CZ288526B6 - Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů - Google Patents

Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ288526B6
CZ288526B6 CZ1997382A CZ38297A CZ288526B6 CZ 288526 B6 CZ288526 B6 CZ 288526B6 CZ 1997382 A CZ1997382 A CZ 1997382A CZ 38297 A CZ38297 A CZ 38297A CZ 288526 B6 CZ288526 B6 CZ 288526B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
tetramethyl
methyl
tetrahydronaphthalene
penta
Prior art date
Application number
CZ1997382A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ38297A3 (en
Inventor
Michael Klaus
Allen John Lovey
Peter Mohr
Michael Rosenberger
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ38297A3 publication Critical patent/CZ38297A3/cs
Publication of CZ288526B6 publication Critical patent/CZ288526B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

Deriv ty tetrahydronaftalenu nebo indanu vzorce I, kde rkovan vazba je pop° pad p° tomn ; p°i em je-li rkovan vazba p° tomn , je R.sup.1.n. ni Ü alkyl a R.sup.2.n. je halogen, nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spole n tvo° s uhl kov²mi atomy, ke kter²m jsou p°ipojeny, 5 a 8 lenn² karbocyklick² kruh nebo 5 a 8 lenn² heterocyklick² kruh, obsahuj c jeden atom s ry, kysl ku nebo dus ku, p°i em , je-li uveden² kruh aromatick², rkovan vazba je st mesomern ho syst mu; nebo, nen -li rkovan vazba p° tomna, tvo° R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spole n methylen, za vzniku cyklopropylov ho kruhu, na n m je konfigurace cis; R.sup.3.n. je hydroxy nebo ni Ü alkoxy; R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou, nez visle, vod k nebo ni Ü alkyl; X je (>CR.sup.8.n.R.sup.9.n.).sub.n.n. a n je 1, 2 nebo 3; R.sup.8.n. a R.sup.9.n. jsou, nez visle, vod k nebo ni Ü alkyl; R.sup.10.n. je vod k, ni Ü alkyl nebo ni Ü alkoxy; p°i em p° vlastkem "ni Ü " jsou ozna eny skupiny obsahuj c \

Description

Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutických přípravků na jejich bázi a meziproduktů pro přípravu těchto derivátů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I
alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, čárkovaná vazba je částí mesomemího systému; nebo, není-li čárkovaná vazba přítomna, tvoří R1 a R2 společně methylen, za vzniku cyklopropylového kruhu, na němž je konfigurace cis; R3 je hydroxy nebo nižší alkoxy; R4, R5, R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je (>CR8R9)„ a n je 1, 2 nebo 3; R8 a R9 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; R10 je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I, jakož i optické izomery všech výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické přípravky obsahující deriváty tetrahydronaftalen nebo indanu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli karboxylové kyseliny vzorce I a běžné farmaceutické nosičové materiály.
Předmětem vynálezu je také použití derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí karboxylových kyselin vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení akné, psoriázy nebo leukemie.
Konečně jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce II
-1 CZ 288526 B6 kde A je formyk, triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a R10 a přívlastek „nižší“ mají význam definovaný výše, jako meziprodukty pro přípravu derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce.
Nižší alkylskupiny uvedené v definicích jednotlivých symbolů použitých v obecných vzorcích mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Přednostními nižšími alkylskupinami jsou methyl a ethyl. Výraz „halogen“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu a preferován je atom bromu. Příklady 5 až 8členných karbocyklických kruhů vytvořených R1 a R2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny benzen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, z nichž je preferován benzen. Příklady 5 až 8členných heterocyklických kruhů vytvořených R1 a R2 spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, jsou thiofen, furan, dihydrofuran a pyridin, z nichž preferován je thiofen. R4 až R7 jsou výhodně nižší alkyl, nejvýhodněji methyl. X je výhodně ethylen. R10 je výhodně vodík. Jestliže je popřípadě přítomna čárkovaná vazba a část mesomemího systému na aromatickém kruhu, znamená to, že je další vazba považována za umístěnou nad kruhem jak je popsáno v klasickém modelu aromaticky.
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je hydroxy forma solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou sole alkalických kovů např. Na a K-soIe, a amoniové nebo substituované amoniové sole jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
V jednom aspektu vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce Ia
COR3
kde
R1 nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, dvojná vazba mezi atomy uhlíku připojenými k R1 a R2 je část mesomemího systému; nebo, R3 až R, R10 a X mají význam jako ve vzorci I;
a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ia..
V jiném aspektu vynálezu výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib), kde R3 až R7, R10 a X mají význam uvedený ve vzorci I;
a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ib.
WO-A-9504036 popisuje RXR selektivní tetrahydronaftalenové deriváty, které mohou obsahovat postranní řetězec alifatické trienové kyseliny. GB-A-2122200 popisuje deriváty tetrahydronaftyldimethyloktatrienové kyseliny, které jsou vhodné pro léčbu neoplasmů a dermatoz.
Zvláště preferované sloučeniny vzorce Ia jsou sloučeniny vzorce Ia(l)
COR3 kde R1 až R7 mají význam uvedený ve vzorci Ia. Zejména jsou preferovány sloučeniny vzorce Ia(l), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R1 až R3 mají význam uvedený ve vzorci Ia. Nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce Ia(l), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R3 je hydroxyl a R1 až R2 mají význam uvedený ve vzorci Ia.
Zvláště preferované sloučeniny vzorce Ib jsou sloučeniny vzorce Ib(l)
kde R1 až R7 mají význam uvedený ve vzorci Ib. Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce Ib( 1), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R3 má význam uvedený ve vzorci Ib.
Tento vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorců Ia(l) a Ib(l).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu demonstrují vysoký stupeň selektivity vůči RXR rodině receptorů. Jsou vhodné jako antiproliferativní činidla a mají využitelnost pro dermatologické a onkologické indikace. Zejména sloučeniny podle vynálezu inhibují proliferaci sebocytů a jsou také vhodné pro léčení akné.
Sloučeniny podle vynálezu také, v dávkách, které jsou samy neúčinné, zvyšují aktivitu sloučenin, které se vážou k receptorům retinové kyseliny (RAR). Příkladem takových RAR-selektivních retinoidů je all-trans kyselina retinová. Podání sloučenin podle vynálezu v kombinaci s RARselektivním retinoidem tak umožňuje použití tak malých dávek RAR-selektivního retinoidů pro indikace, ve kterých je používán takový RAR-selektivní retinoid. Jednou z takových indikací je léčba lidské leukemie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s ligandy pro jiné nukleární receptory stejné superrodiny, která tvoří heterodimery s RXR, např. sloučeniny vitaminu D nebo thyroidní hormony, čímž zvyšují jejich účinek.
HL-60 je lidská myeloidní leukemická buněčná line, která je zvláště citlivá k retinoidem vyvolané diferenciaci (viz Breitman a spol., Proč. Nat. Acad. Sc. USA 1989, 86, 7129-7133) a ta může být použita jako model pro testování aktivity, vyvolávající buněčnou diferenciaci. Vyvolání
-3CZ 288526 B6
HL-60 diferenciace je standardní model pro léčení lidské leukemie. Diferenciace HL-60 buněk byla hodnocena měřením jejich oxidačního potenciálu přes redukci nitrobluetetrazolia (NBT). HL-60 buňky byly hodnoceny vRPMI 1640 mediu doplněném 105 FCS, 2 mM L-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 1 % neesenciálních aminokyselin, 50 U/ml penicilinu a 50 mikrogramy/ml streptomycinu. Buňky byly zjištěny jako prosté mykoplasmy. 30 000 buněk/100 mikrolitrů RPMI/FCS bylo vyseto do mikrotitračních jamek s plochým dnem. 10 mikrolitrů roztoku retinoidu zředěného v kompletním médiu bylo současně přidáno pro dosažení konečných koncentrací mezi 10’11 a 10‘6M (zásadní roztoky 102M v ethanolu byly udržovány při -20 °C a chráněny před světlem). Po 3 dnech bylo médium odstraněno vícekanálkovou pipetou a nahrazeno 100 mikrolitry NBT roztoku (1 mg/ml v PBS se 200 nM forbolmyristátacetátu). Po další hodině inkubace při 37 °C byl NBT roztok odstraněn a bylo přidáno 100 mikrolitrů 10% SDS v0,01NHCl. Množství redukovaného NBT bylo kvantifikováno fotometricky při 540 nm za použití automatizované čtečky plotny. Průměr ze 3 jamek byl vypočten. S.E.M byly mezi 5 a 10 %.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky 1 až 6 představují účinek al 1-trans retinové kyseliny samotné a v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu ve vyvolání diferenciace HL-60 buněk.
Na obrázku 1 až 6, sloučenina A je (2E,4E)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2yl)-thiofen-2-yl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 2);
sloučenina B je (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2RS)-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 6);
sloučenina C je (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2yl)-fenyl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 1);
sloučenina X je p-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamido)-benzoová kyselina (viz např. US 4703110).
Ze získaných výsledků je zřejmé, že účinek sloučenin podle tohoto vynálezu a all-trans retinové kyseliny je více než aditivní.
V souladu s tím mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu nalézt použití při léčbě stavů, které jsou zprostředkovány retinoidovými receptoiy. Například mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity při léčení a prevenci dermatologických stavů jako je akné nebo psoriázis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají sloučeninu toxicitu nebo teratogenitu ve srovnání s klasickými RAR-selektivními retinoidovými sloučeninami jako je all-trans retinová kyselina. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s RAR-selektivními retinoidy a snižují tak dávku těchto retinoidů a riziko neočekávaných účinků spojených s takovým léčením.
V souladu s předloženým vynálezem sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
-4CZ 288526 B6 (II)
απ>, kde Aje formyl a B je triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl; nebo Aje triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl a B je formyl; Rje nižší alkoxy; a R1, R2, R4, R , R6, R7 a R10 mají výše definovaný význam;
za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je nižší alkoxy a, je-li to žádoucí, hydrolýzou nižší alkoxyskupiny R3 v takto získané sloučenině vzorce I.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III může být provedena metodami, které jsou v oboru známé takové pro Wittigovu nebo Homerovu reakci.
Reakce, kde jedna ze sloučenin vzorce I a III obsahuje triarylovou (výhodně trienyl)fosfoniovou skupinu (Wittigova reakce), může být provedena za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, např. silné báze jako je např. butyllithium, hydrid sodný nebo sodná sůl dimethylsulfoxidu, ale primárně za přítomnosti ethylenoxidu, který je popřípadě substituován nižším alkylem jako je epoxybutan, popřípadě v rozpouštědle, např. etheru jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo v aromatickém uhlovodíku jako je benzen, při teplotním rozmezí ležícím mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Aniont k fosfoniové skupině může být anorganický aniont jako je chlorid nebo bromid nebo hydrogensíran nebo organický aniont jako je tosylát.
Reakce, kde jedna ze sloučenin vzorce Π a III obsahuje dialkoxyfosfínylovou skupinu (Homerova reakce), může být provedena za přítomnosti báze a výhodně za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, např. za přítomnosti hydridu sodného v benzenu, toluenu, diethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxyalkanu, nebo také alkoholátu sodném valkanolu, např. methylátu sodném v methanolu, při teplotě, ležící mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. V preferovaném aspektu vynálezu jsou sloučeniny vzorce I připraveny reakcí sloučeniny vzorce II, kde Aje formyl, se sloučeninou vzorce III, kde B je di—(nižší alkoxy)fosfinyl.
Takto získaný ester karboxylové kyseliny vzorce I může být hydrolyzován způsobem známým per se, např. zpracováním s alkaliemi, zejména zpracováním s vodně-alkoholickým roztokem hydroxidu sodného nebo draselného, v teplotním rozmezí ležícím mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Takto získaná karboxylová kyselina vzorce I může být izolována způsobem známým per se jako taková nebo jako sůl, např. sůl alkalického kovu, zejména jako Na nebo K sůl.
Sloučeniny vzorce II jsou nové sloučeniny a jsou také objektem předloženého vynálezu. Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématech 1, 2 a 3 dále, kde Rje nižší alkyl, Z je brom nebo jod a R\ R2 a R4 až R7 a R10 mají dříve uvedený význam:
-5CZ 288526 B6
Schéma 1
Schéma 2
-6CZ 288526 B6
Schéma 3
(1) ch2oh
(10)
Sloučeniny vzorce II, kde je přítomna čárkovaná vazba, R1 je nižší alkyl a R2 je atom vodíku; nebo R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný aromatický nebo nearomatický kruh, který může obsahovat jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, mohou být získány jak je uvedeno ve schématu 1. Ve schématu 1 se sloučenina vzorce (1) nejprve převede na svoji lithnou nebo hořečnatou sůl, transmetaluje na svůj zinečnatý derivát a pak se v reakci katalyzované přechodovým kovem (výhodně palladiem), kopuluje se sloučeninou vzorce (2) za získání sloučeniny vzorce (3). Skupina esteru karboxylové kyseliny vzorce (3) může být redukována, např. pomocí hydridu kovu jako je diisobutylaluminiumhydrid, za vzniku sloučeniny vzorce (4), jejíž hydroxymethylová skupina může být konvertována např. zpracováním s oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý, za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl; Rl je nižší alkyl a R2 je atom vodíku; nebo R1 a R2 společně tvoří spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný aromatický nebo nearomatický kruh, který může obsahovat jeden síry, kyslíku nebo dusíku.
Sloučeniny vzorce II, kde R1 je nižší alkyl a R2 je halogen, mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématu 2. Podle schématu 2 se sloučenina vzorce (5) podrobí Wittig-Homerově reakci
CZ 288526 Β6 s tri(nižší alkyl)fosfonoacetátem za získání sloučeniny vzorce (6). Esterová skupina ve sloučenině vzorce (6) se pak konvertuje na formylovou skupinu dvoustupňovým redukčním a oxidačním postupem jak je popsán výše za získání sloučenin vzorce (7) a (8). Sloučenina vzorce (8) může být halogenována halogenačním-dehalogenačním postupem, např. zpracováním s elementárním halogenem jako je Br2 s následující dehydrohalogenací se silnou bází jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl, R1 je nižší alkyl a R2 je halogen.
Sloučeniny vzorce II, kde čárková čára není přítomna a R1 a R2 společně jsou methylen, mohou být získány jak je uvedeno ve schématu 3. Ve schématu 3 se sloučenina vzorce (1) zpracuje v reakci katalyzované palladiem s propargylalkoholem za získání acetylenové sloučeniny (9). Hydroxyskupina v propargylalkoholu může být popřípadě chráněna např. trimethylsilylovou skupinou. Redukce trojné vazby ve sloučenině (9) poskytne sloučeninu (10), která je konvertována na sloučeninu (11) Simmons-Smithovou reakcí. Sloučenina (11) může být oxidována za použití metod známých v oboru, např. pyridiniumchlorchromátem nebo Swem- nebo DessMartinovou oxidací za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl, čárkovaná vazba není přítomna a R1 a R2 společně jsou methylen.
Sloučeniny vzorce II, kde A je triarylfosfoniová nebo di(nižší alkoxy)fosfínylová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce II, kde A je formyl, redukcí formylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu způsobem známým per se, např. pomocí komplexního hydridu kovu jako je NaBHi, nahrazením hydroxyskupinu atomem bromu nebo chloru, např. zpracováním s bromačním nebo chloračním činidlem jako je oxychlorid fosforečný nebo bromid fosforitý a reakcí takto získaného bromidu nebo chloridu s triaiylfosfinem nebo tri—(nižší alkyl)fosfitem. Všechny tyto reakce mohou být provedeny způsobem známým per se.
Sloučeniny vzorce I ajejich soli mohou být použity ve formě farmaceutických přípravků.
Přípravky pro systémové použití mohou být připraveny např. přídavkem sloučeniny vzorce I nebo její soli jako účinné složky knetoxickým, inertním pevným nebo kapalným nosičům, které jsou obvyklé v takových přípravcích.
Přípravky mohou být podávány enterálně, parenterálně nebo topicky. Přípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků jsou např. vhodné pro enterální podání.
Přípravky ve formě infuzních nebo injekčních roztoků jsou vhodné pro parenterální podání.
Pro enterální a parenterální podání sloučenin vzorce I mohou být dospělým podávána množství asi 1 až 100 mg, výhodně 5 až 30 mg/den.
Pro topické použití se účinné substance běžně používají ve formě mastí na rány, tinktur, krémů, mastí, roztoků, sprejů, suspenzí a podobně. Masti na rány a krémy jakož i roztoky jsou preferovány. Tyto přípravky připravené pro topické použití mohou být připraveny smísením účinných složek s netoxickými, inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, které jsou vhodné pro topickou léčbu a které jsou běžné pro takové přípravky.
Pro topické použití jsou vhodné obvykle asi 0,1 až 5% výhodně 0,3 až 2% roztoky jakož i asi 0,1 až 5%, výhodně 0,3 až 2% masti na rány nebo krémy.
Je-li to žádoucí může být antioxidant, např. tokoferol, N-methyl-gama-tokoferamin jakož i butylatovaný hydroxyanisol nebo hydroxytoluen, smísen s přípravky.
Vynález je dále ilustrován příklady, které následují. Některé zkratky používané v popisu mají tento význam: EtOEt - diethylether; AcOEt - ethylacetát; EtOH - ethanol; (Ph3)P - trifenylfosfrn; (Et)2Zn - diethylzinek a NEt3 - triethylamin.
-8CZ 288526 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2E, 4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-fenyl]-penta2,4-dienová kyselina
A. 5,4 g 6-brom-l,l,4,4-tetramethyltetralinu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu (THF) a po kapkách se při -78 °C přidá 29 ml 1,5M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po 30 minutách se přidá roztok 2,7 g bezvodého chloridu zinečnatého v 80 ml THF. Po 30 minutách míchání při -78 °C se tento roztok pomalu přidá ke druhé reakční směsi udržované na 0 °C a připravené následujícím způsobem: 0,7 g bis(trifenylfosfm)palladium(II)chloridu se suspenduje v 60 ml THF a přidá se 1,8 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 15 minutách se černá reakční směs ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 5 g ethyl-2-jodbenzoátu v 70 ml THF. Po 15 minutách míchání při 0 °C se přidá první roztok. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije se do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Olejovitý zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát = 1:1) a po rekrystalizaci z hexanu se získá 2,6 g ethylesterů 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)-benzoové kyseliny jako bílých krystalů, t.t. 79 až 81 °C.
B. Tento materiál (2,6 g) se rozpustí v 70 ml THF a přidá se po kapkách při 0 °C 32 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Po 2 hodinách míchání při 0°C se přikape 50 ml 1:1 směsi methanolu a vody a pak se přidá 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, suší a odpaří se a získá se 2,4 g bezbarvého oleje, který za studená kiystaluje. Rekiystalizací z hexanu se získá 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylalkohol, t.t. 111 až 113 °C.
C. Tento alkohol (2,1 g) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 8,5 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se filtruje a odpařením se získá 2,6 g bezbavého oleje, který se krystaluje z hexanu a získá se 2,0 g 2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydronaflalen-2-yl)-benzaldehydu, t.t. 85 až 87 °C.
D. 0,7 g disperze hydridu sodného (50% v minerálním oleji) se promyje 3krát pentanem, suší se a suspenduje ve 30 ml THF. Pomalu se při 0 °C přidá roztok 3,0 g ethylesterů kyseliny 4(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-krotonové ve 30 ml THF. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, opět se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 2,2 g výše uvedeného aldehydu v 15 ml THF. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 3 hodiny, pak se nalije do ledové vody a extrahuje se etherem. Organické fáze se promyjí vodou, suší a odpařením se získá 5,9 g žlutého oleje, který se čistí filtrací přes silikagelový sloupec (rozpouštědlo hexan/ethylacetát = 19:1) a získá se 2,9 g bezbarvého oleje.
E. Olej (2,0 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se roztok 4,1 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Po přídavku 20 ml THF se roztok ohřeje na 4 h na 40 °C. Studená reakční směs se nalije na ledové vodu, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, suší a odpařením se získá krystalický materiál. Rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1,6 g (24,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-fenyl]-penta-2,4~dienové kyseliny jako bílých krystalů, t.t. 180 až 182 °C.
-9CZ 288526 B6
Příklad 2 (2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-thiofen-2-yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4tetramethyltetralinu a methyl-3-jod-2-thiofenkarboxylátu, t.t. 188 až 189 °C.
Příklad 3 (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-thiofen-2yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4— tetramethyltetralinu a methyl-2-jod-3-thiofenkarboxylátu, t.t. 195 až 197 °C.
Příklad 4 (2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-4-yl)thiofen-2-yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4-tetramethyltetralinu a methyl-3-jod-4—thiofenkarboxylátu, t.t. 102 až 193 °C.
Příklad 5
a) 7,30 ml triethylesteru kyseliny fosfonooctové se rozpustí ve 100 ml abs. THF. Při 0 °C se přidá 3,90 g KOtBu a směs se míchá 15 minut při této teplotě. Při teplotě místnosti se během 30 minut přikape 4,20 g l-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ethanonu rozpouštěného ve 30 ml THF a v míchání se pokračuje 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se pak nalije na drcený led/NH|Cl, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla, následující rychlou chromatografií (silikagel, hexan/Ac/OEt = 97:3) se získá 3,70 ethylesteru (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)-but-2-enové kyseliny jako žlutého oleje (GC(plynová chromatografíe)-čistota 98 %).
b) 3,70 g ethylesteru (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2enové kyseliny se rozpustí ve 38 ml abs. THF. Po ochlazení na -75 °C se během 5 min přidá stříkačkou 26,7 ml 1,2M DIBA1-H (toluen). Po 10 minutách se reakční směs ohřeje na 0°C a udržuje se na této teplotě 1/2 hodiny. Protože TLC (tenkovrstvá chromatografie) indikuje ještě něco přítomného výchozího materiálu, přidají se při 0 °C další 3,0 ml DIBAL-H. Po 15 minutách se reakční směs rozloží drceným ledem/HCl a extrahuje EtOEt. Organický extrakt se promyje roztokem NaHCO3 a solankou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbylý (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-en-l-ol (3,42 g) se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl}-but-2-en-l-olu se rozpustí ve 23 ml CH2CI2 a zpracuje se 16,1 g Mn02. Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se filtruje přes Celíte. Odpařením rozpouštědla s následující rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 92:8) se získá 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2-enalu jako světle žlutého oleje.
-10CZ 288526 B6
d) 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-enalu se rozpustí v 16 ml CH2CI2 a ochladí na -75 °C. Kapka po kapce se přidá 1,1 ekv. Br2 (0,63 ml) rozpuštěného ve 3 ml CH2C12 a směs se udržuje 10 minut na této teplotě. TLC indikuje tvorbu dibromidu. Najednou se pak přidá 4,98 ml dibromidu a teplota se nechá stoupnout na 0 °C. Po 1/2 hodině se reakční směs nalije na drcený led/HCl, extrahuje se EtOEt, promyje se dvakrát solankou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 96:4) poskytne 0,95 g labilního (E)-2-brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-enalu jako žlutých krystalů o t.t. 115 až 117 °C. Geometrie dvojné vazby byla ověřena pomocí NOE.
e) 290 mg NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje v 8 ml abs. THF a zpracuje se při 0 °C s 1,69 g ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfinyl)-3-methylkrotonové. Poté, co ustane vývoj vodíku (1/2 hodiny při 0 °C) se přidá 1,04 g (E)-2-brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2-enalu, rozpuštěného v 8 ml abs. THF a v míchání se pokračuje 3/4 h při 0 °C a 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozloží drceným ledem a extrahuje se EtOEt. Promytím dvakrát solankou, sušením nad Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 98:2) a získá se 527 mg ethylesteru kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové jako žlutých krystalů o t.t. 97 až 98,5 °C.
f) 472 mg ethylesteru kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-
5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové se rozpustí v 10 ml EtOH/THF = 1:1 a zpracuje se 2,65 ml 2N vod. NaOH. Reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě okolí ve tmě. Pak se nalije na rozdrcený led, extrahuje se AcOEt, promyje solankou a vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a dvojnásobnou krystalizací (hexan/AcOEt = 8:2) se nakonec získá 168 mg kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové jako žlutých krystalů, t.t. 189 až 190 °C.
Příklad 6
a) 114g surového 2-brom-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenu (GC-čistota: 76,5 %) se rozpustí ve 250 ml piperidinu a postupně se zpracuje se 4,80 g ((Ph)3P4)Pd, 0,95 g Cul a 1,35 g (Ph)3P. Vnitřní teplota se pak zvýší na 90 až 95 °C a po kapkách se kapačkou během 4 hodin přidá 150 ml propargyloxy-trimethylsilanu. Po 1 další hodině se reakční směs nalije na drcený led/HCl konc. a intenzivně se míchá dokud podle TLC není všechen silylether rozštěpen. Přidá se EtOEt, vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Sušením nad síranem sodným, odpařením rozpouštědla a čištěním rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 85:15) se získá 60,6 g 3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop2-in-l-olu jako okrověžlutých krystalů o t.t. 84 až 85 °C (GC-čistota > 96 %).
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-in-l-olu se rozpustí v 500 ml abs. EtOH a hydrogenuje se při teplotě okolí a 1 atm (101,325 kPa) tlaku vodíku. Natřikrát se přidá katalyzátor (Lindlar typ A, 30 g). Vymizení výchozího materiálu bylo zjišťováno pomocí GC. Po asi 11 hodinách se katalyzátor odfiltruje a odpařením EtOH-roztoku dosucha se získá 30,9 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-en-lolu jako oranžově zbarveného oleje (GC-čistota: 91,6%), který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
c) 2,5 g Zn-prachu (aktivován promytím HCI, vodou, EtOH, acetonem a EtOEt) a 1,89 g čerstvě čištěného CuCl se refluxuje ve 120 ml abs. EtOEt 20 minut. Po ochlazení se přidá 18,0 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-en-l-olu rozpuštěného ve 40 ml EtOEt a pak 15,2 ml CH2I2. Směs se udržuje pod refluxem 16 hodin. Pak se nalije na drcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a provedením rychlé chromatografii (silikagel, hexan/AcOEt = 90:10) se získá
-11CZ 288526 B6
11,28 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu jako nažloutlého oleje (GC-čistota: 97,6 %).
d) 5,25 ml čerstvě destilovaného oxalylchloridu se rozpustí ve 130 ml CH2C12 a ochladí se na -62 °C. Pomalu se přidá 9,5 ml abs. DMSO (dimethylsulfoxid) (T stoupne na -52 °C). Po 10 minutách se při -60 °C přikape 14,35 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu rozpuštěného ve 30 ml CH2C12. Po 15 minutách se přidá 38,7 ml NEt3 a odstraní se chladicí lázeň. O 1 hodinu později se reakční směs rozloží drceným ledem, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 94:6) poskytne 12,52 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu jako světležlutého oleje.
e) 2,34 g NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje ve 120 ml abs. DMF (dimethylformamid) a zpracuje při 0 °C se 16,8 g ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfínyl)-3-methylkrotonové. Jakmile ustane vývoj vodíku (asi 1/2 hodiny při 0 °C) pomalu se při 0 °C přidá 12,5 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu rozpuštěného ve 25 ml abs. DMF. V míchání se pokračuje 30 minut. Reakční směs se pak nalije do EtOH/H2O = 8:2 a extrahuje se hexanem. Hexanová vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 98,5 : 1,5) poskytne 8,85 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienové kyseliny jako bezbarvého oleje (asi 94% čistota podle ’Η-NMR) vedle 8,46 g E/Z-směsi ((2E,4E)/(2Z,4E) = asi 2:1)
f) 8,84 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienové (asi 94% čistota podle *HNMR) se rozpustí ve 100 ml THF/EtOH = 1:1 a zpracuje se se 40 ml 3N vod. NaOH. Reakční směs se udržuje ve tmě při teplotě okolí tři dny. Pak se nalije na drcený led, extrahuje EtOEt, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a dvojnásobnou krystalizaci (hexan/AcOEt = 8:2 a 7:3) se získá 4,25 g kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4dienové jako bílých krystalů o t.t. 150 až 151 °C.
Příklad 7
Analogicky příkladu 6e) a f) se připraví (2E,4E)-3-methyl-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová kyselina jako bílé krystaly o t.t. 108 až 110 °C, aD RT = +161° (CHC13, c = 0,8 %) z (lR,2S)-2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklopropylkarbaldehydu a ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfinyl)-3-methylkrotonové Wittig-Homerovou reakcí, oddělením izomerů na dvojné vazbě a bazicky katalyzovanou hydrolýzou. Požadovaný aldehyd byl syntetizován za použití klíčového stupně enantioselektivní cyklopropanace jak je popsána v Chemistry Letters 1992,61 a použitím Swemovy oxidace následovně:
1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-prop-2-en-l-olu se rozpustí ve 36 ml CH2C12. Při 0 °C se přidá 7,62 ml Et2Zn-roztoku (lM[hexan]), o 15 minut později 1,33 ml L-(+)-diethylvínanu, rozpouštěného v 18 ml CH2C12. V míchání se pokračuje 45 min. Reakční baňka se pak ochladí na -22 °C a přidá se další podíl 13,8ml Et2Zn-roztoku (lM[hexan]) a pak 2,23 ml CH2I2. Reakční baňka se nechá ohřát na +18 °C během 16 h. Po přerušení drceným ledem/NHiCl-roztokem se směs extrahuje EtOEt, promyje se zředěnou HC1 a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Rychlou chromatografíí (silikagel, hexan/AcOEt = 87/13) se získá 1,057 g (lR,2S)-2-(5,5,8)8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro
-12CZ 288526 B6 naftalen-2-yl)cyklopropylmethanolu, 99% čistota podle GC. Absolutní konfigurace byla označena analogicky Chemistry Letters 1992, 61, ale ne rigorózně potvrzena; optická čistota byla stanovena v následujícím stupni.
381 ml čerstvě destilovaného oxalylchloridu se rozpustí ve 13 ml CH2CI2 a ochladí na -65 °C. Pomalu se přidá 687 ml abs. DMSO, rozpuštěného ve 4 ml CH2CI2. Po 10 min se při -65 °C přidá 1,04 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu, rozpuštěného v 11 ml CH2CI2. Po 10 min se přidá 2,79 ml NEt3 a odstraní se chladicí lázeň. O 1 h později se reakční směs rozloží drceným ledem, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří za vakua. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 9/1) poskytne 876 mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu jako světležlutého oleje, 99% čistoty podle GC.
Optická čistota byla stanovena následovně (viz J. Org. Chem. 46, 5159,1981):
mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu se rozpustí v 0,5 ml toluenu a postupně se zpracuje se 30 mg MgSO4.2H2O, 1 mg pTsOH a 16 ml D-(-)-2,3-butan-diolu. Směs se udržuje 110 min při 50 °C. Pak se nalije na rozdrcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. GC-analýza indikuje diastereoizomemí poměr 91,9/3,90, odpovídající přibližně 92 %. 'H-NMR spektrum je plně v souladu s touto analýzou.
Příklad 8
Analogicky příkladu 7 ale za použití D-(-)-diethylvínanu ve stupni cyklopropanace se připraví (2E,4E)-3-methyl-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienová kyselina jako bílé kiystaly o t.t. 93 až 96 °C, aD RT = -156° (CHC13, c = 0,9 %).
Příklad 9
Ethylester kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-
2-yl)-cyklopent-l-enyl]-penta-2,4-dienové
1,59 g 2-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu se rozpustí ve 12 ml THF a zpracuje při -75 °C se 4,37 ml 1,5M nBuLi (hexan). Po 15 min se přidá 850 mg pečlivě sušeného ZnCl2, rozpuštěného v 9 ml THF a směs se míchá při -75 °C 1/2 h.
Mezitím se 210 mg ((Ph)3P)2PdC12 suspenduje ve druhé nádobě, obsahující 12 ml THF a redukuje se přídavkem 497 ml DIBAL-H (1,2M (toluen)) stříkačkou. Po 1 h míchání při 0 °C se přidá 1,70 g ethylesteru (2E,4E)-5-(2-brom-cyklopent-l-enyl)-3-methyl-penta-2,4-dienové kyseliny rozpuštěné v 6 ml THF k výslednému černému Pd°-roztoku a pak výše připravený arylzinkový-roztok, který byl přenesen dvojitě zakončenou jehlou. Celá směs byla udržována při teplotě okolí 1 h, pak nalita na drcený le a extrahována EtOEt. Promytím nasyceným NaClroztokem, sušením nad Na2SO4 a odpařením dosucha se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografíí (silikage, hexan/AcOEt = 96/4) a nakonec se krystaluje z hexanu a získá se 1,372 g titulní sloučeniny jako žlutavých krystalů o t.t. 83 až 86 °C.
-13CZ 288526 B6
Potřebný ethylester kyseliny (2E,4E)-5-(2-brom-cyklopent-l-enyl)-3-methyl-pent-2,4-dienové byl syntetizován následovně:
2,03 g NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje ve 120 ml DMF. Při 0 °C se přidá 12,9 g 4(diethoxy-fosfmyl)-3-methyl-but-2-enové kyseliny. Směs se míchá 15 min při 0 °C a 30 min při teplotě místnosti (RT). Po znovu ochlazení na 0 °C se po kapkách přidá 5,72 g 2-bromcyklopent-l-enkarbaldehydu, rozpuštěného v 11 ml DMF a nechá se reagovat 10 min při 0 °C a 2 h při RT. Směs se pak nalije na drcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se nas. NaClroztokem, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Čištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 97/3) a kiystalizací z hexanu/stopová množství AcOEt se nakonec získá 3,408 g čistého ethylesteru kyseliny (2E,3E)-5-(2-bromcyklopent-l-enyl)-3-methylpenta-2,4-díenové jako nažloutlých krystalů o t.t. 85 až 86 °C.
Příklad 10 (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopent-lenyl]-penta-2,4-dienová kyselina
1,32 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopent-l-enyl]penta-2,4-dienové se rozpustí ve 13 ml THF/EtOH = 1/1 a zpracuje se s 5,6 ml 3N NaOH. Směs se udržuje 48 h při teplotě okolí a pak se nalije na drcený led/HCl. Extrakcí s AcOEt, promytím vodou, sušením nad síranem sodným, odpařením rozpouštědla a rekrystalizací z AcOEt se získá 803 mg titulní sloučeniny jako žlutých krystalů o t.t. 195 až 196 °C (rozkl.).
Příklad 11
Analogicky příkladu 10 se připraví:
kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklohept-l-enyl]-penta-2,4-dienová jako žluté krystaly o t.t. 159 až 160 °C a kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklohex-l-enyl]-penta-2,4-dienová jako žlutavé krystaly o t.t. 202 až 203 °C.
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle mohou být připraveny následovně:
Složky
1. Postřikem sušený prášek, obsahující 75 % sloučeniny I
2. Dioktylsulfosukcinát sodný
3. Karboxymethylcelulóza sodná
4. Mikrokrystalická celulóza
5. Talek
6. Stearát hořečnatý celkem mg/kapsle
20,0
0,2
4,8
86,0
8,0 __L0___
120,0
Postřikem sušený prášek, který je na bázi účinné složky, želatiny a mikrokrystalické celulózy a který má průměrnou velikost částic účinné složky < 1 m (měřeno pomocí autokorelační spek-14CZ 288526 B6 troskopie), se zvlhčí vodným roztokem karboxymethylcelulózy sodné a dioktylsulfosukcinátu sodného a hněte se. Výsledná hmota se granuluje, suší a proseje a získaný granulát se smísí s mikrokrystalickou celulózou, talkem a stearátem hořečnatým. Prášek se naplní do kapslí velikosti 0.
Příklad B
Tablety mohou být vyrobeny následovně:
Složky mg/tableta
1. Sloučenina I jako jemně mletý prášek20
2. Prášk. laktóza100
3. Bílý kukuřičný škrob60
4. Povidone K308
5. Bílý kukuřičný škrob112
6. Talek16
7. Stearát hořečnatý 4_ celkem320
Jemně mletá účinná složka se smísí s laktózou a částí kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vodným roztokem Povidone K30 a hněte a výsledná hmota se granuluje, suší a proseje. Granulát se smísí se zbývajícím kukuřičným škrobem, talkem a stearátem hořečnatým a slisuje se do tablet vhodné velikosti.
Příklad C
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny následovně:
Složky
1. Sloučenina I
2. Triglyceridy celkem mg/kapsle
450
455 g sloučeniny vzorce I se rozpustí v 90 g triglyceridů se středním řetězcem za míchání a pod inertním plynem a za ochrany před světlem. Roztok se zpracuje jako hmota pro náplň měkkých želatinových kapslí, obsahujících 5 mg účinné složky.
Příklad D
Lotion může být připraven následovně:
Složky
1. Sloučenina I jemně mletá
2. Carbopol 934
3. Hydroxid sodný
4. Ethanol, 94%
5. Demineralizovaná voda
1,0 g
0,6 g
q.s. na pH 6 50,0 g ad 100,0 g
Účinná složka se zapracuje do 94% směsi ethanol/voda za ochrany před světlem. Vmíchá se Carbopol 934 až do ukončení gelovatění a hodnota pH se upraví hydroxidem sodným.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I kde čárkovaná vazba je popřípadě přítomná; přičemž je-li čárkovaná vazba přítomná, je Rl nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, čárkovaná vazba je částí mesomemího systému; nebo, není-li čárkovaná vazba přítomna, tvoří R1 a R2 společně methylen, za vzniku cyklopropylového kruhu, na němž je konfigurace cis; R3 je hydroxy nebo nižší alkoxy; R4, R5, R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je (>CR8R9)n a n je 1,2 nebo 3; R8 a R9 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; R10 je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I, jakož i optické izomery všech výše uvedených sloučenin.
  2. 2. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R10 představuje atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I.
  3. 3. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce Ia a*),
    R1 je nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až Ščlenný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, dvojná vazba mezi atomy uhlíku připojenými k R1 a R2 je částí mesomemího systému; a R3 až R7, R10, X a přívlastek „nižší“ mají význam uvedený v nároku 1; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ia.
    -16CZ 288526 B6
  4. 4. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný karbocyklický kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
  5. 5. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 3, kterým je ethylester kyseliny (2E,4E)-3methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopent-l-enyl]penta2,4-dienové, kysel ina (2E,4E)-3-methy l-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopent-l-enyl]penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklohept-l-enyl]penta-2,4~dienová nebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklohex-l-enyl]penta-2,4-dienová.
  6. 6. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, fenylenový kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
  7. 7. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 6, kterým je kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)fenyl]penta-2,4-dienová.
  8. 8. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde čárkovaná vazba je přítomna, R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný aromatický nebo kvasiaromatický heterocyklický kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
  9. 9. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 8, kterým je kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[3(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-2-yl]-penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-
    3- yl]penta-2,4-dienová, nebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-
    4- yl]penta-2,4-dienová.
  10. 10. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R2 je halogen, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
  11. 11. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 10, kterým je ethylester kyseliny (2E,4E,6E)-6brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)okta-2,4,6-trienové nebo kyselina (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)okta-2,4,6-trienová.
    -17CZ 288526 B6
  12. 12. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce lb (Π>),
    Rs R* kde R3, R7, R10 a X mají význam jako v nároku 1;
    a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce lb.
  13. 13. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 12, kterým je kyselina [(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienovánebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce II kde A je formyl, triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfmyl a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a R10 a přívlastek „nižší“ mají význam definovaný v nároku 1, jako meziprodukty pro přípravu derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1.
  15. 15. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli karboxylové kyseliny vzorce I a běžné farmaceutické nosičové materiály.
  16. 16. Použití derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelných solí karboxylových kyselin vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení akné, psoriázy nebo leukemie.
CZ1997382A 1994-08-10 1995-07-29 Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů CZ288526B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94112461 1994-08-10
EP95110460 1995-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ38297A3 CZ38297A3 (en) 1997-06-11
CZ288526B6 true CZ288526B6 (cs) 2001-07-11

Family

ID=26135772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997382A CZ288526B6 (cs) 1994-08-10 1995-07-29 Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5801253A (cs)
EP (1) EP0775103B1 (cs)
JP (1) JP2848964B2 (cs)
KR (1) KR100363545B1 (cs)
CN (1) CN1091092C (cs)
AT (1) ATE181052T1 (cs)
AU (1) AU696501B2 (cs)
BR (1) BR9508985A (cs)
CA (1) CA2196197C (cs)
CY (1) CY2170B1 (cs)
CZ (1) CZ288526B6 (cs)
DE (1) DE69510203T2 (cs)
DK (1) DK0775103T3 (cs)
ES (1) ES2133798T3 (cs)
FI (1) FI112357B (cs)
GR (1) GR3031154T3 (cs)
HU (1) HU218268B (cs)
MX (1) MX9700778A (cs)
NO (1) NO307702B1 (cs)
NZ (1) NZ292121A (cs)
PL (1) PL180048B1 (cs)
RU (1) RU2146241C1 (cs)
TR (1) TR199500976A2 (cs)
WO (1) WO1996005165A1 (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
IL116259A (en) * 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6028052A (en) * 1995-09-18 2000-02-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treating NIDDM with RXR agonists
WO1997012853A1 (en) 1995-10-06 1997-04-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
ATE265997T1 (de) * 1996-06-21 2004-05-15 Allergan Inc Substituierte tetrahydronaphthalin- und dihydronaphthalin-derivate mit einer retinoiden und/oder retinoid antagonist-ähnlichen biologischen aktivität
EP0948324B1 (en) 1996-12-11 2003-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumour cell growth comprising a ppar-gamma agonist and a map kinase inhibitor
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
KR20010032000A (ko) 1997-11-12 2001-04-16 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 레티노이드 길항제를 이용한 티-보조 세포 제2형 중재면역 질환의 치료
US6242196B1 (en) 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
AU4676999A (en) * 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6048873A (en) * 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6326397B1 (en) 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1216221A2 (en) 1999-09-14 2002-06-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
AU2001237321A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase - iv inhibitor
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
ES2244772T3 (es) * 2001-03-14 2005-12-16 Eli Lilly And Company Moduladores de receptores de retinoides x.
US6720423B2 (en) * 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
WO2004048390A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silicon compounds
US6759547B1 (en) 2003-01-14 2004-07-06 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US7019034B2 (en) * 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6884820B2 (en) * 2003-04-03 2005-04-26 Allergan, Inc. 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
JP2007501800A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 アラーガン　インコーポレイテッド レチノイドリガンドを用いて悪液質を処置するための方法
US6887896B1 (en) 2003-10-29 2005-05-03 Allergan, Inc. 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US9050310B2 (en) 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
AU2006308168A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Werner Bollag RXR agonists and antagonists, alone or in combination with PPAR ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
US20090209601A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Wyeth Use of rxr agonists for the treatment of osteoarthritis
JP5877466B2 (ja) * 2012-02-29 2016-03-08 国立大学法人 岡山大学 テルペノイド由来レチノイド化合物
US20160263189A1 (en) 2013-10-23 2016-09-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of a neurodegenerative disease or disorder
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
KR20200060459A (ko) * 2017-09-28 2020-05-29 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 화장 조성물 및 피부 치료 방법
US20230132366A9 (en) 2018-11-26 2023-04-27 Denali Therapeutics Inc. Methods for treating dysregulated lipid metabolism

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
EP0983991B1 (en) * 1992-04-22 2003-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
ATE177733T1 (de) * 1993-01-11 1999-04-15 Ligand Pharm Inc Verbindungen mit selektiver wirkung fuer retinoid x rezeptoren, und mittel fuer steuerung fuer durch retinoid x rezeptoren bedingte prozesse
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09512830A (ja) 1997-12-22
PL318557A1 (en) 1997-06-23
CA2196197A1 (en) 1996-02-22
ES2133798T3 (es) 1999-09-16
DE69510203D1 (de) 1999-07-15
EP0775103A1 (en) 1997-05-28
JP2848964B2 (ja) 1999-01-20
ATE181052T1 (de) 1999-06-15
CA2196197C (en) 2007-04-17
US5801253A (en) 1998-09-01
FI970547A0 (fi) 1997-02-07
DK0775103T3 (da) 1999-11-15
TR199500976A2 (tr) 1996-06-21
RU2146241C1 (ru) 2000-03-10
EP0775103B1 (en) 1999-06-09
MX9700778A (es) 1997-05-31
KR970704663A (ko) 1997-09-06
KR100363545B1 (ko) 2003-02-19
NO970580D0 (no) 1997-02-07
WO1996005165A1 (en) 1996-02-22
FI112357B (fi) 2003-11-28
HU218268B (hu) 2000-06-28
DE69510203T2 (de) 1999-12-23
NO307702B1 (no) 2000-05-15
HUT76839A (en) 1997-11-28
CZ38297A3 (en) 1997-06-11
NO970580L (no) 1997-02-07
NZ292121A (en) 1998-10-28
CN1091092C (zh) 2002-09-18
GR3031154T3 (en) 1999-12-31
FI970547A (fi) 1997-02-07
AU696501B2 (en) 1998-09-10
CN1152302A (zh) 1997-06-18
CY2170B1 (en) 2002-08-23
BR9508985A (pt) 1998-01-06
PL180048B1 (en) 2000-12-29
AU3382195A (en) 1996-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288526B6 (cs) Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů
TW438757B (en) Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
Trécourt et al. Catalyzed metalation applied to 2-methoxypyridine
Piccolo et al. Zinc salt catalyzed rearrangement of acetals of optically active aryl 1-chloroethyl ketones: synthesis of optically active 2-arylpropionic acids and esters
CZ53796A3 (en) Novel retinoids
Pawson et al. Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity
CA1111441A (en) Polyene compounds
JPS5951531B2 (ja) ポリエン化合物の製造方法
EP0444533A2 (en) Quinoline and pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
Rossi et al. Stereocontrolled synthesis of carbon–carbon double bond locked analogues of strobilurins which are characterized by a trans-1, 2-disubstituted cyclopropane ring
Mulvaney et al. Organolithium compounds and acetylenes. IV. Sequence of addition-metalation in the reaction of organolithium compounds with diphenylacetylene
US4137246A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4321209A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4201727A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4375563A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4338253A (en) Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) Fluorinated aromatic polyenes
JPH02722A (ja) フルオロオレフィン化合物およびその製造法
US4169100A (en) Fluorinated aromatic polyenes
JP4649945B2 (ja) ３−アリールグルタル酸無水物の製造方法
US5490952A (en) Highly reactive form of copper and reagents thereof
EP2536683A1 (fr) Procédé de préparation de composés chimiques d&#39;intérêt par substitution nucléophile aromatique
GB2100728A (en) 3-substituted-2- cyclopentenone derivatives
Pletnev et al. A paper to be submitted to the Journal of Organic Chemistry
Justik Oxidative rearrangements of arylalkenes with [hydroxy (tosyloxy) iodo] benzene: A one-pot synthesis of α-arylalkanones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060729