CN1091092C - 视黄酸x－受体配位体、组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物选择性地结合到类视色素RXR受体上，和其用作皮肤病和肿瘤病的抗增生剂的用途，其中R1-R7、R10、X和虚线键如说明书中给出的定义。

Description

视黄酸X-受体配位体、组合物及其用途
本发明涉及新的视黄酸X受体(RXR)配位体。更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物和式(I)化合物药学上可接受的羧酸盐：
其中虚线键是可有可无的；当有虚线键存在时，R1为低级烷基和R2为卤素，或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环或含有一个硫原子、氧原子或氮原子的5-8元杂环，其中当所说的环为芳族环时，虚线键是内消旋体系的一部分；或当虚线键不存在时，R1和R2连接在一起为亚甲基以形成顺式取代的环丙基环；R3为羟基或低级烷氧基；R4、R5、R6和R7分别为氢或低级烷基；X是(＞CR8R9)n；和n是1、2或3；R8、R9分别为氢或低级烷基；R10为氢、烷基或烷氧基。
本文中使用的术语“低级”是指含有1-4个碳原子的基团。低级烷基可以是直链或支链的。优选为甲基和乙基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中优选为溴。由R1和R2及与其相连的碳原子一起形成的5-8元碳环的实例为苯、环戊烯、环己烯、环庚烯，其中优选为苯。由R1和R2及与其相连的碳原子一起形成的5-8元杂环的实例为噻吩、呋喃、二氢呋喃和吡啶，其中优选为噻吩。R4-R7优选为低级烷基，最优选为甲基。X优选为亚乙基。R10优选为氢。当可有可无的虚线键存在并成为芳族环内消旋体系的一部分时，这意味着该附加键如芳香性经典模型中所述为环上非定域键。
其中R3为羟基的式I化合物与药学上可接受的碱可生成盐，例如碱金属盐如Na和K盐，和铵盐或取代的铵盐如三甲基铵盐，这些盐属于本发明的范围。本发明的第一个方面包括式Ia的化合物和其药学上可接受的羧酸盐：
Figure C9519406400071
其中R1为低级烷基和R2为卤素，或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环或含有一个硫原子、氧原子或氮原子的5-8元杂环，其中当所说的环为芳族环时，相邻于R1和R2的碳原子之间的双键是内消旋体系的一部分；R3-R7、R10和X如通式I中的定义。
本发明的第二个方面优选包括通式Ib的化合物和其药学上可接受的羧酸盐：
其中R3-R7、R10和X如式I中的定义。
WO-A-9504036公开了RXR选择性的四氢化萘衍生物可以含脂族三烯酸侧链。GB-A-2122200公开了适用于治疗肿瘤和皮肤病的四氢化萘基二甲基辛基三烯酸衍生物。
式Ia化合物中特别优选的化合物是下式的化合物：
Figure C9519406400073
其中R1至R7如式Ia中的定义。特别优选的是式Ia(1)的化合物，其中R4-R7都为甲基，和R1-R3如式Ia中的定义。最优选的是式Ia(1)的化合物，其中R4-R7都为甲基，R3为羟基和R1-R2如式Ia中的定义。
式Ib化合物中特别优选的化合物是下式的化合物：
其中R1至R7如式Ib中的定义。特别优选的是式Ib(1)的化合物，其中R4-R7都为甲基，R3如式Ib中的定义。
本发明还包括式Ia(1)和Ib(1)化合物的药学上可接受的羧酸盐。
本发明的化合物对于RXR族受体显示出高度的选择性。这些化合物可用作抗增生剂并且具有用于治疗皮肤病和肿瘤病适应症的用途。尤其是，本发明的化合物可抑制皮脂细胞(sebocytes)的增生，并因此可以用于治疗痤疮。
本发明的化合物还可以以其非活性剂量通过与视黄酸受体(RAR)的结合来提高其活性。这种RAR-选择性类视色素的实例是全反式视黄酸。因此，本发明的化合物与RAR-选择性类视色素结合使用能够使RAR-选择性类视色素以极低的剂量用于那些可使用RAR-选择性类视色素进行治疗的适应症。这类适应症中的一种就是人类的白血病。
本发明的化合物还可以与属于同一总族(superfamily)的其它核受体的配位体结合使用，其中与RXR如维生素D化合物或甲状腺激素生成杂二聚物并由此提高了它们的作用。
HL-60是对类视色素诱导的细胞分化特别敏感的人类骨髓性白血病细胞系(参见Breitman等人的Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1989，86，7129-7133)，因此可以用作测试细胞分化诱导活性的模型。HL-60分化的诱发是治疗人类白血病的标准模型。HL-60细胞的分化可以通过氮蓝四唑(NBT)的还原检测它们的氧化势来鉴定。将HL-60细胞保存在添加有105FCS、2mML-谷氨酸、1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸、50U/ml青霉素和50微克/ml链霉素的RPMI 1640介质中。可以发现上述细胞中不含类菌质体。将30,000细胞/100微升的RPMI/FCS接种于平底的微滴培养井中。同时，加入10微升用弗氏完全佐剂稀释的类视色素溶液以使最终浓度达到10-11至10-6M之间(将在乙醇中的10-2M储备溶液保持在-20℃以下，且避光保存)。三天之后，用多流路吸移管除去介质和用100微升的NBT溶液置换除去的介质(1毫克/毫升在含有200nM佛波醇肉豆蔻酸盐乙酸盐的PBS中)。在37℃下，再培养1小时之后，除去NBT溶液并加入100微升10％SDS在0.01N HCl中的溶液。使用自动平板式读数器在540纳米下用光度学法确定NBT的还原量。计算出3个培养井的平均值。S.E.M为5％至10％。
图1-6表示全反式视黄酸单独使用及与本发明的化合物结合使用在诱导HL-60细胞分化方面所产生的效果。
在图1-6中，
化合物A是(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4-二烯酸(实施例2)；
化合物B是(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4，-二烯酸(实施例6)；
化合物C是(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸(实施例1)；
化合物X是p-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-萘甲酰氨基)-苯甲酸(参见，例如美国专利4,703,110)。
从所得的结果可以清楚地看到，本发明的化合物和全反式视黄酸结合使用所得的效果要优于这二种物质单独使用所得效果的加和。
因此，本发明的化合物可以用于治疗那些由类视色素作为中介体传递的病症。例如，本发明的化合物可以用于治疗或预防如痤疮或牛皮癣这样的皮肤病症。本发明的化合物相比于传统的RAR-选择性类视色素化合物如全反式视黄酸具有更低的毒性或致畸性。本发明的化合物可以与RAR-选择性类视色素一起施用，并由此可以减少这种类视色素的施用剂量，从而降低了由这种治疗产生副作用的危险。
按照本发明，通式I的化合物可以通过下述方法制备，即以下通式II化合物与通式III化合物的反应得到其中R3为低级烷氧基的通式I的化合物，和，如果需要，使所得通式I化合物中的低级烷氧基R3水解。
Figure C9519406400101
其中A是甲酰基和B是三芳基磷鎓或二(低级烷氧基)氧膦基；或A是三芳基磷鎓或二(低级烷氧基)氧膦基和B是甲酰基；R是低级烷氧基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如上述定义。
可以按照本身已知的方法如进行Wittig或Horner反应的方法来进行化合物II与化合物III的反应。
其中反应原料通式II和通式III化合物之一含有三芳基(优选三苯基)磷鎓基的反应(Wittig反应)可以在下述的条件下进行，即在酸结合剂例如强碱如丁基锂、氢化钠或二甲基亚砜的钠盐存在下，但主要是在被低级烷基任意取代的乙烯氧例如环氧丁烷的存在下，选择性地在溶剂中，例如，在醚溶剂如乙醚或四氢呋喃中或在芳烃溶剂如苯中，在室温至反应混合物的沸点这一温度范围内进行上述反应。磷鎓基团的阴离子可以是无机阴离子如氯离子或溴离子或硫酸氢根离子，或有机阴离子如甲苯磺酸根离子。
其中反应原料通式II和通式III化合物之一含有二烷氧基氧膦基的反应(Horner反应)可以在下述的条件下进行，即在碱存在下和优选在惰性有机溶剂存在下，例如，在苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基链烷烃中的氢化钠的存在下，或在链烷醇中的醇化钠如在甲醇中的甲醇钠存在下，在0℃至反应混合物沸点的温度范围内进行反应。在本发明优选的方面，通过其中A是甲酰基的通式II化合物与其中B是二(低级烷氧基)氧膦基的通式III化合物反应来制备通式I的化合物。
可以使用已知的方法如在室温至反应混合物的沸点这一温度范围内用碱，特别是用乙醇钠水溶液或氢氧化钾溶液处理上述得到的通式I的羧酸酯以使其水解。
可以用已知的方法将上述得到的通式I的羧酸以羧酸的形式或以盐如碱金属盐，特别是以Na或K盐的形式分离出来。
通式II的化合物是新化合物且也属于本发明所要保护的发明主题。通式II的化合物可以通过下述合成路线1、2和3来制备，其中R是低级烷基，Z是溴或碘，R1、R2和R4-R7及R10如前述定义：
                    合成路线1
Figure C9519406400111
合成路线2
Figure C9519406400121
合成路线3
通式II的化合物(其中有虚线键存在；R1为低级烷基和R2为氢；或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成可以含有一个硫原子、氧原子或氮原子的5-8元芳香环或非芳香环)可以按照合成路线1来获得。在合成路线1中，首先，将通式(1)的化合物转化成它的锂或镁盐，经金属转移作用制成锌衍生物，然后，在过渡金属(优选钯)催化的反应中，与通式(2)化合物发生偶合从而得到通式(3)的化合物。例如可以使用金属氢化物如二异丁基氢化铝使通式(3)化合物中的羧酸酯基还原以生成通式(4)化合物，可以通过使用氧化剂如二氧化锰处理使通式(4)化合物中的羟甲基发生转化，从而得到通式II的化合物，其中A是甲酰基；R1是低级烷基和R2是氢；或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成可以含有一个硫原子、氧原子或氮原子的5-8元芳香环或非芳香环。
其中R1是低级烷基和R2是氢的通式II化合物可以按照合成路线2来制备。按照合成路线2，使通式(5)的化合物与三(低级烷基)二氧磷基乙酸酯进行Wittig-Horner反应得到通式(6)的化合物。然后，经过如上所述的还原和氧化两步法，将通式(6)化合物中的酯基转化成甲酰基，从而分别得到通式(7)和(8)的化合物。可以通过卤化-脱去卤化氢的方法使通式(8)卤化，例如通过使用元素卤素如Br2处理，接着再用强碱如1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)进行脱卤化氢反应，从而得到通式II的化合物，其中A是甲酰基，R1是低级烷基和R2是卤素。
其中不存在有虚线键，R1和R2连接在一起为亚甲基的通式II的化合物可以按照合成路线3来获得。在合成路线3中，在钯催化的反应中，用炔丙基醇处理通式(1)化合物得到炔属化合物(9)。使用例如三甲基甲硅烷基将炔丙基醇中的羟基可以保护起来。将化合物(9)中的三键还原制得化合物(10)，再通过Simmons-Smith反应，将化合物(10)转化成化合物(11)。可以使用现有技术中已知的方法如使用氯铬酸吡啶或使用Swern-或Dess-Martin氧化法氧化化合物(11)以得到通式II的化合物，其中A是甲酰基，虚线键不存在，R1和R2连接在一起为亚甲基。
其中A是三芳基磷或二(低级烷氧基)氧膦基的通式II化合物可以由其中的A是甲酰的通式II化合物通过下述的方法制备，所述的方法是使用本身已知的方法，例如使用配合的金属氢化物如NaBH4将甲酰基还原成羟甲基，通过使用溴化剂或氯化剂如磷酰氯或三溴化磷进行处理以使溴或氯原子置换上述羟基，并使由此得到的溴化物或氯化物与三芳基膦或三(低级烷基)亚磷酸盐进行反应。所有这些反应都可用本身已知的方法来进行。
通式I的化合物和其盐可以以药物制剂的形式使用。
全身使用(systemic use)的制剂可以例如通过下述的方法来制备，即将通式I的化合物或其盐作为活性组分加入至这类制剂中常用的无毒性惰性固体或液体载体中。
制剂可以以经肠道、非肠道或局部使用的方式给药。例如，片剂、胶囊剂、糖衣药丸、糖浆、悬浮液、溶液和栓剂形式的制剂适用于经肠道给药。
输液或注射液形式的制剂适用于非肠道给药。
对于经肠道和非肠道给药而言，通式I化合物的成人给药量为约1-100毫克/天，优选5-30毫克/天。
对于局部给药而言，活性物质通常是以软膏、酊剂、乳膏、药膏、溶液、洗剂、喷雾剂、悬浮液等的形式使用。其中优选软膏和乳膏及溶液制剂。这些为局部给药而制成的制剂可以下述方法来制备，即将活性组分与适用于局部用药的且在这类制剂中常用的无毒性惰性固体或液体载体相混合。
对于局部给药而言，通常，活性组分适宜含量为约0.1-5％，优选0.3-2％的溶液以及约0.1-5％，优选0.3-2％的软膏或乳膏。
如果需要，还可将抗氧化剂如维生素E、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯与制剂相混合。
下面将通过实施例来进一步说明本发明。
实施例1
(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸
A.将5.4克6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘溶解在40毫升的四氢呋喃(THF)中，并在-78℃下，向其中滴加29毫升叔丁基锂在戊烷中的1.5m溶液。30分钟后，向上述溶液中加入2.7克无水氯化锌在80毫升四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，将溶液缓慢加入保持在0℃下且由下述方法制得的第二反应混合物中：将0.7克氯化二(三苯基膦)钯(II)悬浮在60毫升的四氢呋喃中，并向其中加入1.8毫升氢化二异丁基铝在甲苯中的20％溶液。15分钟后，将黑色反应混合物冷却至0℃并向其中滴加5克2-碘代-苯甲酸乙酯在70毫升四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌15分钟后，加入第一溶液。在室温下，将反应混合物搅拌过夜，将反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取几次。收集的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝19∶1)分离油状残留物，在从己烷中重结晶之后，得到2.6克白色结晶的2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)苯甲酸乙酯，熔点为79-81℃。
B.将上述所得的物质(2.6克)溶解在70毫升的四氢呋喃中，在0℃下，向其中滴加32毫升20％氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，滴加50毫升1∶1的甲醇和水的混合物，然后加入25毫升6N盐酸。反应混合物用乙酸乙酯萃取、用水洗涤、干燥和蒸发得到2.4克无色油状物，在冷却下使该油状物结晶。从己烷中重结晶得到2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)苯甲醇，熔点为111-113℃。
C.将上述得到的醇(2.1克)溶解在50毫升二氯甲烷中并向其中加入8.5克二氧化锰。在室温下，将混合物搅拌过夜，然后过滤和蒸发得到2.6克无色油状物，使该油状物从己烷中结晶，得到2.0克(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)苯甲醛，熔点为85-87℃。
D.将0.7克氢化钠分散液(50％在矿物油中)用戊烷洗涤三次、干燥并悬浮在30毫升四氢呋喃中。在0℃下，向上述溶液中加入3.0克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-巴豆酸乙酯在30毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，再次冷却至0℃和滴加2.2克上述的醛在15毫升四氢呋喃中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌3小时，然后，倒入冰水中并用乙醚萃取。有机相用水洗涤、干燥和蒸发得到5.9克黄色油状物，通过硅胶柱(溶剂为己烷/乙酸乙酯＝19∶1)提纯该黄色油状物，得到2.9克无色油状物。
E.将上述所得的无色油状物(2.0克)溶解在50毫升乙醇中并向其中加入4.1克氢氧化钾在20毫升水中的溶液。在加入20毫升四氢呋喃后，将溶液加热到40℃保持4小时。冷却的反应混合物倒入冰水中、用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、干燥和蒸发得到结晶物质。使所得物质从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到1.6克白色结晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸，熔点为180-182℃。
实施例2
(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4，-二烯酸
用相似于实施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘和3-碘-2-噻吩甲酸甲酯为原料合成得到上述标题化合物，熔点为188-189℃。
实施例3
(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-2-基-3-基]-戊-2，4，-二烯酸
用相似于实施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘和2-碘-3-噻吩甲酸甲酯为原料合成得到上述标题化合物，熔点为195-197℃。
实施例4
(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-2-基-4-基]-戊-2，4，-二烯酸
用相似于实施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘和3-碘-4-噻吩甲酸甲酯为原料合成得到上述标题化合物，熔点为192-193℃。
实施例5
a)将7.30克膦酰基乙酸三乙酯溶解在100毫升无水四氢呋喃中。在0℃下，向其中加入3.90克KOtBu并在该温度下将所得的混合物搅拌15分钟。在室温下，30分钟内，向上述混合物中滴加4.20克1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙酮溶解在30毫升四氢呋喃中的溶液，在40℃下连续搅拌16小时。然后，将反应混合物倒入碎冰/NH4Cl中，用EtOEt萃取、用盐水和水洗涤、和用Na2SO4。蒸除溶剂，接着用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝97∶3)提纯得到3.70克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯酸乙酯黄色油状物(GC-纯度98％)。
b)将3.70克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯酸乙酯溶解在38毫升的无水四氢呋喃中。在冷却至-75℃之后，用注射器在5分钟内，向其中加入26.7毫升1.2MDEBAL-H(甲苯)。10分钟后，将反应混合物加热至0℃并在该温度下保持30分钟。因为，由TLC表明仍存在有一些原料，所以，在0℃下再向反应混合物中加入3.0毫升的DEBAL-H。15分钟后，用碎冰/HCl使反应混合物骤冷并用EtOEt萃取。有机相用NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，使溶剂蒸发，残留的(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醇(3.42克)无需进一步提纯可直接用于下一步反应。
c)将3.42克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醇溶解在23毫升二氯甲烷中，用16.1克二氧化锰处理。在室温下，将反应混合物剧烈搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，使溶剂蒸发，接着用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝92∶8)提纯得到2.86克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醛浅黄色油状物。
d)将2.86克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醛溶解在16毫升二氯甲烷中并冷却至-75℃。向其中逐滴滴加溶解在3毫升二氯甲烷中的1.1当量Br2(0.63毫升)并将混合物在该温度下保持10分钟。TLC表明其中生成二溴化物。然后，一次性加入全部的4.98毫升DBU并使温度上升至0℃。30分钟后，将反应混合物倒入碎冰/HCl中，用EtOEt萃取、用盐水洗涤二次、用Na2SO4干燥并除去溶剂。闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝96∶4)提纯得到0.95克不稳定的(E)-2-溴-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醛黄色结晶，熔点为115-117℃。由NOE证实所得化合物中有双键结构存在。
e)将290毫克NaH(50％在矿物油中)悬浮在8毫升无水四氢呋喃中并在0℃下，用1.69克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-巴豆酸乙酯处理。当H2不再生成时(0℃下，半小时)，向其中加入1.04克(E)-2-溴-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁-2-烯醛溶解在8毫升无水四氢呋喃中的溶液，并在0℃下连续搅拌45分钟和在室温下连续搅拌1小时。然后，用碎冰骤冷反应混合物和用EtOEt萃取。用盐水洗涤两次、用Na2SO4干燥并蒸除溶剂得到粗产物，用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝98∶2)提纯所得的粗产物得到527克(2E，3E，4E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸乙酯黄色结晶，熔点为97-98.5℃。
f)将472毫克(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸溶解在10毫升EtOH/THF＝1∶1的混合溶剂中并用2.65毫升2NNaOH水溶液处理。在避光和室温的条件下，将反应混合物搅拌22小时。然后，将其倒入碎冰中、用AcOEt萃取、用盐水和水洗涤、用Na2SO4干燥。蒸除溶剂并经双层(twofold)结晶(己烷/AcOEt＝8∶2)最终得到168毫克(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸，熔点为189-190℃。
实施例6
a〕将114克粗2-溴-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘)(GC-纯度：76.5％)溶解在2 50毫升哌啶中并依次用4.80克((Ph)3P)4Pd、0.95克CuI、和1.35克(Ph)3P处理。然后，使内部温度上升至90-95℃并通过滴液漏斗，在4小时内，向其中加入150毫升炔丙氧基三甲基硅烷。再经过1小时后，将反应混合物倒入碎冰/HCl中。剧烈搅拌直至TLC显示甲硅烷基醚全部被除去为止。加入EtOEt，进行相分离，有机相用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸除溶剂，用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝85∶15)提纯得到60.6克3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-2-炔-1-醇的赭黄色结晶，熔点为84-85℃(GC-纯度＞96％)。
b)将30.3克3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-2-炔-1-醇溶解在500毫升无水乙醇中并在室温和H2压力为1大气压的条件下氢化。分三批加入催化剂(Lindlar A型，30克)。通过GC监视反应原料的消失。在催化反应11小时后，滤出催化剂和使EtOH溶液蒸发至干，得到30.9克橙色油状的(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-2-烯-1-醇(GC-纯度：91.6％)，该产物无需进一步提纯即可直接用于下一步反应。
c)将12.5克锌粉(通过用HCl，H2O，EtOH，丙酮和EtOEt洗涤来活化)和1.89克刚经过提纯的CuCl在120毫升无水EtOEt中回流20分钟。冷却后，加入溶解在40毫升EtOEt中的18.0克(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙-2-烯-1-醇，接着再加入15.2毫升CH2I2。将混合物回流16小时。然后，将其倒入碎冰上，用EtOEt萃取、用H2O洗涤和用Na2SO4干燥。蒸除溶剂，通过闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝90∶10)提纯得到11.28克黄色油状的(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环丙基甲醇(GC-纯度：97.6％)。
d)将5.25毫升刚经过蒸馏的草酰氯溶解在130毫升二氯甲烷中并冷却至-62℃。缓慢加入9.5毫升无水DMSO(温度上升至-52℃)。10分钟后，在-60℃下，滴加溶解在30毫升二氯甲烷中的14.35克(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基甲醇。15分钟后，加入387毫升NEt3和撤去冷却浴。1小时后，用碎冰骤冷反应混合物、用AcOEt萃取、用盐水和水洗涤、用Na2SO4干燥。蒸除溶剂。闪蒸色谱分离法(硅胶，己烷/AcOEt＝96∶4)提纯得到12.52克浅黄色的(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基甲醛。
e)将2.34克NaH(50％在矿物油中)悬浮在120毫升无水DMF中，并在0℃下，用16.8克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基巴豆酸乙酯处理。当不再产生H2时(在0℃下，经30分钟)，在0℃下，缓慢加入溶解在25毫升中的12.5克(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基甲醛。连续搅拌30分钟。然后，将反应混合物倒入EtOH/H2O＝8∶2中并用己烷萃取。己烷层用Na2SO4干燥，蒸除溶剂。闪蒸色谱分离法(硅胶，己烷/AcOEt＝98.5∶1.5)提纯得到8.85克无色油状的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸乙酯(根据1H-NMR计算的纯度为94％)，以及8.46克E/Z-混合物((2E，4E)/(2Z，4E)＝2∶1)。
f)将8.84克(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸乙酯(根据1H-NMR计算的纯度为94％)溶解在100毫升THF/EtOH＝1∶1的混合溶剂中并用40毫升3N NaOH水溶液处理。将反应混合物在室温和避光的条件下放置3天。然后，倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用水洗涤、用Na2SO4干燥。蒸除溶剂并经双层结晶(己烷/AcOEt＝8∶2和7∶3)得到4.25克白色结晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸，熔点为150-151℃。
实施例7
用相似于实施例6e)和f)的方法，通过Wittig-Horner反应、分离双键异构体和碱催化水解从(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基甲醛和4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基巴豆酸乙酯制备白色结晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1S，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸，熔点为108-110℃，aDRT＝+1610(CHCl3，c＝0.8％)。上述制备中所用的原料醛是使用如下的方法合成的，即使用Chemistry Letters 1992，61中所述的对映异构选择性环丙烷化反应和Swern氧化反应作为主要步骤的合成方法：
将1.67克(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)丙-2-烯-1-醇溶解在36毫升二氯甲烷中。在0℃下，加入7.62毫升Et2Zn溶液(1M[己烷])，15分钟后，再加入溶解在18毫升二氯甲烷中的1.33毫升L-+-酒石酸二乙酯。连续搅拌45分钟。然后，将反应烧瓶冷却至-22℃并加入另一份13.8毫升的Et2Zn溶液(1M[己烷])，接着再加入2.23毫升CH2I2。在16小时中使反应烧瓶上升至+18℃。在用碎冰/NH4Cl溶液骤冷之后，混合物用EtOEt萃取、用精馏的HCl和水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干。经闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝87/13)分离得到1.057克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)环丙基甲醇，根据GC方法确定纯度为99％。用相似于Chemistry Letters 1992，61中所述的方法来确定绝对构型，但其还未得到充分的证明；光学纯度用下一步骤来确定。
将刚经过蒸馏的381毫升草酰氯溶解在13毫升二氯甲烷中并冷却至-65℃。向其中缓慢加入溶解在4毫升中的687毫升无水DMSO。10分钟后，在-65℃下，滴加溶解在11毫升二氯甲烷中的1.04克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)环丙基甲醇。10分钟后，加入2.79毫升NEt3并撤出冷却浴。1小时后，用碎冰骤冷反应混合物、用EtOEt萃取、用盐水和水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干。经闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)分离得到876毫克浅黄色油状的(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)环丙基甲醛，根据GC法确定的纯度为99％。
由下面的方法确定光学纯度(cf.J.Org.Chem.46，5159，1981)：
将22毫克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)环丙基甲醛溶解在0.5毫升甲苯中并依次用30毫克MgSO4.2H2O、1毫克pTsOH、和16毫升D-(-)-2，3，-丁二醇处理。在50℃下，将混合物保持110分钟。然后，将混合物倒入碎冰中，用EtOEt萃取、用H2O洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干。用GC分析表明对应于92％的e.e.，非对映异构比为91.9/3.90。1H-NMR光谱分析结果与上述分析结果完全一致。
实施例8
用相似于实施例7的方法，但是，在环丙烷化步骤中使用D-(-)-酒石酸二乙酯，制备白色结晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1R，2R)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基1-戊-2，4-二烯酸，熔点为93-96℃，aDRT＝-1560(CHCl3，c＝0.9％)。
实施例9
(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯
将1.59克2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘溶解在12毫升四氢呋喃中，并在-75℃，用4.37毫升1.5MnBuLi(己烷)处理。15分钟后，加入溶解在9毫升四氢呋喃中的850毫克彻底干燥的ZnCl2，并在-75℃下，将混合物搅拌30分钟。
同时，将210毫克((Ph)3P)2PdCl2悬浮在含有12毫升四氢呋喃的第二反应烧瓶中，并通过注射器向其中加入497毫升DIBAL-H(1.2M[甲苯])使其还原。在0℃下搅拌1小时后，向所得的黑色Pd0-溶液中加入溶解在6毫升四氢呋喃中的1.70克(2E，4E)-5-(2-溴-环戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，然后，再加入以上制备的通过双端头针式吸管转移的芳基锌溶液。将整个混合物在室温下保持1小时，然后，将其倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用饱和NaCl溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干，余下所得的粗产物经闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝96/4)分离，最终从己烷中重结晶得到1.372克黄色结晶的标题化合物，熔点为83-86℃。
必须预先制备的(2E，4E)-5-(2-溴-环戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯由下面的方法合成。
将2.03克NaH(50％在矿物油中)悬浮在120毫升DMF中。在0℃下，向其中加入12.9克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯。在0℃下，将混合物搅拌15分钟，在室温下，搅拌30分钟。在再次冷却至0℃之后，向其中逐滴滴加溶解在11毫升DMF中的5.72克2-溴-环戊-1-烯甲醛并使反应在0℃下进行10分钟，在室温下进行2小时。然后，将反应混合物倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用饱和NaCl溶液洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干。残留物用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝97/3)提纯和从己烷/痕量AcOEt中重结晶，最终得到3.408克黄色结晶状的(2E，4E)-5-(2-溴-环戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，熔点为85-86℃。
实施例10
(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸
将1.32克(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯溶解在13毫升THF/EtOH＝1/1的混合溶剂中并用5.6毫升3NNaOH处理。用AcOEt萃取、用H2O洗涤、用Na2SO4干燥并蒸除溶剂，从AcOEt中重结晶得到803毫克黄色结晶状的标题化合物，熔点为195-196℃(分解)。
实施例11
用相似于实施例10的方法制备黄色结晶状的熔点为159-160℃的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环庚-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸，和
黄色结晶状的熔点为202-203℃的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环己-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸
实施例A
可按如下方法制备硬胶囊剂：
组分                         毫克/胶囊
1.含有75％化合物I的喷雾干    20燥的粉末
二辛基磺基琥珀酸钠              0.2
羧甲基纤维素钠                  4.8
微晶纤维素                      86.0
滑石                            8.0
硬脂酸镁                        1.0
                      总量 120
以活性组分、明胶和微晶纤维为基质且其中活性组分的平均粒径＜1微米(由自相关光谱学测定)的喷雾干燥的粉末用羧甲基纤维素和二辛基磺基琥珀酸钠的溶液润湿并捏和。将所得的物质造粒、干燥和筛分，并将所得的颗粒与微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁相混合物。将粉末填充入0号(size 0)胶囊中。
实施例B
可按如下方法制备片剂：
组分                       毫克/片
化合物I精细研制的粉末      20
粉状乳糖                   100
白色玉米淀粉               60
Povidone K30               8
白色玉米淀粉               112
滑石                       16
硬脂酸镁                   4
                总量    320
将精细研制的活性组分与乳糖和一份玉米淀粉相混合。将混合物用Povidone K30水溶液润湿并捏和，将所得的物质造粒、干燥和筛分。所得颗粒与其余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁相混合物，然后，压制成适当尺寸的片剂。
实施例C
可以按照下述的方法制备软胶囊剂：
组分                           毫克/胶囊
化合物I                        5
甘油三酸酯                     450
                  总量   455
在搅拌下和在惰性气氛及避光的条件下，将10克化合物I溶解在90克中链甘油三酸酯中。将所得溶液作为胶囊填充物质加工成含有5毫克活性组分的软胶囊剂。
实施例D
可按照下述的方法制备洗剂：
组分
精细研制的化合物I             1.0克
Carbopol 934                  0.6克
氢氧化钠                      q.s.ad pH6
乙醇，94％                    50.0克
软化水                        ad 100.0克
将活性组分混入避光保存的94％乙醇/水混合物中。加入Carbopol 934并搅拌直至完成胶凝化并用氢氧化钠调节pH值。

Claims (24)

1.通式I的化合物和其药学上可接受的羧酸盐：
Figure C9519406400021
其中虚线键是可有可无的；当有虚线键存在时，R1为低级烷基和R2为卤素，或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环或含有一个硫原子的5-8元杂环，其中当所说的环为芳族环时，虚线键是内消旋体系的一部分；或当虚线键不存在时，R1和R2连接在一起为亚甲基以形成顺式取代的环丙基环；R3为羟基或低级烷氧基；R4、R5、R6和R7分别为氢或低级烷基；X是(＞CR8R9)n；和n是1、2或3；R8，R9分别为氢或低级烷基；R10为氢、烷基或烷氧基。
2.通式为Ia的权利要求1中的化合物和其药学上可接受的羧酸盐
其中R1为低级烷基和R2为卤素，或R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环或含有一个硫原子的5-8元杂环，其中当所说的环为芳族环时，相邻于R1和R2的碳原子之间的双键是内消旋体系的一部分；R3-R7、R10和X如权利要求1中定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环。
4.如权利要求2所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯。
5.如权利要求2所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
6.如权利要求2所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环庚-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
7.如权利要求2所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环己-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
8.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2及与其相连的碳原子一起形成亚苯基环。
9.如权利要求8所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸。
10.如权利要求2所述的化合物，其中存在有虚线键，R1和R2及与其相连的碳原子一起形成5-8元碳环或含有一个硫原子的5-8元杂环。
11.如权利要求10所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4-二烯酸。
12.如权利要求10所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-3-基]-戊-2，4-二烯酸。
13.如权利要求10所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯硫-4-基]-戊-2，4-二烯酸。
14.如权利要求2所述的化合物，其中R2是卤素。
15.如权利要求14所述的化合物，其为(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)]-辛-2，4，6-三烯酸乙酯。
16.如权利要求14所述的化合物，其为(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)]-辛-2，4，6-三烯酸。
17.通式为Ib的权利要求1中的化合物和其药学上可接受的羧酸盐
Figure C9519406400041
其中R3-R7、R10和X如权利要求1中定义。
18.如权利要求17所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸。
19.如权利要求17所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[(1S，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸。
20.如权利要求17所述的化合物，其为(2E，4E)-3-甲基-5-[(1R，2R)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-戊-2，4-二烯酸。
21.通式II的化合物
Figure C9519406400042
其中A是甲酰基、三芳基磷鎓或二(低级烷氧基)氧膦基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中的定义。
22.一种药物制剂，其包含权利要求1的通式I的化合物或其药学上可接受的羧酸盐和常用的药物载体物质。
23.权利要求1的通式I的化合物和其药学上可接受的羧酸盐的制备方法，其包括通式II的化合物与通式III的化合物反应得到其中的R3为低级烷氧基的通式I的化合物，和如果需要，使所得通式I化合物中的低级烷氧基R3发生水解，
其中A是甲酰基和B是三芳基磷鎓或二(低级烷氧基)氧膦基；或A是三芳基磷鎓或二(低级烷氧基)氧膦基和B是甲酰基；R是低级烷氧基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如权利要求1中的定义。
24.权利要求1的通式I化合物或其药学可接受的羧酸盐在制备用于治疗痤疮、牛皮癣、白血病的药物制剂中的应用。
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