DE69835441T2 - Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten - Google Patents

Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Retinoidantagonisten, umfassend Retinoide mit selektiver Retinsäurerezeptor-(RAR)-antagonistischer Aktivität, Retinoid-X-Rezeptor-(RXR)-antagonistischer Aktivität oder gemischter RAR-RXR-antagonistischer Aktivität, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von T-Helferzell-Typ-2-(Th2)-vermittelten Immunkrankheiten, wie Immunoglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Krankheiten, sowie auf die Verwendung der Wirkstoffe für die Behandlung von diesen Krankheiten.
  • Retinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die strukturell mit Vitamin A verwandt sind, umfassend natürliche und synthetische Verbindungen. Es ist herausgefunden worden, daß Retinoide bei der Behandlung von dermatologischen und onkologischen Krankheiten klinisch nützlich sind.
  • Die Aktivität von Retinoiden soll durch die nuklearen Retinoidrezeptoren RARα, β, γ, und RXRα, β, γ, die zu der Überfamilie von Steroid-, Schilddrüsenhormon-, Vitamin D-, Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren gehören, vermittelt werden [Pfahl et al., Vitamins and Hormones 49, 327–382 (1994)]. Retinoide mit Rezeptor-agonistischer Aktivität binden und aktivieren Rezeptoren, während Retinoide mit Rezeptor-antagonistischer Aktivität Rezeptoren binden, aber diese nicht aktivieren.
  • Experimentell ist gezeigt worden, daß Retinoide mit Retinoidrezeptor-agonistischer Aktivität nicht nur in Modellsystemen für die Behandlung von dermatologischen und onkologischen Krankheiten, sondern ebenso in Modellen für die Behandlung von immunologischen Krankheiten wirksam sind. Retinoide mit Retinoidrezeptor-agonistischer Aktivität sind bei der Behandlung von adjuvanter Arthritis [Brinckerhoff et al., Science 221, 756–758 (1983)] und experimenteller allergischer Enzephalomyelitis [Massacesi et al., J. Clin. Invest. 88, 1331–1337 (1991); Racke et al., J. Immunol. 154, 450–458 (1995)], Tiermodellen für Rheumatoidarthritis bzw. multiple Sklerose, wirksam. Beide Krankheiten sollen zu Th1-vermittelten, zellvermittelten Immunkrankheiten gehören.
  • Experimentell sind Retinoide mit Retinoidrezeptor-antagonistischer Aktivität (Retinoidantagonisten) beim Entgegenwirken vieler Eigenschaften von Retinoiden mit Retinoidrezeptor-agonistischer Aktivität (Retinoidagonisten), wie Inhibierung der Zellproliferation, Induktion der Zelldifferenzierung, Induktion von Apoptose und Inhibierung von Angiogenese wirksam [Bollag et al., Int. J. Cancer 70, 470–472 (1997)]. Retinoidantagonisten unterdrücken ebenso toxische Nebenwirkungen von Retinoidagonisten, wie die Zeichen und Symptome des Hypervitaminose-A-Syndroms und Teratogenese [Standeven et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 138, 169–175 (1996); Eckhardt und Schmitt, Toxicol. Letters 70, 299–308 (1994)]. Deshalb können sie beim Vorbeugen oder Behandeln entgegenwirkender Vorgänge, verursacht durch Retinoidagonisten, klinisch nützlich sein.
  • Retinoidantagonisten sind zur klinischen Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von Retinoidinduzierter Toxizität und Nebenwirkungen, insbesondere des sogenannten Hypervitaminose-A-Syndroms, vorgeschlagen worden. Es ist ebenso vorgeschlagen worden, Retinoidantagonisten in Kombination mit Retinoidrezeptoragonisten oder anderen nuklearen Rezeptoragonisten zur Prophylaxe und Behandlung von präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen, Vitreoretinopathie und Netzhautabhebung zu verwenden. Außerdem konnten Retinoidantagonisten als Einzelmittel, basierend auf ihrer antiproliferativen Wirkung, zur Behandlung von bestimmten Neoplasmen, die für Retinoidrezeptoragonisten unempfindlich sind, verwendet werden [WO 97/09297]. Retinoidantagonisten werden weitgehend verwendet, beispielsweise offenbart WO 95/33745 die Verwendung von Retinoidantagonisten für die Behandlung von Asthma, Allergien und Hautausschlägen; offenbaren WO 92/19583 und EP-A-0 740 937 die Behandlung von immunallergischen Hautkrankheiten; offenbart WO 97/12853 die Behandlung von atopischer Dermatitis; offenbart WO 97/13505 die Behandlung von Allergien oder Entzündungsreaktionen; und offenbart EP-A-0 661 259 die Verwendung für die Behandlung von Hautkrankheiten.
  • Zum ersten mal ist völlig unerwartet nun herausgefunden worden, daß Retinoidantagonisten bei der Behandlung von T-Helferzell-Typ 2 (Th2)-vermittelten Immunkrankheiten, wie Immunoglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Krankheiten oder Krankheiten, die durch die Th2-verwandten Zytokine vermittelt werden, wirksam sind.
  • In dem Umfang der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck „Retinoidantagonisten" für Retinoide oder Verbindungen mit RAR-, RXR- oder gemischter RAR-RXR-antagonistischer Aktivität verwendet. Er umfaßt Verbindungen mit Rezeptor-neutraler antagonistischer Aktivität (neutrale Antagonisten), Rezeptor-umgekehrter agonistischer Aktivität (umgekehrte Agonisten) und negativer Hormonaktivität (negative Hormone) [Klein et al., J. biol. Chem. 271, 22692–22696 (1996)].
  • In dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt der Ausdruck „Retinoidantagonisten" Verbindungen der Formeln
    • a) RAR-α-Antagonisten der Formeln
      Figure 00020001
      worin R1 C5-10-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor sind; wobei diese Verbindungen in US-Patent Nr. 5 391 766 und J. Med. Chem. 1997, 40, 2445 beschrieben sind;
    • b) RAR-α,β-Antagonisten der Formeln
      Figure 00030001
      worin R4 Diamantyl ist, X O oder NH ist, R5 Phenyl oder Benzyl ist, und worin gegebenenfalls entweder Ring A oder Ring B vorliegt; wobei diese Verbindungen in Med. Chem. Res. 1991, 1, 220; Biochem. Biophys. Res. Com. 1997, 231, 243; J. Med. Chem. 1994, 37, 1508 beschrieben sind;
    • c) RAR-β,γ-Antagonisten der Formel
      Figure 00030002
      worin R6 und R7 unabhängig voneinander Hydroxy, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls verzweigtes C1-5-Alkyl oder Adamantyl sind; wobei diese Verbindungen in J. Med. Chem. 1995, 38, 4993 beschrieben sind;
    • d) RAR-γ-Antagonisten der Formeln
      Figure 00040001
      wobei diese Verbindungen in Cancer Res. 1995, 55, 4446 beschrieben sind;
    • e) RAR-α,β,γ-Antagonisten der Formeln
      Figure 00040002
      Figure 00050001
      worin Y -CH2- oder Schwefel ist und Z -CH= oder Stickstoff ist, und R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; wobei diese Verbindungen in J. Med. Chem. 1995, 38, 3163 und 4764; J. Biol. Chem. 1996, 271, 11897 und 22692 beschrieben sind;
    • f) RXR-Antagonisten der Formel
      Figure 00050002
      worin die gestrichelte Bindung optional ist; und wenn die gestrichelte Bindung vorliegt, ist R9 Methyl und ist R10 Wasserstoff; und wenn die gestrichelte Linie nicht vorliegt, sind R9 und R10 zusammengenommen Methylen unter Bildung eines cis-substituierten Cyclopropylrings; R11 C1-4-Alkoxy ist; wobei diese Verbindungen in EP-Patent Anm. Nr. 97 107 843.1; J. Med. Chem. 1996, 39, 3229; und Nature 1996, 383, 450 beschrieben sind.
  • Gemäß dieser Erfindung ist daher herausgefunden worden, daß die Verabreichung von Retinoidantagonisten, pharmazeutisch akzeptablen Salzen und pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Estern davon beim Behandeln von Patienten mit T-Helferzell-Typ-2-(Th2)-vermittelten Krankheiten wirksam ist. Es ist ebenso herausgefunden worden, daß die Verabreichung von Retinoidantagonisten beim Behandeln von Patienten mit Krankheiten, die durch Th2-verwandte Zytokine, wie Interleukin-4 (IL-4) und IL-5 vermittelt werden, wirksam ist.
  • Die Erfindung bezieht sich daher in einem Aspekt auf die Verwendung von Retinoidantagonisten, ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von T-Helferzell-Typ-2-(Th2)-vermittelten Immunkrankheiten. in einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Retinoidantagonisten, ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder pharmazeutisch akzeptablen Estern davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheit, die durch Th2-verwandte Zytokine, wie IL-4 und IL-5, vermittelt wird.
  • Die Erfindung ist zum Behandeln von Patienten mit T-Helferzell-Typ-2-(Th2)-vermittelten Immunkrankheiten nützlich, umfassend das Verabreichen einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe aus Retinoidantagonisten, pharmazeutisch akzeptablen Salzen und pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Estern davon, an einen menschlichen Patienten, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die wirksam ist, um diese Krankheit zu behandeln. Der Ausdruck „Behandlung" oder „Behandeln" umfaßt die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „T-Helferzell-Typ-2-vermittelte Immunkrankheiten" auf Krankheiten, umfassend Immunoglobulin E (IgE) und Mastzellen aufgrund der Entwicklung und Aktivierung von Allergen-spezifischen Th2-Zellen und umfaßt allergische Krankheiten, wie atopische Dermatitis, andere dermatologische Krankheiten, die mit Atopie verbunden sind; allergische Rhinitis oder Heufieber, allergisches Bronchialasthma in seinen akuten oder chronischen, milden oder schweren Formen mit oder ohne akuter oder chronischer Bronchitis. Erhöhte Serumniveaus von Immunoglobulin E (IgE) und Hypereosinophilie können mit diesen Krankheiten in Verbindung stehen. Retinoidantagonisten sind bei all diesen Immunkrankheiten wirksam, die mit einer Erhöhung der Th2-Zellaktivität und einer erhöhten Sekretion der verwandten Zytokine, wie IL-4 und IL-5, verbunden sind. Die therapeutische Wirkung von Retinoidantagonisten besteht in einer Verringerung der Th2-Zellaktivität, einer verringerten Sekretion der verwandten Zytokine, wie IL-4 und IL-5, und/oder einer Erhöhung der Th1-Zellaktivität aufgrund der Verbesserung der IL-12-Produktion durch aktivierte myelomonocytische Zellen. [S. Romagnani, Ann. Rev. Immunol. 12, 227–257 (1994); Romagnani, Hrsg., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease. Chem. Immunol., Karger, Basel, 63, S. 187–203 (1996); Abbas et al., Nature 383, 787–793 (1996)].
  • Die Wirksamkeit der Retinoidantagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, entweder die Th1-Zellaktivität hochzusteuern oder die Produktion von Zytokinen, wie IL-12, IFNγ, TNF zu induzieren/stimulieren; und/oder die Th2-Zellaktivität herunterzusteuern oder die Produktion von Zytokinen, wie IL-4 und IL-5, zu inhibieren.
  • Retinoidantagonisten sind bei der Behandlung von allergischem Bronchialasthma wirksam. Die Merkmale der Entzündung, die mit der Asthmakrankheit verbunden sind, sind die Gegenwart von aktivierten Eosinophilen, eine erhöhte Empfindlichkeit der Atemwege (Hyperreaktivität), Ödem, Schleimhypersekretion und Husten. Dieses Entzündungsverfahren ist durch die Erzeugung und Aktivierung von Th2-Zellen vermittelt. Die Fähigkeit von Retinoidantagonisten, eine Th1-Reaktion zu beschleunigen und dadurch die Th2-Reaktion zu unterdrücken, soll der Mechanismus sein, der der Wirksamkeit dieser Verbindungen bei allergischer Lungenentzündung/Asthma unterliegt. Retinoidantagonisten agieren auf Th1-Zellen beim Inhibieren der Anzeichen und Symptome von allergischer Lungenentzündung/Asthma [Gavett et al., J. exp. Med. 182, 1527–1536 (1995); Kips et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, 535–539 (1996)]. Sie sind bei Antigen/Allergen-(beispielsweise Ovalbumin)-sensibilisierten und provozierten Tieren wirksam. Retinoidantagonisten, die entweder systemisch oder topisch durch Aerosol verabreicht werden, sind beim Mildern, Inhibieren oder Umkehren von Bronchokonstriktion, Atemwegsödem und Schleimhypersekretion, Atemwegsentzündung, Akkumulation von Eosinophilen und Neutrophilen in dem Bronchus-Alveolen-Gewebe bzw. Bronchus-Alveolen-Lavage sowie Atemwegshyperreaktivität auf nicht-spezifische Reize wirksam.
  • Für die Behandlung wird die aktive Verbindung, d. h. ein Retinoidantagonist, ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder pharmazeutisch akzeptabler hydrolysierbarer Ester davon, entweder systemisch oder topisch verabreicht. Bevorzugt wird die Verbindung als eine Zusammensetzung verabreicht, die die aktive Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, der/das mit der aktiven Verbindung kompatibel ist. Beim Herstellen dieser Zusammensetzung kann jeder konventionelle pharmazeutisch akzeptable Träger verwendet werden.
  • Wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird, wird es im allgemeinen bei regelmäßigen Intervallen, günstigerweise zur Mahlzeit oder einmal täglich, verabreicht. Es ist erreicht worden, daß diese Verbindung in Dosierungen wirksam ist, die keine oder nur milde Nebenwirkungen zeigen, wenn sie oral oder wenn sie topisch verabreicht werden. Deshalb ist die orale oder topische Verabreichung der aktiven Verbindung im allgemeinen bevorzugt. Zum Behandeln von Krankheiten der Haut, Mund, Nase, Rachen, Kehlkopf, Bronchus usw. kann oral kombiniert mit der topischen Verabreichung ebenso vorteilhaft verwendet werden.
  • Bei der Behandlung von T-Helferzell-Typ-2-vermittelten Immunkrankheiten induzieren Retinoidantagonisten, wenn sie oral verabreicht werden, keine nachteiligen Wirkungen, die zu dem toxischen Syndrom von Hypervitaminose A gehört, wie mukokutane, muskuloskeletale, neurologische Manifestationen und Erhöhung von Transaminasen, Triglyceriden und Cholesterin. Außerdem sind sie nicht oder weniger teratogen im Gegensatz zu den Rezeptoragonistenretinoiden, die bei der Behandlung von dermatologischen und onkologischen Krankheiten, wie all-trans-Retinsäure (Tretinoin), 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin), Etretinat und Acitretin, klinisch nützlich sind.
  • Bei der Behandlung von T-Helferzell-Typ-2-vermittelten Immunkrankheiten können Retinoidantagonisten, pharmazeutisch akzeptable Salze oder pharmazeutisch akzeptable hydrolysierbare Ester davon allein oder in Kombination mit anderen Maßnahmen verwendet werden, beispielsweise in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen, wie topische oder systemische Corticosteroide, Antihistaminika und Bronchodilatatoren. Wenn sie in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden, können die Retinoidantagonisten und die anderen Substanzen separat oder eingeführt in wirksame Mengen in eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden.
  • In dem Umfang der vorliegenden Erfindung umfassen die „pharmazeutisch akzeptablen Salze" jedes Salz, das in der Technik für Retinoidantagonisten chemisch zulässig und auf menschliche Patienten in einem pharmazeutisch akzeptablen Präparat anwendbar ist. Jedes dieser konventionellen pharmazeutisch akzeptablen Salze von Retinoidantagonisten kann genutzt werden. Unter den konventionellen Salzen, die verwendet werden können, sind die Basensalze, die beispielsweise Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Calcium- oder Magnesiumsalz, und Ammonium- oder Alkylammoniumsalze umfassen.
  • Gemäß dieser Erfindung können die Retinoidantagonisten ebenso in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Ester verabreicht werden. Jeder pharmazeutisch akzeptable hydrolysierbare Ester kann in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendet werden. Unter den bevorzugten Estern sind: die aromatischen Ester, wie Benzylester, wobei die Benzyleinheit unsubstituiert oder mit Niederalkyl, Halogen, Nitro, Thio oder substituiertem Thio substituiert ist; oder Niederalkylester, beispielsweise Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylester; oder 9-Fluorenylmethylester.
  • In dem Umfang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Alkyl" geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, insbesondere die, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Der Ausdruck „Niederalkyl" bedeutet Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome.
  • Die zuvor genannten Retinoidantagonisten, die Salze und Ester davon sind in pharmazeutisch akzeptablen oralen oder topischen Weisen besonders nützlich. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die aktive Verbindung zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial. Jedes konventionelle Trägermaterial kann verwendet werden. Das Trägermaterial kann organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, das zur oralen Verabreichung geeignet ist. Geeignete Träger umfassen Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petrolat und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutisch aktiven Präparate andere pharmazeutisch aktive Mittel enthalten. Außerdem können Additive, wie Aromastoffe, Konservierungsmitel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer und dergleichen, gemäß der akzeptierten Praxis des pharmazeutischen Compoundierens zugegeben werden.
  • Die pharmazeutischen Präparate können in jeder konventionellen Form hergestellt werden, einschließlich unter anderem: (a) eine feste Form zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln (beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln), Pillen, Säckchen, Pulver, Körnchen und dergleichen; (b) Präparate zur topischen Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Salben, Cremes, Gele, mikronisierte Pulver, Sprays, Aerosole und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
  • Zur topischen Verabreichung auf die Haut oder Schleimhaut wird das zuvor genannte Derivat bevorzugt als Salben, Tinkturen, Cremes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays; Aerosole und Trockenpulver zur Inhalation, Suspensionen, Shampoos, Haarseifen, Duftstoffe und dergleichen hergestellt. Tatsächlich kann jede konventionelle Zusammensetzung in dieser Erfindung genutzt werden. Unter den bevorzugten Verfahren zum Auftragen der Zusammensetzung, enthaltend die erfindungsgemäßen Mittel, ist die Form einer Salbe, Gel, Creme, Lotion, Spray; Aerosol oder Trockenpulver zur Inhalation. Das pharmazeutische Präparat zur topischen Verabreichung auf die Haut kann durch Mischen des zuvor genannten Wirkstoffes mit nicht-toxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in diesem Präparat verwendet werden, hergestellt. Diese Präparate enthalten im allgemeinen 0,01 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1,0 Gew.-%, Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Beim Herstellen der oben beschriebenen topischen Präparate können Additive, wie Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Duftstoffe und dergleichen, die in der Technik des pharmazeutischen Compoundierens des topischen Präparats üblich sind, verwendet werden. Außerdem können konventionelle Antioxidationsmittel oder Gemische aus konventionellen Antioxidationsmitteln in die topischen Präparate, enthaltend den zuvor genannten Wirkstoff, eingeführt werden. Unter den konventionellen Antioxidationsmitteln, die in diesen Präparaten verwendet werden können, sind N-Methyl-α-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ethoxyquin und dergleichen. Creme-basierende pharmazeutische Formulierungen, enthaltend den Wirkstoff, der gemäß dieser Erfindung verwendet wird, bestehen aus wässerigen Emulsionen, enthaltend einen Fettsäurealkohol, halbfesten Erdölkohlenwasserstoff, Ethylenglykol und einen Emulgator.
  • Salbenformulierungen, enthaltend den Wirkstoff gemäß dieser Erfindung, umfaßt Beimischungen eines halbfesten Erdölkohlenwasserstoffs mit einer Lösungsmitteldispersion des Wirkstoffs. Cremezusammensetzungen, enthaltend den Wirkstoff zur Verwendung in dieser Erfindung, umfassen bevorzugte Emulsionen, gebildet aus einer Wasserphase eines Feuchthaltemittels, eines Viskositätsstabilisators und Wasser, eine Ölphase eines Fettsäurealkohols, einen halbfesten Erdölkohlenwasserstoff und einem Emulgator und eine Phase, enthaltend den Wirkstoff, dispergiert in einer wässerigen Stabilisator-gepufferten Lösung. Stabilisatoren können zu dem topischen Präparat zugegeben werden. Jeder konventionelle Stabilisator kann gemäß dieser Erfindung genutzt werden. In der Ölphase fungieren Fettsäurealkoholkomponenten als ein Stabilisator. Die Fettsäurealkoholkomponenten fungieren als ein Stabilisator. Diese Fettsäurealkoholkomponenten werden aus der Reduktion einer langkettigen gesättigten Fettsäure, enthaltend mindestens 14 Kohlenstoffatome, abgeleitet. Ebenso können konventionelle Duftstoffe und Lotionen, die im allgemeinen in dem topischen Präparat für das Haar verwendet werden, gemäß dieser Erfindung genutzt werden. Außerdem, wenn gewünscht, können konventionelle Emulgatoren in den topischen Präparaten dieser Erfindung genutzt werden.
  • Zur topischen Behandlung von allergischer Rhinitis und allergischem Bronchialasthma werden Nasen- und Inhalationsaerosole verwendet. Formulierungen für diese Aerosole werden in Drugs and Pharmaceutical Sciences, Marcel Dekker, New York, 1996, Bd. 72, S. 547–574 beschrieben. Außerdem kann die aktive Verbindung durch Trockenpulverinhalation abgegeben werden. Diese Formulierungen und Vorrichtungen werden in Pharmaceutical Technology, Juni 1997, S. 117–125 beschrieben.
  • Eine bevorzugte orale Dosierungsform umfaßt Tabletten, Pillen, Säckchen oder Kapseln aus harter oder weicher Gelatine, Methylcellulose oder ein anderes geeignetes Material, das leicht im Magendarmtrakt gelöst wird. Jede Tablette, Pille, Säckchen oder Kapsel kann bevorzugt etwa 5 bis etwa 200 mg, stärker bevorzugt etwa 20 bis etwa 100 mg, Wirkstoff enthalten. Die oralen Dosierungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, werden gemäß den Notwendigkeiten des einzelnen Patienten variieren, wie durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen wird jedoch eine tägliche Dosis von 0,05 bis 20 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt 0,1 bis 7 mg, und am stärksten bevorzugt etwa 0,3 mg bis etwa 1,5 mg pro kg Körpergewicht des Patienten verwendet. Diese Dosierung kann gemäß dem Dosierungsplan, der durch den Arzt gemäß den Anforderungen des Patienten bestimmt wird, verabreicht werden.
  • Die Dosierung für die Behandlung hängt typischerweise von der Verabreichungsweise, dem Alter, dem Gewicht und des Krankheitszustandes des Individuums ab.
  • Geeignete Dosierungsformen sind in der Technik bekannt oder können leicht in einer an sich bekannten Weise erhalten werden. Formulierungen von Lotionen, Gels, Cremes, Sprays; Aerosolen und Trockenpulvern zur Inhalation, harte oder weiche Gelatinekapseln, Tabletten und Säckchen, die speziell in dem Umfang der vorliegenden Erfindung geeignet sind, oder die leicht gemäß den obigen Lehren eingestellt werden können, liegen im Stand der Technik.
  • Experimentelle Verfahren
  • I. In-vitro-Assay für IL-12-Induktion durch Retinoidantagonisten
  • THP-1-Zellen wurden von American Tissue Culture Collection erhalten und in Vollmedium kultiviert. Um die IL-12-Produktion zu analysieren, wurden THP-1-Zellen, 1,25 × 106 Zellen/ml, mit S. aureus-Cowan-Stamm (SAC) (1/1000) und menschlichem rekombinantem Interferon-γ (huIFN-γ) (1000 U/ml) stimuliert [Ma et al., J. Exp. Med. 183, 147–157 (1996)]. Alternativ wurden 0,5 × 106 menschliche mononukleare Zellen peripheren Bluts (PBMC) (1 ml Kultur in 48-Lochplatten) mit huIFN-γ (1000 U/ml) für 16 Stunden bei 37°C vorbereitet, und dann mit SAC (1/1000) stimuliert. Die Überstände wurden nach 48 Stunden gesammelt und bei –20°C bis zur Analyse eingefroren [Panina-Bordignon et al., J. Clin. Invest. 100, 1513–1519 (1997)].
  • Die IL-12-Produktion wurde durch spezifische enzymgekoppelte Immunadsorptionsbestimmung (ELISA) unter Verwendung von 20C2-Antikörper (Ratten-anti-Mensch IL-12-Heterodimer p40-p35) bei 2,5 μg/ml in Beschichtungspuffer und Peroxidase-konjugierter 4D6-Antikörper (Ratten-anti-Mensch IL-12) bei 250 ng/ml in Assaypuffer, wie beschrieben, gemessen [Zhang et al., J. Clin. Invest. 93, 1733–1739 (1994)]. Standard (rekombinantes menschliches IL-12, 800 pg/ml bis 6 pg/ml) und Proben (100 μl), verdünnt in Assaypuffer, wurden zweifach zu den Löchern zugegeben. Die Extinktion wurde bei 450 bis 650 nm gelesen. Die unbekannten IL-12-Konzentrationen der Proben wurden aus der entsprechenden Standardkurve gelesen und mit dem entsprechenden Verdünnungsfaktor multipliziert. Die maximale IL-12-Produktion variierte zwischen 200 und 400 pg/ml.
  • Lyophilisierte Retinoidantagonisten wurden in DMSO unter gelbem Licht auf Eis bei einer Konzentration von 2 mM verdünnt. Reihenverdünnungen (1 μM–1 pM) wurden in Voll-RPMI-Medium hergestellt. 10 μl jeder Verdünnung wurden zu 1 ml Kultur zugegeben.
  • Die Ergebnisse der Experimente geben an, daß die getesteten Retinoidantagonisten die IL-12-Produktion beeinflussen. Insbesondere stimulieren die getesteten Retinoidantagonisten die IL-12-Produktion durch aktivierte menschliche Monozyten, siehe Tabelle I und II.
  • Tabelle I Retinoidantagonisten verbessern speziell die IL-12-Produktion durch aktivierte Monozyten
    Figure 00100001
  • Tabelle II Retinoidantagonisten verbessern die IL-12-Produktion durch PBMC und THP-1-Zellen, die mit IFNγ vorbehandelt und mit SAC stimuliert worden sind
    Figure 00110001
    • * Retinoidantagonisten (1 μg) wurden zum Zeitpunkt 0 zusammen mit IFNγ oder nach 16 Stunden zusammen mit SAC zugegeben.
    • Verbindung Ap-[(E)-2-[3',4'-Dihydro-4',4'-dimethyl-7'-(heptyloxy)-2'H-1-benzothiopyran-6'-yl]propenyl]benzoesäure-1',1'-dioxid
    • Verbindung B4-(7,7,10,10-Tetramethyl-1-pyridin-3-ylmethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro-1H-naphto[2,3-g]indol-3-yl)-benzoesäure
    • Verbindung C (2E,4E,6Z)-7-[2-Butoxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure
  • II. In-vitro-Assay zur Inhibierung der Differenzierung von menschlichen naiven T-Zellen zu T-Helfer-2-(Th2)-Zellen durch Retinoidantagonisten.
  • Naive T-Zellen aus Nabelblut wurden isoliert und behandelt, wie beschrieben [Panina Bordignon et al. J. Clin. Invest. 100, 1513–1519 (1997)]. Kurz, Nabelblut-abgeleitete mononukleare Zellen wurden mit Anti-CD45RA- und Anti-CD4-monoklonalen Antikörpern inkubiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten wurden die Zellen gewaschen und mit Ziegen-Anti-Maus-Ig-beschichteten magnetischen Kügelchen inkubiert. Positive Zellen wurden abgetrennt und bei 1 × 106 Zellen/ml in einer 24-Lochplatte zusammen mit autologen adhärenten Zellen, PHA, und IL-4 in Gegenwart oder Abwesenheit von p-[(E)-2-[3',4'-Dihydro-4',4'-dimethyl-7'-(heptyloxy)-2'H-1-benzothiopyran-6'-yl]propenyl]benzoesäure-1',1'-dioxid (Verbindung A) oder (2E,4E,6Z)-7-[2-Butoxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure (Verbindung C) bei 1 mM für 5 Tage gesät. Zellen wurden dann gewaschen und zurück in die Kultur in Gegenwart von IL-2 (100 U/ml) gegeben. Nach 10 Tagen wurden die Zellen gesammelt und mit PMA (50 ng/ml) und Ionomycin (1 μg/ml) für 4 Stunden wieder stimuliert. Brefeldin A (10 μg/ml) wurde für mindestens 2 Stunden zugegeben. Dann wurden die Zellen mit 4 % Paraformaldehyd fixiert und mit Saponin permeabilisiert. Fixierte Zellen wurden mit FITC-Anti-IFNγ und PE-Anti-IL-4mAbs gefärbt und der zytofluorimetrischen Analyse unterzogen.
  • Die Ergebnisse des Experiments geben an, daß die getesteten Retinoidantagonisten die Differenzierung von naiven T-Zellen zu IL-4-sekretierenden Th2-Zellen reduzieren (Tabelle III).
  • Tabelle III Unterdrückung der IL-4-Expression in Th2-Zellen durch Retinoidantagonisten
    Figure 00120001
  • III. Mausmodell von Allergen-induzierter Atemwegsentzündung und Hyperreaktivität
  • C57BL/6-Mäuse (8 bis 9 Wochen alt) werden aktiv zu Ovalbumin (OA) an Tag 0 und an Tag 14 durch eine intraperitoneale Injektion von 10 μg OA + 1 mg Al(OH)3 (Gelsuspension) in 0,2 ml steriler Kochsalzlösung sensibilisiert. An Tag 21 wurden die Mäuse mit 5,0 % OA-Aerosol für 18 Minuten angeregt. Das Aerosol wird durch einen De Vilbiss Ultra-Neb 90 Ultraschallvernebler erzeugt, wobei der Auslaß mit einer kleinen Plexiglaskammer, die die Tiere enthält, verbunden ist. Die Mäuse werden mit dem RXR-Antagonist Verbindung C (10 und 30 mg/kg intraperitoneal) täglich für drei Tage, 48 Stunden, 24 Stunden und direkt vor der OA-Anregung dosiert. Die Tiere wurden an Tag 21 verwendet.
  • Atemwegsentzündungs-Zellakkumulation
  • An Tag 24 werden drei Tage nach der Anregung mit OA-Aerosol die Tiere mit Urethan (2,4 g/kg) anästhesiert und mit einem 23 Meßkatheter tracheotomiert. Die Lungen werden mit aliquoten Teilen (2 × 1 ml) von sterilem Hank-Mineralsalzmedium ohne Ca++ und Mg++ gespült. Die Spülflüssigkeit wird nach 30 s durch vorsichtige Ansaugung rückgewonnen und für jedes Tier zusammengefaßt. Die Proben werden dann bei 2000 U/min für 15 Minuten bei 5°C zentrifugiert. Rote Blutzellen werden aus dem resultierenden Pellet mit 0,5 ml destilliertem Wasser lysiert und die Zellen, die in dem Pellet verbleiben, werden mit 5 ml HBSS wiederhergestellt. Die Proben werden ein zweites Mal bei 2000 U/min für 15 Minuten bei 5°C zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird in 1 ml HBSS suspendiert. Die Gesamtzellzahl wird aus einem aliquoten Teil der Zellsuspension unter Verwendung eines Hämozytometers bestimmt. Für die zytologischen Präparate werden die Zellen auf den zytozentrifugierten Objektträgern, eingefärbt mit modifizierter Wright-Farbe, fixiert. Unterschiedliche Zählungen auf mindestens 300 Zellen werden unter Verwendung von Standardmorphologiekriterien zur Klassifizierung der Zellen hergestellt.
  • Die Ergebnisse der Experimente geben an, daß die getesteten Retinoidantagonisten die Allergen-induzierte Akkumulation von Atemwegsentzündungszellen (Tabelle IV) inhibieren.
  • Tabelle IV Unterdrückung der Atemwegsentzündungs-Zellakkumulation durch Retinoidantagonisten in einem Mausmodell von Allergen-induzierter Atemwegsentzündung
    Figure 00130001
  • Atemwegshyperreaktivität
  • An Tag 24 werden drei Tage nach der Anregung mit OA-Aerosol das Tier mit Pentobarbitalnatrium (100 mg/kg, i. p.) anästhesiert und tracheotomiert (PE-190). Eine Drosselvene wurde mit einem Silastikröhrchen zur i. v. Arzneimittelabgabe kanüliert. Die Tiere werden in einen Vollblutplethysmograph mit einem eingebauten Pneumotachograph gegeben und mechanisch ventiliert (Vf = 150/min, Vt = 0,3 ml; Modell 683, Harvard Apparatus, S. Natic, MA) direkt nach Pancuroniumbromidbehandlung (0,1 mg/kg, i. v.). Das Atemzugsvolumen wird aus der Integration des Atmungsfließsignals unter Verwendung eines Differenzdruckgebers erhalten (Validyne DP 103-08, Northridge, CA). Transpulmonarer Druck wird mit einem Differenzdruckgeber (Validyne DP 45-30, Northridge, CA) als die Differenz zwischen intratrachealem Druck und intrapleuralem Druck gemessen (erhalten aus einer Kanüle, die in den Interkostalraum eingeführt wird). Die Veränderungen der Lungenresistenz (cm H2O/ml/s) gegen zunehmende Dosen von Methacholin (30, 100, 300, 1000 μg/kg, i. v.) werden aus transpulmonarem Druck, Atemzugsvolumen und Atmungsfließmessungen unter Verwendung eines Modular Instrument Signal Processing System (Malvern, PA) berechnet.
  • Die Ergebnisse der Experimente geben an, daß Retinoidantagonisten allergische Atemwegsentzündung vorbeugen oder umkehren und Antigen-induzierte Bronchokonstriktion inhibieren, typischerweise für allergische Atemwegskrankheiten, wie allergisches Bronchialasthma.
  • Beispiele für Formulierungen: Kapseln, Tabletten, Säckchen, Lotionen, Gele, Cremes, Aerosole und Trockenpulver zur Inhalation. Die aktiven Verbindungen in den folgenden Beispielen sind
    p-[(E)-2-[3',4'-Dihydro-4,4'-dimethyl-7'-(heptyloxy)-2'H-1-benzothio-pyran-6'-yl]propenyl]benzoesäure-1,1'-dioxid
    oder (2E,4E,6Z)-7-[2-Butoxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-methyl-2,4,6-octatriensäure
  • Beispiel 1
    Figure 00140001
    • * oder andere Tenside
    • ** oder andere Komplexbildner, beispielsweise EDTA
    • *** oder andere Alkohole, beispielsweise Ethanol
  • Beispiel 2
    Figure 00140002
    • * oder andere Tenside
    • ** oder andere Komplexbildner, beispielsweise EDTA
    • *** oder andere Alkohole, beispielsweise Ethanol
    • **** Hydroxypropylmethylcellulose oder andere Polymere, beispielsweise neutralisiertes Carbomer, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
    • ***** Konservierungsmittel, beispielsweise Parabenester (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), Sorbinsäure, Benzoesäure
  • Beispiel 3
    Figure 00150001
    • * beispielsweise Octansäure/Decansäure/Triglyceride, Octansäure/Decansäure/Linolsäure-Triglyceride, natürliche Glyceride sowie beispielsweise Propylenglykol, Dicaprylat/Dicaprat und Wachse, wie Stearyl, Stearat, Oleyloleat, Isopropylmyristat
    • ** Ceteareth 5-30 oder andere Emulgatoren, wie Polysorbase 20-80, Sorbitanester von Fettsäuren, Fettsäureester von PEG.
    • *** Konservierungsmittel, beispielsweise Parabenester (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), Sorbinsäure, Benzoesäure
  • Beispiel 4 Füllmasse für weiche Gelatinekapseln
    Wirkstoff 5,0–200,0 mg
    Öl* 1–3 Teile
    Wachsgemisch** 1–5 Teile
    Füllvolumen 1–6 Minim
    • * natürliche Pflanzenöle, beispielsweise Sojaöl, Erdnußöl und künstliche Glyceride
    • ** Zusammensetzung aus natürlichen und künstlichen Wachsen oder teilweise hydratisierten Fetten
    20 mg weiche Gelatinekapseln
    Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    Wirkstoff 20,000
    dl-α-Tocopherol 0,028
    hydriertes Rizinusöl 4,200
    Octansäure/Decansäure/Stearinsäure-Triglycerid 56,000
    (synthetische Triglyceride)
    Triglyceride, mittlere Kette 199,772
    Gesamt 280,000 mg
    Beispiel 5 Harte Gelatinekapseln, enthaltend 20 mg Wirkstoff: Zusammensetzung: eine Kapsel enthält:
    Wirkstoff 20,0 mg
    Gelatine Bloom 30 70,0 mg
    Maltodextrin MD 05 108,0 mg
    dl-α-Tocopherol 2,0 mg
    Natriumascorbat 10,0 mg
    mikrokristalline Cellulose 48,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    (Kapselgewicht) 260,0 mg
  • Verfahrensweise:
  • Der Wirkstoff wird in einer Lösung aus Gelatine, Maltodextrin, dl-α-Tocopherol und Natriumascorbat naßgemahlen. Die naßgemahlene Suspension wird sprühgetrocknet. Das sprühgetrocknete Pulver wird mit mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gemischt. Jeweils 260 mg dieses Gemisches werden in harte Gelatinekapseln von geeigneter Größe und Farbe gefüllt. Beispiel 6 Tablette, enthaltend 20 mg Wirkstoff: Zusammensetzung: Tablettenkern:
    Wirkstoff 20,0 mg
    wasserfreie Laktose 130,5 mg
    mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
    dl-α-Tocopherol 2,0 mg
    Natriumascorbat 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
    Magnesiumstearat 2,5 mg
    (Kerngewicht) 250,0 mg
    Filmbeschichtung:
    Hydroxypropylmethylcellulose 3,5 mg
    Polyethylenglykol 6000 0,8 mg
    Talk 1,3 mg
    Eisenoxid, gelb 0,8 mg
    Titandioxid 0,8 mg
    (Gewicht des Films) 7,4 mg
  • Verfahrensweise:
  • Die Verbindung wird mit wasserfreier Laktose und mikrokristalliner Cellulose gemischt. Das Gemisch wird in Wasser mit einer Lösung/Dispersion aus Polyvinylpyrrolidon, dl-α-Tocopherol und Natriumascorbat granuliert. Das granuläre Material wird mit Magnesiumstearat gemischt und danach als Kerne mit 250 mg Gewicht gepreßt. Die Kerne werden mit einer Lösung/Suspension aus den obengenannten Zusammensetzungen filmbeschichtet. Beispiel 7 Säckchen, enthaltend Wirkstoff Zusammensetzung
    Wirkstoff 200,0 mg
    Laktose, feines Pulver 990,0 mg
    mikrokristalline Cellulose 1250,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
    dl-α-Tocopherol 5,0 mg
    Natriumascorbat 20,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Beispiel 8 Aerosol zur Inhalation, Dosieraerosol
    Wirkstoff 0,5 % (0,1–2,0 %)
    Sorbitantrioleat 5 %
    dl-α-Tocopherol 0,4 %
    Treibmittel (Gemisch aus Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan) 94,1 %
    Beispiel 9 Trockenpulverinhalator
    Wirkstoff* 0,5 mg (0,1 mg–2,0 mg)
    Laktosemonohydrat 25 mg
    • * strahlgemahlen, sprühgetrocknet

Claims (8)

  1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Retinoidantagonisten a) RAR-α-Antagonisten der Formeln
    Figure 00190001
    worin R1 C5-10-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor sind; b) RAR-α,β-Antagonisten der Formeln
    Figure 00200001
    worin R4 Diamantyl ist, X O oder NH ist, R5 Phenyl oder Benzyl ist, und worin gegebenenfalls entweder Ring A oder Ring B vorliegt; c) RAR-β,γ-Antagonisten der Formel
    Figure 00200002
    worin R6 und R7 unabhängig voneinander Hydroxy, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls verzweigtes C1-5-Alkyl oder Adamantyl sind; d) RAR-γ-Antagonisten der Formeln
    Figure 00200003
    e) RAR-α,β,γ-Antagonisten der Formeln
    Figure 00210001
    worin Y -CH2- oder Schwefel ist und Z -CH= oder Stickstoff ist, und R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; f) RXR-Antagonisten der Formel
    Figure 00210002
    worin die gestrichelte Bindung optional ist; und wenn die gestrichelte Bindung vorliegt, ist R9 Methyl und ist R10 Wasserstoff; und wenn die gestrichelte Linie nicht vorliegt, sind R9 und R10 zusammengenommen Methylen unter Bildung eines cis-substituierten Cyclopropylrings; R11 C1-4-Alkoxy ist; pharmazeutisch akzeptablen Salzen und pharmazeutisch akzeptablen, hydrolysierbaren Estern davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von T-Helferzell-Typ 2 (Th2)-vermittelten Immunkrankheiten, wie Immunoglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Krankheiten, oder für die Behandlung von Immunkrankheiten, vermittelt durch Th2-verwandte Zytokine, wie IL-4 und IL-5, wobei der Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verwendet wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für die orale oder topische Verabreichung hergestellt wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament als eine Tablette, Kapsel, Pille, Sachet, Salbe, Creme, Lotion, Spray, Nasenspray und Aerosol oder Trockenpulver zur Inhalation hergestellt wird.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament als eine Tablette, Kapsel, Pille oder Sachet, enthaltend 5 bis 200 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg Wirkstoff, hergestellt wird.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament für die orale tägliche Dosierung von 0,05 mg bis 20 mg, vorzugsweise 0,3 mg bis 1,5 mg, pro kg Körpergewicht hergestellt wird.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament als eine Salbe, Creme, Lotion, Spray, Nasenspray und Aerosol oder Trockenpulver zur Inhalation, enthaltend 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-% Wirkstoff, hergestellt wird.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament für die Behandlung von Immunoglobulin E (IgE)-vermittelten allergischen Krankheiten, wie atopische Dermatitis, Heuschnupfen oder allergisches Bronchialasthma, hergestellt wird.
  8. Verbindungen der Formel
    Figure 00220001
    wobei die gestrichelte Bindung optional ist; und wenn die gestrichelte Bindung vorliegt, ist R9 Methyl und ist R10 Wasserstoff; und wenn die gestrichelte Bindung nicht vorliegt, sind R9 und R10 zusammengenommen Methylen unter Bildung eines cis-substituierten Cyclopropylrings; R11 C1-4-Alkoxy ist; pharmazeutisch akzeptable Salze und pharmazeutisch akzeptable, hydrolysierbare Ester davon.
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