PT1248604E - Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv - Google Patents

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PT1248604E
PT1248604E PT01909661T PT01909661T PT1248604E PT 1248604 E PT1248604 E PT 1248604E PT 01909661 T PT01909661 T PT 01909661T PT 01909661 T PT01909661 T PT 01909661T PT 1248604 E PT1248604 E PT 1248604E
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PT
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dpp
combination
association
antidiabetic
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PT01909661T
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Edwin Bernard Villhauer
Boerk Balkan
Thomas Edward Hughes
David Grenville Holmes
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1248604 1 DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇÕES COMPREENDENDO INIBIDOR DE DIPEPTIDILPEPTIDASE—IV" A invenção relaciona-se com uma associação, tal como uma preparação em associação ou uma composição farmacêutica, respectivamente, que compreende um inibidor de dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV) que é (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido, e pelo menos mais um composto antidiabético, seleccionado de tiazolidinodionas (glitazonas) antidiabéticas, agonistas de PPARy de tipo não glitazona e agonistas duplos de PPARy/PPARa, para utilização simultânea, separada ou sequencial, especialmente na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de patologias mediadas por dipeptidil-peptidase-IV (DPP-IV), em especial diabetes, mais especialmente diabetes mellitus de tipo 2, patologias de intolerância à glucose (IGT), patologias de alteração da glucose em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose; com a utilização dessa associação para a preparação de uma preparação farmacêutica para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento dessas patologias; com a utilização dessa associação para o tratamento cosmético de um mamífero de forma a realizar uma perda de peso corporal com efeitos vantajosos do ponto de vista cosmético; com um 2 ΡΕ1248604 método de prevenção, atraso da progressão ou tratamento de patologias mediadas por DPP-IV; e com um método de melhoramento do aspecto corporal de um animal de sangue quente. O pedido de patente WO 99 38501 descreve a associação de inibidores de DPP-IV com vários antidiabé-ticos, mas não as associações especificas da presente invenção. A DPP-IV é responsável pela inactivação de GLP-1. Mais especificamente, a DPP-IV gera um antagonista de receptores de GLP-1 e encurta assim a resposta fisiológica a GLP-1. GLP-1 é um dos principais estimuladores da secreção de insulina pancreática e tem efeitos vantajosos directos sobre a eliminação de glucose. A diabetes mellitus não insulino dependente (diabetes mellitus de tipo 2) é caracterizada por resistência a insulina periférica acrescida e secreção anormal de insulina. Estão identificadas pelo menos três anomalias de secreção de insulina: na primeira fase, perde-se a secreção de insulina e na segunda fase a insulina está atrasada e é desadequada perante os níveis de glucose circulante elevados. Sabe-se que várias entidades metabólicas, hormonais e farmacológicas estimulam a secreção de insulina incluindo glucose, aminoácidos e péptidos gastrointestinais. O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) estabeleceu que o abaixamento da glucose no sangue está associada a reduções no aparecimento e evolução de complicações microvasculares diabéticas 3 ΡΕ1248604 (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). A IGT é uma homeostasia da glucose relacionada de perto com a diabetes mellitus de tipo 2. Ambas as patologias acarretam um grande risco de doença macrovascular. Consequentemente, um foco terapêutico é na optimização e normalização potencial do controlo glicémico em indivíduos com diabetes mellitus de tipo 2, patologias de alteração da glucose em jejum, ou IGT. Os agentes actualmente disponíveis necessitam de ser melhorados de forma a responder melhor a este desafio terapêutico. A presente invenção relaciona-se com uma associação que compreende um inibidor de DPP-IV que é (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) em forma livre ou em forma de sal farmaceu-ticamente aceitável, e pelo menos mais um composto antidiabético seleccionado de tiazolidinodionas (glitazo-nas) antidiabéticas, agonistas de PPARy de tipo não glita-zona e agonistas duplos de PPARy / PPARa, ou o sal farma-ceuticamente aceitável de um desses compostos e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização simultânea, separada ou sequencial, particularmente na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de patologias mediadas por DPP-IV, em particular patologias de intolerância à glucose (IGT), patologias de alteração da glucose em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose, e preferencialmente diabetes, especialmente diabetes mellitus de tipo 2. Essa associação 4 ΡΕ1248604 é preferencialmente uma preparaçao em associaçao ou uma composição farmacêutica. 0 inibidor de DPP-IV da invenção é (S)—1—[(3— hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido.
Salvo indicação em contrário na presente descrição os radicais orgânicos designados "inferior" contêm não mais do que 7, preferencialmente não mais do que 4, átomos de carbono e as seguintes expressões têm os significados indicados adiante:
Halogéneo representa preferencialmente flúor, cloro ou bromo.
Alquilo inferior, salvo indicação em contrário, é preferencialmente etilo ou, mais preferencialmente, metilo. (Ci-8)Alquilo é alquilo ramificada ou preferencialmente não ramificado, preferencialmente alquilo inferior, e.g. metilo ou etilo.
Alcileno inferior é preferencialmente metileno, etileno ou propileno. Pode estar não substituído ou substituído e.g. por hidroxilo.
Alcoxi inferior é preferencialmente metoxi ou etoxi. (C2-4) Alcoxi é e.g. etoxi ou metoxi. 5 ΡΕ1248604
Cicloalquilo é e.g. C3-Ci2CÍcloalquilo, preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclodecilo; ou bicicloalquilo tal como biciclo-heptilo. Cicloalcenilo é preferencialmente 1-ciclo-hexenilo, 2-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, 1-ciclopentenilo ou 1-ciclopentenilo. (Ci~3) Hidr oxi alqui1 o é e.g. 3-hidroxipropilo, 1-hidroxietilo ou hidroximetilo. C4-C6-Alcilenimino que está não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo inferior é, por exemplo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, metil-l-piperidinilo ou hexametilenimino. Preferencialmente, C4-C6-alcilenimino é 1-piperidinilo.
Uma unidade carbocíclica [3.1.1]bicíclica opcionalmente substituída como definido acima preferencialmente é biciclo[3.1.1]hept-2-ilo opcionalmente dissubstituído na posição 6 com metilo, ou biciclo[3.1.1]hept-3-ilo opcionalmente trissubstituído com um grupo metilo na posição 2 e dois grupos metilo na posição 6. Uma unidade carbocíclica [2.2.1]bicíclica opcionalmente substituída como definido acima preferencialmente é biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Arilo compreende preferencialmente 6 a 12 átomos de carbono e é e.g. fenilo, tolilo ou naftilo, cada um dos 6 ΡΕ1248604 quais pode estar substituído e.g. por alquilo inferior ou halogéneo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um radical heterocíclico aromático seleccionado, por exemplo, do grupo que consiste em pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imida-zolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxa-zolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazo-lilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirida-zinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzo-tienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquino-linilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopi-ridilo, furopiridinilo, di-hidrobenzoisotiazolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo e tetra-hidro-quinazolinilo.
Os inibidores de DPP-IV estão genericamente e especificamente descritos no WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309. O LAF237 está especificamente descrito no Exemplo 1 do WO 00/34241. A tiazolidinodiona (glitazona) antidiabética é 7 ΡΕ1248604 por exemplo, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metilo)-2H-l-ben-zopiran-6-il)metil-tiazolidino-2,4-diona (englitazona), 5- {[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidino-2,4-diona (darglitazona), 5—{ [4—(1 — metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi) fenil]- metil}-tiazolidino-2,4-diona (DRF2189), {4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzi1}-tiazolidino-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidino-2,4-diona (AY- 31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil ] fenil}- metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hi- droxietoxi]-benzil}-tiazolidino-2,4-diona (AD-5075), 5— [ 4 — (1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidino-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi )fenilmetil}-tiazolidino-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fe- nil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidino-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)-tiazolidino-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridinil)etoxi)-fenil]-metil}tiazo-lidino-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-(3,4-di-hidro-6-hi- droxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidino-2,4-diona (troglitazona), 5—[6— (2-fluoro-benziloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidino-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}- tiazolidino-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). ΡΕ1248604
Preferencialmente, a tiazolidinodiona antidia- bética é um composto de fórmula VIII,
kF2 0
em que M representa naftilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzopiranilo, índole, fenilo (opcionalmente substituído por halogéneo) ou feniletinilo (opcionalmente substituído por halogéneo); RPi representa halogéneo ou um radical -QRp4, em que Q pode ser oxigénio, alcileno inferior, carbonilo ou -NH-,
Rp4 é naftilo; fenilo, não substituído ou substituído por 2,4-dioxo-5-tiaazolidinilo; ou alquilo inferior ou hidroxi alquilo inferior, não substituído ou substituído por a) indole ou 2,3-di-hidroindole, 9 ΡΕ1248604 b) piridilo, alquil inferior-piridilo, N-alquil inferior-N-piridilamino ou halogenofenilo, c) di-hidrobenzopiranilo, que está não substituído ou substituído por hidroxilo e alquilo inferior, d) oxazolilo, que está substituído por alquilo inferior e fenilo, e) cicloalquilo, que está não substituído ou substituído por alquilo inferior, ou f) arilcicloalquilcarbonilo ; Κβ2 representa hidrogénio ou trifluorometilfenil-alquil inferior carbamoílo; e representa hidrogénio ou arilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Preferencialmente, o composto de fórmula VIII é seleccionado do grupo que consiste em (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidino-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil)-tiazolidino-2,4-diona (dargli-tazona), 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil}- tiazolidino-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)- etoxi)fenil]metil)-tiazolidino-2,4-diona (DRF2189), 5—{4— [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzi1}-tiazolidino- 2.4- diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidino- 2.4- diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)- 10 ΡΕ1248604 metil]feniljmetano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzil}-tiazolidino-2,4-diona (AD-5075), 5 —[4 —(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzi1]- tiazolidino-2,4-diona (DN-108), 5-{ [4-(2-(2,3-di-hidro- indol-l-il)etoxi)fenil]metil)-tiazolidino-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidino- 2.4- diona, 5-[3-(4-clorofenil)]-2-propinil]-5-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidino-2,4-diona, 5-[6-(2-fluoro-ben-ziloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidino-2,4-diona (MCC555), 5-{ [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil)tiazolidino-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)-benzamida (KRP297) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais preferencialmente, o composto de fórmula VIII é seleccionado do grupo que consiste em 5—{ [4—(2 — (metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidino- 2.4- diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)eto xi ) fenil ] -metil } -tiazolidino-2 , 4-diona (pioglitazona) e 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-ben-zopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil)-tiazolidino-2,4-diona (troglitazona), MCC555, T-174 e KRP297, especialmente rosiglitazona, pioglitazona e troglitazona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As glitazonas 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)-fenil]-metil}tiazolidino-2,4-diona (pioglitazona, EP 0 193 256 Al), 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]-metil}-tiazolidino-2,4-diona (rosiglitazona, EP 0 306 228 11 ΡΕ1248604 AI), 5-([4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil)tiazolidino-2, 4-diona (troglitazona, EP 0 139 421), (S)-((3,4-di-hidro-2- (fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidino-2, 4-diona (englitazona, EP 0 207 605 Bl), 5-(2,4-dioxotiazo- lidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)ben-zamida (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)- naftalen-2-ilmetil]tiazolidino-2, 4-diona (MCC555, EP 0 604 983 Bl), 5-([4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopro-pil)-fenil]-metil)-tiazolidino-2,4-diona (darglitazona, EP 0 332 332), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidino-2,4-diona (AY-31637, U.S. 4 997 948), 5-([4-(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona (ciglitazona, U.S. 4 287 200) estão em cada caso genericamente e especificamente descritas nos documentos citados entre parênteses a seguir a cada substância, em cada caso em particular nas reivindicações de composto e nos produtos finais dos exemplos de aplicação. A preparação de DRF2189 e de 5—{[4—(2—(2,3—di— hidroindol-l-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidino-2,4-diona está descrita em B. B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Exemplos 2d e 3g nas páginas 1627 e 1628. A preparação de 5-[3-( 4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsul-fonil)-tiazolidino-2,4-diona e dos outros compostos em que A é feniletinilo aqui mencionados pode ser feita de acordo com os métodos descritos em J. Wrobel et ai., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.
Em particular, MCC555 pode ser formulado como descrito na página 49, linhas 30 a 45, da EP 0 604 983 Bl; 12 ΡΕ1248604 englitazona como descrito desde a página 6, linha 52, até à página 7, linha 6, ou de forma análoga aos Exemplos 27 ou 28 da página 24 da EP 0 207 605 Bl; e a darglitazona e a 5-(4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil)-tiazoli-dino-2,4-diona (BM-1 3.1246) podem ser formuladas como descrito na página 8, linha 42 até à linha 54 da EP 0 332 332 Bl. O AY-3163 7 pode ser administrado como descrito na coluna 4, linhas 32 a 51 da U.S. 4 997 948 e a rosiglita-zona como descrito na página 9, linhas 32 a 40 da EP 0 306 228 Al, esta última preferencialmente como o seu sal maleato. A rosiglitazona pode ser administrada na forma em que está comercializada e.g. com a marca comercial AVANDIA™. A troglitazona pode ser administrada na forma em que está comercializada e.g. com os nomes comerciais ReZulin™, PRELAY™, ROMOZIN™ (no Reino Unido) ou NOSCAL™ (no Japão). A pioglitazona pode ser administrada como descrito no Exemplo 2 do EP 0 193 256 Al, preferencialmente na forma do sal monocloridrato. Correspondendo às necessidades do doente individual pode ser possível administrar pioglitazona na forma em que está comercializada e.g. com o nome comercial ACTOS™. A ciglitazona pode, por exemplo, ser formulada como descrito no Exemplo 13 da U.S. 4 287 200.
Os agonistas de PPARy de tipo não glitazona são especialmente análogos de N-(2-benzoílfenil)-L-tirosina, e.g. GI-262570, e JTT501. O termo "agonistas duplos de PPARy/PPARa" tal como aqui utilizado significa compostos que são ao mesmo 13 ΡΕ1248604 tempo agonistas de PPARy e PPARa. Os agonistas duplos de PPARy/PPARa preferidos são especialmente os oo-[(oxoqui-nazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos e os seus análogos, muito especialmente o composto DRF-554158, descrito no WO 99/08501 e o composto NC-2100 descrito por Fukui em Diabetes 2000, 49(5), 759-767.
Analogamente também estão abrangidos os correspondentes estereoisómeros bem como os correspodentes polimorfos, e.g., modificações cristalinas, que estão descritos nos documentos de patentes citados. 0 inibidor de DPP-IV é (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-cyano-pyrrolidina e o composto antidiabético adicional é seleccionado do grupo que consiste em rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um desses compostos. 0 termo "prevenção" significa administração profiláctica da associação a doentes saudáveis para impedir o aparecimento das patologias aqui mencionadas. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profiláctica dessa associação a doentes que estão num pré-estádio das patologias, especialmente diabetes, a ser tratadas. 0 termo "atraso da progressão" aqui utilizado significa a administração da associação, tal como uma preparação em associação ou composição farmacêutica, a doentes que estão num pré-estádio da patologia, 14 ΡΕ1248604 especialmente diabetes, a ser tratada doentes esses a quem é diagnosticada uma formas preliminar da correspondente patologia. A estrutura dos agentes activos identificados pelos números de código, nomes genéricos ou nomes comerciais podem ser obtidas da edição actual do manual de referência corrente "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications). Qualquer especialista na matéria é completamente capaz de identificar os agentes activos e, com base nessas referências, é capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de ensaio correntes, tanto in vitro como in vivo.
Os compostos a ser associados podem estar presentes como sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácido. Os correspondentes sais de adição de ácido também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicional presente. Os compostos com um grupo ácido (por exemplo COOH) também podem formar sais com bases. Por exemplo, os compostos a ser associados podem estar presente como um sal de sódio, como um maleato ou como um dicloridrato. A substância activa ou um seu sal farmaceuticamente aceitável também pode ser utilizada na forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização. 15 ΡΕ1248604
Um composto antidiabético, seleccionado de tia-zolidinodionas (glitazonas) antidiabéticas, agonistas de PPARy de tipo não glitazona e agonistas duplos de PPARy/PPARa, ou um sal f armaceuticamente aceitável desse composto, será daqui em diante aqui referido como PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO.
Uma preparação em associação que compreende um inibidor de DPP-IV que é (S)-1-[(3-hidroxi-l-adaman-til)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO e opcionalmente pelo menos um, i.e., um ou mais, e.g. dois, veiculo farmaceuti-camente aceitável para utilização simultânea, separada ou sequencial é especialmente um "kit de partes" no sentido em que os componentes, um inibidor de DPP-IV que é (S)—1—[(3— hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO, podem ser administrados independentemente ou por utilização de diferentes associações fixas com quantidades determinadas dos componentes, i.e. em diferentes momentos ou simultaneamente. As partes do kit de partes podem então, e.g., ser administradas simultaneamente ou interpoladas cronologicamente, isto é em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de tal modo que o efeito sobre a doença ou patologia tratada na utilização combinada das 16 ΡΕ1248604 partes seja maior do que o efeito que seria obtido pela utilização de só um qualquer dos componentes. Preferencialmente, há pelo menos um efeito vantajoso, e.g., um aumento mútuo do efeito de um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico associado numa dosagem não eficaz de um de cada um dos componentes, e especialmente uma sinergia, e.g. um efeito mais do que aditivo, entre um inibidor de DPP-IV em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO. A natureza das patologias mediadas por DPP-IV, especialmente diabetes, patologias de alteração da glucose em jejum, e IGT, é multifactorial. Em certas circunstâncias, podem ser associados fármacos com diferentes mecanismos de acção. Contudo, considerando apenas qualquer associação de fármacos com diferente modo de acção mas actuando num campo semelhante não conduz necessariamente a associações com efeitos vantajosos. 0 que é mais surpreendente é a constatação experimental de que a administração associada da composição de acordo com a reivindicação 1 resulta não só num efeito terapêutico vantajoso, especialmente num efeito sinérgico, mas também em vantagens adicionais que resultam do tratamento de associação tais como um surpreendente 17 ΡΕ1248604 prolongamento da eficácia, uma maior variedade de tratamento terapêutico e efeitos surpreendentemente vantajosos sobre doenças e patologias associadas a diabetes, e.g. menos ganho de peso.
Vantagens adicionais são que se pode utilizar doses mais baixas dos fármacos individuais a ser associados de acordo com a presente invenção para reduzir a dosagem, por exemplo, que as dosagens frequentemente não só são mais pequenas como necessitam de ser aplicadas menos frequentemente, ou podem ser utilizadas para diminuir a incidência de efeitos secundários. Isto está de acordo com os desejos e os requisitos dos doentes a ser tratados.
Pode demonstrar-se por modelos de ensaio estabelecidos e especialmente os modelos de ensaio aqui descritos que a associação do inibidor de DPP-IV (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), e pelo manos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO resulta numa prevenção ou preferencialmente tratamento mais eficaz de patologias mediadas por DPP-IV, em particular diabetes, especialmente diabetes mellitus de tipo 2, patologias de alteração da glucose em jejum, e patologias de IGT. 0 especialista na técnica pertinente é totalmente capaz de seleccionar um modelo de ensaio em animais para provar as indicações terapêuticas e efeitos vantajosos aqui referidos anteriormente e adiante. A actividade farmacológica pode, por exemplo, ser demonstrada seguindo essen- 18 ΡΕ1248604 cialmente um procedimento de ensaio in vivo em ratinhos ou num estudo clinico como aqui descrito adiante.
Ensaio in vivo em ratinhos para controlo da glucose no sangue
Ratinhos ICR-CDI (machos, cinco semanas de idade, peso corporal: cerca de 20 g) são privados de alimento durante 18 horas, e depois utilizados como indivíduos de teste. A associação de acordo com a presente invenção e as substâncias activas por si sós são suspensas em 0,5% de CMC-solução tampão de cloreto de sódio 0,14 M (pH 7,4). A solução assim obtida é administrada oralmente em quantidades em volume fixo aos indivíduos de teste. Após um período de tempo pré-determinado, determina-se o decréscimo percentual da glucose no sangue em comparação com o grupo de controlo.
Estudo clínico duplamente cego, randomizado, em grupos paralelos em indivíduos com diabetes mellitus de tipo 2 desadequadamente controlada só pela dieta
Este estudo prova em especial a sinergia da preparação de associação ou composição farmacêutica reivindicada, respectivamente. Os efeitos vantajosos sobre patologias mediadas por DPP-IV, em especial diabetes mellitus de tipo 2, podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudo ou por alterações na concepção do estudo que são conhecidas por um especialista na matéria. 19 ΡΕ1248604 O estudo é, em especial, adequado para comparar os efeitos da monoterpêutica com um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO com os de uma associação de inibidor de DPP-IV mais um destes compostos sobre o controlo da glicémia.
Para este ensaio foram escolhidos indivíduos com um diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 que não conseguiram chegar próximo da normoglicémia (HbAic <6,8%) só com dieta. Os efeitos sobre o controlo da glicémia conseguidos com monoterapêutica com DPP-IV, monoterapêutica com um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO, e a terapêutica de associação de DPP-IV mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO são determinados neste estudo após 24 semanas com o controlo conseguido no placebo, continuando todos os indivíduos com a mesma dieta que no periodo antes do tratamento. Os parâmetros de controlo da glicémia são marcadores substitutivos validados para o tratamento da diabetes. A HbAic é o parâmetro individual mais fiável para avaliação do controlo da glicémia (D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care 1995, 18(6), 896-909) e é a principal variável de resposta neste estudo. Uma vez que a glicosilação da hemoglobina é determinada pela concentração de glucose no momento em que é produzido cada glóbulo vermelho, a HbAic proporciona uma estimativa da glucose média no sangue para os três meses anteriores.
Antes do início do tratamento duplamente cego durante 24 semanas, administra-se aos indivíduos durante quatro semanas os placebos equivalentes ao inibidor de DPP- 20 ΡΕ1248604 IV, e.g. LAF237, antes do pequeno-almoço, almoço e jantar, e os placebos equivalentes a um ou mais dos PARCEIROS DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO (período I) . Por exemplo, se for seleccionada para o estudo a tiazolidinodiona antidiabética troglitazona, os placebos equivalentes a troglitazona são preferencialmente administrados no período I só com o pequeno-almoço.
Os indivíduos são então separados em quatro grupos de tratamento durante o estudo duplamente cego de 24 semanas (período II) como indicado nas Tabelas 1 a 5 para o caso em que é escolhido DPP728 como o inibidor de DPP-IV e um dos fármacos compreendendo a tiazolidinodiona anti-diabética troglitazona, o derivado de ácido fenilacético antidiabético repaglinide, o inibidor de a-glucosidase acarbose, o derivado de D-fenilalanina antidiabético nateglinide ou a biguanida metformina é escolhido como o parceiro de associação.
Exemplos de associações a ser administradas TABELA 1: DPP728 mais troglitazona (Não faz parte da invenção reivindicada) DPP728 50 mg1 + placebo de troglitazona2 troglitazona 600 mg2 + placebo de DPP728 1 DPP728 50 mg1 + troglitazona 600 mg2 placebo de DPP7281 + placebo de troglitazona2 1 administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar; 2 administrado uma vez por dia com o pequeno-almoço 21 ΡΕ1248604 TABELA 2: DPP728 mais repaglinide (Nao faz parte da invenção reivindicada) DPP728 50 mg1 + placebo de repaglinide1_ repaglinide 1 mg1 + placebo de DPP7281_ DPP72 8 50 mg1 + repaglinide 1 mg1_ placebo de DPP7281 + placebo de repaglinide1 *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar TABELA 3: DPP728 mais acarbose (Não faz parte da invenção reivindicada)
*administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar **administrado no início do pequeno-almoço, almoço e jantar TABELA 4: DPP728 mais nateglinide (Não faz parte da invenção reivindicada) nateglinide (I) 120 mg1 + placebo de DPP7281 DPP728 50 mg * + placebo de nateglinide (I)1 nateglinide (I) 120 mg1 + DPP728 50 mg1 placebo de nateglinide (I)1 + placebo de DPP7281 1 administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar 22 ΡΕ1248604 TABELA 5; DPP728 mais metformina (Não faz parte da invenção reivindicada) metformina 500 mg** + placebo de DPP728*_ DPP72 8 50 mg* + placebo de metformina**_ metformina 500 mg** + DPP728 50 mg*_ placebo de metformina** + placebo de DPP728*_ *administrado antes do pequeno-almoço, almoço e jantar **administrado antes do pequeno-almoço e jantar
Os comprimidos de DPP728 contêm 50 mg do composto ou o correspondente placebo. Os comprimidos de ateglinide contêm 120 mg do composto ou o correspondente placebo. Os comprimidos de troglitazona a 200 mg, comprimidos de repaglinide a 1 mg, comprimidos de acarbose a 50 mg e comprimidos de metformina a 500 mg podem ser adquiridos comercialmente e sobre-encapsulados para corresponder às correspondentes cápsulas de placebo.
Os indivíduos são então separados em quatro grupos de tratamento para o estudo duplamente cego de 24 semanas (período II) como ilustrado na Tabela 1. Aproxi-madamente 170 indivíduos são randomizados por grupo de tratamento. A duração total do estudo incluindo o período de realização para cada indivíduo é de 28 semanas. A análise estatística pode ser efectuada por métodos conhecidos na técnica. O indivíduo é aconselhado a não tomar a dose da 23 ΡΕ1248604 manhã da medicação em estudo ou a tomar o pequeno-almoço no dia em que está marcada uma visita de estudo. A dose da manhã é administrada por pessoal do local após recolha de todas as amostras laboratoriais em jejum e depois de completados todos os procedimento de estudo. As visitas são calendarizadas para ser realizadas a intervalos de 2 semanas durante o periodo I, e a intervalos de 4 a 8 semanas durante o periodo II. Os indivíduos jejuaram durante pelo menos 7 horas por altura de cada visita. Todas as amostras de sangue para avaliações laboratoriais são colhidas entre as 7 h e as 10 h da manhã. Todos os testes são realizados de acordo com os princípios das Boas Práticas Laboratoriais de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
HbAic é determinada por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) utilizando o método de permuta iónica num analisador Diamat da Bio-Rad. Utiliza-se um método de afinidade de retaguarda se se observar picos de variantes de hemoglobina ou de degradação de hemoglobina.
Parâmetros adicionais a ser determinados são a glucose no plasma em jejum (FPG, "fasting plasma glucose"), lípidos (totais, colesterol de HDL (lipoproteínas de alta densidade) e LDL (lipoproteínas de baixa densidade) e triglicéridos) em jejum e peso corporal. A FPG será determinada utilizando o método da hexoquinase e o colesterol de LDL será calculado utilizando a fórmula de Friedewald se os triglicéridos forem <400 mg/dL (4,5 mmol/L). 24 ΡΕ1248604 Vários parâmetros do estudo descritos acima podem ser modificados, e.g. de modo a optimizar a dosagem para doenças ou indicações especiais aqui mencionadas, para resolver problemas de tolerabilidade durante o estudo ou para obter resultados semelhantes ou idênticos com menos esforço. Por exemplo, uma população de indivíduos diferente pode ser envolvida num destes ensaios clínicos, e.g. indivíduos com um diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 que atingiram próximo da normoglicémia (HbAic <6,8%) só com dieta, indivíduos com doenças que não diabetes mellitus, e.g. outras doenças metabólicas, ou indivíduos seleccionados por outros critérios, tais como idade ou sexo; o número de indivíduos pode ser diminuído, e.g. para um número entre 70 e 150, especialmente 100 ou 120, indivíduos por grupo de tratamento; podem ser eliminados grupos de tratamento (listados a título exemplificativo na Tabela 1), i.e. por exemplo para realizar um estudo com uma comparação da associação de um inibidor de DPP-IV e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO com um inibidor de DPP-IV só; o final do período de aplicação do placebo (período I) pode ser alterado, i.e. pode ser prolongado, encurtado ou eliminado; o esquema das visitas pode ser prolongado, e.g. para cada 10, 12 ou 14 semanas; as instruções de visita podem ser alteradas, e.g. a instrução de que amostras de sangue para avaliações laboratoriais têm de ser colhidas entre as 7 e as 10 h da manhã; HbAic pode ser determinada de outros modos; ou um ou mais dos parâmetros a ser determinados durante o estudo referidos acima, e.g. FPG ou lípidos em jejum, podem ser 25 ΡΕ1248604 eliminados ou pode ser acrescentada a determinação de parâmetros adicionais (ver adiante).
Podem ser determinados parâmetros adicionais no decurso do estudo, e.g. por ensaios adicionais. Esses ensaios adicionais podem incluir a análise de lípidos no sangue de forma a determinar quantidades ou números para parâmetros tais como os listados adiante e podem servir e.g. o objectivo de determinação da tolerabilidade das substâncias activas administradas: determinação de hematócrito e hemogloblina, contagem de plaquetas, contagem de eritrócitos, contagem de leucócitos total e diferencial (basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos, neutrófilos segmentados e neutrófilos totais); determinação de albumina, fosfatase alcalina, alanina amino transferase (transaminase glutâmica pirúvica no plasma), aspartato amino transferase (transaminase glutâmica oxaloacética no plasma), azoto da ureia no sangue ou ureia, bicarbonato, cálcio, cloreto, creatina fosfoquinase (CPK) total, iso-enzima da fracção músculo-cerebral de creatina fosfoquinase (se a CPK for alta), bilirrubina directa, creatinina, γ-glutamil transferase, lactato desidrogenase, potássio, sódio, bilirrubina total, proteinas totais e ácido úrico no sangue; determinação de bilirrubina, glucose, cetonas, pH, proteinas, e densidade relativa na urina dos individuos; determinação do peso corporal, tensão arterial (sistólica e diastólica, após 3 minutos sentado) e a pulsação (após 3 minutos sentado).
Os resultados dos estudos mostram que a 26 ΡΕ1248604 associação de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para a prevenção e preferencialmente o tratamento de patologias mediadas por DPP-IV, em especial diabetes mellitus de tipo 2. A associação da presente invenção também pode ser útil para a prevenção e preferencialmente o tratamento de outra patologia mediada por DPP-IV.
Além disso, em diversas associações como aqui descrito os efeitos secundários observados com um dos componentes surpreendentemente não acumulam por aplicação da associação.
Preferencialmente, as quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes de um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto farmaceuticamente activo adicional são administradas simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, separadamente ou numa associação fixa. A patologia mediada por DPP-IV é preferencialmente seleccionada do grupo que consiste em diabetes, alteração da glucose em jejum, intolerância à glucose, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteo-porose.
Muito preferencialmente, a patologia mediada por DPP-IV é diabetes mellitus de tipo 2. É um objectivo desta invenção proporcionar uma composição farmacêutica tal como definida na reivindicação 27 ΡΕ1248604 1 compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra patologias mediadas por DPP-IV, em especial diabetes, mais especialmente diabetes mellitus de tipo 2, patologias de alteração da glucose em jejum, e patologias de IGT, de um inibidor de DPP-IV (i) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e (ii) pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de nodo conhecido per se e são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentérica a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto farmacologicamente activo, só ou em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente para aplicação entérica ou parentérica.
As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, desde cerca de 10% a cerca de 100%, e.g., 80% ou 90%, preferencialmente desde cerca de 20% a cerca de 60%, da substância activa. As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as que estão em forma de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas ou supositórios, e ainda ampolas. Estas são preparadas de modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Assim, 28 ΡΕ1248604 as preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por associação da substância activa com veículos sólidos, se desejado granulando a mistura obtida, e processamento da mistura ou granulado, se desejado ou necessário, após adição de excipientes adequados para produzir comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos com açúcar.
Nesta composição, os componentes (i) e (ii) podem ser administrados conjuntamente, uma a seguir ao outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária em associação ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. Numa forma de realização preferida da invenção, a forma de dosagem unitária é uma associação fixa. Numa associação fixa os componentes (i) e (ii) são administrados na forma de uma formulação galénica individual, e.g. um comprimido individual ou uma perfusão individual.
Um aspecto adicional da presente invenção é a utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 na forma livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou tratamento de patologias mediadas por DPP-IV, em especial diabetes, mais especialmente diabetes mellitus de tipo 2, patologias de alteração da glucose em jejum, e patologias de IGT.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos componentes da associação da presente invenção pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e por 29 ΡΕ1248604 qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma associação fixa. Por exemplo, o tratamento da invenção pode compreender (i) a administração de um inibidor de DPP-IV em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e (ii) a administração de pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, preferencialmente em quantidades sinerqicamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondentes às proporções aqui descritas. 0 correspondente componente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável também pode ser utilizado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização.
Além disso, o termo administração também abrange a utilização de pró-fármacos de qualquer dos fármacos antidiabéticos que in vivo se convertem no fármaco antidiabético selectivo. A presente invenção é portanto para ser entendida como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" para ser interpretado em conformidade. 0 inibidor de DPP-IV da invenção é (S)—1—[(3— hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF23 7) , em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido. 30 ΡΕ1248604 A invenção relaciona-se em especial com uma embalagem comercial compreendendo quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes de um inibidor de DPP-IV da invenção, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO conjuntamente com instruções para a sua utilização no tratamento de patologias mediadas por DPP-IV, em especial diabetes, mais especialmente diabetes mellitus de tipo 2, patologias de alteração da glucose em jejum, e patologias de IGT.
Um aspecto adicional da presente invenção é o tratamento de uma patologia mediada por DPP-IV, em especial diabetes mellitus de tipo 2, compreendendo a administração a um animal de sangue quente dele necessitado de quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes do inibidor de DPP-IV da invenção na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO. Preferencialmente, neste tratamento as substâncias activas são administradas simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, separadamente ou numa associação fixa. Numa forma de realização preferida desse método as quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes do inibidor de dipeptidilpeptidase-IV da invenção em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO são proporcionados como uma preparação em associação. 31 ΡΕ1248604
Além disso, a presente invenção proporciona um tratamento de patologias de intolerância à glucose e alteração da glucose em jejum compreendendo a administração a um animal de sangue quente dele necessitado de quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes do inibidor de DPP-IV da invenção em forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável, e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO.
Além disso, a invenção relaciona-se com um método para melhoramento do aspecto corporal de um mamífero que compreende a administração oral ao referido mamífero, incluindo um ser humano, especialmente um ser humano que sofre de uma doença metabólica, em especial de diabetes de tipo 2, de uma preparação em associação ou composição farmacêutica aqui descrita numa dosagem eficaz para influenciar, e.g., aumentar ou diminuir, o metabolismo da glucose, ou para influenciar o peso corporal por outros mecanismos, e repetir a referida dosagem até ter ocorrido uma perda de peso corporal cosmeticamente vantajosa. Essas associações aqui descritas também podem ser utilizadas para impedir, por razões cosméticas, um aumento de peso corporal em seres humanos que estão a sofrer esse aumento. Além disso, a invenção relaciona-se com as associações aqui descritas úteis para melhorar o aspecto corporal de um mamífero, especialmente um ser humano, e com a utilização dessas associações de forma a melhorar o aspecto corporal de um mamífero, especialmente um ser humano. 0 excesso de peso é um dos factores de risco do desenvolvimento de uma 32 ΡΕ1248604 doença metabólica, em especial diabetes de tipo 2, e ao mesmo tempo frequentemente o resultado dessa doença metabólica, especialmente diabetes de tipo 2. Além disso, sabe-se que vários antidiabéticos provocam aumento de peso. Assim, os seres humanos que sofrem de doenças metabólicas, especialmente diabetes de tipo 2, frequentemente enfrentam excesso de peso. Portanto, pode ser realizada a perda cosmeticamente vantajosa de peso corporal, especialmente em seres humanos que sofrem de uma doença metabólica, tal como diabetes de tipo 2. As associações aqui descritas também podem ser utilizadas para substituir ou complementar um fármaco antidiabético tomado por um ser humano que sofre de diabetes de tipo 2 para impedir, por razões cosméticas, um aumento adicional do peso corporal. A gama de dosagem da associação do inibidor de DPP-IV da invenção e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO a ser utilizada depende de factores conhecidos pelo especialista na matéria incluindo a espécie do animal de sangue quente, peso corporal e idade, natureza e gravidade da patologia a ser tratada, modo de administração e substância especifica a ser utilizada. Salvo indicação em contrário aqui, o inibidor de DPP-IV e pelo menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO são preferencialmente divididos e administrados de uma a quatro vezes por dia. A proporção em peso das doses diárias de LAF237 ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável para pelo 33 ΡΕ1248604 menos mais um PARCEIRO DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dentro de limites alargados dependendo em especial das necessidades do animal de sangue quente a ser tratado.
Numa forma de realização preferida da invenção devem ser administradas as seguintes proporções em peso de LAF237 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para um dos PARCEIROS DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO adicionais indicados para se obter um efeito sinérgico.
Numa forma de realização mais preferida da invenção devem ser administradas as seguintes proporções em peso de LAF237 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para um dos PARCEIROS DA ASSOCIAÇÃO DA INVENÇÃO adicionais indicados para se obter um efeito sinérgico dos componentes:
Tabela 6 composto farmaceuticamente activo adicional LAF237/composto farmaceuticamente activo adicional Troglitazona entre 1:1 e 1:10, preferencialmente entre 1:2 e 1:6, e.g. 1:4
Se o animal de sangue quente for um ser humano com cerca de 70 kg de peso corporal as dosagens do pelo menos mais um compostos farmaceuticamente activos adicionais são preferencialmente as seguintes: 34 ΡΕ1248604
Tabela 7 composto farmaceu-ticamente activo dosagem preferida dosagem mais preferida AD-5075 cerca de 0,1 a 2500 mg/dia cerca de 1 a 1000 mg/dia AY-31637 cerca de 0,5 a 200 mg/kg de peso corporal do doente por dia 2,5 a 100 mg/kg de peso corporal do doente por dia ciglitazona cerca de 0,25 a 200 mg/kg de peso corporal do doente por dia cerca de 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal do doente por dia darglitazona cerca de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal do doente por dia cerca de 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal do doente por dia DN-108 cerca de 0,25 a 200 mg/kg de peso corporal do doente por dia cerca de 5 a 100 mg/kg de peso corporal do doente por dia DPP728 cerca de 0,25 a 200 mg/kg de peso corporal do doente por dia cerca de 5 a 100 mg/kg de peso corporal do doente por dia englitazona cerca de 0,25 a 200 mg/kg de peso corporal do doente por dia cerca de 5 a 100 mg/kg de peso corporal do doente por dia KRP297 cerca de 0,1 a 2500 mg/dia cerca de 1 a 1000 mg/dia MCC555 cerca de 0,1 a 2000 mg/dia cerca de 0,5 a 100 mg/dia pioglitazona cerca de 0,1 a 1000 mg/dia cerca de 10 a 150, por exemplo 15, 30, 45 ou 90 mg/dia rosiglitazona cerca de 0,1 a 500 mg/dia cerca de 1 a 200, por exemplo 1, 2, 4 ou 8 mg/dia troglitazona cerca de 0,1 a 2000 mg/dia cerca de 50 a 1000 por exemplo 100, 200, 400, 600 ou 800 mg/dia 35 ΡΕ1248604
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção descrita acima; não têm, contudo, a intenção de limitar por qualquer forma o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Comprimidos de Nateglinide (Não faz parte da invenção reivindicada)
Prepara-se 108.000 comprimidos, contendo cada um 120 mg de nateglinide, como se segue:
Composição: nateglinide 12,960 kg lactose, NF 30,564 kg celulose microcristalina, NF 15,336 kg povidona, USP 2,592 kg croscarmelose de sódio, NF 3, 974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1,382 kg estearato de magnésio, NF 1,231 kg revestimento: amarelo Opadry® 1, 944 kg água purificada, USP* Q .S. *removida durante o processo
Processo de preparaçao: parte da A celulose microcristalina, povidona, 36 ΡΕ1248604 croscarmelose de sódio, nateglinide e lactose são misturados num misturador de cisalhamento elevado e em seguida granulados utilizando água purificada. Os grânulos húmidos são secos num secador de leito fluidizado e passados através de um peneiro. 0 dióxido de silício coloidal e o resto da croscarmelose de sódio são misturados, passados por um peneiro e misturados com os grânulos secos num misturador com tambor em V. O estearato de magnésio é passado por um peneiro, misturado com a mistura do misturador com tambor em V e em seguida a mistura total é submetida a compressão em comprimidos. 0 amarelo Opadry® é suspenso em água purificada e os comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento.
Exemplo 2: Formulação galénica de nateglinide N° 1 (Não faz parte da invenção reivindicada) intragranular: nateglinide 120 mg monohidrato de lactose 283 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelose de sódio 24 mg extra-granular: estearato de magnésio 7 mg branco Opadry® 20 mg 37 ΡΕ1248604
Exemplo 3: Formulação galénica de nateglinide N° 2 (Nao faz parte da invenção reivindicada) intragranular: nateglinide 120 mg monohidrato de lactose 283 mg celulose microcristalina 142 mg povidona 24 mg croscarmelose de sódio 24 mg extra-granular: croscarmelose de sódio 12.8 mg estearato de magnésio 11.4 mg amarelo Opadry® 18.0 mg dióxido de silício coloidal 12.8 mg
Exemplo 4: Comprimidos de nateglinide (Nao faz parte da invenção reivindicada)
Prepara-se 108.000 comprimidos, contendo cada um 120 mg de nateglinide, como se segue:
Composição: 12,960 kg 30,564 kg 15,336 kg 2,592 kg
nateglinide lactose, NF
celulose microstalina, NF povidona, USP 38 ΡΕ1248604 croscarmelose de sódio, NF 3,974 kg dióxido de silício coloidal, NF 1,382 kg estearato de magnésio, NF 1,231 kg revestimento: amarelo Opadry® 1,944 kg água purificada, USP* Q-S. *removida durante o processo
Processo de preparação: A celulose microcristalina, povidona, uma porção da croscarmelose de sódio, nateglinide e lactose são granulados num granulador Collette Gral com a adição de água purificada. Os grânulos húmidos são secos num secador de leito fluidizado e passados através de um peneiro. 0 dióxido de silício coloidal e o resto da croscarmelose de sódio são misturados, passados por um peneiro e misturados com os grânulos secos num misturador com tambor em V. 0 estearato de magnésio é passado por um peneiro, misturado com a mistura do misturador com tambor em V e em seguida a mistura total é submetida a compressão em comprimidos. 0 amarelo Opadry® é suspenso em água purificada e os comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento. Variantes deste processo incluem a adição de sílica coloidal e da restante croscarmelose de sódio à segunda carga do granulador após secagem, depois peneiração conjunta; e combinação de tanto como 3 cargas do granulador/secador por lote. 39 ΡΕ1248604
Exemplo 5: Composição farmacêutica de nateglinide (120 reivindicada) 1 20 mg 2 83 mg 1 42 mg 24 mg 36 ,8 mg 11 ,4 mg 18 ,0 mg 12 ,8 mg (Nao faz parte da invenção nateglinide monohidrato de lactose celulose microcristalina Povidona croscarmelose de sódio estearato de magnésio amarelo Opadry® dióxido de silício coloidal
Lisboa, 27 de Dezembro de 2006

Claims (12)

  1. ΡΕ1248604 1 REIVINDICAÇÕES 1. Associação compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV) que é (S)-l-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos mais um composto antidiabético seleccionado de tiazolidinodionas (glitazonas) antidiabéticas, agonistas de PPARy de tipo não glitazona, agonistas duplos de PPARy/PPARa, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
  2. 2. Associação de acordo com a reivindicação 1, que é uma preparação em associação ou uma composição farmacêutica.
  3. 3. Associação de acordo com a reivindicação 2, que é uma preparação em associação para utilização simultânea, separada ou sequencial na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de patologias mediadas por DPP-IV.
  4. 4. Associação de acordo com a reivindicação 3 para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de uma patologia seleccionada de diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, patologias de intolerância à glucose (IGT), patologias de alteração da glucose em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteoporose. 2 ΡΕ1248604
  5. 5. Associação de acordo com a reivindicação 2, que é uma associação fixa.
  6. 6. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o composto antidiabético é uma tiazolidinodiona antidiabética.
  7. 7. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a tiazolidinodiona antidia-bética é seleccionada do grupo que consiste em 5—[6—(2— fluoro-benziloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidino-2,4-diona, 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-benzil)benzamida, pioglitazona, rosiglitazona, tro-glitazona, englitazona, darglitazona e ciglitazona.
  8. 8. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a tiazolidinodiona antidia-bética é seleccionada do grupo que consiste em pioglitazona e rosiglitazona.
  9. 9. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, na forma de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma patologia medidas por DPP-IV da referida associação, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização como medicamento. 3 ΡΕ1248604
  11. 11. Utilização de uma associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de uma patologia seleccionada de diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, patologias de intolerância à glucose (IGT), patologias de alteração da glucose em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade e osteo-porose.
  12. 12. Associação de acordo com a reivindicação 3 ou 4 que está contida numa embalagem comercial juntamente com instruções para sua utilização simultânea, separada ou sequencial na prevenção, atraso da progressão ou tratamento de uma patologia mediada por DPP-IV. Lisboa, 27 de Dezembro de 2006
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