例A
11βHSD1的酶试验
所有体外试验都是用澄清的裂解物(lysates)作为11βHSD1活性的来源进行的。通过离心来收获表达全长人11βHSD1的表位标记变型的HEK-293瞬时转染子。将大约2×107个细胞重悬于40mL裂解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中，并在微流化仪中裂解。通过离心将裂解物澄清，将悬浮物分成等份试样并冷冻。
通过闪烁亲近测定法(SPA)来在体外评估试验化合物对11βHSD1的抑制。将无水试验化合物以5mM溶解在DMSO中。这些混合物在DMSO中稀释至适于SPA测定的浓度。将0.8μL两倍系列稀释的化合物在DMSO中点到384孔平板中，使得包括3log的化合物浓度。将20μL澄清的裂解物加到每个孔中。通过加入20μL在测定缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)中的底物-辅因子混合物至400μM NADPH、25nM H-可的松和0.007％Triton X-100的终浓度，来开始反应。将平板在37℃培养1小时。通过加入40μL抗小鼠包被的SPA珠来中止反应，所述SPA珠已经与10μM甘珀酸和皮质醇-特异性单克隆抗体预培养过。将中止反应的平板在室温培养最少30分钟，然后在Topcount闪烁计数器上读取。按常规进行不具有裂解物、具有抑制的裂解物和不具有mAb的对照。在这些条件下，在未抑制的反应中，约30％输入的可的松被11βHSD1还原。
根据该测定，具有小于约20μM的IC50值的试验化合物被认为有活性。
实施例B
基于细胞的HSD活性测定
通过Ficoll密度离心从正常人类志愿者中分离出外周血液单核细胞(PBMC)。在96孔平板中，将细胞以4×105个细胞/孔铺在200μL AIMV(Gibco-BRL)培养基中。把细胞用50ng/ml重组人IL-4(R&D Systems)刺激过夜。在接下来一天的早晨，在或不在各种浓度化合物存在下加 入200nM可的松(Sigma)。将细胞培养48小时，然后收获上清液。通过市售ELISA(Assay Design)测定可的松向皮质醇的转化。
根据该测定，具有小于约20μM的IC50值的试验化合物被认为有活性。
实施例C
评估MR拮抗作用的细胞测定
基本上按照文献中的方法进行MR拮抗作用测定(Jausons-1offreda等人.J Biolumin and Chemilumin，1994，9：217-221)。简言之，将HEK293/MSR细胞(Invitrogen Corp.)用三种质粒共转染：1)设计用来表达GAL4 DNA结合域与盐皮质激素受体配体结合域的融合蛋白的一种质粒，2)含有位于萤火虫报道基因上游的GAL4上游激活序列的一种质粒(pFR-LUC，Stratagene，Inc.)，和3)含有克隆在胸苷激酶启动子下游的Renilla荧光素酶报道基因的一种质粒(Promega)。使用FuGENE6试剂(Roche)进行转染。把转染的细胞准备用于随后的转染24小时后测定。
为了评估化合物拮抗MR的能力，将试验化合物在补充有1nM醛固酮的细胞培养基(E-MEM，10％炭提纯的FBS，2mM L-谷氨酰胺)中稀释，并且给转染的细胞施加16-18小时。将细胞与试验化合物和醛固酮培养后，使用Dual-Glo Luciferae Assay System(Promega)测定萤火虫荧光素酶(醛固酮的MR激动作用标志)和Renilla荧光素酶(标准化对照)的活性。通过监测试验化合物减弱醛固酮诱导的氧化成荧光素酶活性的能力来测定对盐皮质激素受体的拮抗作用。
具有100μM或更小IC50的化合物被认为有活性。
除了本文所述方案以外，通过前面的描述，对本发明的各种修饰对于本领域技术人员来说是显而易见的。这样的修饰也在权利要求书范围内。在本申请中引用的每一参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (16)

1.化合物N-甲基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐。
2.化合物N-甲基-5-[4-(1-{[(1R)-3-氧代-1′H，3H-螺『2-苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]-1′-基]羰基}环丙基)苯基]吡啶-2-甲酰胺。
3.包含权利要求1的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体的组合物。
4.包含权利要求2的化合物和至少一种可药用载体的组合物。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血糖、高血压、高脂血症、认知损伤、痴呆、青光眼、高血压、心血管病、骨质疏松和炎症。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
7.权利要求5的应用，其中所述疾病是肥胖症。
8.权利要求5的应用，其中所述疾病是糖尿病。
9.权利要求5的应用，其中所述疾病是葡萄糖不耐受。
10.权利要求5的应用，其中所述疾病是胰岛素抗性。
11.权利要求5的应用，其中所述疾病是高血糖。
12.权利要求5的应用，其中所述疾病是高血压。
13.权利要求5的应用，其中所述疾病是高脂血症。
14.权利要求5的应用，其中所述疾病是心血管病。
15.权利要求2的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、高血糖、高血压、高脂血症、认知损伤、痴呆、青光眼、高血压、心血管病、骨质疏松和炎症。
16.权利要求2的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
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