FI112357B - Retinohapon X-reseptoriligandit - Google Patents

Retinohapon X-reseptoriligandit Download PDF

Info

Publication number
FI112357B
FI112357B FI970547A FI970547A FI112357B FI 112357 B FI112357 B FI 112357B FI 970547 A FI970547 A FI 970547A FI 970547 A FI970547 A FI 970547A FI 112357 B FI112357 B FI 112357B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetramethyl
formula
methyl
tetrahydronaphthalen
penta
Prior art date
Application number
FI970547A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970547A0 (fi
FI970547A (fi
Inventor
Michael Klaus
Allen John Lovey
Michael Rosenberger
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI970547A0 publication Critical patent/FI970547A0/fi
Publication of FI970547A publication Critical patent/FI970547A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112357B publication Critical patent/FI112357B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

> f 112357
Retinohapon X-reseptoriligandit
Esillä oleva keksintö kohdistuu uusiin retinohapon X-reseptoriligandeihin (RXR). Täsmällisemmin esillä oleva 5 keksintö kohdistuu kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, R* RJ R1 R2 U 1
Ps R* R
joissa pisteillä merkitty sidos on valinnainen, ja kun pis-10 teillä merkitty sidos on läsnä, on R1 alempi alkyyli ja R2 on halogeeni, tai R1 ja R2 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen kar-bosyklisen renkaan tai 5 - 8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka sisältää yhden rikki-, happi- tai typpiatomin, 15 jossa kun mainittu rengas on aromaattinen, on pisteillä merkitty sidos osa mesomeeristä systeemiä; tai kun pisteillä merkittyä sidosta ei ole, ovat R1 ja R2 yhdessä metylee- • >· ni, joka muodostaa cis-substituoidun syklopropyylirenkaan; ;* R3 on hydroksi tai alempi alkoksi; R4, R5, R6 ja R7 ovat • 2 0 toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli; X on (>CR8R9)n; ja n on 1, 2 tai 3; R8, R9 ovat toisistaan riip- ;·, pumatta vety tai alempi alkyyli; R10 on vety, alkyyli tai • »· ·· alkoksi; • * · ja kaavan I mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti 25 hyväksyttäviin suoloihin.
» * · • *’ Termillä "alempi" tarkoitetaan ryhmiä, jotka sisäl- ’··>’ tävät 1-4 hiiliatomia. Alemmat alkyyliryhmät voivat olla suoraket juisia tai haarautuneita. Metyyli ja etyyli ovat edullisia. Termi "halogeeni" käsittää fluorin, kloorin, ,· , 30 bromin ja jodin, ja bromi on näistä edullinen. Esimerkkejä * % * *; ’· 5 - 8-jäsenisistä karbosyklisistä renkaista, joita R1 ja R2 * * » '* “· muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat 2 112357 liittyneet, ovat bentseeni, syklopenteeni, syklohekseeni, syklohepteeni, joista bentseeni on edullisin. Esimerkkejä 5 - 8-jäsenisistä heterosyklisistä renkaista, joita R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne 5 ovat liittyneet, ovat tiofeeni, furaani, dihydrofuraani ja pyridiini, joista tiofeeni on edullinen. R4 - R7 ovat edullisesti alempi alkyyli, edullisimmin metyyli. X on edullisesti etyleeni. R10 on edullisesti vety. Kun valinnainen pisteillä merkitty sidos on läsnä ja osa aromaattisen ren-10 kaan mesomeeristä systeemiä, tämä tarkoittaa sitä, että li-säsidoksen katsotaan laajentavan renkaan kenttää, kuten aromaattisuuden klassisessa mallissa kuvataan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on hydroksi, muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen 15 kanssa, kuten alkalisuoloja, esimerkiksi Na- ja K-suoloja, ja ammonium- tai substituoituja ammoniumsuoloja, kuten tri-metyyliammoniumsuoloja, jotka kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin.
Erään näkökohdan mukaisesti esillä oleva keksintö 20 käsittää seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet, • · · R6 R7 R1 R* : · , corj >’· : * JL Jl ch la '* ·* R5 R* * » · V · joissa R1 on alempi alkyyli ja R2 on halogeeni, tai R1 ja R2 25 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, • · » • ’ : muodostavat 5 - 8-jäsenisen karbosyklisen renkaan tai 5 - 8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka sisältää yhden ./ rikki-, happi- tai typpiatomin, jossa kun mainittu rengas ,,, on aromaattinen, on R :n ja R :n viereisten hiiliatomien • · *y’ 30 välillä oleva kaksoissidos osa mesomeeristä systeemiä; R3 - !*.: R7, R10 ja X ovat kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden koh- dalla on määritelty; 3 112357 ja kaavan Ia mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erään toisen näkökohdan mukaisesti esillä oleva keksintö käsittää edullisesti seuraavan kaavan mukaiset yh-5 disteet,
fl® X HA H
V ^ Λ ccr3 O^XRl. SH, "* R5 fi4 joissa R3 - R7, R10 ja X ovat kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla on määritelty,-10 ja kaavan Ib mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisen edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet, fi® R7 n* R* yu ^ iani 15 . . joissa R - R ovat kuten kaavan Ia mukaisten yhdisteiden kohdalla on määritelty. Erityisen edullisia ovat ne kaavan * .; * *' Ia(l) mukaiset yhdisteet, joissa R4 - R7 ovat kaikki metyy- • '* 20 lejä ja R1 - R3 ovat kuten kaavan Ia mukaisten yhdisteiden *·’ ' kohdalla on määritelty. Edullisimpia ovat ne kaavan Ia(l) mukaiset yhdisteet, joissa R4 - R7 ovat kaikki metyyli ja R3 • ' ·* on hydroksyyli ja R - R ovat kuten kaavan Ia mukaisten : : yhdisteiden kohdalla on määritelty.
;·’ 25 Erityisen edullisia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet, • · I • I t i · t » | 1 · * * I » 4 112357 v7 L, wu
Rs R* joissa R1 - R7 ovat kuten kaavan Ib mukaisten yhdisteiden 5 kohdalla on määritelty. Erityisen edullisia ovat ne kaavan Ib(l) mukaiset yhdisteet, joissa R4 - R7 ovat kaikki metyyli ja R3 on kuten kaavan Ib mukaisten yhdisteiden kohdalla on määritelty.
Esillä oleva keksintö käsittää myös kaavojen Ia(l) 10 ja Ib(l) mukaisten yhdisteiden karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat korkeaa selektiivisyyttä reseptorien RXR-perhettä kohtaan. Ne ovat hyödyllisiä uudiskasvua vähentävinä aineina 15 ja niillä on käyttöä dermatologisissa ja onkologisissa indikaatioissa. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat talirakkuloiden uudiskasvua ja siten ne ovat ;·, hyödyllisiä hoidettaessa aknea.
;t Patenttijulkaisussa WO 95/04 036 kuvataan RXR-se- I 20 lektiivisiä tetrahydronaftaleenijohdannaisia, jotka voivat * ♦ Ί.',* sisältää alifaattisen trienoehapposivuket jun. Patenttijul- • * kaisussa GB-A-2 122 200 kuvataan tetrahydronaftyylidimetyy- • “ lioktatrienoehappojohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä hoi- V * dettaessa neoplasmeja (uudismuodostumia) ja ihotauteja.
25 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annok-
i * I
j silla, joilla ne itse ovat inaktiivisia, lisäävät sellais- : ten yhdisteiden aktiivisuutta, jotka sitoutuvat retinohap- poreseptoreihin (RAR) . Esimerkki tällaisista RAR-selektii- * i · visistä retinoideista on all-trans retinohappo. Täten kun 30 esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yhdes- • » sä RAR-selektiivisen retinoidin kanssa on mahdollista käyt-:·.: tää paljon alhaisempia annoksia RAR-selektiivistä retino- idia indikaatioissa, joissa tällaista RAR-selektiivistä re- 5 112357 tinoidia käytetään. Eräs tällaisista indikaatioista on ihmisen leukemian hoito.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös yhdessä saman ryhmän muiden ydinreseptorien 5 ligandien kanssa, jotka muodostavat heterodimeerejä RXR:n kanssa, esimerkkeinä D-vitamiiniyhdisteet tai tyroidihormo-nit, jolloin niiden teho kasvaa.
HL-60 on ihmisen myeloidileukemiasolulinja, joka on erityisen herkkä retinoidi-indusoidulle erilaistumiselle 10 (katso Breitman et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86 (1989) 7129 - 7133) ja siten sitä voidaan käyttää mallina testattaessa solujen erilaistumista indusoivaa aktiivisuutta. HL-60 erilaistumisen induktio on standardimalli ihmisen leukemian hoidolle. HL-60 solujen erilaistuminen määritet-15 tiin mittaamalla niiden oksidatiivinen teho nitrosinitet-ratsoliumin (NBT) pelkistämisen kautta. HL-60 soluja pidettiin RPMI 1640 alustassa, johon lisättiin 105 FCS:a, 2 mM L-glutamiinia, 1 mM natriumpyruvaattia, 1 % epäolennaisia aminohappoja, 50 U/ml penisilliiniä ja 50 μg/ml streptomy-20 siiniä. Solujen havaittiin olevan mykoplasmattomia. 30 000 ; ·· solua per 100 μΐ RPMI/FCS:a siemennettiin tasapohjaisiin mikrotiitterikaivoihin. 10 μΐ retinoidiliuosta, joka oli ; : laimennettu koko väliaineeseen, lisättiin samaan aikaan,
d jolloin lopullisiksi pitoisuuksiksi saatiin 10"11 - 10'6 M
.** 25 (varastoiiuokset 10'2 M etanolissa pidettiin -20 °C:ssa ja • i · valolta suojassa). 3 päivän kuluttua väliaine poistettiin * · monikanavaisella pipetillä ja korvattiin 100 mikrolitralla ,, , NBT-liuosta (1 mg/ml PBS:ssa, jossa 200 nM forbolimyri- staattiasetaattia) . Sen jälkeen kun tätä oli inkuboitu I | 30 37 °C:ssa vielä tunti, NBT-liuos poistettiin ja lisättiin
**·,. 100 μΐ liuosta, jossa oli 10-prosenttista SDS:a 0,01 N
HCl:ssa. Pelkistyneen NBT:n määrä mitattiin fotometrisesti ,* . aallonpituudella 540 nm käyttämällä automaattista levyluki- ; ‘ jaa. Kolmen kaivon keskiarvo laskettiin. Pyyhkäisyelektro- ’· 35 nimikroskooppitulokset (S. E. M.) olivat välillä 5 -10 %.
6 112357
Kuvioissa 1-6 esitetään all-trans retinohapon teho yksin ja yhdessä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa HL-60 soluerilaistumisen indusoinnissa.
Kuvioissa 1 - 6: 5 Yhdiste A on (2E,4E)-3-metyyli-5-[3-(5,5,8,8-tetra- metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)tiofen-2-yyli]-penta-2,4-dieenihappo (esimerkki 2);
Yhdiste B on (2E,4E)-3-metyyli-5-[(IRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-10 syklopropyyli]penta-2,4-dieenihappo (esimerkki 6);
Yhdiste C on (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)fenyyli]penta- 2,4-dieenihappo (esimerkki 1) ;
Yhdiste X on p-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-15 hydro-2-naftaleenikarboksamido)bentsoehappo (katso esimerkiksi US-patentti 4 703 110).
Saatujen tulosten perusteella on ilmeistä, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja ali-trans retinohapon teho on enemmän kuin additiivinen.
20 Niinpä esillä olevan keksinnön mukaisille yhdis- : ·· teille voi löytyä käyttöä hoidettaessa tiloja, joita reti- noidireseptorit välittävät. Esillä olevan keksinnön mukai-: : siä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi hoidettaessa tai ehkäistäessä dermatologisia tiloja, kuten aknea ja psoriaa-j*. 25 sista. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on alentunut toksisuus tai teratogeenisyys verattuna klassi- * * · siin RAR-selektiivisiin retinoidiyhdisteisiin, kuten all-,, , trans retinohappoon. Esillä olevan keksinnön mukaisia yh- disteitä voidaan antaa yhdessä RAR-selektiivisten retino- • · '·;* 30 idien kanssa, jolloin tällaisten retinoidien annosta ja : ·,. tällaiseen hoitoon liittyvien ei-toivottujen sivuvaikutus- ten riskiä voidaan alentaa.
. Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I
; *; mukaisia yhdisteitä valmistaa antamalla kaavan II mukaisen *· 3 5 yhdisteen 7 112357 R* R7 R1 R* x jC jC a d
Rs R4 reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, B^l^COR m 5 jossa A on formyyli ja B on triaryylifosfonium tai di(alempi alkoksi)fosfinyyli; tai A on triaryylifosfonium tai di(alempi alkoksi)fosfinyyli ja B on formyyli; R on 10 alempi alkoksi; ja R1, R2, R4, R5, R6, R7 ja R10 ovat kuten edellä on määritelty, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on alempi alkoksi, ja haluttaessa hydrolysoidaan näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva alempi alkoksiryhmä 15 R3.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mu- : .. kaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunne- ·· tuilla menetelmillä Wittigin tai Hornerin reaktion mukai- «' sesti.
< > 20 Reaktio, jossa toinen kaavan II ja III mukaisista ;* yhdisteistä sisältää triaryylifosfoniumryhmän (edullisesti • · · \ · trifenyylifosfoniumryhmän) (Wittigin reaktio), voidaan suo rittaa happoa sitovan aineen, esimerkiksi vahvan emäksen, kuten esimerkiksi butyylilitiumin, natriumhydridin tai di- * « * * ·’ 25 metyylisulfoksidin natriumsuolan läsnä ollessa, mutta ensi- • I f • · sijaisesti etyleenioksidin läsnä ollessa, joka on valinnai-sesti substituoitu alemmalla alkyylillä, kuten epoksibu-taanilla, valinnaisesti liuottimessa, esimerkiksi eetteris-/ t sä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa tai *· 30 aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, lämpötila-
• I
välillä huoneenlämpö - reaktioseoksen kiehumispiste. Fos-foniumryhmän anioni voi olla epäorgaaninen anioni, kuten 8 112357 kloridi tai bromidi tai vetysulfaatti, tai orgaaninen anio-ni, kuten tosylaatti.
Reaktio, jossa toinen kaavan II ja III mukaisista yhdisteistä sisältää dialkoksifosfinyyliryhmän (Hornerin 5 reaktio), voidaan suorittaa edullisesti emäksen läsnä ollessa inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi natrium-hydridin läsnä ollessa bentseenissä, tolueenissa, dimetyy-liformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksialkaanissa, tai myös natriumalkoholaatin läsnä olio lessa alkanolissa, esimerkiksi natriummetylaatti metanolis-sa, lämpötilavälillä 0 °C - reaktioseoksen kiehumispiste. Esillä olevan keksinnön edullisessa aspektissa kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa A on formyyli, kaavan III mukaisen yhdis-15 teen kanssa, jossa B on di(alempi alkoksi)fosfinyyli.
Näin saatu kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä emäksillä, erityisesti käsittelemällä vesi- ja alkoholipitoisella natrium- tai kaliumhydroksidiliu-20 oksella lämpötilavälillä huoneenlämpö - reaktioseoksen kie-; “ humispiste.
,, ' Näin saatu kaavan I mukainen karboksyylihappo voi- i , : daan eristää sinänsä tunnetulla tavalla tai suolana, esi- : : merkiksi alkalisuolana, erityisesti natrium- tai kaliumsuo- >' 2 5 lana.
, Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja myös ne ovat esillä olevan keksinnön kohde. Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, kuten jäljempänä esi-tetyissä kaavioissa 1, 2 ja 3 on kuvattu, ja niissä R on ;** 3 0 alempi alkyyli, Z on bromi tai jodi ja R1, R2 ja R4 - R7 se- • kä R10 ovat kuten aiemmin on määritelty.
9 112357
Kaavio 1 R® R7 & R1 R2 5 x XX - x (2)
5 'vX^55i/^R10 Z C00R
R5 R4 J
U) B· B' f XW (3)
10 S<^^R«COOR
R5 R4 15 V? X B! (4)
r?V
10 112357
Kaavio 2
5C-A
5 (δ) R5 R4 l j R? ,R? ?’ '^Xf^^'R10 (6) R5 R4
15 ν’ I
X^R’0 (7) R5 R4 20 | >: " R6 R7 ?' ; : 25 VS^R’M8) *, * Rs R4 i 11 112357
Kaavio 3 R6 R7 s QCX» (i> R5 R4 * R’ 10 «Ti (9) X^R’0 R5 R4 15 . _7
R® R
Αηρ ch2oh
Rl° (10)
Rs R4
20 J
Rv/R? yvH
:, || ch2oh
• x I I
;;25 Λ R (u) 12 112357
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa on pisteviivalla merkitty sidos, R1 on alempi alkyyli ja R2 on vety, tai R1 ja R2 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen aromaattisen tai 5 ei-aromaattisen renkaan, joka voi sisältää yhden rikki-, happi- tai typpiatomin, ja joka saadaan kuten kaaviossa 1 on esitetty. Kaaviossa 1 kaavan (1) mukainen yhdiste ensin konvertoidaan litium- tai magnesiumsuolakseen, transmetal-loidaan sinkkijohdannaiseksi ja sitten siirtymämetallikata-10 lysoidussa (edullisesti palladiumkatalysoidussa) reaktiossa kytketään kaavan (2) mukaisen yhdisteen kanssa ja näin saadaan kaavan (3) mukaista yhdistettä. Kaavan (3) mukaisessa yhdisteessä oleva karboksyylihappoesteriryhmä voidaan pelkistää, esimerkiksi metallihydridin, kuten di-isobutyyli-15 alumiinihydridin avulla kaavan (4) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi ja tämän yhdisteen hydroksimetyyliryhmä vidaan konvertoida esimerkiksi käsittelemällä hapettavalla aineella, kuten mangaanidioksidilla, ja näin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa A on formyyli, R1 on alempi alkyyli 2 0 ja R2 on vety, tai R1 ja R2 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, ;· johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen aro- * I · maattisen tai ei-aromaattisen renkaan, joka voi sisältää ! yhden rikki-, happi- tai typpiatomin.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi ‘ 25 alkyyli ja R2 on halogeeni, voidaan valmistaa kuten kaavi- » * • “ ossa 2 on esitetty. Kaavion 2 mukaisesti kaavan (5) mukai- * i · ·.· · nen yhdiste alistetaan Wittig-Horner reaktioon tri (alempi alkyyli)fosfonoasetaatin kanssa, jolloin saadaan kaavam (6) j ' : mukaista yhdistettä. Sitten kaavan (6) mukaisessa yhdis- 30 teessä oleva esteriryhmä konvertoidaan formyyliryhmäksi kaksivaiheisella pelkistys- ja hapetusprosessilla, kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan kaavan (7) ja vastaavas- I | ·;·’ ti kaavan (8) mukaisia yhdisteitä. Kaavan (8) mukainen yh- diste voidaan halogenoida halogenointi-dehalogenointipro-35 sessilla, esimerkiksi käsittelemällä alkuainehalogeenilla, kuten Br2:lla ja sitten dehalogenointi vahvalla emäksellä, 13 112357 kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenilla (DBU), jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A on for-myyli ja R1 on alempi alkyyli ja R2 on halogeeni.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa ei ole pis-5 teillä merkittyä sidosta ja R1 ja R2 yhdessä ovat metylee-ni, voidaan saada, kuten kaaviossa 3 on esitetty. Kaaviossa 3 kaavan (1) mukaista yhdistettä käsitellään palladiumkata-lysoidussa reaktiossa propargyylialkoholin kanssa ja näin saadaan asetyleeniyhdistettä (9) . Hydroksiryhmä propargyy-10 lialkoholissa voi valinnaisesti olla suojattu, esimerkiksi trimetyylisilyyliryhmällä. Pelkistämällä yhdisteessä (9) oleva kolmoissidos saadaan yhdistettä (10), joka konvertoidaan yhdisteeksi (11) Simmons-Smith reaktiolla. Yhdiste (11) voidaan hapettaa käyttämällä sinänsä tunnettuja mene-15 telmiä, esimerkiksi pyridiniumkloorikromaatilla, tai Swern-tai Dess-Martin hapetuksella, jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A on formyyli, pisteillä merkittyä sidosta ei ole ja R1 ja R2 ovat yhdessä metyleeni.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa A on triaryy-20 lifosfonium- tai di(alempi alkoksi)fosfinyyliryhmä, voidaan .. valmistaa sellaisista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa A on formyyli, pelkistämällä formyyliryhmä hydroksi- ;· ; metyyliryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi » i '·. kompleksimetallihydridin, kuten NaBH4:n avulla, korvaamalla 25 hydroksiryhmä bromi- tai klooriatomilla, esimerkiksi käsit- : ’·· telemällä bromaus- tai kloorausaineella, kuten fosforioksi- • 'l : kloridilla tai fosforitribromidilla, ja antamalla näin saa dun bromidin tai kloridin reagoida triaryylifosfiinin tai tri (alempi alkyyli) fosfiitin kanssa. Kaikki nämä reaktiot • t 30 voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
t I
* * »
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voi- • ' daan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
*...’ Systeemiseen käyttöön tarkoitettuja valmisteita I voidaan tuottaa esimerkiksi lisäämällä kaavan I mukaista • · ; 3 5 yhdistettä tai sen suolaa aktiivisena ainesosana myrkyttö- 14 112357 mi in, inertteihin kiinteisiin tai nestemäisiin kantajiin, jotka ovat tavallisia tällaisissa valmisteissa.
Valmisteita voidaan antaa enteraalisesti, parente-raalisesti tai topikaalisesti. Esimerkiksi valmisteet, jot-5 ka ovat tablettien, kapseleiden, rakeitten, siirappien, suspensioiden, liuosten ja peräpuikkojen muodossa, ovat sopivia enteraalisen antoon.
Valmisteet, jotka ovat infuusion tai injektoitavien liuosten muodossa, ovat sopivia parenteraaliseen antoon.
10 Annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä aikuisille enteraalisesti ja parenteraalisesti on annos noin 1 -100 mg, edullisesti 5 - 30 mg vuorokaudessa.
Topikaalisessa annossa käytetään aktiivisia aineita sopivasti salvojen, tinktuurojen, voiteiden, rasvojen, liu-15 osten, suihkeiden, suspensioiden ja vastaavien muodossa.
Salvat ja voiteet samoin kuin liuokset ovat edullisia. Näitä topikaaliseen käyttöön suunniteltuja valmisteita voidaan tuottaa sekoittamalla aktiivisia ainesosia myrkyttömien, inerttien kiinteiden tai nestemäisten kantajien kanssa, 20 jotka ovat sopivia topikaalisessa hoidossa ja jotka ovat ·· tavallisia tällaisissa valmisteissa.
• «
Topikaaliseen käyttöön tarkoitetut liuokset ovat “ sopivasti noin 0,1 - 5-prosenttisia, edullisesti noin 0,3 - ·· * 2-prosenttisia, ja salvat tai voiteet noin 0,1 - 5-pro- ‘ 25 senttisiä, edullisesti 0,3 - 2-prosenttisia.
• · : Haluttaessa voidaan valmisteisiin sekoittaa antiok- V >' sidanttia, esimerkiksi tokoferolia, N-metyyli-r-tokofera- miinia samoin kuin butyloitua hydroksianisolia tai butyloi-tua hydroksitolueenia.
» * 30 Esillä olevaa keksintöä kuvataan lisää seuraavilla ,,· esimerkeillä.
• · • · » · * · 15 112357
Esimerkki 1 (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)fenyyli]penta-2,4-dieeni-happo 5 A. 5,4 g 6-bromi-1,1,4,4-tetrametyylitetraliinia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) ja 20 ml 1,5 M liuosta, jossa oli tertiääristä butyylilitiumia pen-taanissa, lisättiin tipoittain -78 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua tähän lisättiin liuosta, jossa oli 2,7 g vedetöntä 10 sinkkikloridia 80 ml:ssa THF:a. Sen jälkeen kun tätä liuosta oli sekoitettu 30 minuuttia -78 °C:ssa, se lisättiin hitaasti toiseen reaktioseokseen, jota pidettiin 0 °C:ssa ja joka oli valmistettu seuraavalla tavalla: 0,7 g bis- (trifenyylifosfiini)palladium (II)kloridia suspendoitiin 15 60 ml:aan THF:a ja tähän lisättiin 1,8 ml 20-prosenttista liuosta, jossa oli di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenis-sa. 15 minuutin kuluttua musta reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 5 g etyyli-2-jodibentsoaattia 70 mlrssa THF:a. Sen jälkeen 20 kun tätä oli sekoitettu 15 minuuttia 0 °C:ssa, siihen li- .. sättiin ensimmäinen liuos. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä, sitten se kaadettiin jääveteen, teh-;·" tiin happamaksi 2 N suolahapolla ja sitä uutettiin useita ·’·*’ : kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin • > 25 ja ne pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulf aatilla ja i · : ’ ’ haihdutettiin. Öljyinen jäännös kromatografoitiin (silika- !.·* ·’ geeli, heksaani/etyyliasetaatti, 19:1), jolloin heksaanista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 2,6 g 2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-yyli) -.***. 30 bentsoehaponetyyliesteriä valkoisina kiteinä, sp. 79 - 81 °C.
* B. Tätä materiaalia (2,6 g) liuotettiin 70 ml-.aan • · · THF:a ja siihen lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 32 ml 20-prosenttista liuosta, jossa oli di-isobutyylialumiinihyd-: 35 ridiä tolueenissa. Sen jälkeen kun tätä oli sekoitettu 2 tuntia 0 °C:ssa, siihen lisättiin tipoittain 50 ml me- 16 112357 tanolin ja veden 1:1 seosta ja sitten vielä 25 ml 6 N suolahappoa. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,4 g väritöntä öljyä, joka kiteytyi kylmässä. Heksaanista 5 suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-bentsyylialkoholia, sp. 111 - 113 °C.
C. Tätä alkoholia (2,1 g) liuotettiin 50 ml:aan me-tyleenikloridia ja liuokseen lisättiin 8,5 g mangaanidiok-10 sidia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä, sitten se suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g väritöntä öljyä, joka kiteytettiin heksaanista ja saantona saatiin 2,0 g 2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)bentsaldehydiä, sp. 85 - 87 °C.
15 D. 0,7 g natriumhydrididispersiota (50 % mineraa liöljyssä) pestiin 3 kertaa pentaanilla, kuivattiin ja sus-pendoitiin 30 ml:aan THF:a. Tähän lisättiin 0 °C:ssa ti-poittain liuosta, jossa oli 3,0 g 4-(dietoksifosfinyyli)-3-metyylikrotonhapon etyyliesteriä 30 ml:ssa THF:a. Reak-20 tioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämmössä, se jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain ' " liuosta, jossa oli 2,2 g edellä mainittua aldehydiä I * *·*ϊ 15 ml:ssa THF: a. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä
I I
i noin 3 tuntia, sitten se kaadettiin jääveteen ja tätä uu- 25 tettiin eetterillä. Orgaaniset faasit pestiin vedellä, kui- : vattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,9 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin suodattamalla silikageelipylvään läpi (liuotin heksaani/etyyliasetaatti, 19:1), ja näin saa- tiin 2,9 g väritöntä öljyä.
• * ,, ,·**, 30 E. Öljy (2,0 g) liuotettiin 50 ml: aan etanolia ja tähän lisättiin liuosta, jossa oli 4,1 g kaliumhydroksidia ’· 20 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun liuokseen oli lisätty 20 ml THF: a, se lämmitettiin 40 °C:seen 4 tunniksi. Kylmä
,·, : reaktioseos kaadettiin jääveteen, se tehtiin happamaksi 2 N
• > * ,·, ; 35 suolahapolla ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaani set faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, 17 112357 jolloin saatiin kiteistä materiaalia. Uudelleenkiteytys suoritettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja näin saatiin 1,6 g (2E,4E)-3-metyyli-5-[2 -(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-yyli)fenyyli]penta-2,4-dieeni-5 happoa valkoisina kiteinä, sp. 180 - 182 °C.
Esimerkki 2 (2E,4E)-3-metyyli-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli)tiofen-2-yyli]penta-2,4-dieenihappo 10 Tämä yhdiste syntetisoitiin yhdenmukaisesti esimer kin 1 mukaisen yhdisteen kanssa lähtien 6-bromi-1,1,4,4 -tetrametyylitetraliinista ja metyyli-3-jodi-2-tiofeenikar-boksylaatista, sp. 188 - 189 °C.
Esimerkki 3 15 (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-yyli)tiofen-3-yyli]penta-2,4-dieenihappo Tämä yhdiste syntetisoitiin yhdenmukaisesti esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kanssa lähtien 6-bromi-1,1,4,4-20 tetrametyylitetraliinista ja metyyli-2-jodi-3-tiofeenikar-boksylaatista, sp. 195 - 197°C.
• » · ’ , Esimerkki 4 ; ‘ (2E,4E)-3-metyyli-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyyli- :· · ·' 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) tiofen-4-yyli]penta-2,4- *...' 25 dieenihappo * » ; ’·· Tämä yhdiste syntetisoitiin yhdenmukaisesti esimer- i(! ! kin 1 mukaisen yhdisteen kanssa lähtien 6-bromi-l, 1,4,4- tetrametyylitetraliinista ja metyyli-3-jodi-4-tiofeenikar- • V. boksylaatista, sp. 192 - 193 °C.
• > 3 0 Esimerkki 5 • · a) 7,30 ml fosfonoetikkahappotrietyyliesteriä liuo- • » ; ” tettiin 100 ml:aan absoluuttista THF:a. 3,90 g KOtBu:a li- sättiin 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia tässä lämpötilassa. 4,20 g liuosta, jossa oli 1-(5,5,8,8-tetrame- : 35 tyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)etanonia liuotettu- » · na 30 ml:aan THF:a, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 18 112357 huoneenlämmössä ja sekoittamista jatkettiin 40 °C:ssa 16 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin alustalle, jossa oli murskattua jäätä ja NH4C1, tätä uutettiin EtOEt:lla, pestiin suolavedellä ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaa-5 tiliä. Liuottimen haihduttamisen ja liekkikromatografoinnin (silikageeli, heksaani/AcOEt, 97:3) jälkeen saatiin 3,70 g (E)-3-(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) but-2-eenihapon etyyliesteriä keltaisehkona öljynä (GC-puhtaus 98 %) .
10 b) 3,70 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet- rahydronaftalen-2-yyli) but-2-eenihapon etyyliesteriä liuotettiin 38 ml:aan absoluuttista THF:a. Sen jälkeen kun liuos oli jäähdytetty -75 °C:seen, siihen lisättiin ruiskun avulla 5 minuutin aikana 1,2 M DIBAL-H:a (tolueeni). 10 mi-15 nuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Koska TLC osoitti, että lähtöainetta oli vielä hieman jäljellä, lisättiin vielä 3,0 ml DIBAL-H:a 0 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua reaktioseos sammutettiin murskatulla jäällä, jossa oli HCl:a, 20 ja tätä uutettiin EtOEt-.lla. Orgaaninen uute pestiin NaH-C03-liuoksella ja suolavedellä, kuivattin natriumsulfaatil- * la ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt ; (E)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-
• I
: yyli)but-2-en-l-oli (3,42 g) käytettiin seuraavassa vai- 25 heessa ilman lisäpuhdistusta.
* * ·'· c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet- : rahydronaftalen-2-yyli) but-2-en-l-olia liuotettiin 23 ml:aan CH2Cl2:a ja tätä käsiteltiin 16,1 g:11a Mn02:a. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti ympäristön lämpöti-30 lassa yön yli ja sitten se suodatettiin seliitin läpi. Liuottimen haihduttamisen ja liekkikromatografoinnin (silika- > » ; ” geeli, heksaani/AcOEt, 92:8) jälkeen saatiin 2,86 g (E)-3- (5,5,8,8 - tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2 -yyli) - . j but-2-enaalia vaalean keltaisena öljynä.
35 d) 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet rahydronaf talen-2 -yyli) but-2-enaalia liuotettiin 16 ml:aan 19 112357 CH2Cl2:a ja tämä jäähdytettiin -75 °C: seen. 1,1 ekvivalenttia Br2:a (0,63 ml) liuotettuna 3 ml:aan CH2Cl2:a, lisättiin tipoittain ja seosta pidettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa. TLC osoitti dibromidin muodostumisen. Sitten lisät-5 tiin yhdellä kertaa 4,98 ml DBU:a ja lämpötila nousi 0 °C:seen. Puolen tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin alustalle, jossa oli murskattua jäätä ja HCl:a, tätä uutettiin EtOEt:11a, pestiin 2 kertaa suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuottimet poistettiin tyhjössä.
10 Liekkikromatografoinnin (silikageeli, heksaani/AcOEt, 96:4) jälkeen saatiin 0,95 g labiilia (E)-2-bromi-3-(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)but-2-enaalia keltaisina kiteinä, sp. 115 - 117 °C. Kaksoissidosgeometria osoitettiin NOE:lla.
15 e) 290 mg NaH:a (50 % mineraaliöljyssä) suspendoi- tiin 8 ml:aan absoluuttista THF:a ja tätä käsiteltiin 0 °C:ssa 1,69 g 4-(dietoksifosfinyyli)-3-metyylikrotonhapon etyyliesteriä. Kun H2:n kehittyminen loppui (0,5 tuntia 0 °C:ssa), seokseen lisättiin 1,04 g (E)-2-bromi-3- 20 (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)- but-2-enaalia, joka oli liuotettu 8 ml:aan absoluuttista : ’ THF:a, ja sekoittamista jatkettiin 3/4 tunti 0 °C:ssa ja 1 » : tunti huoneenlämmössä. Sitten reaktioseos sammutettiin ; murskatulla jäällä ja tätä uutettiin EtOEt :11a. Seos pes- ·',, ·* 25 tiin 2 kertaa suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla t · : V. ja liuotin haihdutettiin ja näin saatiin raakatuotetta, jo- ; ka puhdistettiin liekkikromatografisesti (silikageeli, hek- * saani/AcOEt, 98:2), jolloin saatiin 527 mg (2E, 4E, 6E)-6-: \', bromi-3-metyyli-7-(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-
• V
30 naftalen-2-yyli)okta-2,4,6-trieenihapon etyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 97 - 98,5 °C.
J “ f) 472 mg (2E, 4E, 6E)-6-bromi-3-metyyli-7- (5,5,8,8- ’...· tetrametyyli-5,6,7,8- tetrahydronaf talen-2 -yyli) okta-2,4,6- t trieenihapon etyyliesteriä liuotettiin 10 ml: aan EtOH/ ; 35 THF:a (1:1) ja tätä käsiteltiin 2,65 ml :11a 2 N NaOH- ; 1 i vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 22 tuntia ympäris- 20 112357 tön lämpötilassa pimeässä. Sitten se kaadettiin murskatulle jäällä, tätä uutettiin AcOEt:lla, pestiin suolavedellä ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen ja kaksinkertaisen kiteyttämisen (heksaa-5 ni/AcOEt, 8:2) jälkeen saatiin lopulta 168 mg (2E,4E,6E)-6-bromi-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yyli)okta-2,4,6-trieenihappoa keltaisina kiteinä, sp. 189 - 190 °C.
Esimerkki 6 10 a) 114 g raakaa 2-bromi-5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftaleenia (GC-puhtaus 76,5 %) liuotettiin 250 ml:aan piperidiiniä ja tätä käsiteltiin peräkkäin 4,80 g:lla ( (Ph) 3P) 4Pd: 11a, 0,95 g-.lla Cul:a ja 1,35 g:lla (Ph)3P:a. Sitten sisäinen lämpötila nostettiin 90 - 95 15 °C: seen ja 150 ml propargyylioksitrimetyylisilaania lisättiin tiputussuppilon kautta 4 tunnin aikana. 1 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin alustalle, jossa oli murskattua jäätä ja konsentroitua suolahappoa ja tätä sekoitettiin voimakkaasti, kunnes TLC osoitti, että silyylieetteri oli 20 hajonnut. Seokseen lisättiin EtOEt:a, kerrokset erotettiin , ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolavedellä. Natri- * * umsulfaatilla suoritetun kuivaamisen, liuottimen haihdutta- I · • ! misen ja liekkikromatografisen puhdistuksen (silikageeli, t I heksaani/AcOEt, 85:15) jälkeen saatiin 60,6 g 3-(5,5,8,8- \ 25 tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)prop-2-yn-1- j .. olia okrankeItäisinä kiteinä, sp. 84 -85 °C (GC-puhtaus > 96 %) .
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli) prop-2-yn-l-olia liuotettiin 500 ml:aan 30 absoluuttista etanolia ja tätä hydrattiin ympäristön lämpö- » » tilassa ja 1 atm:n H2-paineessa. Katalyyttiä (Lindlar tyyp- a · : ’ pi A, 30 g) lisättiin kolmessa osassa. Lähtöaineen katoa- mistä seurattiin kaasukromatografisesti (GC) . Noin 11 tun-,·, : nin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja EtOH-liuos ,·, : 35 haihdutettiin kuiviin, jolloin saantona saatiin 30,9 g (Z) - 3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)- 21 112357 prop-2-en-1-oiia oranssinvärisenä öljynä (GC-puhtaus 91,6 %) , jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa.
c) 12,5 g Zn-jauhetta (aktivoitu pesemällä HCl:lla, 5 vedellä, etanolilla, asetonilla ja EtOEtrlla) ja 1,89 g juuri puhdistettua CuCl:a refluksoitiin 120 ml:ssa absoluuttista EtOEt:a 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tähän lisättiin 18,0 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)prop-2-en-l-olia, joka oli liuo-10 tettu 40 ml: aan EtOEt: a, ja sitten 15,2 ml CH2l2 = a. Seosta pidettiin refluksissa 16 tuntia. Tämän jälkeen se kaadettiin murskatulle jäälle, tätä uutettiin EtOEt:11a, se pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen ja sitä seuraavan liekkikromatografoinnin 15 (silikageeli, heksaani/AcOEt, 90:10) jälkeen saatiin 11,28 g (1RS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ronaftalen-2-yyli)syklopropyylimetanolia keltaisehkona öljynä (GC-puhtaus 97,6 %).
d) 5,25 ml juuri tislattua oksalyylikloridia liuo- 20 tettiin 130 ml:aan CH2Cl2:a ja jäähdytettiin -62 °C:seen.
9,5 ml absoluuttista DMSO:a lisättiin hitaasti (lämpötila : nousi -52 °C:seen). 10 minuutin kuluttua tähän lisättiin ,tt\" tipoittain -60 °C:ssa 14,35 g (IRS, 2SR)-2 - (5,5,8,8-tetra- | : metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)sykiopropyylime- 25 tanolia, joka oli liuotettu 30 ml:aan CH2Cl2:a. 15 minuutin j‘. kuluttua 38,7 ml NEt3:a lisättiin ja jäähdytyshaude pois- .·; tettiin. Tuntia myöhemmin reaktioseos sammutettiin murska- tulla jäällä, tätä uutettiin EtOEt:11a, pestiin suolavedel-... lä ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet- 30 tiin tyhjössä. Liekkikromatografoinnin (silikageeli, hek- saani/AcOEt, 94:6) jälkeen saatiin 12,52 g (lRS,2SR)-2-’.. (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydronaf talen-2-yyli) - syklopropyylikarbaldehydiä vaalean keltaisena öljynä.
. e) 2,34 g NaH:a (50 % mineraaliöljyssä) suspendoi-
- » I
; ; 35 tiin 120 ml:aan absoluuttista DMF:a ja tätä käsiteltiin * '· 0 °C:ssa 16,8 g:lla 4-(dietoksifosfinyyli)-3-metyylikroton- 22 112357 hapon etyyliesteriä. Kun H2:n kehittyminen loppui (noin 0,5 tuntia 0 °C:ssa), siihen lisättiin hitaasti 0 °C:ssa 12,5 g (IRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronafta-len-2-yyli)syklopropyylikarbaldehydiä, joka oli liuotettu 5 25 ml:aan absoluuttista DMF:a. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin Et0H/H20:lle (8:2) ja tätä uutettiin heksaanilla. Heksaanikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Liekkikroma-tografoinnin (silikageeli, heksaani/AcOEt, 98,5:1,5) jäl- 10 keen saatiin 8,85 g (2E,4E)-3-metyyli-5-[(IRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-syklopropyyli]penta-2,4-dieenihapon etyyliesteriä värittömänä öljynä (noin 94 %:n puhtaus 1H-NMR:n perusteella) ja sen lisäksi 8,46 g E/Z-seosta [(2E, 4E)/(2Z,4E) on noin 15 2:1], f) 8,84 g (2E,4E)-3-metyyli-5-[(IRS,2RS)-2- (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-yyli)-syklopropyyli]penta-2,4-dieenihapon etyyliesteriä (noin 94 %:n puhtaus 1H-NMR:n perusteella) liuotettiin 100 ml:aan 20 THF/EtOH:a (1:1) ja tätä käsiteltiin 40 ml: 11a 3 N NaOH- vesiliuosta. Reaktioseosta pidettiin pimeässä ympäristön * * lämpötilassa 3 päivää. Sitten se kaadettiin murskatulle jäälle, tätä uutettiin EtOEt:lla, pestiin vedellä ja kui- • ; vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen ja ; 25 kaksinkertaisen kiteyttämisen (heksaani/AcOEt, 8:2 ja 7:3) ;·, jälkeen saatiin 4,25 g (2E,4E)-3-metyyli-5-[(IRS,2RS)-2- (5,5,8,8 - tetrametyyli -5,6,7,8 - tetrahydronaf talen-2 -yyli) -syklopeopyyli]penta-2,4-dieenihappoa valkoisina kiteinä, sp. 150 - 151 °C.
‘3 0 Esimerkki 7 ’··' Yhdenmukaisesti esimerkin 6 vaiheiden e) ja f) mu- kaisesti valmistettiin (2E, 4E) -3- metyyli-5 - [ (1S,2S) -2 - (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)-. syklopeopyyli]penta-2,4-dienoehappoa valkoisina kiteinä, 35 sp. 108 - 110 °C, aDRT = +161° (CHC13, c = 0,8 %) (lR,lS)-2- '· '· (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) - 23 112357 syklopropyylikarbaldehydistä ja 4-(dietoksifosfinyyli)-3-metyylikrotonhapon etyyliesteristä Wittig-Horner-reak-tiolla, erottamalla kaksoissidosisomeerit ja emäskata-lysoidulla hydrolyysillä. Välttämätön aldehydi syntetisoi -5 tiin käyttämällä avainvaiheena enantioselektiivistä syklo-propanaatiota, kuten julkaisussa Chemistry Letter 61 (1992) on kuvattu ja sitten SVern-hapetuksella seuraavasti: 1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-yyli)prop-2-en-l-olia liuotettiin 36 ml:aan 10 CH2Cl2:a. 0 °C:ssa siihen lisättiin 7,62 ml Et2Zn-liuosta (1 M [heksaani]) ja 15 minuutin kuluttua 1,33 ml L-( + )-dietyylitartraattia, joka oli liuotettu 18 ml:aan CH2Cl2:iin. Sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia. Sitten reaktioastia jäähdytettiin -22 °C:seen ja toinen annos 15 13,8 ml Et2Zn-liuosta (1 M [heksaani]) lisättiin ja sitten vielä 2,23 ml CH2I2:a. Reaktioastian lämpötilan annettiin kohota +18 °C:seen 16 tunnin aikana. Seos sammutettiin seoksella, jossa oli murskattua jäätä ja NH4C1-liuosta, ja tätä uutettiin EtOEt:lla, pestiin laimealla suolahapolla ja 20 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Liekkikromatografoinnin (silikageeli, heksaani/ • » :1'1 AcOEt, 87:13) jälkeen saatiin 1,057 g (1R,2S)-2-(5,5,8,8- tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) sykloprop-: : : yylimetanolia, jonka puhtaus kaasukromatografian mukaan oli ! 25 99 %. Absoluuttinen konfiguraatio määritettiin verrattuna ·’·_ julkaisuun Chemistry Letters 61 (1992), mutta sitä ei to- distettu täsmällisesti; optinen puhtaus määritettiin seu- • i » raavassa vaiheessa.
.. . 381 ml juuri tislattua oksalyylikloridia liuotet-
I
30 tiin 13 ml: aan CH2Cl2:a ja jäähdytettiin -65 °C:seen. Tähän
I I
·;·’ lisättiin hitaasti 687 ml absoluuttista DMS0:a, joka oli : liuotettu 4 ml:aan CH2Cl2:a. 10 minuutin kuluttua tähän li- sättiin tipoittain -65 °C:ssa 1,04 g (1R,2S)-2 -(5,5,8,8-.] . tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)sykloprop- ; ; 35 yylimetanolia, joka oli liuotettu 11 ml:aan CH2Cl2:a. 10
* 1 I
** minuutin kuluttua seokseen lisättiin 2,79 ml NEt3:a ja 24 112357 jäähdytyshaude poistettiin. Tuntia myöhemmin reaktioseos sammutettiin murskatulla jäällä, tätä uutettiin EtOEt:lla, pestiin suolavedellä ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä. Liekkikromatografoinnin 5 (silikageeli, heksaani/AcOEt, 9:1) jälkeen saatiin 876 mg (1R,2S)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)syklopropyylikarbaldehydiä vaalean keltaisena öljynä, jonka puhtaus kaasukromatografisesti oli 99 %.
Optinen puhtaus määritettiin seuraavasti (J. Org.
10 Chem. 46 (1981) 5159) : 22 mg (1R,2S)-2 -(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydronaftalen-2-yyli)syklopropyylikarbaldehydiä liuotettiin 0,5 ml:aan tolueenia ja tätä käsiteltiin peräkkäin 3 0 mg:11a MgS04-2 H20:lla, 1 mg:11a pTsOH:a ja 16 ml :11a D-15 (-)-2,3-butaanidiolia. Seosta pidettiin 110 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten se kaadettiin murskatulle jäälle, tätä uutettiin EtOEt:lla, pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kaasukromatografia-analyysi osoitti, että diastereomeerinen suhde oli 20 91,9:3,90, joka vastaa e.e.-arvoa 92 %. Hi-NMR-spektri tuki täysin tämän analyysin tulosta.
’· Esimerkki 8 ·;* Yhdenmukaisesti esimerkin 7 mukaisesti, mutta käyt- * tämällä D-(-)-dietyylitartraattia syklopropanaatiovaihees-25 sa, valmistettiin (2E,4E)-3-metyyli-5-[(1R,2R)-2-(5,5,8,8- tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)sykloprop- i * * _·;·( yyli] penta-2,4-dieenihappoa valkoisina kiteinä, sp. 93 - 96 °C, aDRT = -156° (CHC13, C = 0,9 %) .
, Esimerkki 9 • * · • 30 (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) syklopent-l-enyyli]penta- 2,4-dieenihapon etyyliesteri 1,59 g 2-bromi-5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-,· , hydronaftaleenia liuotettiin 12 ml:aan THF:a ja tätä käsi- ’· ’· 35 teltiin -75 °C:ssa 4,37 ml :11a 1,5 M nBuLi:a (heksaani) . 15 » I i minuutin kuluttua seokseen lisättiin 850 mg tarkasti kui- 112357 25 vattua ZnCl2:a, joka oli liuotettu 9 ml:aan THF:a, ja tätä sekoitettiin -75 °C:ssa puoli tuntia.
Tällä välin suspendoitiin 210 mg ( (Ph) 3P) 2PdCl2: a toisessa astiassa, jossa oli 12 ml THF:a ja tämä pelkistet-5 tiin lisäämällä ruiskun kautta 497 ml DIBAL-H:a (1,2 M (to-lueeni)). Tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa näin saatuun, mustaan Pd°-liuokseen lisättin 1,70 g (2E,4E)-5-(2 -bromi-syklopent-l-enyyli)-3-metyylipenta-2,4-dieenihapon etyyliesteriä, joka oli liuotettu 6 ml:aan THF:a, ja sitten 10 tähän lisättiin edellä valmistettua aryylisinkkiliuosta, joka siirrettiin kaksipäisen neulan kautta. Tätä seosta pidettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti, sitten se kaadettiin jäämurskalle ja tätä uutettiin EtOEt:lla. Kyllästetyllä NaCl-liuoksella pesun, natriumsulfaatilla kuivaamisen ja 15 kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin liekkikromatografisesti (silikageeli, heksaa-ni/AcOEt, 96:4) ja lopulta kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 1,372 g otsikon mukaista yhdistettä kellertävinä kiteinä, sp. 83 - 86 °C.
20 Välttämätön (2E,4E)-5-(2-bromi-syklopent-l-enyyli)- 3-metyylipenta-2,4-dieenihapon etyyliesteri syntetisoitiin • seuraavasti: itt' 2,03 g NaH:a (50 % mineraaliöljyssä) suspendoitiin : 120 ml:aan DMF:a. 12,9 g 4-(dietoksifosfinyyli) -3-metyyli- 25 but-2-enoahapon etyyliesteriä lisättiin 0 °C:ssa. Seosta ;·. sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja 30 minuuttia huoneen- > lämmössä. 0 °C: seen jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisät- t · » tiin tipoittain 5,72 g 2-bromisyklopent-l-eenikarbalde-. hydiä, joka oli liuotettu 11 ml:aan DMF:a, ja tämän annet- t t t 'ti; 30 tiin reagoida 10 minuuttia 0 °C:ssa ja 2 tuntia huoneenläm- '···' mössä. Sitten seos kaadettiin murskatulle jäälle, tätä uu- tettiin EtOEt:lla, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti (silikageeli, ; 35 heksaani/AcOEt, 97:3) ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli • heksaania ja pieniä määriä AcOEt:a, ja näin saatiin lopulta 26 112357 3,408 g puhdasta (2E,4E)-5-(2-bromi-syklopent-l-enyyli)-3-metyylipenta-2,4-dieenihapon etyyliesteriä kellertävinä kiteinä, sp. 85 - 86 °C.
Esimerkki 10 5 (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)syklopent-l-enyyli]penta- 2,4-dieenihappo 1,32 g (2E,4E)-3-metyyli-5- [2-(5,5,8,8-tetramet-yyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)syklopent-l-enyyli]-10 penta-2,4-dienoehapon etyyliesteriä liuotettiin 13 ml:aan THF/EtOH:n (1:1) ja tätä käsiteltiin 5,6 ml :11a 3 N NaOH:a. Seosta pidettiin 48 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten se kaadetiin alustalle, jossa oli murskattua jäätä ja HCl:a. AcOEt:lla suoritetun uuttamisen, vedellä pesemisen, 15 natriumsulfaatilla kuivaamisen, liuottimen haihduttamisen ja AcOEt:sta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 803 mg otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä, sp. 195 - 196 °C (haj.).
Esimerkki 11 20 Yhdenmukaisesti esimerkin 10 kanssa valmistettiin (2E,4E)-3-metyyli-5 -[2 -(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-* · hydronaftalen-2-yyli)syklohept-l-enyyli]penta-2,4-dieeni- happo keltaisina kiteinä, sp. 159 - 160°C, sekä (2E,4E)-3-: , ; metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronafta- 25 len-2-yyli)sykloheks-l-enyyli]penta-2,4-dieenihappo keller-:*. tävinä kiteinä, sp. 202 - 203°C.
» ! I
27 1 12357
Esimerkki A
Kovia gelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraavasti :
Ainesosa mg/kapseli 5 - 1. Spray-kuivattu jauhe (sisältää 75 % yhdistettä I) 20 2. Natriumdioksyylisulgosukkinaatti 0,2 3. Natriumkarboksimetyyliselluloosa 4,8 10 4. Mikrokiteinen selluloosa 86,0 5. Talkki 8,0 6. Magnesiumstearaatti 1,0
Yhteensä 120,0 15 Spray-kuivattu jauhe, joka pohjautuu aktiiviseen ainesosaan, gelatiiniin ja mikrokiteiseen selluloosaan ja jossa aktiivisen ainesosan keskimääräinen partikkelikoko on < 1 m (mitattuna autokorrelaatiospektroskopian avulla), kostutetaan vesiliuoksella, jossa on natriumkarboksimetyy-20 liselluloosaa ja natriumdioktyylisulfosukkinaattia ja vaivataan. Tuloksena saatu massa granuloidaan, kuivataan ja • 1 * 1 : ·1 seulotaan ja saatu granulaatti sekoitetaan mikrokiteisen t selluloosan, talkin ja magnesiumstearaatin kanssa. Jauhe :; | täytetään koon 0 kapseleihin.
25 • » • » » • · · • 1 t • 1 1 • · » • | • · • · » » 28 112357
Esimerkki B
Tabletteja voidaan valmistaa seuraavasti:
Ainesosa mg/tabletti 5 1. Yhdiste I hienoksi jauhettuna 20 2. Laktoosijauhe 100 3. Valkoinen maissitärkkelys 60 4. Povidoni K30 8 5. Valkoinen maissitärkkelys 112 10 6. Talkki 16 7. Magnesiumstearaatti 4
Yhteensä 320
Hienoksi jauhettu aktiivinen ainesosa sekoitetaan 15 laktoosin ja maissitärkkelysannoksen kanssa. Seos kostute taan Povidoni K30-vesiliuoksella ja tätä vaivataan, ja tuloksena saatu massa granuloidaan, kuivataan ja seulotaan. Rakeet sekoitetaan jäljellä olevan maissitärkkelyk-sen, talkin ja magnesiurnstearaatin kanssa ja puristetaan 20 sopivan kokoisiksi tableteiksi.
Esimerkki C
Pehmeitä gelatiinikapseleita voidaan valmistaa seu- I ( ·1 ’.· raavasti :
Ainesosa mg/kapseli : 25 - ♦ 1 I » 1. Yhdiste I 5 • · ;1. 2. Triglyseridi 450 *... Yhteensä 455 I I t • · 1 ,,,30 10 g yhdistettä I liuotetaan 90 g:aan keskipitkä- • · i ·_ ·’ ketjuista triglyseridiä samalla sekoittaen ja inertin kaa- » · suunnuksen alla ja valolta suojassa. Liuosta prosessoidaan kapselin täytemassana pehmeisiin gelatiinikapseleihin, .1··. jotka sisältävät 5 g aktiivista ainesosaa.
29 1 12 3 5 7
Esimerkki D
Liuos voidaan valmistaa seuraavasti:
Ainesosa 5 1. Yhdiste I hienoksi jauhettuna 1,0 g 2. Karbopoli 934 0,6 g 3. Natriumhydroksidi q.s. ad pH 6 4. Etanoli, 94 % 50,0 g 5. Demineralisoitu vesi ad 100,0 g 10
Aktiivinen ainesosa lisätään 94-prosenttiseen eta-noli/vesiseokseen valolta suojassa. Karbopoli 934:ää sekoitetaan, kunnes geeliytyminen on täydellistä ja pH-arvo säädetään natriumhydroksidilla.
» · • · * 1 » » • · » . · «tl I · «

Claims (14)

11 o 3 c 7
3. M Z o vj /
1. Kaavan I mukaiset yhdisteet, r» n7 r'· R1 COR1 o CHa
5 R& R‘ tunnetut siitä, että pisteillä merkitty sidos on valinnainen, ja kun pisteillä merkitty sidos on läsnä, on R1 alempi alkyyli ja R2 on halogeeni, tai R1 ja R2 yhdessä nii-10 den hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen karbosyklisen renkaan tai 5-8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka sisältää yhden rikki-, happi- tai typpiatomin, ja kun mainittu rengas on aromaattinen, on pisteillä merkitty sidos osa mesomeeristä 15 systeemiä; tai kun pisteillä merkittyä sidosta ei ole, ovat R1 ja R2 yhdessä metyleeni muodostaen cis-substituoidun syklopropyylirenkaan; R3 on hydroksi tai alempi aikoksi; R4, R5, R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi ;·. alkyyli; X on (>CR8R9)n; ja n on 1, 2 tai 3; R8, R9 ovat 20 toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli; R on ve-j" ty, alkyyli tai aikoksi; ja kaavan I mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti ;· hyväksyttävät suolat. : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset, seuraavan kaavan • * I V 25 mukaiset yhdisteet, r6 n7 r1 xr? :· <11 L la : “ r5 r » » :‘· · tunnetut siitä, että R1 on alempi alkyyli ja R2 on halo- 30 geeni, tai R1 ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, Ί12357 31 joihin ne ovat liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen kar-bosyklisen renkaan tai 5 - 8-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka sisältää yhden rikki-, happi- tai typpiatomin, ja kun mainittu rengas on aromaattinen, on R1: n ja R2:n 5 viereisten hiiliatomien välillä oleva kaksoissidos osa me-someensta systeemiä; R - R , R ja X ovat kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä on määritelty; ja kaavan Ia mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet, tun netut siitä, että R1 ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat 5-8-jäsenisen karbosyklisen renkaan.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, joka on 15 (2E,4E)-3-metyyli-5- [2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra- hydronaftalen-2-yyli)syklopent-l-enyyli]penta-2,4-dieeni-hapon etyyliesteri, (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetra- metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)syklopent-l-enyy-li]penta-2,4-dieenihappo, (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-20 tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)syklohept-1-enyyli]penta-2,4-dieenihappo tai (2E,4E)-3-metyyli-5-[2- > · (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)- • sykloheks-l-enyyli]penta-2,4-dieenihappo. • 5. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet, tun- * , 25 netut siitä, että R1 ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien ; , kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat fenyleeni- » renkaan.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, joka on (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra- i i t ’ 30 hydronaftalen-2-yyli)fenyyli]penta-2,4-dieenihappo. ’· ’ 7. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet, tun- netut siitä, että pisteillä merkitty sidos on läsnä ja R1 . ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat / t liittyneet, muodostavat 5 - 8-jäsenisen aromaattisen hete- ! > » 35 rosyklisen renkaan. i 32 112357
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, joka on (2E,4E)-3-metyyli-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-yyli)tiofen-2-yyli]penta-2,4-dieenihappo, (2E,4E)-3-metyyli-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra- 5 hydronaftalen-2-yyli)tiofen-3-yyli]penta-2,4-dieenihappo tai (2E,4E)-3-metyyli-5-[3-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8- tetrahydronaftalen-2-yyli)tiofen-4-yyli]penta-2,4-dieeni-happo.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset yhdisteet, tun-10 netut siitä, että R2 on halogeeni.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, joka on (2E,4E,6E)-6-bromi-3-metyyli-7-(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)okta-2,4,6-trieenihapon etyyliesteri tai (2E,4E,6E)-6-bromi-3-metyyli-7-(5,5,8,8- 15 tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli)okta-2,4,6-trieenihappo.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset, seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet, K A7 K A H * LI L ib ( 2 0 Rs R4 ’ tunnetut siitä, että R3 - R7, R10 ja X ovat kuten kaavan ! ’ I mukaisten yhdisteiden yhteydessä on määritelty; V · ja kaavan Ib mukaisten karboksyylihappojen farmaseuttisesti 25 hyväksyttävät suolat. : ' 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka : on (2E,4E)-3-metyyli-5-[(1RS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetrametyyli- ,.' 5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-yyli)syklopropyyli]penta-2,4 - *,,, dieenihappo, (2E,4E)-3-metyyli-5-[(IS,2S)-2-(5,5,8,8-tetra- 3. metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) syklopropyyli] - : penta-2,4-dieenihappo tai (2E,4E)-3-metyyli-5-[ (1R, 2R)-2- :*·.· (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yyli) - > · syklopropyyli]penta-2,4-dieenihappo. 33 112357
13. Kaavan II mukaiset yhdisteet, R1 R7 R1 R1 x JT JL 1 Π p,va R1 R4 5 tunnetut siitä, että A on formyyli, ja R1, R2, R4, R5, R6, R7 ja R10 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
14. Farmaseuttiset valmisteet, tunnetut siitä, että ne sisältävät patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaista 10 yhdistettä tai kaavan I mukaisen karboksyylihapon farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja tavallisia farmaseuttisia kantajamateriaaleja.
15. Patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaisten yhdisteiden tai kaavan I mukaisen karboksyylihapon farmaseutti- 15 sesti hyväksyttävien suolojen käyttö sellaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa, jotka on tarkoitettu aknen, psoriasiksen tai leukemian hoitoon. * I 1 i t I » tt» r t ( · • 1 · • · « » • · t • 1 • · • i • · » · • 1 » • » 1 1 34 112357
FI970547A 1994-08-10 1997-02-07 Retinohapon X-reseptoriligandit FI112357B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94112461 1994-08-10
EP94112461 1994-08-10
EP95110460 1995-07-05
EP95110460 1995-07-05
PCT/EP1995/003021 WO1996005165A1 (en) 1994-08-10 1995-07-29 Retinoic acid x-receptor ligands
EP9503021 1995-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970547A0 FI970547A0 (fi) 1997-02-07
FI970547A FI970547A (fi) 1997-02-07
FI112357B true FI112357B (fi) 2003-11-28

Family

ID=26135772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970547A FI112357B (fi) 1994-08-10 1997-02-07 Retinohapon X-reseptoriligandit

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5801253A (fi)
EP (1) EP0775103B1 (fi)
JP (1) JP2848964B2 (fi)
KR (1) KR100363545B1 (fi)
CN (1) CN1091092C (fi)
AT (1) ATE181052T1 (fi)
AU (1) AU696501B2 (fi)
BR (1) BR9508985A (fi)
CA (1) CA2196197C (fi)
CY (1) CY2170B1 (fi)
CZ (1) CZ288526B6 (fi)
DE (1) DE69510203T2 (fi)
DK (1) DK0775103T3 (fi)
ES (1) ES2133798T3 (fi)
FI (1) FI112357B (fi)
GR (1) GR3031154T3 (fi)
HU (1) HU218268B (fi)
MX (1) MX9700778A (fi)
NO (1) NO307702B1 (fi)
NZ (1) NZ292121A (fi)
PL (1) PL180048B1 (fi)
RU (1) RU2146241C1 (fi)
TR (1) TR199500976A2 (fi)
WO (1) WO1996005165A1 (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
IL116259A (en) * 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
CA2204616C (en) * 1995-09-18 2002-12-17 Ranjan Mukherjee Ppar gamma antagonists for treating obesity
JP2002515025A (ja) 1995-10-06 2002-05-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ダイマー選択的ｒｘｒモジュレーターおよびその使用方法
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
EP0915825B1 (en) * 1996-06-21 2004-05-06 Allergan, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
DE69726182T2 (de) 1996-12-11 2004-08-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston Methoden und pharmazeutische zusammenstellungen zur wachstumsverhinderung von tumorzellen enthaltend einen ppar-gamma agonisten und einen map kinase inhibitor
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
BR9814957A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Hoffmann La Roche Tratamento de doenças imune mediadas por célula auxiliar "t" tipo 2 com antagonistas retinóides
US6242196B1 (en) 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
CA2334545A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6403638B1 (en) * 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
JP2003508402A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
CO5200852A1 (es) 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
ATE346613T1 (de) 2000-01-21 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
DE60204674T2 (de) * 2001-03-14 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Retinoid x rezeptormodulatoren
US6720423B2 (en) * 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
AU2003286243A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silicon compounds
US6759547B1 (en) * 2003-01-14 2004-07-06 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US7019034B2 (en) * 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6884820B2 (en) * 2003-04-03 2005-04-26 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
WO2005013949A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Allergan, Inc. Method for treating cachexia with retinoid ligands
US6887896B1 (en) 2003-10-29 2005-05-03 Allergan, Inc. 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US9050310B2 (en) 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20080255206A1 (en) * 2005-10-25 2008-10-16 Werner Bollag Rxr Agonists and Antagonists, Alone or in Combination with Ppar Ligands, in the Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
US20090209601A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Wyeth Use of rxr agonists for the treatment of osteoarthritis
JP5877466B2 (ja) * 2012-02-29 2016-03-08 国立大学法人 岡山大学 テルペノイド由来レチノイド化合物
WO2015059632A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of a neurodegenerative disease or disorder
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
US10980725B2 (en) * 2017-09-28 2021-04-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin
WO2020112889A2 (en) 2018-11-26 2020-06-04 Denali Therapeutics Inc. Methods for treating dysregulated lipid metabolism

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
CA2133587C (en) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
JPH08511027A (ja) * 1993-01-11 1996-11-19 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド レチノイドｘレセプターに対して選択的な活性を有する化合物、およびレチノイドｘレセプターによって媒体されたプロセスの調節手段
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK0775103T3 (da) 1999-11-15
FI970547A0 (fi) 1997-02-07
HU218268B (hu) 2000-06-28
NZ292121A (en) 1998-10-28
WO1996005165A1 (en) 1996-02-22
CA2196197C (en) 2007-04-17
CZ288526B6 (cs) 2001-07-11
CA2196197A1 (en) 1996-02-22
JPH09512830A (ja) 1997-12-22
CN1091092C (zh) 2002-09-18
NO307702B1 (no) 2000-05-15
CY2170B1 (en) 2002-08-23
AU3382195A (en) 1996-03-07
NO970580D0 (no) 1997-02-07
KR970704663A (ko) 1997-09-06
US5801253A (en) 1998-09-01
EP0775103B1 (en) 1999-06-09
NO970580L (no) 1997-02-07
CN1152302A (zh) 1997-06-18
DE69510203T2 (de) 1999-12-23
DE69510203D1 (de) 1999-07-15
FI970547A (fi) 1997-02-07
RU2146241C1 (ru) 2000-03-10
AU696501B2 (en) 1998-09-10
KR100363545B1 (ko) 2003-02-19
TR199500976A2 (tr) 1996-06-21
CZ38297A3 (en) 1997-06-11
ES2133798T3 (es) 1999-09-16
EP0775103A1 (en) 1997-05-28
PL318557A1 (en) 1997-06-23
GR3031154T3 (en) 1999-12-31
JP2848964B2 (ja) 1999-01-20
ATE181052T1 (de) 1999-06-15
BR9508985A (pt) 1998-01-06
PL180048B1 (en) 2000-12-29
HUT76839A (en) 1997-11-28
MX9700778A (es) 1997-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112357B (fi) Retinohapon X-reseptoriligandit
EP0232779A1 (de) Vinylphenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung
KR100335540B1 (ko) 방향족카복실산유도체및이를포함하는약학적제제
RU2166499C2 (ru) Ретиноиды
Pawson et al. Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity
CA1111441A (en) Polyene compounds
EP0009539A1 (en) Fluorinated polyenes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Hecht et al. Study of chemical carcinogenesis. 7. Synthesis and mutagenicity of modified chrysenes related to the carcinogen, 5-methylchrysene
JPS6160062B2 (fi)
US4137246A (en) Fluorinated aromatic polyenes
GB1560699A (en) 2-or 3-thienyl-polyenes
Azim et al. Synthesis of all‐trans‐beta‐carotene retinoids and derivatives labelled with 14C
US4321209A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4201727A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) Fluorinated aromatic polyenes
JPH0441134B2 (fi)
US4375563A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4169100A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4231944A (en) Fluorinated polyenes
Rhee et al. Synthesis of a new class of retinoid, 3H‐labelled TTNPB, 1 with a high specific activity

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired