HU218268B - Retinsav X-receptor ligandok - Google Patents

Retinsav X-receptor ligandok Download PDF

Info

Publication number
HU218268B
HU218268B HU9700356A HU9700356A HU218268B HU 218268 B HU218268 B HU 218268B HU 9700356 A HU9700356 A HU 9700356A HU 9700356 A HU9700356 A HU 9700356A HU 218268 B HU218268 B HU 218268B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
tetramethyl
methyl
tetrahydronaphthalen
Prior art date
Application number
HU9700356A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76839A (en
Inventor
Michael Klaus
Allen John Lovey
Peter Mohr
Michael Rosenberger
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HUT76839A publication Critical patent/HUT76839A/hu
Publication of HU218268B publication Critical patent/HU218268B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

Az (I) általános képletű új vegyületek (mely képletben a pontozottvonal adott esetben jelen levő kötést jelent; és ha a pontozottvonallal jelölt kötés jelen van, R1 jelentése kis szénatomszámúalkilcsoport és R2 jelentése vagy halogénatom; vagy R1 és R2 aszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5–8 tagú karbociklikusgyűrűt vagy 5–8 tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazóheterociklikus gyűrűt képeznek, amely gyűrű aromás, és a pontozottvonal mezomer rendszer része; vagy – amennyiben a pontozott vonallaljelölt kötés nincs jelen – R1 és R2 együtt metiléncsoportot jelent, éscisz-helyettesített ciklopropilgyűrűt képez; R3 jelentése hidroxil-vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; R4, R5, R6 és R7 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámúalkilcsoport; X jelentése (>CR8R9)n csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy3; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom, alkil- vagyalkoxicsoport) és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilagalkalmas sói retinoid RXR receptorokhoz szelektíven kötődnek, és ezértdermatológiai és onkológiai indikációkban burjánzásellenes szerkéntalkalmazhatók. ŕ

Description

Találmányunk új retinsav X-receptor (RXR) ligandokra vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyületek (mely képletben a pontozott vonal adott esetben jelen levő kötést jelent; és ha a pontozott vonallal jelölt kötés jelen van,
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R2 jelentése balogénatom; vagy
R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú karbociklikus gyűrűt vagy 5-8 tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek, amely gyűrű aromás, és a pontozott vonal mezomer rendszer része; vagy - amennyiben a pontozott vonallal jelölt kötés nincs jelen - R1 és R2 együtt metiléncsoportot jelent, és cisz-helyettesített ciklopropilgyűrűt képez;
R3 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
X jelentése (>CR8R9)n csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport) és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkilcsoportok” egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek (például metil- vagy etilcsoport). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, és előnyösen brómatomot jelent. Az R1, R2 és a kapcsolódó szénatomok által képezett 5-8 tagú karbociklikus gyűrű például benzol-, ciklopentén-, ciklohexénvagy ciklohepténgyűrű - előnyösen benzolgyűrű - lehet. Az R1, R2 és a kapcsolódó szénatomok által képezett heterociklikus gyűrű például tiofén-, furán-, dihidrofurán- vagy piridingyűrű - előnyösen tioféngyűrű - lehet. R4-R7 előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot előnyösen metilcsoportot - képvisel.
X előnyösen etiléncsoportot jelent. R10 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Amennyiben a pontozott vonallal jelölt kötés jelen van, és aromás gyűrű mezomer rendszerének részét képezi, úgy ez a további kötés az aromás jelleg klasszikus modelljének megfelelően a gyűrűben delokalizált.
Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal sókat képeznek. E sók közül például a nátriumés káliumsókat, valamint az ammóniumsókat és helyettesített ammóniumsókat (például trimetil-ammóniumsókat) említjük meg.
Találmányunk egyik kiviteli alakját az (la) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R2 jelentése halogénatom; vagy
R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú karbociklikus gyűrűt vagy 5-8 tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek, amely gyűrű aromás, valamint az R*-gyel és R2-vel szomszédos szénatomok közötti kettős kötés mezomer rendszer része;
R -R7, R'° és X jelentése az (I) általános képletnél megadott) és az (la) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói képezik.
Találmányunk másik kiviteli alakját előnyösen az (lb) általános képletű vegyületek (mely képletben R -R7 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott) és az (lb) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói képezik.
A WO-A-9504036 számú nemzetközi közrebocsátási iratban RXR szelektív tetrahidro-naftalin-származékok kerültek ismertetésre, amelyek alifás triénsa/-oldalláncot tartalmazhatnak. A GB-A-2 122 200 számú brit közrebocsátási iratban neopláziák és dermatózisok kezelésére felhasználható tetrahidronaflil-dimetil oktatriénsav-származékokat írtak le.
Találmányunk célkitűzése további szelektív RXR ligandok kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületekkel és a karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sóival oldjuk meg.
Az (la) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (Ial) általános képletű származékok (mely képletben R'-R7 jelentése az (la) általános képletnél megadott). Különösen előnyösek az R4-R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ial) általános képletű vegyületek (ahol R'-R3 jelentése az (la) általános képletnél megadott.
Az (Ial) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselőiben R4-R7 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport és R'-R2 jelentése az (la) általános képieméi megadott.
Az (lb) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (Ibi) általános képletű származékok (ahol R'-R7 jelentése az (lb) általános képletnél megadott). Különösen előnyösek az R4-R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ibi) általános képletű származékok (ahol R3 jelentése az (lb) általános képletnél megadott).
Találmányunk az (Ial) és (Ibi) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sóira is kiterjed.
A találmányunk szerinti vegyületek a receptorok RXR családjával szemben magas fokú szelektivitást mutatnak. A találmányunk szerinti új vegyületek burjárizásellenes hatóanyagként alkalmazhatók, és deimatológiai, valamint onkológiai indikációban hatékonyak. A találmányunk szerinti új vegyületek különösen sebociták burjánzását gátolják és akne kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek továbbá olyan dózisokban, melyekben önnmagukban hatástalanok, fokozzák a retinsav receptorokhoz (RAR) kötődő vegyületek aktivitását. A RAR-szelektív retinoidok közül például az all-transz-retinsavat említjük meg. A találmányunk szerinti vegyületek és RAR-szelektív retinoidok
HU 218 268 Β kombinációja segítségével a RAR-szelektív retinoidok sokkal kisebb dózisokban alkalmazhatók olyan indikációkban, amelyekben a RAR-szelektív retinoidok felhasználást nyernek. A fenti indikációk példájaként a humán leukémia kezelését említjük meg.
A találmányunk szerinti vegyületek ugyanezen szupercsaládhoz tartozó más nukleáris receptorok RXR-rel heterodimereket képező ligandjaival kombinálva is alkalmazhatók. E ligandok közé tartoznak például a D-vitamin-vegyületek vagy a tiroidhormonok. A találmányunk szerinti új vegyületek e ligandok hatását fokozzák.
A HL-60 humán mieloid leukémia sejtvonal, amely a retinoid által kiváltott differenciálódással szemben rendkívül érzékeny [lásd Breitman és társai: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86, 7129-7133 (1989)], és a sejtdifferenciálódást kiváltó aktivitás meghatározására szolgáló modellként alkalmazható. A HL-60 differenciálódás előidézése a humán leukémia kezelésének standard modellje. A HL-60 sejtek differenciálódását oly módon határozzuk meg, hogy oxidációs potenciáljukat nitrobluetetrazolium (NBT) redukcióján keresztül mérjük. HL-60 sejteket 150 magzati borjúszérummal (FCS), 2 mM L-glutaminnal, 1 mM nátrium-piruváttal, 1% nem esszenciális aminosavakkal, 50 egység/ml penicillinnel és 50 pg/ml sztreptomicinnel kiegészített RPMI 1640 táptalajban tartunk. Azt találtuk, hogy a sejtek mikoplazmától mentesek. Lapos fenekű mikrotiter mélyedésekbe 30 000 sejt/100 mikroliter RPMI/FCS-t oltunk. Egyidejűleg 10 mikroliter teljes táptalajban hígított retinoidoldatot adunk hozzá, és ily módon 10-11 és 10 6 M közötti végső koncentrációkat kapunk (a 102 mólos etanolos törzsoldatokat -20 °C-on fénytől védve tároljuk). A táptalajt 3 nap múlva többcsatornás pipetta segítségével eltávolítjuk és 100 mikroliter NBT-oldattal pótoljuk (1 mg/ml PBS-ben, 200 nM forbol-mirisztát-acetát jelenlétében). Ez után további egy órán át 37 °C-on inkubáljuk, majd az NBT-oldatot eltávolítjuk és 100 mikroliter 10%-os SDS-t 0,01 n sósavban adunk hozzá. A redukálódott NBT mennyiségét fotometrikusan 540 nm mellett, automatizált lemezleolvasó alkalmazásával meghatározzuk. Három mélyedésben mért eredmény átlagát kiszámítjuk. Az átlagos szórás 5-10%.
Az 1-6. ábrákon az all-transz retinsavval önmagában, valamint a találmányunk szerinti vegyületekkel képezett kombinációkkal nyert eredményeket tüntetjük fel. A mért hatás a HL-60 sejt differenciálódás előidézése.
Az 1-6. ábrákon az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk:
A vegyület=(2E,4E)-3-metil-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-2-il]-penta2,4-diénsav (2. példa);
B vegyület=(2E,4E)-3-metil-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta-2,4-diénsav (6. példa);
C vegyület=(2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-fenil]-penta-2,4diénsav (1. példa);
X vegyület =p-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftalin-karboxamido)-benzoesav (lásd például 4 703 110 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A fenti adatok alapján nyilvánvaló, hogy a találmány unk szerinti vegyületek és az all-transz retinsav hatása több mint additív.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti vegyületek retinoidreceptorok által közvetített állapotok kezelésére alkalmazhatók. így például a találmányunk szerinti vegyületeket dermatológiai állapotok (például akne vagy psoriasis) kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti vegyületek klasszikus RAR-szelektív retinoidokkal (például all-transz retinsav) összehasonlítva kisebb toxicitást vagy teratogenitást mutatnak. A találmányunk szerinti vegyületek más RAR-szelektív retinoidokkal kombinálva e retinoidok dózisát csökkentik és ezáltal a fenti kezelésekkel összefüggő nemkívánatos hatások kockázatát csökkentik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletekben A jelentése formilcsoport és B jelentése triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszamú alkoxi)-foszfinil-csoport, vagy A jelentése triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszámú alkoxi)foszfinil-csoport és B jelentése formilcsoport; R jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R1, R2, R4, R5, R6 R7 és R10 jelentése a fent megadott], majd kívánt esetben egy kapott, R3 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját a Wittig- vagy Homer-reakció önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját
- ha e vegyületek egyike triaril-foszfónium-csoportot előnyösen trifenil-foszfónium-csoportot tartalmaz; (Wittig-reakció) - savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük el. E célra például erős bázisokat (például butillítiam, nátrium-hidrid vagy dimetil-szulfoxid-nátriumsó) alkalmazhatunk, azonban előnyösen adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített etilénoxid (például epoxi-bután) jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót adott esetben oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként például étereket (például dietil-éter vagy tetrahidrofurán) vagy aromás szénhidrogéneket (például benzol) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A foszfóniumcsoport anionja szervetlen anion (például klorid, bromid vagy hidrogénszulfát) vagy szerves anion (például tozilát) lehet.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját
- ha e vegyületek egyike dialkoxi-foszfínil-csoportot tartalmaz (Homer-reakció) - bázis és - előnyösen inért szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Elő3
HU 218 268 Β nyösen nátrium-hidrid jelenlétében benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-alkánban vagy pedig nátriumalkoholát jelenlétében alkanolban (például nátrium-metilát jelenlétében metanolban) dolgozhatunk. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket A helyén formilcsoportot és B helyén di-(kis szénatomszámú alkoxi)-foszfinil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő.
Az ily módon kapott (I) általános képletű karbonsav-észtereket önmagában ismert módon például lúgos kezeléssel hidrolizálhatjuk. A hidrolízist előnyösen vizes-alkoholos nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az ily módon kapott (I) általános képletű karbonsavakat önmagában ismert módon a szabad sav vagy sója (például alkálifémsók, különösen nátrium- vagy káliumsók) alakjában izolálhatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek újak, és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (II) általános képletű vegyületeket az 1., 2. és 3. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R1, R2, R4-R7 és R10 jelentése a korábbiakban megadott.
Az 1. reakciósémán azon (I) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel, amelyekben a pontozott vonallal jelölt kötés jelen van; R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú aromás vagy nem aromás gyűrűt képeznek, amely egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat.
Az 1. reakcióséma szerint egy (1) általános képletű vegyületet előbb lítium- vagy magnéziumsóvá alakítunk, transzmetállozással cinkszármazékká alakítunk, majd átmenetifém (előnyösen palládium) által katalizált reakcióban valamely (2) általános képletű vegyülettel kapcsolunk. A reakció során (3) általános képletű vegyületet kapunk. A (3) általános képletű vegyületben levő karbonsav-észter-csoportot redukáljuk. A redukciót például fém-hidridekkel (például diizobutil-alumínium-hidrid) végezhetjük el. A kapott (4) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportot formilcsoporttá oxidáljuk. Az oxidációt megfelelő oxidálószerrel (például mangán-dioxid) végezhetjük el. A reakció során olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben A jelentése formilcsoport; R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú aromás vagy nem aromás gyűrűt képeznek, amely egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat.
A 2. reakciósémán azon (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom.
A 2. reakcióséma szerint egy (5) általános képletű vegyületet tri-(kis szénatomszámú alkilj-foszfonoacetáttal
Wittig-Homer-reakciónak vetünk alá. A reakció során (6) általános képletű vegyületet kapunk. A (6) általános képletű vegyületben levő észtercsoportot kétlépéses redukciós-oxidációs eljárással alakítjuk formilcsoporttá. Az eljárás során előbb (7), majd (8) általános képletű vegyületet kapunk. A (8) általános képletű vegyületet halogénezéses-dehidrohalogénezéses eljárással halogénezhetjük például oly módon, hogy előbb elemi halogénnel (például bróm) reagáltatjuk, majd erős bázis (például l,S-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, DBU) segítségével hidrogén-halogenidet hasítunk le. A reakció során A helyén formilcsoportot, R1 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot és R2 helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk.
A 3. reakciósémán azon (II) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel, amelyekben a pontozott vonallal jelölt kötés nincs jelen, és Rl és R2 együtt mctiléncsoportot képez.
A 3. reakcióséma szerint egy (1) általános képletű vegyületet palládiumkatalizált reakcióban propargil-alkohollal reagáltatunk, és ily módon (9) általános képletű acetilénvegyületet nyerünk. A propargil-alkoholban levő hidroxilcsoportot adott esetben megvédhetjük (például trimetil-szilit-csoporttal). A (9) általános képletű vegyületben levő hármas kötés redukciójával (10) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet Simmons-Smithreakcióval (11) általános képletű vegyületté alakítunk. A (11) általános képletű vegyületet önmagában ismert módón végzett oxidációval (például piridinium-klórkromáttal vagy Swem- vagy Dess-Martin-oxidációval) olyan (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben A jelentése formilcsoport, a pontozott vonallal jelölt kö:és nincs jelen, és R1 és R2 együtt metiléncsoportot képez.
Az A helyén triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszámú alkoxij-foszfinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az A helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő oly módon, hogy a formilcsoportot önmagában ismert módon (például komplex fém-hidridekkel, mint például nátrium-borohidriddel) hidroxi-metil-csopottá redukáljuk; a hidroxilcsoportot bróm- vagy klóratomra cseréljük le (például brómozó- vagy klórozószerrel, mint például foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfortribromiddal), majd az ily módon kapott bromidot vagy klcridot triaril-foszfinnal vagy tri-(kis szénatomszámú alk il)-foszfittal hozzuk reakcióba. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászati készítményekben alkalmazhatjuk.
A szisztémásán alkalmazható gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő; hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját az ilyen készítményekben használatos, nem toxikus inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokhoz adjuk.
A készítményeket enterálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. Az enterális adagolásra szolgáló készítmények például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok alakjában állíthatók elő.
HU 218 268 Β
A parenterális úton adagolandó készítmények infúziós vagy injekciós oldatok formájában állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa enterális vagy parenterális adagolás esetén felnőtteknél körülbelül 1-100 mg, előnyösen 5-30 mg.
A helyileg felhasználandó készítmények általában balzsamok, tinkturák, krémek; kenőcsök, oldatok, öblítőfolyadékok, sprayk, szuszpenziók stb. lehetnek. Előnyösek a kenőcsök és krémek. A helyi felhasználásra kerülő készítményeket oly módon állíthatjuk elő. hogy a hatóanyagot az ilyen készítményekben használatos, nem toxikus, inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük.
Helyi úton történő felhasználás céljaira előnyösen körülbelül 0,1-5%-os, előnyösen 0,3-2%-os oldatokat, vagy körülbelül 0,1-5%-os, előnyösen 0,3-2%-os kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk.
A készítményekhez kívánt esetben antioxidánsokat (például tokoferol, N-metil-y-tokoferamin, butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol) adhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (2E, 4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-fenil]-penta-2,4-diénsav
A) 5,4 g 6-bróm-1,1,4,4-tetrametil-tetralint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 29 ml 1,5 mólos pentános tercier butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá -78 °C-on. 30 perc múlva 2,7 g vízmentes cink-klorid 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percen át -78 °C-on keverjük, majd ezt az oldatot lassan egy 0 °C-on tartott második reakcióelegyhez adjuk. Ezt a második reakcióelegyet a következőképpen állítjuk elő: 0,7 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot 60 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1,8 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumrnium-hidrid-oldatot adunk hozzá. A fekete reakcióelegyet 15 perc múlva 0 °C-ra hűtjük és 5 g 2-jód-benzoesav-etil-észter 70 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd az első oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Hexános átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 2,6 g 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)benzoesav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 79-81 °C.
B) 2,6 g, az A) bekezdés szerint kapott terméket 70 ml tetrahidrofuránban oldunk és 32 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 50 ml 1:1 arányú metanol/víz elegyet és 25 ml 6 n sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen olaj (2,4 g) hidegen kristályosodik. Hexános átkristályosítás után 111-113 °C-on olvadó 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2il) benzil-alkoholt kapunk.
C) 2,1 g, a B) bekezdés szerint kapott alkoholt 50 ml metilén-kloridban oldunk és 8,5 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott színtelen olajat (2,6 g) hexánból kristályosítjuk. 2,0 g 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin2-il)-benzaldehidet kapunk, olvadáspont: 85-87 °C.
D) 0,7 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót pentánnal háromszor mosunk, szárítjuk és 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 3,0 g 4-(dietoxi-foszfmil)-3-metil-krotonsavetil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk lassan 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleter egy órán át keverjük, ismét 0 °C-ra hűtjük, és 2,2 g, a Cl) bekezdés szerint előállított aldehid 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat (5,9 g) szilikagéloszlopon történő átszűréssel tisztítjuk (oldószer: 19:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). 2,9 g színtelen olajat kapunk.
E) 2,0 g, a D) bekezdés szerint kapott olajat 50 ml etanolban oldunk, és 4,1 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyhez 20 ml tetrahidrofuránt adunk, és az oldatot 40 °C-on 4 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízbe öntjül, 2 n sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,6 g (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil5,C,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-fenil]-penta-2,4-diénsavat kapunk, olvadáspont: 180-182 °C.
2. példa (2E,4E)-3-metil-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-2-il]-penta-2,4diénsav
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6-bróm-1,1,4,4-tetrametil-tetrabnból és 3-jód-2-tiofén-karbonsav-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. Olvadáspont: 188-189 °C.
3. példa (2E, 4E)-3-metil-5[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-3-il]-penta-2,4diénsav
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6-bróm-1,1,4,4-tetrametil-tetrabnból és 2-jód-3-tiofén-karbonsav-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. Olvadáspont: 195 -197 °C.
4. példa (2E, 4E)-3-metil-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-4-il]-penta-2,4diénsav
HU 218 268 Β
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6-bróm-1,1,4,4-tetrametil-tetralinból és 3-jód-4-tiofén-karbonsav-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. Olvadáspont: 192-193 °C.
5. példa
a) 7,30 ml foszfonoecetsav-trietil-észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 3,90 g kálium-tercier butilátot adunk 0 °C-on, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. 4,20 g 1(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-etanon 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 16 órán át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet zúzott jég és ammónium-klorid elegyébe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, és 97:3 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 3,70 g (E)-3(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-but2-énsav-etil-észtert kapunk (GC-tisztaság 98%).
b) 3,70 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaIin-2-il)-but-2-én-sav-etil-észtert 38 ml vízmentes tetrahidrofüránban oldunk. Az oldatot -75 °Cra hűtjük, majd fecskendővel 5 perc alatt 26,7 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid (D1BAL-H) oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és fél órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Mivel vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint kevés kiindulási anyag jelen van, további 3,0 ml diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá 0 °C-on. A reakciót 15 perc múlva zúzott jég és sósav elegyének hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó (E)-3(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-but2-én-1-olt (3,42 g) a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-but-2-én-l-olt 23 ml diklór-metánban oldunk, és 16,1 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át erőteljesen keverjük, majd Celiten átszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 92:8 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naffalin-2-il)-but-2-enált kapunk.
d) 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-but-2-enált 16 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -75 °C-ra hűtjük. 1,1 ekvivalens brómot (0,63 ml) 3 ml diklór-metánban oldunk, és az elegyhez 10 perc alatt a fenti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint dibromid képződik. 4,98 ml DBU-t egyszerre hozzáadunk, és a hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet fél óra múlva zúzott jég és sósav elegyébe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, és 96:4 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga, 115-117 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában 0,95 g labilis (E)-2bróm-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2il) but-2-enált kapunk. A kettős kötés geometriáját NOÉ segítségével igazoljuk.
e) 290 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpe ziót 8 ml vízmentes tetrahidrofüránban szuszpendálunk, és 0 °C-on 1,69 g 4-(dietoxi-foszfinil)-3-metil-krotonsav-etil-észtert adunk hozzá. A hidrogénfejlődés abbamaradása után (fél óra 0 °C-on) 1,04 g (E)-2-bróm-3(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-but-2enál és 8 ml vízmentes tetrahidrofürán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át 0 °C-on, majd eg/ órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót zúzott jég hozzáadásával leállítjuk, és dietil-éterrel exiraháljuk. Az extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó nyersterméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 98:2 arányú hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga kristályok alakjában 527 mg (2E,4E,6E)-6-bróm-3metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2il)-okta-2, 4, 6-triénsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 97-98,5 °C.
f) 472 mg (2E,4E,6E)-6-bróm-3-metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-nafitalin-2-il)-okta-2,4,6-triénsa?-etil-észtert 10 ml 1:1 arányú etanol-tetrahidrofürán elegyben oldunk, és 2,65 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten sötétben keverjük; majd zúzott jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyéből történő kétszeri kristályosítás után 168 mg (2E,4E,6E)6-bróm-3-metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaítalin-2-il)-okta-2,4,6-triénsavat kapunk. A sárga kristályok 189-190 °C-on olvadnak.
6. példa
a) 114 g nyers 2-bróm-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint (GC-tisztaság 76,5%) 250 ml piperidinben oldunk, és egymás után 4,80 g [(Ph)3P]4Pd-t, 0,95 g réz(I)-jodidot és 1,35 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A belső hőmérsékletet 90-95 °C-ra emeljük, majd csepegtetőtölcsérből 4 óra alatt 150 ml propargiloxi-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy óra elteltével zúzott jég és tömény sósav elegyébe öntjük, és erőteljesen addig keveqük, míg vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a szilil-éter teljes mennyisége lehasadt. Az elegyhez dietil-étert adunk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 85:5 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Okkersárga kristályok alakjában 60,6 g 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,86
HU 218 268 Β tetrahidro-naftalin-2-il)-prop-2-in-l-olt kapunk, olvadáspont: 84-85 °C (GC-tisztaság>96%).
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)-prop-2-in-1-olt 500 ml vízmentes etanolban oldunk, és szobahőmérsékleten 1 atm hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A katalizátort (Lindlar S típus, 30 g) három részletben adjuk hozzá. A kiindulási anyag eltűnését GC segítségével követjük nyomon. A katalizátort körülbelül 11 óra múlva leszűijük, és az etanolos szűrletet szárazra pároljuk. Narancssárga olaj alakjában 30,9 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-íl)-prop-2-én-l-olt kapunk (GC-tisztaság 91,6%), amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
c) 12,5 g cinkport (sósavval, vízzel, etanollal, acetonnal és dietil-éteres mosással aktiváljuk) és 1,89 g frissen tisztított réz(I)-kloridot 120 ml vízmentes dietiléterben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Lehűlés után 18,0 g (Z)-3-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-prop-2-én-lol 40 ml dietil-éterrel képezett oldatát, majd 15,2 ml dijód-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd zúzott jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flashkromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás olaj alakjában 11,28 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-metanolt kapunk (GC-tisztaság 97,6%).
d) 5,25 ml frissen desztillált oxalil-kloridot 130 ml diklór-metánban oldunk, -62 °C-ra hűtjük, majd lassan 9,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adunk hozzá (a hőmérsékletet -52 °C-ra emeljük). Az elegyhez 10 perc múlva 14,35 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-metanol 30 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük -60 °C-on. További 15 perc elteltével 38,7 ml trietilamint adunk hozzá, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakciót egy óra múlva zúzott jég hozzáadásával leállítjuk, az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 94:6 arányú hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 12,52 g (lRS,2SR)-2(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-karbaldehidet kapunk.
e) 2,34 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajjal képezett szuszpenzióját 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és 0 °C-on 16,8 g 4-(dietoxi-foszfinil)-3-metilkrotonsav-etil-észtert adunk hozzá. A hidrogénfejlődés abbamaradása után (körülbelül fél óra, 0 °C-on) 12,5 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-karbaldehid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk lassan hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 8:2 arányú etanol-víz elegybe öntjük, és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 98,5:1,5 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 8,85 g (2E,4E)-3-metil-5[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-i 1 )-ciklopropil]-penta-2,4-diénsav-etil-észtert kapunk (Ή-NMR szerint körülbelül 94%-os tisztaságú), 8,46 g E/Z keverék [(2E,4E)(2Z,4E)=körülbelül 2 1] mellett.
f) 8,84g (2E,4E)-3-metil-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta-2,4-diénsav-etil-észtert (Ή-NMR szerint körülbelül 94%-os tisztaságú), 100 ml 1:1 arányú tetrahidrcfúrán/etanol elegyben oldunk. Az oldathoz 40 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten sötétben 3 napon át állni hagyjuk, majd zúzott jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexán és etil-acetát 8:2 és 7:3 arányú elegyéből történő kétszeri kristályosítás után fehér kristályok alakjában 4,25g (2E,4E)-3-metil-5-[(lRS,2RS)-2(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)ciklopropil]-penta-2,4-diénsavat kapunk. Olvadáspont: 150-151 °C.
7. példa
A 6.e) és f) példában ismertetett eljárással analóg módon (2E,4E)-3-metil-5-[( 1 S,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta2,4-diénsavat állítunk elő 108-110 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában; [a]§ZH = + 161° (c=0,8%, klorofom). A fenti terméket (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-karbaldehid és 4-(dietoxi-foszfínil)-3-metil-krotonsav-etil-észtei Wittig-Homer-reakcióval, a kettős kötés izomerek szétválasztásával és báziskatalizált hidrolízissel állítjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált aldehid szintézisénél kulcslépésként a Chemistry Letters 61, (1992) közleményben leírt enantioszelektív ciklopropánozást, majd azt követő Swem-oxidációt alkalmazzuk. A következőképpen járunk el:
1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)-prop-2-én-l-olt 36 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on 7,62 ml Et2Zn-oldatot (1 mólos, hexános) adunk, majd 15 perc múlva 1,33 ml L-ι +)-dietil-tartarát 18 ml diklór-metánnal képezett olda át adagoljuk be. A keverést 45 percen át folytatjuk. A reakcióedényt -22 °C-ra hűtjük, majd további 13,8 ml Et2Zn-oldatot (1 mólos, hexános) adunk hozzá, és utána 2,23 ml dijód-metánt adagolunk be. A reakcióedényt 16 óra alatt +18 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A eakciót zúzott jég és ammónium-klorid-oldat elegyének hozzáadásával leállítjuk, az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 87:13 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk, 1,057 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-metanolt kapunk. A termék GC szerint 99%-os tisztaságú. A termék abszolút
HU 218 268 Β konfigurációját a Chemistry Letters 61 (1992) közleményben foglaltakkal analóg módon állapítottuk meg, azonban pontosan nem igazoltuk. Az optikai tisztaságot a következő lépésnél határozzuk meg.
381 ml frissen desztillált oxalil-kloridot 13 ml diklórmetánban oldunk, és -65 °C-ra hűtjük. Ezután 687 ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 4 ml diklór-metán oldatát adjuk lassan hozzá. Ez után 10 perc elteltével 1,04 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin2-il)-ciklopropil-metanol 11 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá -65 °C-on. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 2,79 ml trietil-amint adunk, és a hűtőfurdőt eltávolítjuk. A reakciót egy óra múlva zúzott jég hozzáadásával leállítjuk, az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 876 mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin2-il)-ciklopropil-karbaldehidet kapunk. A termék GC szerint 99%-os tisztaságú.
A termék optikai tisztaságát [lásd J. Org. Chem. 46, 5159 (1981)] a következőképpen határozzuk meg:
mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil-karbaldehidet 0,5 ml toluolban oldunk, és egymás után 30 mg magnéziumszulfát-dihidrátot, 1 mg p-toluolszulfonsavat és 16 ml D-(-)-2,3-bután-diolt adunk hozzá. A hőmérsékletet 110 percen át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet zúzott jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A diasztereomer arány GC-elemzés szerint 91,9/3,90, amely 92%-nak felel meg. Az *H-NMRspektrum az analízis eredményével teljes egyezést mutat.
8. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy a ciklopropánozólépésnél D-(-)-dietil-tartarátot alkalmazunk. Fehér kristályok alakjában (2E,4E)-3-metil-5-[(lR,2R)-2(5,5,8,8-tetrametiI-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta-2,4-diénsavat kapunk. Olvadáspont: 93-96 °C, [a]gZH=-156° (c=0,9%, kloroform).
9. példa (2E, 4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopent-l-eml]-penta2,4-diénsav-etil-észter
1,59 g 2-bróm-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalint 12 ml tetrahidrofuránban oldunk és -75 °C-on 4,37 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 15 perc múlva cink-klorid felett gondosan szárítjuk, 9 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az elegyet fél órán át -75 °C-on keverjük.
Eközben 210 mg [(Ph)3P]2PdCl2-t másik lombikban 12 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és fecskendőn keresztül beadagolt 497 ml diizobutil-alumíniumhidriddel (DIBAL-H, 1,2 mólos toluolban) redukáljuk.
Az elegyet egy órán át 0 °C-on keveijük, a képződő fekete Pd°-oldathoz 1,70 g (2E,4E)-5-(2-bróm-ciklopent1- enil)-3-metil-penta-2,4-diénsav-etil-észter 6 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk, majd kettős végű tűvel a fentiek szerint elkészített aril-cink-oldatot adagoljuk be. A teljes elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd zúzott jégre öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumkiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 96:4 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Hexános kristályosítás után 83-86 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában 1,372 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált (2E,4E)-5-(2bróm-ciklopent-1 - enil)-3 -metil-penta-2,4-diénsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő.
2,03 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 120 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on 12,9 g 4-(dietoxi-foszfinil)-3metil-but-2-én-sav-etil-észtert adunk. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet 0 °C-ra visszahűtjük, 5,72 g
2- bróm-ciklopent-l-én-karbaldehid 11 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át 0 °C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet zúzott jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot telített nátrwm-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végze t flash-kromatografálással és 97:3 arányú hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Nyomnyi etil-acetátot tartalmazó hexánból végzett kristályosítás után 3,408 g tiszta (2E,4E)-5-(2-bróm-ciklopent-lenil)-3-metil-penta-2,4-diénsav-etil-észtert kapunk. A sárga kristályok olvadáspontja 85-86 °C.
10. példa (2E, 4E)-3-m etil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopent-1 -enil]-penta2,4-diénsav
1,32 g (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naíitalin-2-il)-ciklopent-1 -enilj-penta2,4-diénsav-etil-észtert 13 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-etanol elegyben oldunk és 5,6 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd zúzott jég és sósa' elegyébe öntjük. Etil-acetátos extrakció, vizes mosás, nátrium-szulfát felett történő szárítás, az oldószer ledesztillálása és etil-acetátos átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet 195-196 °C-on olvadó (bomlás) sárga kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés 803 mg.
11. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (2E, 4E)-3-metil-5[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)ciklohept-l-enil]-penta-2,4-diénsav; sárga kristályok, ohadáspont: 159-160 °C; és
HU 218 268 Β (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklohex-1 -enil]-penta-2,4-diénsav; sárgás kristályok, olvadáspont: 202-203 °C.
12. példa
Keményzselatin kapszulák készítése
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1.75% (I) általános képletü
vegyületet tartalmazó,
porlasztva szárított por 20
2. Nátrium-dioktil-szulfoszukcinát 0,2
3. Nátrium-karboximetil-cellulóz 4,8
4. Mikrokristályos cellulóz 86,0
5. Talkum 8,0
6. Magnézium-sztearát 1,0
Össztömeg: 120
A hatóanyag-tartalmú porlasztva szárított port és a mikrokristályos cellulózt (átlagos részecskenagyság a hatóanyagra vonatkoztatva < 1 m - autokorrelációs spektroszkópiával mérve) a nátrium-karboxi-metilcellulóz és nátrium-dioktil-szulfoszukcinát vizes oldatával megnedvesítjük és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A kapott granulátumot a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük.
13. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk :
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. (I) általános képletü
vegyületet tartalmazó,
finomra őrölt por 20
2. Porított laktóz 100
3. Fehér búzakeményítő 60
4. Povidone K30 8
5. Fehér búzakeményítő 112
6. Talkum 16
7. Magnézium-sztearát 4
Össztömeg: 320
A finomra őrölt hatóanyagot a laktózzal és a búzakeményítő egy részével összekeverjük. A keveréket a vizes Povidone K30 oldattal megnedvesítjük és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a maradék búzakeményítővel, a talkummal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
14. példa
Alábbi összetételű lágyzselatin kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. (I) általános képletü vegyület 5
2. Triglicerid 450
Össztömeg: 455 g (I) általános képletü vegyületet 90 g közepes lánchosszúságú trigliceridben oldunk keverés közben, inért gáz-áramban és a fény kizárása mellett. Az oldatot kapszulatöltő anyagként lágyzselatin kapszulákba töltjük; hatóanyag-tartalom 5 mg.
15. példa
Alábbi összetételű öblítőfolyadékot készítünk:
Komponens Mennyiség
1. Finomra őrölt (I) általános képletü vegyület 1,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Nátrium-hidroxid q. s. ad pH 6
4. Etanol, 94%-os 50,0 g
5. Ásványianyag-mentesített víz ad 100,0 g
A hatóanyagot a fény kizárása mellett 94%-os etanol és víz elegyébe bemérjük. A Carbopol 934-et a gélképződés teljessé válásáig hozzákeverjük, majd a pH-t nátrium-hidroxiddal a kívánt értékre állítjuk be.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletü vegyületek és az (I) általános képletü karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben a pontozott vonal adott esetben jelen levő kötést jelent; és ha a pontozott vonallal jelölt kötés jelen van,
    R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom; vagy
    R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú karbociklikus gyűrűt vagy 5-8 tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek, amely gyűrű aromás, és a pontozott vonal mezomer rendszer része; vagy - amennyiben a pontozott vonallal jelölt kötés nincs jelen - R1 és R2 együtt metiléncsoportot jelent és cisz-helyettesített ciklopropilgyűrűt képez;
    R3 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport;
    R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    X jelentése (>CR8R9)n csoport, ahol n értéke 1, 2 vagy 3;
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    Rl(l jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyületek és az (la) általános képletü karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletben
    Rl jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
    R2 jelentése halogénatom; vagy
    R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú karbociklikus gyűrűt vagy 5-8 tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek, amely gyűrű aromás, valamint az R'-gyel és R2-vel szomszédos szénatomok közötti kettős kötés mezomer rendszer része;
    R3-R7, R'° és X jelentése az (I) általános képletnél megadott.
    HU 218 268 Β
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú karbociklikus gyűrűt képeznek.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopent-l-enil]-penta-2,4-diénsav-etil-észter.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopent-l-enil]-penta-2,4diénsav.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklohept-1 -enil]-penta-2,4diénsav.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklohex-1 -enil]-penta2,4-diénsav.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, feniléngyűrűt képeznek.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-fenil]-penta-2,4-diénsav.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a pontozott vonal jelen levő kötést jelent, és R1 és R2 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5-8 tagú aromás heterociklikus gyűrűt képeznek.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-2-il]-penta-2,4diénsav.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[2-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-3-il]-penta-2,4diénsav.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E)-3-metil-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-naftalin-2-il)-tiofén-4-il]-penta-2,4diénsav.
  14. 14. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése halogénatom.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E,6E)-6-bróm-3-metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-okta-2,4,6-triénsav-etil-észter.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (2E,4E,6E)-6-bróm-3-metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-okta-2,4,6-triénsav.
  17. 17. Az (Ib) általános képletű vegyületek és az (Ib) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletben R3-R7, R10 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve hogy (2E,4E)-3-metil-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta-2,4-diénsav.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve hogy (2E,4E)-3-metil-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta2,4-diénsav.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve hogy (2E,4E)-3-metil-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-ciklopropil]-penta-2,4-diénsav.
  21. 21. A (II) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben A jelentése formil-, triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszámú alkoxij-foszfinil-csoport és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és R13 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  22. 22. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy (I) általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak.
  23. 23. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemtzve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vaamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben A jelentése formilcsoport és B jelentése triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszamú alkoxi)-foszfinil-csoport, vagy A jelentése triaril-foszfónium- vagy di-(kis szénatomszámú alkoxijfoszfinil-csoport és B jelentése formilcsoport; R jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és R10 jelentése az 1. igénypontban megadott), majd kívánt esetben egy kapott, R3 helyén kis szénatomsztimú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
  24. 24. Az (I) általános képletű vegyületek és az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói, azzal jellemezve, hogy azokat a 23. igénypont szerinti eljárással állítottuk elő.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása, azzal jellemezve, hogy ezeket a vegyületeket gyógyászati hatóanyagként használjuk fel.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy az (I) általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása, azzal jellemezve, hogy ezeket a vegyületeket akne, psoriasis vagy leukémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására használjuk fel.
HU9700356A 1994-08-10 1995-07-29 Retinsav X-receptor ligandok HU218268B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94112461 1994-08-10
EP95110460 1995-07-05
PCT/EP1995/003021 WO1996005165A1 (en) 1994-08-10 1995-07-29 Retinoic acid x-receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT76839A HUT76839A (en) 1997-11-28
HU218268B true HU218268B (hu) 2000-06-28

Family

ID=26135772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700356A HU218268B (hu) 1994-08-10 1995-07-29 Retinsav X-receptor ligandok

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5801253A (hu)
EP (1) EP0775103B1 (hu)
JP (1) JP2848964B2 (hu)
KR (1) KR100363545B1 (hu)
CN (1) CN1091092C (hu)
AT (1) ATE181052T1 (hu)
AU (1) AU696501B2 (hu)
BR (1) BR9508985A (hu)
CA (1) CA2196197C (hu)
CY (1) CY2170B1 (hu)
CZ (1) CZ288526B6 (hu)
DE (1) DE69510203T2 (hu)
DK (1) DK0775103T3 (hu)
ES (1) ES2133798T3 (hu)
FI (1) FI112357B (hu)
GR (1) GR3031154T3 (hu)
HU (1) HU218268B (hu)
MX (1) MX9700778A (hu)
NO (1) NO307702B1 (hu)
NZ (1) NZ292121A (hu)
PL (1) PL180048B1 (hu)
RU (1) RU2146241C1 (hu)
TR (1) TR199500976A2 (hu)
WO (1) WO1996005165A1 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
IL116259A (en) * 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6028052A (en) 1995-09-18 2000-02-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treating NIDDM with RXR agonists
EP1336600A3 (en) 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
WO1997048672A2 (en) * 1996-06-21 1997-12-24 Allergan Sales, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
EP1410799B1 (en) 1996-12-11 2010-03-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumour cell growth
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
DE69835441T2 (de) * 1997-11-12 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten
US6242196B1 (en) 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
EP1093362A1 (en) * 1998-06-12 2001-04-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
HUP0202814A3 (en) 1999-08-27 2003-11-28 Ligand Pharmaceuticals Inc San Androgen receptor modulator compounds and methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU7586600A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
ATE297910T1 (de) * 2001-03-14 2005-07-15 Lilly Co Eli Retinoid x rezeptormodulatoren
US6720423B2 (en) * 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
AU2003286243A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silicon compounds
US6759547B1 (en) 2003-01-14 2004-07-06 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US7019034B2 (en) * 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6884820B2 (en) * 2003-04-03 2005-04-26 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
EP1653939A2 (en) * 2003-08-07 2006-05-10 Allergan, Inc. Method for treating cachexia with retinoid ligands
US6887896B1 (en) 2003-10-29 2005-05-03 Allergan, Inc. 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US9050310B2 (en) 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
CA2622600A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Werner Bollag Rxr agonists and antagonists, alone or in combination with ppar ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
US20090209601A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Wyeth Use of rxr agonists for the treatment of osteoarthritis
JP5877466B2 (ja) * 2012-02-29 2016-03-08 国立大学法人 岡山大学 テルペノイド由来レチノイド化合物
US20160263189A1 (en) 2013-10-23 2016-09-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of a neurodegenerative disease or disorder
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
AU2018341099B2 (en) * 2017-09-28 2023-11-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin
CN113302206A (zh) 2018-11-26 2021-08-24 戴纳立制药公司 治疗脂质代谢失调的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
CA2133587C (en) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
WO1995004036A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI112357B (fi) 2003-11-28
GR3031154T3 (en) 1999-12-31
TR199500976A2 (tr) 1996-06-21
DK0775103T3 (da) 1999-11-15
WO1996005165A1 (en) 1996-02-22
CN1091092C (zh) 2002-09-18
NO307702B1 (no) 2000-05-15
NZ292121A (en) 1998-10-28
CZ38297A3 (en) 1997-06-11
NO970580D0 (no) 1997-02-07
BR9508985A (pt) 1998-01-06
EP0775103B1 (en) 1999-06-09
HUT76839A (en) 1997-11-28
CA2196197A1 (en) 1996-02-22
DE69510203D1 (de) 1999-07-15
PL180048B1 (en) 2000-12-29
JP2848964B2 (ja) 1999-01-20
MX9700778A (es) 1997-05-31
FI970547A (fi) 1997-02-07
CN1152302A (zh) 1997-06-18
US5801253A (en) 1998-09-01
KR970704663A (ko) 1997-09-06
NO970580L (no) 1997-02-07
EP0775103A1 (en) 1997-05-28
JPH09512830A (ja) 1997-12-22
AU3382195A (en) 1996-03-07
RU2146241C1 (ru) 2000-03-10
ES2133798T3 (es) 1999-09-16
CA2196197C (en) 2007-04-17
DE69510203T2 (de) 1999-12-23
AU696501B2 (en) 1998-09-10
FI970547A0 (fi) 1997-02-07
ATE181052T1 (de) 1999-06-15
PL318557A1 (en) 1997-06-23
CY2170B1 (en) 2002-08-23
CZ288526B6 (cs) 2001-07-11
KR100363545B1 (ko) 2003-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218268B (hu) Retinsav X-receptor ligandok
TW438757B (en) Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US4918212A (en) Arylphosphorus derivatives
EP0568898A1 (de) Benzothiepin-, Benzothiopyran- und Benzothiophenderivate, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel
RU2166499C2 (ru) Ретиноиды
FI113261B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
CA1111441A (en) Polyene compounds
Pawson et al. Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity
Lovey et al. Fluorinated retinoic acids and their analogs. 3. Synthesis and biological activity of aromatic 6-fluoro analogs
GB1560699A (en) 2-or 3-thienyl-polyenes
JPS6160062B2 (hu)
US4137246A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4201727A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4321209A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4169100A (en) Fluorinated aromatic polyenes
DE69402613T2 (de) Alicyclische Phospholipase A 2 Inhibitoren
SE454984B (sv) Polyenforeningar, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande dessa
Rhee et al. Synthesis of a new class of retinoid, 3H‐labelled TTNPB, 1 with a high specific activity
JP2011213624A (ja) インダノン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees